JPWO2017222043A1 - 3−ヒドロキシイソ吉草酸アミノ酸塩の結晶及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)3−ヒドロキシイソ吉草酸(以下、HMBという)のアミノ酸塩の結晶。
(2)HMBアミノ酸塩が、HMB塩基性アミノ酸塩である、上記(1)に記載の結晶。
(3)HMB塩基性アミノ酸塩が、HMBアルギニン塩である、上記(2)に記載の結晶。
(4)HMB塩基性アミノ酸塩が、HMBリジン塩である、上記(2)に記載の結晶。
(5)HMB塩基性アミノ酸塩が、HMBオルニチン塩である、上記(2)に記載の結晶。
(6)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、7.5±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、19.2±0.2°および20.2±0.2°にピークを有する、上記(3)に記載の結晶。
(7)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、11.6±0.2°、12.7±0.2°、17.9±0.2°、21.5±0.2°および23.3±0.2°にピークを有する、上記(6)に記載の結晶。
(8)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、19.6±0.2°、21.9±0.2°、25.2±0.2°、25.5±0.2°および33.6±0.2°にピークを有する、上記(7)に記載の結晶。
(9)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、8.5±0.2°、17.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°および19.5±0.2°にピークを有する、上記(4)に記載の結晶。
(10)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、22.2±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°および34.4±0.2°にピークを有する、上記(9)に記載の結晶。
(11)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、4.8±0.2°、20.4±0.2°、31.0±0.2°、33.8±0.2°および36.5±0.2°にピークを有する、上記(10)に記載の結晶。
(12)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、5.1±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、20.4±0.2°および21.9±0.2°にピークを有する、上記(5)に記載の結晶。
(13)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、16.4±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°、21.4±0.2°および25.5±0.2°にピークを有する、上記(12)に記載の結晶。
(14)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、10.9±0.2°にピークを有する、上記(13)に記載の結晶。
(15)アルコール類を含む溶媒にHMBアミノ酸塩のアモルファスを溶解させる工程、該溶媒を静置または撹拌することにより、HMBアミノ酸塩の結晶を析出させる工程、および該溶媒からHMBアミノ酸塩の結晶を採取する工程、を含むHMBアミノ酸塩の結晶の製造方法。
(16)pHが2.5〜11.0であるアミノ酸含有化合物を含むHMBの水溶液を濃縮することにより、HMBアミノ酸塩の結晶を析出させる工程、および該水溶液からHMBアミノ酸塩の結晶を採取する工程、を含むHMBアミノ酸塩の結晶の製造方法。
(17)HMBアミノ酸塩の結晶を析出させる工程において、さらに、アルコール類、ニトリル類およびケトン類からなる群より選ばれる少なくとも1の溶媒を添加または滴下する工程を含む、上記(16)に記載の製造方法。
(18)アルコール類が、C1〜C6のアルコールからなる群より選ばれる少なくとも1のアルコール類である、上記(15)または(17)に記載の製造方法。
(19)ニトリル類が、アセトニトリルである上記(17)または(18)に記載の製造方法。
(20)ケトン類が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびジエチルケトンからなる群より選ばれる少なくとも1のケトン類である、上記(17)〜(19)のいずれか1つに記載の製造方法。
(21)HMBアミノ酸塩が、HMB塩基性アミノ酸塩である、上記(15)〜(20)のいずれか1つに記載の製造方法。
(22)HMB塩基性アミノ酸塩が、HMBアルギニン塩、HMBリジン塩、またはHMBオルニチン塩である、上記(21)に記載の製造方法。
(23)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、4.9±0.2°、5.2±0.2°、5.5±0.2°、10.9±0.2°および15.5±0.2°にピークを有する、上記(5)に記載の結晶。
(24)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、15.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°および20.4±0.2°にピークを有する、上記(23)に記載の結晶。
(25)粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、20.8±0.2°、21.3±0.2°、21.8±0.2°、22.2±0.2°および22.8±0.2°にピークを有する、上記(24)に記載の結晶。
本発明の結晶は、HMBアミノ酸塩の結晶(以下、「本発明の結晶」ともいう。)である。HMBアミノ酸塩の結晶としては、好ましくはHMBの塩基性アミノ酸塩の結晶を、より好ましくは、HMBアルギニン塩の結晶、HMBリジン塩の結晶、HMBヒスチジン塩の結晶およびHMBオルニチン塩の結晶を、最も好ましくは、HMBアルギニン塩の結晶、HMBリジン塩の結晶およびHMBオルニチン塩の結晶を挙げることができる。
(i)7.5±0.2°、好ましくは7.5±0.1°、14.5±0.2°、好ましくは14.5±0.1°、15.1±0.2°、好ましくは15.1±0.1°、19.2±0.2°、好ましくは19.2±0.1°、および20.2±0.2°、好ましくは20.2±0.1°
(ii)11.6±0.2°、好ましくは11.6±0.1°、12.7±0.2°、好ましくは12.7±0.1°、17.9±0.2°、好ましくは17.9±0.1°、21.5±0.2°、好ましくは21.5±0.1°、および23.3±0.2°、好ましくは23.3±0.1°
(iii)19.6±0.2°、好ましくは19.6±0.1°、21.9±0.2°、好ましくは21.9±0.1°、25.2±0.2°、好ましくは25.2±0.1°、25.5±0.2°、好ましくは25.5±0.1°、および33.6±0.2°、好ましくは33.6±0.1°
(i)8.5±0.2°、好ましくは8.5±0.1°、17.0±0.2°、好ましくは17.0±0.1°、18.1±0.2°、好ましくは18.1±0.1°、18.5±0.2°、好ましくは18.5±0.1°、および19.5±0.2°、好ましくは19.5±0.1°
(ii)22.2±0.2°、好ましくは22.2±0.1°、25.5±0.2°、好ましくは25.5±0.1°、25.8±0.2°、好ましくは25.8±0.1°、26.6±0.2°、好ましくは26.6±0.1°、および34.4±0.2°、好ましくは34.4±0.1°
(iii)4.8±0.2°、好ましくは4.8±0.1°、20.4±0.2°、好ましくは20.4±0.1°、31.0±0.2°、好ましくは31.0±0.1°、33.8±0.2°、好ましくは33.8±0.1°、および36.5±0.2°、好ましくは36.5±0.1°
(i)5.1±0.2°、好ましくは5.1±0.1°、14.0±0.2°、好ましくは14.0±0.1°、15.3±0.2°、好ましくは15.3±0.1°、20.4±0.2°、好ましくは20.4±0.1°、および21.9±0.2°、好ましくは21.9±0.1°
(ii)16.4±0.2°、好ましくは16.4±0.1°、16.8±0.2°、好ましくは16.8±0.1°、19.4±0.2°、好ましくは19.4±0.1°、21.4±0.2°、好ましくは21.4±0.1°、および25.5±0.2°、好ましくは25.5±0.1°
(iii)0.9±0.2°、好ましくは0.9±0.1°
(i)4.9±0.2°、好ましくは4.9±0.1°、5.2±0.2°、好ましくは5.2±0.1°、5.5±0.2°、好ましくは5.5±0.1°、10.9±0.2°好ましくは10.9±0.1°、および15.5±0.2°、好ましくは15.5±0.1°
(ii)15.9±0.2°、好ましくは15.9±0.1°、16.4±0.2°、好ましくは16.4±0.1°、17.4±0.2°、好ましくは17.4±0.1°、19.2±0.2°好ましくは19.2±0.1°、および20.4±0.2°、好ましくは20.4±0.1°
(iii)20.8±0.2°、好ましくは20.8±0.1°、21.3±0.2°、好ましくは21.3±0.1°、21.8±0.2°、好ましくは21.8±0.1°、22.2±0.2°好ましくは22.2±0.1°、および22.8±0.2°、好ましくは22.8±0.1°
本発明の結晶の製造方法は、以下の(1)または(2)に記載の製造方法(以下、「本発明の結晶の製造方法」ともいう。)である。
本発明の結晶の製造方法としてはアルコール類を含む溶媒にHMBアミノ酸塩のアモルファスを溶解させる工程、該溶媒を静置または撹拌することにより、HMBアミノ酸塩の結晶を析出させる工程、および該溶媒からHMBアミノ酸塩の結晶を採取する工程、を含むHMBアミノ酸塩の結晶の製造方法を挙げることができる。
HMBアミノ酸塩の結晶は、後述する実施例2、4、または5に記載の方法によって取得することができる。
本発明の結晶の製造方法としては、アミノ酸含有化合物を含むpHが2.5〜11.0であるHMBの水溶液を濃縮して、HMBアミノ酸塩の結晶を該水溶液に析出させる工程、並びに該水溶液からHMBアミノ酸塩の結晶を採取する工程、を含むHMBアミノ酸塩の結晶の製造方法を挙げることができる。
(1)粉末X線回折
粉末X線回折装置(XRD)Ultima IV(リガク社製)を用い、測定は使用説明書に従って行った。
(2)濃度・純度測定
以下のHPLC分析条件を用いてHMB濃度および各種塩の純度を測定した。
ガードカラムShodex SUGAR SH−G φ6.0×50mm
カラム:SUGAR SH1011 φ8.0×300mm×2本直列
カラム温度:60℃
緩衝液:0.005mol/Lの硫酸水溶液
流速:0.6mL/min
検出器:UV検出器(波長210nm)
(3)カールフィッシャー法による結晶の水分含量の測定
自動水分測定装置AQV−2200(平沼産業社製)を用い、使用説明書に従って、結晶の水分含量を測定した。
(4)結晶のアミノ酸含量の測定
蛍光検出器を有するHPLCを用いてアミノ酸含量をフタルアルデヒド(OPA)法で測定した。
(5)融点の測定
Melting Point M−565(BUCHI社製)を用い、使用説明書に従って、以下の条件を用いて融点を測定した。
100℃〜250℃、2℃/min
(6)赤外分光(IR)分析
FTIR−8400型(島津製作所製)を用い、使用説明書に従って行った。
HMBフリー体溶液の作製
フリー体換算で76.5gの試薬HMBカルシウム塩を850mLの水に溶解させた。該水溶液を、640mLの強カチオン性交換樹脂XUS−40232.01(H+)(ダウケミカル社製)に通液して脱Caを行い、HMBフリー体76.4gを含有する溶液1.25Lを取得した。
HMBアルギニン塩の結晶化検討
米国特許出願公開第2004/0176449号明細書の記載を参考にHMBアルギニン塩の結晶化を試みた。参考例1と同様の手法からHMBフリー体2.31gを含有する水溶液48mLを取得した。得られた水溶液を濃縮して12mLとした後、イソブタノール24mLを添加し、さらにアルギニンフリー体2.41gを添加して室温下で1時間撹拌したところ、白色透明の溶液が二相で得られた。水相のみを取得して水相を50℃、15mbar条件下で20時間濃縮したところ、白色の析出物が6.5g得られた。当該粉末を偏光顕微鏡で観察したところ、偏光を示さない無定形のアメ状固体であることが確認され、非結晶性アモルファスであることがわかった(融点:98〜126℃、10℃/min)。以上より、米国特許出願公開第2004/0176449号明細書記載の方法ではHMBアルギニン塩の結晶は得られなかった。
HMBアルギニン塩の非結晶アモルファスの取得
参考例1で得られたHMBフリー体水溶液200mLに、128g/LのL−アルギニン水溶液を160mL加え、pHを7.05に調整した。得られた水溶液を次の工程に供した。
HMBアルギニン塩・無水物の種結晶の取得
参考例1で得られたHMBアルギニン塩の非結晶性アモルファス150mgに、100%−EtOHを1.5mL加え、50℃に加熱して完全に溶解させた。
HMBアルギニン塩・無水物の結晶の取得
参考例1で得られたHMBアルギニン塩の非結晶性アモルファス27.8gに、100%−EtOHを160mL加え、50℃に加熱して完全に溶解させた。
HMBリジン塩・無水物の結晶の取得
参考例1で得られたHMBフリー体水溶液200mLに、200g/LのL−リジン水溶液を94mL加え、pHを6.03に調整した。得られた水溶液を次の工程に供した。当該水溶液を50℃、15mbar条件下で濃縮液重量が33.4gとなるまで濃縮したところ、結晶が自然起晶し、白色のスラリーが得られた。該スラリーにアセトニトリル20mLを加え、50℃にて1時間撹拌して熟成させた後に、当該結晶を濾取した。
HMBオルニチン塩・無水物の種結晶の取得
参考例1で得られたHMBフリー体水溶液20mLに、510g/LのL−オルニチン水溶液を加え、pHを7.80に調整した。得られた水溶液を次の工程に供した。当該水溶液を50℃、15mbar条件下で濃縮したところ、白色の析出物が2.8g得られた。当該粉末を偏光顕微鏡で観察したところ、偏光を示したことから、当該粉末は結晶であることがわかった。
HMBオルニチン塩・無水物の結晶の取得−1
参考例1で得られたHMBフリー体水溶液20mLに、510g/LのL−オルニチン水溶液を2.1mL加え、pHを7.08に調整した。得られた水溶液を次の工程に供した。当該水溶液を50℃、15mbar条件下で濃縮液重量が3.9gとなるまで濃縮した後、実施例5に従って得られるHMBオルニチン塩・無水物の種結晶を0.1g添加した後、9mLの100%−エタノールを30分間かけて滴下添加し、結晶を析出させた。
HMBオルニチン塩・無水物の結晶の取得−2
参考例1と同様の手法からHMBフリー体280.3gを含有する水溶液4.6Lを取得した。得られた水溶液を510g/Lのオルニチン水溶液を615mL加え、pHを6.2に調整した。当該水溶液を50℃、15mbar条件下で濃縮液重量が696gとなるまで濃縮した。当該溶液を室温下に維持しつつ、実施例5に従って得られるHMBオルニチン塩・無水物の種結晶1.8gを添加し、結晶を析出させた。結晶スラリーを室温下で24時間熟成させた後に当該結晶を遠心分離することにより結晶を濾取し、さらに当該結晶を30hPa、40℃の条件下にて24時間真空乾燥させることにより、180gの結晶を得た。
溶解度の測定
実施例3で得られたHMBアルギニン塩・無水物の結晶、HMBカルシウム塩・水和物(東京化成工業社製)を室温下で水に溶け残るまでそれぞれ添加し、十分な時間、撹拌保持した後、結晶を含まない上澄み液を採取し、HPLCを用いてHMB濃度を測定した。その結果を表10に示す。
HMBアルギニン塩の結晶、HMBリジン塩の結晶とリン酸緩衝液との混合
実施例3で得られたHMBアルギニン塩・無水物の結晶、実施例4で得られたHMBリジン塩・無水物の結晶、HMBカルシウム塩・水和物(東京化成工業社製)をそれぞれフリー体換算で100g/L溶液とし、0.2Mのリン酸緩衝液(pH6.80)と任意の混合比率で混合した。混合した後の液の光透過率(660nm)を測定し、不溶性塩の形成有無を評価した。その結果を表11に示す。
HMBアルギニン塩の結晶と糖アミノ酸電解質輸液製剤との混合
実施例3で得られたHMBアルギニン塩・無水物、HMBカルシウム塩・水和物(東京化成工業社製)をそれぞれフリー体換算で終濃度0、0.11、0.21および0.42重量/体積%となるよう、末梢静脈栄養用糖アミノ酸電解質輸液製剤[pH約6.7、製品名:アミノフリード輸液(株式会社大塚製薬工場)]に混合した直後及び室温放置24時間後の光透過率T%(660nm)を紫外可視分光光度計により測定し、不溶性塩の形成の有無を評価した。その結果を表12に示す。
HMBアルギニン塩の結晶を含有する糖電解質輸液製剤投与時の体内電解質への影響
実施例3で得られたHMBアルギニン塩・無水物、HMBカルシウム塩・水和物(東京化成工業社製)をそれぞれフリー体換算で終濃度0および0.42重量/体積%となるよう、リン酸イオンを含まない、糖電解質輸液製剤[製品名:ソリタT3号輸液(エイワイファーマ株式会社)]に混合し、腸管擦過術により手術侵襲を加えたラットに対して標準的用量(240mL/kg/日)で3日間持続投与した。最終投与日に24時間の畜尿を行った尿を採取し、尿中電解質濃度を測定した。その結果を表13および表14に示す。
官能評価試験−1
〔飲料(1)の調製〕
水200mLに実施例7で得られたHMBオルニチン塩・無水物6g、マルチトール(三菱商事フードテック社製)4g、りんご香料(高田香料社製)120μL、シュガーフレーバー(小川香料社製)120μL、アスパルテーム(味の素社製)200mgを加えて溶解させた。その溶液に、クエン酸(三菱フードスペシャリティーズ社製)を適量加えてpH3.70に調整後、100mLずつガラス瓶に分注し、アルミキャップを施した。該ガラス瓶を90℃にて5分間加熱した後、室温放置にて冷却し、飲料(1)を作製した。室温放置した直後に沈殿及び濁りの有無を目視で確認した結果、沈殿及び濁りは確認されなかった。
HMBオルニチン塩・無水物の代わりにHMBカルシウム塩(HMB協和、協和発酵バイオ社製)を用いた以外は、飲料(1)と同様にして比較飲料(1)を調製した。室温放置した直後に沈殿及び濁りの有無を目視で確認した。その結果、大量の白色沈殿が確認された。
官能評価試験−2
〔飲料(2)の調製〕
水200mLに実施例3で得られたHMBアルギニン塩・無水物6g、マルチトール(三菱商事フードテック社製)4g、カシス香料(小川香料社製)120μL、糖蜜フレーバー(三井製糖社製)60mg、ステビア(物産フードサイエンス社製)200mgを加えて溶解させた。その溶液に、75%リン酸(大洋化学工業社製)を適量加えてpH3.70に調整後、100mLずつガラス瓶に分注し、アルミキャップを施した。該ガラス瓶を90℃にて5分間加熱した後、室温放置にて冷却し、直後に沈殿及び濁りの有無を目視で確認した。その結果、沈殿及び濁りは確認されなかった。
HMBアルギニン塩・無水物の代わりにHMBカルシウム塩(HMB協和、協和発酵バイオ社製)を用いた以外は、飲料(2)と同様にして比較飲料(2)を調製した。室温放置した直後に沈殿及び濁りの有無を目視で確認した。その結果、加熱前と同様の白色沈殿が確認された。
Claims (25)
- 3−ヒドロキシイソ吉草酸(以下、HMBという)のアミノ酸塩の結晶。
- HMBアミノ酸塩が、HMB塩基性アミノ酸塩である、請求項1に記載の結晶。
- HMB塩基性アミノ酸塩が、HMBアルギニン塩である、請求項2に記載の結晶。
- HMB塩基性アミノ酸塩が、HMBリジン塩である、請求項2に記載の結晶。
- HMB塩基性アミノ酸塩が、HMBオルニチン塩である、請求項2に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、7.5±0.2°、14.5±0.2°、15.1±0.2°、19.2±0.2°および20.2±0.2°にピークを有する、請求項3に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、11.6±0.2°、12.7±0.2°、17.9±0.2°、21.5±0.2°および23.3±0.2°にピークを有する、請求項6に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、19.6±0.2°、21.9±0.2°、25.2±0.2°、25.5±0.2°および33.6±0.2°にピークを有する、請求項7に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、8.5±0.2°、17.0±0.2°、18.1±0.2°、18.5±0.2°および19.5±0.2°にピークを有する、請求項4に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、22.2±0.2°、25.5±0.2°、25.8±0.2°、26.6±0.2°および34.4±0.2°にピークを有する、請求項9に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、4.8±0.2°、20.4±0.2°、31.0±0.2°、33.8±0.2°および36.5±0.2°にピークを有する、請求項10に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、5.1±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、20.4±0.2°および21.9±0.2°にピークを有する、請求項5に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、16.4±0.2°、16.8±0.2°、19.4±0.2°、21.4±0.2°および25.5±0.2°にピークを有する、請求項12に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、10.9±0.2°にピークを有する、請求項13に記載の結晶。
- アルコール類を含む溶媒にHMBアミノ酸塩のアモルファスを溶解させる工程、該溶媒を静置または撹拌することにより、HMBアミノ酸塩の結晶を析出させる工程、および該溶媒からHMBアミノ酸塩の結晶を採取する工程、を含むHMBアミノ酸塩の結晶の製造方法。
- pHが2.5〜11.0であるアミノ酸含有化合物を含むHMBの水溶液を濃縮することにより、HMBアミノ酸塩の結晶を析出させる工程、および該水溶液からHMBアミノ酸塩の結晶を採取する工程、を含むHMBアミノ酸塩の結晶の製造方法。
- HMBアミノ酸塩の結晶を析出させる工程において、さらに、アルコール類、ニトリル類およびケトン類からなる群より選ばれる少なくとも1の溶媒を添加または滴下する工程を含む、請求項16に記載の製造方法。
- アルコール類が、C1〜C6のアルコールからなる群より選ばれる少なくとも1のアルコール類である、請求項15または17に記載の製造方法。
- ニトリル類が、アセトニトリルである請求項17または18に記載の製造方法。
- ケトン類が、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンおよびジエチルケトンからなる群より選ばれる少なくとも1のケトン類である、請求項17〜19のいずれか1項に記載の製造方法。
- HMBアミノ酸塩が、HMB塩基性アミノ酸塩である、請求項15〜20のいずれか1項に記載の製造方法。
- HMB塩基性アミノ酸塩が、HMBアルギニン塩、HMBリジン塩、またはHMBオルニチン塩である、請求項21に記載の製造方法。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、4.9±0.2°、5.2±0.2°、5.5±0.2°、10.9±0.2°および15.5±0.2°にピークを有する、請求項5に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、15.9±0.2°、16.4±0.2°、17.4±0.2°、19.2±0.2°および20.4±0.2°にピークを有する、請求項23に記載の結晶。
- 粉末X線回折において、回折角(2θ)が、さらに、20.8±0.2°、21.3±0.2°、21.8±0.2°、22.2±0.2°および22.8±0.2°にピークを有する、請求項24に記載の結晶。
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