JPWO2017119508A1 - 採血管、試薬及びそれらを利用した血液性状分析方法 - Google Patents
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Abstract
Description
また、非血流下における血液凝固反応を詳細に解析する装置としては、トロンボエラストグラフ(TEG)、ROTEM(商標)等が用いられている。
また、従来の汎用されているクエン酸を含む採血管を用いる場合にも、より感度よく混合白色血栓形成能の分析、および血液凝固検査を行うことのできる試薬の開発が望まれていた。
また、従来の汎用されているクエン酸を含む採血管を用いる場合には、試薬にコーン由来トリプシンインヒビター(CTI)等のFXII阻害剤及びカリクレイン阻害剤と、好ましくはさらに少量のへパリン及び/又はヘパラン硫酸を添加することで好適に混合白色血栓形成能の分析、および従来の血液凝固検査(ROTEM、TEGなど)に使用出来ることを見出し、本発明を完成させるに至った。
ここで、用いるへパリンは、低分子へパリン、ペンタサッカライド(アンチトロンビンのXa阻害を促進するへパリン内の5糖構造)を用いることができるが、ヘパリンが質量平均分子量4500〜6500の低分子ヘパリンであることが好ましく、低分子へパリンは採血時に血液に対して0.1〜10単位/mL(0.1〜10IU(国際単位)/mL)となる量で採血管内部に塗布されていることが好ましい。また、へパリンの代替として、ヘパラン硫酸を用いてもよい。また、FXII阻害剤がコーン由来トリプシンインヒビター(CTI)であることが好ましく、CTIが採血時に血液に対して5〜50μg/mLとなる量で採血管内部に塗布されていることが好ましい。
カリクレイン阻害剤は、アプロチニンであることが好ましく、アプロチニンが採血時に血液に対して1〜50μg/mLとなる量で採血管に塗布されていることが好ましい。
FXII阻害剤およびカリクレイン阻害剤などの接触因子阻害剤は、採血管内部へ塗布され乾燥状態であることが望ましい。
また、例えば、へパリンとカリクレイン阻害剤で抗凝固処理され保存された血液に、測定時にへパリナーゼとCTIを添加して測定すると、測定時にはカリクレイン阻害剤とCTIの両方でより強力に接触因子の阻害が可能であり、混合白色血栓形成能測定およびROTEM、TEGなどの血液凝固測定に適している。
また、クエン酸ナトリウムを含む採血管に採血した血液検体に、CTI、カリクレイン阻害剤、カルシウムを添加すること、好ましくはさらに低濃度のへパリンまたはヘパラン硫酸を添加すること、より好ましくはさらに低濃度の組織因子を添加すること、によって血液凝固を開始した場合、ROTEM、TEG等の血液凝固検査においてより生理的な血液凝固反応の解析が可能である。
FXII因子阻害剤としてはCTIが好ましく、カリクレイン阻害剤としてはアプロチニンが好ましい。さらにCTI、アプロチニン、塩化カルシウムに加えて少量のへパリンまたはヘパラン硫酸が添加されていることがより好ましい。この混合物を用いることで、組織因子とコラーゲンが塗布された流路を用いた血流下における混合白色血栓の解析を好適に行うことが可能である。
これら試薬を用いることで、CTIによって接触因子の活性化が阻害された環境下で、少量の組織因子によって、血液凝固が開始され、生成された少量のトロンビンによる凝固XI,VIII,V因子に対するフィードバック活性化で、凝固カスケードが増幅され、より生理的に近い凝固反応の解析が可能となる。
用いる組織因子は、動物組織より抽出した組織トロンボプラスチンまたは遺伝子組み換え技術によって作製された可溶性(細胞外ドメイン)の組織因子であってもよい。遺伝子組み換えの組織因子としては、リコンビナントPT試薬として市販されているデイドイノビン(シーメンス)、ヒーモスアイエル(アイ・エル・ジャパン)等を用いることができる。
加える組織因子の量は、特に制限されない。添加するヘパリン又はヘパラン硫酸の量が多い場合には組織因子の量も多くなるが、血液凝固の解析の為には正常な血液において血液凝固の開始が、3分から30分の間になることが望ましい。血液凝固が3分以内に開始される場合には、組織因子による外因系の血液凝固の影響が大きく、内因系の寄与がわずかとなり、血友病等の診断に適さないことがあり、血液凝固の開始が30分を超えるような場合には、検査として時間がかかりすぎるからである。
遺伝子組み換えによって作成された組織因子を用いる場合は、0.1nM〜10nMの範囲で加えることが望ましい。
Thromb Res. 1980 Oct 15;20(2):149-62.
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Baeriswyl V1, Calzavarini S2,3, Chen S1, Zorzi A1, Bologna L2,3, Angelillo-Scherrer A2,3, Heinis C1.
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測定直前に、本発明の採血管により採血された血液を、リザーバー106、116に導入し、測定を行う。
反応部を通過する際に血小板による血栓形成が生じ、この血栓形成に基づく流入圧の上昇が観測される。これらの圧力上昇パターンを圧力センサーで検知し、比較することで、血液の性状、すなわち、血小板血栓形成能を評価することができる。
測定直前に、本発明の採血管により採血された血液に対し、ヘパリナーゼを添加してヘパリンを分解した後、リザーバー206に導入し、測定を行う。ヘパリナーゼは、採血された血液試料中のヘパリンの量にもよるが、血液1mLあたり、0.1〜10単位(0.1〜10IU/mL)であることが好ましく、0.2〜5単位(0.2〜5IU/mL)であることがより好ましい。
添加する塩化カルシウムの濃度は、クエン酸ナトリウムによるキレート作用を解除できれば特に制限されないが11〜12mMが望ましい。
FXII阻害剤は、FXII阻害活性を有する物質であれば特に制限されないが、CTIを使うことができる。CTIの場合は血液1mLあたり、5〜200μgが好ましく、10〜50μgがより好ましい。
カリクレイン阻害剤は、特に制限されないがアプロチニンが望ましい。アプロチニンの場合には、血液1mLあたり、1〜100μgであることが好ましい。
FXII阻害剤とカリクレイン阻害剤を併用することで、より完全な接触因子の活性化阻害が可能となるので望ましい。
特に、アプロチニンはカリクレインに加えてプラスミンも阻害する。また、プラスミンは、比較的基質特異性が低く、血液凝固因子を活性化する。
よって、カリクレインを阻害することで、接触因子の活性化を完全に抑制しつつ、同時にプラスミンを阻害することで、より完全な非特異的な経路による血液凝固因子の活性化を抑制可能である。また、プラスミンを抑制した場合には、線溶反応が抑制されるので、患者の血液凝固の状態、例えば血友病の診断や抗凝固薬の評価に適している。
へパリンであれば0.01〜0.2U/mL、低分子へパリンであれば0.01〜0.5IU/mL、ダナパロイドナトリウムであれば0.01〜0.5U(抗FXa単位)/mL程度が望ましい。
この場合、塩化カルシウム、接触因子阻害剤、少量のへパリン(又は低分子へパリン又はヘパラン硫酸)によって、完全に採血管や測定容器による血液凝固が抑制された状態で、組織因子によって外因系の血液凝固が開始され、生じた微量のトロンビンが内因系の血液凝固を開始し、血液凝固反応が増幅される。
用いる組織因子の濃度は特に制限されないが、遺伝子組み換え可溶性組織因子の場合、100nM〜0.1nMであることが望ましい。添加するへパリンが多い場合は、組織因子も多めに添加する必要がある。健常人の血液を用いた場合に、血液凝固の開始が3〜30分の間であると測定がし易く望ましい。
用いる血液凝固解析装置は、特に制限されないが、ROTEM、TEG、ソノクロットなどの非血流下における血液凝固の解析装置が望ましい。
採血管A(ブチルゴム製ゴム栓、3.2%クエン酸ナトリウム含有、Sunphoria社製品)及び採血管B(フィルムシールでシールし、ゴム栓を用いない;3.2%クエン酸ナトリウム含有、テルモ株式会社製品)に採血を行い、ROTEMの測定を実施した。
反応開始は、以下の異なる試薬を用いた。
(1)採血管Aの血液にSTARTEM(商標)試薬(塩化カルシウム;終濃度12mM)を添加
(2)採血管Aの血液にCTI(終濃度50μg/mL)と塩化カルシウム(終濃度12mM)を添加
(3)採血管Aに採血前にアプロチニン(終濃度10μg/mL)を添加して採血を行い、CTI(終濃度50μg/mL)と塩化カルシウム(終濃度12mM)を添加
(4)採血管Aに採血前にアプロチニン(終濃度10μg/mL)とCTI(終濃度10μg/mL)を添加して採血を行い、STARTEM試薬(塩化カルシウム;終濃度12mM)を添加
(5)採血管Aに採血前にアプロチニン(終濃度10μg/mL)とCTI(終濃度10μg/mL)を添加して採血を行い、CTI(終濃度50μg/mL)とSTARTEM試薬(塩化カルシウム;終濃度12mM)を添加
(6)採血管Bの血液にSTARTEM試薬(塩化カルシウム、終濃度12mM)を添加
(7)採血管Bの血液にCTI(終濃度50μg/mL)と塩化カルシウム(終濃度12mM)を添加
ブチルゴムのゴム栓の採血管に採血した血液は、フィルムシールの採血管と比べて、塩化カルシウム添加時に、早く血液凝固が起こった。さらに、フィルムシールの採血管の血液は、CTIを添加することで塩化カルシウム誘発血液凝固が抑制されたのに対し、ブチルゴムのゴム栓の採血管では、CTIを添加することによる塩化カルシウム誘発血液凝固の抑制は限定的であった。しかし、ブチルゴムのゴム栓の採血管にアプロチニン及び比較的低濃度のCTIを添加して採血された血液に塩化カルシウムを添加した場合には、血液凝固が顕著に抑制され、さらに塩化カルシウムとCTIの混合物を添加して血液凝固を開始した場合には、より強く血液凝固が抑制された。アプロチニンと低濃度のCTIを事前に添加して採血し、測定時にCTIを再度添加するのが最もよく血液凝固を抑制する。
採血管C(ブチルゴム製ゴム栓、低分子へパリン2IU/mL含有Sunphoria社製)に採血した血液(検体A)と、採血管Cに採血前にアプロチニン(終濃度10μg/mL)を添加した後に採血した血液(検体B)と、採血管Cに採血前にアプロチニン(終濃度10μg/mL)とCTI(終濃度10μg/mL)を添加した後に採血した血液(検体C)を用いてROTEMの解析を実施した。反応の開始は以下の試薬で行った。
(1)検体Aにへパリナーゼ(終濃度0.17IU/mL)を添加
(2)検体Bにへパリナーゼ(終濃度0.17IU/mL)とCTI(終濃度50μg/mL)を添加
(3)検体Bにへパリナーゼ(終濃度0.17IU/mL)とCTI(終濃度50μg/mL)を添加
低分子へパリンを含むゴム栓の採血管に採血し、へパリナーゼを添加した場合、血液凝固は早期に始まった。また、(1)のケースでへパリナーゼに加えてCTI 50μg/mLを測定開始時に添加した場合にも、血液凝固は抑制されなかった。
一方、低分子へパリンとアプロチニン及びCTIを事前に添加して採血し、測定開始時にへパリナーゼとCTIを添加した場合には、顕著に血液凝固が抑制された。
採血管Aに採血した血液および採血管Aに採血前にアプロチニン(終濃度10μg/mL)を添加した後に採血した血液に塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL)を添加して、図2の装置を用いて血栓形成能の解析を行った。流速は10μL/minで解析を実施した。
クエン酸に加えてアプロチニンを添加して採血した場合にも、血流下の血栓形成能の評価でデータに影響は無かった。しかし、実施例1の結果より、リザーバー内での非血流下における血液凝固(クロット形成)は抑制されると考えられ、アプロチニンを添加することで、リザーバー内で血液凝固を抑制しつつ非血流下の白色血栓形成の評価が可能であると考えられる。
採血管Bで採取された血液に塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL) を添加、および採血管Cで採取された血液にへパリナーゼ(終濃度0.17IU/mL)を添加して、それぞれ図2の装置を用いて血栓形成能の解析を行った。
クエン酸処理血液に塩化カルシウムとCTIを添加した場合と同様に、ゴム栓の採血管(低分子へパリンとCTIを含む)にへパリナーゼを添加して測定しても血栓形成能の解析が可能であった。
低分子へパリン(終濃度2IU/mL)とCTI(終濃度50μg/mL)を含む真空採血管、ヒルジン採血管(Roche Diagnostic社製、ヒルジン終濃度 50μg/mL)及びBAPA採血管(BAPA終濃度100μM)に採血した血液を用い、図1に示される装置を用いて血小板血栓形成の測定を行った。
何れの真空採血管もブチルゴムのゴム栓を用いたものである。
BD社製へパリン採血管に採血し、その30分後に、当該血液に、へパリナーゼ・BAPA混合試薬を、それぞれ終濃度が0.17IU/mLと100μMになるように添加し、血液試料とした。
一方、比較として、ヒルジン採血管(Roche Diagnostic社)に採血した血液試料を用いた。
これらの血液試料を用い、図1に示される装置を用いて血小板血栓形成の測定流速を行った。血液は18μL/minで実施した。
何れの真空採血管もブチルゴムのゴム栓を用いたものである。
へパリン採血管に採血した血液にへパリナーゼ・BAPA混合試薬を添加することで、ヒルジン採血管で採血した場合と同様に血小板血栓形成の解析を行うことが可能であった。
一方、へパリン採血管に採血した血液をそのまま同様の測定を行った場合には、血小板血栓形成による圧力上昇は、ほとんど見られなかった。
BD社製クエン酸ナトリウム採血管(3.2%クエン酸ナトリウムを血液に対し1/10容量含む)に採血した血液検体に、以下の試薬を添加してROTEMの測定を実施した。
(1)STARTEM試薬
(2)塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL)
(3)塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL)とアプロチニン(終濃度20μg/mL)
(4)塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL)とアプロチニン(終濃度20μg/mL)とダナパロイドナトリウム(終濃度0.25U/mL)
結果は、左より(凝固開始の早い方より)、(1)、(2)、(3)、(4)である。
塩化カルシウムとCTIに加えて、アプロチニンの添加で凝固開始が抑制され、さらに低濃度のダナパロイドナトリウムを添加することで血液凝固が完全に抑制された。
尚、(3)、(4)の添加によっても組織因子とコラーゲンを塗布したマイクロチップにおける混合白色血栓形成は、同様の結果が得られた。
BD社製クエン酸ナトリウム採血管(3.2%クエン酸ナトリウムを血液に対し1/10容量含む)に採血した血液検体に、以下の試薬を添加してROTEMの測定を実施した。
(1)STARTEM試薬(塩化カルシウム試薬)
(2)塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL)
(3)塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL)とアプロチニン(終濃度20μg/mL)
(4)塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL)とアプロチニン(終濃度20μg/mL)とへパリンナトリウム(持田製薬:終濃度0.15U/mL)
結果は、左より(凝固開始の早い方より)、(1)、(2)、(3)、(4)である。
塩化カルシウムとCTIに加えて、アプロチニンの添加で血液凝固の開始が抑制され、さらに低濃度のへパリンナトリウムを添加することで血液凝固が完全に抑制された。
採血管B(フィルムシールでシールし、ゴム栓を用いない;3.2%クエン酸ナトリウム含有、テルモ株式会社製品)に採血した血液に、塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL)を添加した血液検体及びBD社製クエン酸ナトリウム採血管(3.2%クエン酸ナトリウムを血液に対し1/10容量含む)に採血した血液に、塩化カルシウム(終濃度12mM)、CTI(終濃度50μg/mL)、アプロチニン(終濃度20μg/mL)及びへパリンナトリウム(終濃度0.15U/mL)を添加した血液検体を用い、図2の装置を用いて血栓形成能の解析を行った。流速は10μL/minで解析を実施した。
テルモ社製フィルムシールの採血管と同様に、BD社製のブチルゴムのゴム栓を用いた採血管により白色血栓形成能の測定が可能であった。
A)採血管B(フィルムシールでシールし、ゴム栓を用いない;3.2%クエン酸ナトリウム含有、テルモ株式会社製品)に採血した血液に、塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL)を添加した血液検体及びB)BD社製クエン酸ナトリウム採血管(3.2%クエン酸ナトリウムを血液に対し1/10容量含む)に採血した血液に、塩化カルシウム(終濃度12mM)、CTI(終濃度50μg/mL)、アプロチニン(終濃度20μg/mL)及びへパリンナトリウム(終濃度0.15U/mL)を添加した血液検体体を用い、図2の装置を用いて血栓形成能の解析を行った。流速は10μL/minで解析を実施した(図12(a))。
リバロキサバン及びダビガトランの結果をそれぞれ図12の(b)および(c)に示す。
その結果、検体B)は検体A)と同様に、抗凝固薬の抗血栓効果を感度良く測定出来た。
BD社製クエン酸ナトリウム採血管(3.2%クエン酸ナトリウムを血液に対し1/10容量含む)に採血した血液検体に、以下の試薬を添加してROTEMの測定を実施した。
(1)塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL)とアプロチニン(終濃度20μg/mL)とへパリンナトリウム(終濃度0.15U/mL)とプロトロンビン試薬(ヒーモスアイエル リコンビプラスチン(15μg/mL)を終濃度で約0.04%になるように添加)
(2)塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL)とアプロチニン(終濃度20μg/mL)とへパリンナトリウム(終濃度0.15U/mL)とノボセブン(終濃度2μg/mL)とプロトロンビン試薬(ヒーモスアイエル リコンビプラスチンを終濃度で0.04%になるように添加)
(3)塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL)とアプロチニン(終濃度20μg/mL)とへパリンナトリウム(終濃度0.15U/mL)と組織因子経路阻害剤(TFPI)(Ac-FQSKpNVHVDGYFERLXAKL-NH2;N末端アセチル化, C末端アミド化,5番目 p= D体Pro残基, 17番目X= Aib(α-methyl alanine);J Biol Chem. 2014 Jan 17;289(3):1732-41;終濃度10μg/mL)とプロトロンビン試薬(ヒーモスアイエル リコンビプラスチンを終濃度で0.04%になるように添加)
BD社製クエン酸ナトリウム採血管(3.2%クエン酸ナトリウムを血液に対し1/10容量含む)に採血した血液検体に、以下の試薬を添加してROTEMの測定を実施した。
(1)STARTEM試薬とEXTEM試薬(商標:組織因子を主体とする検査用試薬)
(2)STARTEM試薬とEXTEM試薬とノボセブン(ノボノルディスクファーマ:終濃度2μg/mL)
(3)STARTEM試薬とEXTEM試薬とTFPI(終濃度10μg/mL)
BD社製クエン酸ナトリウム採血管(3.2%クエン酸ナトリウムを血液に対し1/10容量含む)に採血した血液に、塩化カルシウム(終濃度12mM)、CTI(終濃度50μg/mL)、アプロチニン(終濃度20μg/mL)及びダナパロイドナトリウム(終濃度0.05U/mL)を添加した血液検体を用い、図2の装置を用いて血栓形成能の解析を行った。流速は10μL/minで解析を実施した。
上記血液に、さらにダビガトラン(1000nM)またはAbciximab(抗血小板剤:商品名レオプロ)(2μg/mL)を添加した血液を用い同様の実験を実施した。
結果を図15に示す。BD社製のブチルゴムのゴム栓を用いた採血管により白色血栓形成能の測定及び抗凝固剤、抗血小板剤の評価が可能であった。
BD社製クエン酸ナトリウム採血管(3.2%クエン酸ナトリウムを血液に対し1/10容量含む)に採血した血液検体に、塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL)とアプロチニン(終濃度20μg/mL)とダナパロイドナトリウム(終濃度0.05U/mL)を添加してROTEMを測定した。
さらに、組換え第VIIa因子(商品名ノボセブン)(0.5μg/mL)、TFPI(50μg/mL)及びそれらの組み合わせを添加した血液の測定を行った。
結果を図16に示す。図16の(1)はノボセブン、TFPIともに添加せず、(2)はノボセブンのみ、(3)はTFPIのみ、(4)はノボセブン+TFPIである。
その結果、BD社製クエン酸ナトリウム採血管によりROTEMの測定及び止血製剤の効果の判定が可能であった。
BD社製クエン酸ナトリウム採血管(3.2%クエン酸ナトリウムを血液に対し1/10容量含む)に採血した血液検体に、塩化カルシウム(終濃度12mM)とCTI(終濃度50μg/mL)とアプロチニン(終濃度20μg/mL)とダナパロイドナトリウム(終濃度0.05U/mL)を添加してROTEMを測定した。
さらに、抗FVIIIポリクローナル抗体(FVIII阻害活性;96μg/mL;218 BU(FVIII阻害活性単位))ならびにノボセブン(0.5μg/mL)、TFPI(50μg/mL)及びそれらの組み合わせを添加した血液の測定を行った。
結果を図17に示す。図17の(1)は抗FVIIIポリクローナル抗体のみ、(2)は抗FVIIIポリクローナル抗体+ノボセブン、(3)はFVIIIポリクローナル抗体+TFPI、(4)はFVIIIポリクローナル抗体+ノボセブン+TFPIである。
BD社製クエン酸ナトリウム採血管によりROTEMの測定及び止血製剤の効果の判定が可能であった。
B・・・マイクロチップ;201・・・流路;202・・・反応部;203・・・廃液貯留部;204・・・流入口;205・・・廃液口;206・・・リザーバー;207・・・送液ポンプ;208・・・圧力センサー;209・・・狭窄部;210・・・血液凝固防止剤流路;211・・・血液凝固防止剤流入口
Claims (36)
- クエン酸ナトリウム含有採血管で採血された血液を用い、該血液にカルシウム、血液凝固第XII因子(FXII)阻害剤およびカリクレイン阻害剤を添加して血液凝固反応を開始させることを特徴とする、血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- FXII阻害剤がコーン由来トリプシンインヒビター(CTI)である、請求項1に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- CTIの濃度が5〜200μg/mLである、請求項2に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- カリクレイン阻害剤がアプロチニンである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- アプロチニンの濃度が1〜100μg/mLである、請求項4に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- 前記血液に、さらに、へパリンまたはヘパラン硫酸を添加して凝固反応を開始させることを特徴とする、請求項1〜5のいずれか一項に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- へパリンの濃度が0.01〜0.2単位(U)/mLである、請求項6に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- ヘパリンが質量平均分子量4500〜6500の低分子へパリンである、請求項6に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- 低分子へパリンの濃度が0.01〜0.5単位(IU)/mLである、請求項8に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- ヘパラン硫酸がダナパロイドナトリウムである、請求項6〜9のいずれか一項に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- ダナパロイドナトリウムの濃度が0.01〜0.5単位(U)/mLである、請求項10に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- 前記血液に、さらに、組織因子を添加することを特徴とする、請求項1〜11のいずれか一項に記載の血栓形成能又は血液凝固能の分析方法。
- 組織因子が、動物組織由来のトロンボプラスチン又は遺伝子組み換え可溶性組織因子である、請求項12に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- 遺伝子組み換え可溶性組織因子の濃度が0.1nM〜10nMである、請求項13に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- 内部に血管を模した流路が設けられたマイクロチップを用い、流路に血液を流入させて混合白色血栓形成能を分析する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- ROTEMにより血液凝固能を分析する、請求項1〜14のいずれか一項に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- カルシウム、血液凝固第XII因子(FXII)阻害剤およびカリクレイン阻害剤を含有する、血栓形成能または血液凝固能の分析試薬。
- さらに、へパリンまたはヘパラン硫酸を含有する、請求項17に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析試薬。
- さらに、組織因子を含有する、請求項17または18に記載の血栓形成能または血液凝固能の分析試薬。
- へパリンまたはクエン酸ナトリウムと接触因子阻害剤を内部に含む採血管。
- へパリンと接触因子阻害剤を内部に含む、請求項20に記載の採血管。
- ヘパリンが質量平均分子量4500〜6500の低分子ヘパリンである、請求項20または21に記載の採血管。
- 前記低分子へパリンが、採血時に血液に対して1〜10単位(IU)/mLとなる量で内部に塗布されている、請求項22に記載の採血管。
- 接触因子阻害剤が血液凝固第XII因子(FXII)阻害剤である、請求項20〜23のいずれか一項に記載の採血管。
- FXII阻害剤がコーン由来トリプシンインヒビター(CTI)である、請求項24に記載の採血管。
- 前記CTIが、採血時に血液に対して5〜50μg/mLとなる量で内部に塗布されている、請求項25に記載の採血管。
- 接触因子阻害剤がカリクレイン阻害剤である、請求項20〜23のいずれか一項に記載の採血管。
- カリクレイン阻害剤がアプロチニンである、請求項27に記載の採血管。
- 請求項21〜28のいずれか一項に記載の採血管を用いて採血された血液を用い、これにヘパリナーゼを添加した後に血栓形成能を測定する、混合白色血栓形成能の分析方法。
- へパリナーゼが1〜10単位(IU)/mLの濃度で添加される、請求項29に記載の混合白色血栓形成能の分析方法。
- 採血管の内部に25μg/mL以下のCTIおよび/または1〜50μg/mLのアプロチニンが含まれており、へパリナーゼが10μg/mL以上のCTIとともに添加される、請求項29または30に記載の混合白色血栓形成能の分析方法。
- 内部に血管を模した流路が設けられたマイクロチップを用い、流路に血液を流入させて分析する、請求項29〜31のいずれか一項に記載の混合白色血栓形成能の分析方法。
- 前記マイクロチップは、流路上にコラーゲンと組織因子がコートされた部位を有する、請求項32に記載の混合白色血栓形成能の分析方法。
- 請求項20〜28のいずれか一項に記載の採血管を用いて採血された血液を用い、これを、内部に血管を模した流路が設けられ、さらに、流路上に流路分割部を有するマイクロチップの流路に流して血栓形成を測定する、血小板血栓形成能の分析方法。
- 請求項20、24〜28のいずれか一項に記載の採血管であって、クエン酸ナトリウムと接触因子阻害剤を内部に含む採血管を用いて採血された血液を用い、これにカルシウムを添加した後に血栓形成能または血液凝固能を測定する、混合白色血栓形成能または血液凝固能の分析方法。
- 請求項21〜28のいずれか一項に記載の採血管を用いて採血された血液を用い、これにヘパリナーゼを添加した後に血液凝固能を測定する、血液凝固能の分析方法。
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