JP6252949B2 - 統合失調症マーカーセット及びその利用 - Google Patents
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Description
[1]三官能基プリン生合成タンパク質アデノシン-3、ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素、インターフェロン誘導GTP結合タンパク質Mx1、グルタレドキシン-3、微小管関連タンパク質RP/EBファミリー・メンバー1、チューブリン・フォールディング・コファクターB、免疫グロブリンmu鎖C領域及び熱ショック70kDaタンパク質4Lからなる群より選択される、2個以上のタンパク質分子の組合せからなる、統合失調症マーカーセット。
[2]三官能基プリン生合成タンパク質アデノシン-3、ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素、インターフェロン誘導GTP結合タンパク質Mx1及びグルタレドキシン-3を少なくとも含む、[1]に記載の統合失調症マーカーセット。
[3]微小管関連タンパク質RP/EBファミリー・メンバー1及び/又はチューブリン・フォールディング・コファクターBを更に含む、[2]に記載の統合失調症マーカーセット。
[4]三官能基プリン生合成タンパク質アデノシン-3、ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素、インターフェロン誘導GTP結合タンパク質Mx1、グルタレドキシン-3、微小管関連タンパク質RP/EBファミリー・メンバー1及びチューブリン・フォールディング・コファクターBの組合せからなる、[1]に記載の統合失調症マーカーセット。
[5]三官能基プリン生合成タンパク質アデノシン-3、ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素、インターフェロン誘導GTP結合タンパク質Mx1及びグルタレドキシン-3の組合せからなる、[1]に記載の統合失調症マーカーセット。
[6]三官能基プリン生合成タンパク質アデノシン-3及びインターフェロン誘導GTP結合タンパク質Mx1を少なくとも含む、[1]に記載の統合失調症マーカーセット。
[7]三官能基プリン生合成タンパク質アデノシン-3及びインターフェロン誘導GTP結合タンパク質Mx1の組合せからなる、[1]に記載の統合失調症マーカーセット。
[8]三官能基プリン生合成タンパク質アデノシン-3、インターフェロン誘導GTP結合タンパク質Mx1及び熱ショック70kDaタンパク質4Lからなる群より選択される1個以上のタンパク分子を含む、[1]に記載の統合失調症マーカーセット。
[9][1]〜[8]のいずれか一項に記載の統合失調症マーカーセットの検体中レベルを指標とした統合失調症検査法。
[10]以下のステップ(1)〜(3)を含む、[9]に記載の統合失調症検査法:
(1)被検者由来の検体を用意するステップ;
(2)前記検体中の、前記マーカーセットを構成する各タンパク質分子を検出するステップ;及び
(3)検出結果に基づいて、統合失調症の現在又は将来の発症可能性を判定するステップ。
[11]三官能基プリン生合成タンパク質アデノシン-3、ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素、グルタレドキシン-3、微小管関連タンパク質RP/EBファミリー・メンバー1、チューブリン・フォールディング・コファクターB及び熱ショック70kDaタンパク質4Lについては、検出値が低いことが統合失調症の発症可能性が高いことを示し、
インターフェロン誘導GTP結合タンパク質Mx1及び免疫グロブリンmu鎖C領域については、検出値が高いことが統合失調症の発症可能性が高いことを示す、[10]に記載の統合失調症検査法。
[12]ロジスティックモデルを用いてステップ(3)の判定を行う、[10]又は[11]に記載の統合失調症検査法。
[13]前記検体が血液、血漿、血清、口腔粘膜、鼻粘膜、皮膚、血液細胞、又は被検者から採取した血液リンパ球を不死化したリンパ球芽様細胞である、[9]〜[12]のいずれか一項に記載の統合失調症検査法。
[14][1]に記載の統合失調症マーカーセットを構成する各タンパク質分子を検出するための試薬と、取り扱い説明と、を含む、統合失調症検査キット。
[15]前記試薬が、各々、その標的であるタンパク質分子に対する抗体からなる、[14]に記載の統合失調症検査キット。
本発明の第1の局面は、統合失調症に特異的なタンパク質分子(バイオマーカー)の組合せである統合失調症マーカーセット(以下、「本発明のバイオマーカーセット」とも呼ぶ)に関する。本発明のバイオマーカーセットは統合失調症の現在又は将来の発症可能性を判定・評価する上で有用である。「現在の発症可能性」は、検査時において統合失調症を罹患ないし発症しているか否か(統合失調症であるか否か)又は罹患ないし発症している確率を表すことになる。他方、「将来の発症可能性」は統合失調症を将来発症する可能性(リスク)を表す。「統合失調症」とは精神機能の分裂を基本とする精神疾患群の総称である。世界保健機構(WHO)の疾病及び関連保健問題の国際統計分類(ICD)によれば妄想型、破瓜型、緊張型、鑑別不能型、統合失調症後抑うつ、残遺型、単純型に分類されている。
三官能基プリン生合成タンパク質アデノシン-3(以下、「GART」と称する。配列番号1);
ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素(以下、「UROD」と称する。配列番号2);
インターフェロン誘導GTP結合タンパク質Mx1(以下、「MX1」と称する。配列番号3);
グルタレドキシン-3(以下、「GLRX3」と称する。配列番号4);
微小管関連タンパク質RP/EBファミリー・メンバー1(以下、「MAPRE1」と称する。配列番号5);
チューブリン・フォールディング・コファクターB(以下、「TBCB」と称する。配列番号6);
免疫グロブリンmu鎖C領域(以下、「IGHM」と称する。配列番号7);
熱ショック70kDaタンパク質4L(以下、「HSPA4L」と称する。配列番号8)
GART、UROD、MX1、GLRX3、MAPRE1、TBCBの組合せ
GART、UROD、MX1、GLRX3、MAPRE1、TBCB、IGHMの組合せ
GART、UROD、MX1、GLRX3、MAPRE1、TBCB、HSPA4Lの組合せ
GART、UROD、GLRX3、MAPRE1、TBCBの組合せ
GART、UROD、MX1、GLRX3、MAPRE1、TBCB、IGHM、HSPA4Lの組合せ
GART、UROD、MX1、MAPRE1、TBCBの組合せ
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GART、UROD、MX1、GLRX3、TBCB、HSPA4Lの組合せ
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GART、UROD、MX1、GLRX3、MAPRE1、IGHMの組合せ
GART、UROD、GLRX3、MAPRE1、TBCB、IGHM、HSPA4Lの組合せ
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GART、UROD、MX1、GLRX3、HSPA4Lの組合せの組合せ
GART、MX1、GLRX3、MAPRE1、IGHM、HSPA4Lの組合せ
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GART、UROD、MX1、TBCB、IGHMの組合せ
GART、UROD、MX1、TBCB、IGHM、HSPA4Lの組合せ
本発明の第2の局面は上記本発明のバイオマーカーセットの用途に関し、統合失調症の現在又は将来の発症可能性を検査する方法(以下、「本発明の検査法」とも呼ぶ)を提供する。本発明の検査法は、統合失調症を罹患ないし発症しているか否かを判定するための手段として、或いは統合失調症を将来発症する可能性を判定するための手段として有用である。本発明の検査法は統合失調症を診断するために有用な情報を与える。本発明の検査法によれば統合失調症の発症可能性を簡便且つ客観的に判定することが可能となる。
(1)被検者由来の検体を用意するステップ
(2)前記検体中の、マーカーセット(即ち、GART、UROD、MX1、GLRX3、MAPRE1、TBCB、IGHM、HSPA4Lからなる群より選択される、2個以上(好ましくは3個以上、更に好ましくは4個以上)のタンパク質分子の組合せ)を構成する各タンパク質分子を検出するステップ
(3)検出結果に基づいて、統合失調症の現在又は将来の発症可能性を判定するステップ
以下のロジスティックモデルにおいて、pを算出する。具体的には、各タンパク質分子のレベル(検出値)を以下の式に代入し、統合失調症の発症可能性(統合失調症有病確率)を求める。
(a)バイオマーカーセットに含まれるバイオマーカーの全てに関して陽性(カットオフ値以上)である場合を陽性(例えば発症可能性50%以上)と判定し、それ以外の場合を陰性(例えば発症可能性50%未満)と判定する。
(b)バイオマーカーセットに含まれるバイオマーカーの一つでも陽性(カットオフ値以上)の場合を陽性(例えば発症可能性50%以上)と判定し、それ以外の場合を陰性(例えば発症可能性50%未満)と判定する。
本発明はさらに、統合失調症の発症可能性を検査するためのキットも提供する。本発明のキットは、統合失調症マーカーセットを構成する各タンパク質分子を検出するための試薬を含む。バイオマーカー(タンパク質分子)毎に試薬が用意される。各試薬は、対応するバイオマーカーに特異的結合性を示す物質(以下、「結合分子」と呼ぶ)からなる。例えば、GART用の試薬であれば、GARTに特異的結合性を示す物質を試薬として用いる。結合分子の例として、バイオマーカーを特異的に認識する抗体、核酸アプタマー及びペプチドアプタマーを挙げることができる。結合分子は、採用するバイオマーカーに対する特異的結合性を有する限り、その種類や由来などは特に限定されない。また、抗体の場合、ポリクローナル抗体、オリゴクローナル抗体(数種〜数十種の抗体の混合物)、及びモノクローナル抗体のいずれでもよい。ポリクローナル抗体又はオリゴクローナル抗体としては、動物免疫して得た抗血清由来のIgG画分のほか、抗原によるアフィニティー精製抗体を使用できる。抗バイオマーカー抗体が、Fab、Fab'、F(ab')2、scFv、dsFv抗体などの抗体断片であってもよい。
(1)方法
統合失調症患者30名(男性15名:43.7±12.6歳、女性15名:43.1±8.9歳)と健常者30名(男性15名:44.4±12.9歳、女性15名:43.2±9.6歳)を対象として、同定された22種類のタンパク質について、ウエスタンブロット法により発現量の再確認を行った。
22種類のタンパク質中、発現量の有意な差異(Student’s t-test, p < 0.05)を認めたタンパク質は8種類であった。統合失調症患者群において発現上昇を認めたタンパク質が2個(MX1、IGHM)、発現低下を認めたタンパク質が6個(MAPRE1、TBCB、GLRX3、UROD、HSPA4L、GART)であった(図1)。
統合失調症患者群と健常者群のタンパク発現量の平均値の差を、統計的仮説検定を用いて比較した結果、有意な差異を認めたタンパク質は8種類であった(Student's t-test, p < 0.05)(上記結果に同じ)。この8種の中から、統合失調症患者群と健常者群の判別に有用なタンパク質を同定し、高精度で疾患を判別できる統計モデル(ロジスティックモデル)を作製した。ロジスティックモデルは、下式(式(1))で表される二値応答(ここでは、統合失調症患者者と健常者)を判別するための統計モデルである。
255のタンパク質の組合せについて、バイアス補正型area under the curve (AUC)、leave one out cross validation (LOOCV)に基づく予測誤差をそれぞれ算出した。補正型AUCが1.0に近い程、LOOCVに基づく予測誤差が小さい程、その組合せの判別精度が高いことを意味する。なお、両指標とも統計学の教科書及び論文で推奨されている評価指標である。図2は、補正型AUCが大きい上位30のタンパク質の組合せを示している。図2の表からは、GART、UROD、MX1、GLRX3、MAPRE1、TBCBを用いたモデル(以下、判別モデル1)の判別精度が最も高いことが分かる(補正型AUC:0.877、予測誤差:0.164)。判別モデル1のロジスティックモデルは、以下のとおり(式(2))である。
統計学には、オッカムの剃刀(Occam's razor)という考え方がある。これは、「ある事象を同様に説明できるのであれば、仮定の数は少ないほうが良い」という考え方である。具体的には、統計モデルを用いて、従属変数(統合失調症の有無)を複数の説明変数(タンパク質)の測定データで説明する場合、統計モデルに含める説明変数の数を増やし、モデルを複雑にすればするほど、「その測定データ」に対する適合度は良くなる。しかし、この統計モデルは「その測定データ(過去のデータ)」に過剰に適合してしまい、新たに測定したデータに対する適合が悪くなる。すなわち、統計モデルが既存のデータに過剰適合(Overfitting)してしまう。この問題を回避するためにも、統計モデルに含める説明変数は少ないほうが良い。この考え方に基づけば、判別精度が同程度であれば、判別に用いるタンパク質の数は少ない方が良いことになる。図2の表からは、GART、UROD、MX1、GLRX3を用いたモデル(以下、判別モデル2)がこの考えに適したモデルであることが分かる(補正型AUC:0.860、予測誤差:0.178)。判別モデル2のロジスティックモデル(式(3))は、以下のとおりである。
判別モデル1及び2に含まれるタンパク質のオッズ比をそれぞれ図3及び図4に示した。両モデルに含まれるタンパク質が統合失調症有病確率に与える影響は統計学的に有意(p < 0.05)又は限界的有意(p < 0.10)であり、判別に適したタンパク質であることが示唆されている。また、ステップワイズ変数選択法という統計手法を用いて、判別に適したタンパク質の組合せを選定した。その結果、GART、UROD、MX1、GLRX3が選択され、判別モデル2の有用性が異なる統計手法からも支持された。さらに、図2の表からは、GART、UROD、MX1、GLRX3、MAPRE1、TBCB、IGHM、HSPA4Lの順でモデルに含まれている回数が多いことが分かる。
・判別モデル1及び2の統合失調症判別精度は、統計学的にはほぼ同じである。
・統合失調症の判別には、図2の殆どのモデルに含まれていたGART、UROD、MX1、GLRX3が特に重要である。
・判別モデル1に含まれるMARPRE1とTBCBも判別における有用性が高い。
判別モデル1又は2を用いて、統合失調症であるか否かを判定する場合、統合失調症有病確率(式(2)又は(3)におけるp)を算出することになる。例えば、判別モデル1を用いる場合、患者のGART、UROD、MX1、GLRX3、MAPRE1、TBCBを測定し、その値を式(2)に代入して、統合失調症有病確率を求める。
選択された8種類のバイオマーカーの有効性を別の臨床検体を用いて検証した。ウエスタンブロットによる検証の結果を図5、6に示す。MX1、GART及びHSPA4Lについて、スクリーニングデータ(上記1.で使用した30検体のデータ)とバリデーションデータ(別の30検体のデータ)が同方向への変化(統計的有意性あり)を示し、再現性が認められた。
・MX1及びGARTの再現性はよく、優れたバイオマーカーである。
・HSPA4Lも比較的再現性がよく、利用価値が高い。
・MX1及びGARTの二つで判別すると最も精度の高い結果が得られる。
Claims (9)
- 三官能基プリン生合成タンパク質アデノシン-3、ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素、インターフェロン誘導GTP結合タンパク質Mx1、グルタレドキシン-3、微小管関連タンパク質RP/EBファミリー・メンバー1及びチューブリン・フォールディング・コファクターBの組合せからなる、統合失調症マーカーセット。
- 三官能基プリン生合成タンパク質アデノシン-3、ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素、インターフェロン誘導GTP結合タンパク質Mx1及びグルタレドキシン-3の組合せからなる、統合失調症マーカーセット。
- 三官能基プリン生合成タンパク質アデノシン-3及びインターフェロン誘導GTP結合タンパク質Mx1の組合せからなる、統合失調症マーカーセット。
- 統合失調症を検出するために、請求項1〜3のいずれか一項に記載の統合失調症マーカーセットの検体中レベルを測定する方法。
- 以下のステップ(1)及び(2)を含む、請求項4に記載の方法:
(1)被検者由来の検体を用意するステップ;
(2)前記検体中の、前記マーカーセットを構成する各タンパク質分子を検出するステップ。 - 三官能基プリン生合成タンパク質アデノシン-3、ウロポルフィリノーゲン脱炭酸酵素、グルタレドキシン-3、微小管関連タンパク質RP/EBファミリー・メンバー1、及びチューブリン・フォールディング・コファクターBについては、検出値が低いことが統合失調症の発症可能性が高いことを示し、
インターフェロン誘導GTP結合タンパク質Mx1については、検出値が高いことが統合失調症の発症可能性が高いことを示す、請求項5に記載の方法。 - 前記検体が血液、血漿、血清、口腔粘膜、鼻粘膜、皮膚、血液細胞、又は被検者から採取した血液リンパ球を不死化したリンパ球芽様細胞である、請求項5又は6に記載の方法。
- 請求項1〜3のいずれか一項に記載の統合失調症マーカーセットを構成する各タンパク質分子を検出するための試薬と、取り扱い説明と、を含む、統合失調症検査キット。
- 前記試薬が、各々、その標的であるタンパク質分子に対する抗体からなる、請求項8に記載の統合失調症検査キット。
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