JPWO2017082142A1 - 検査システム - Google Patents
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Abstract
[解決手段]少なくとも一部に生体反応を行うための反応場3を有する流路2が設けられたセンサーチップ1と、流路2に対して前記生体反応に用いられる反応用液を流入および流出させる送液手段11と、流路2内に流入した反応用液を温調する第1温調手段21と、を少なくとも備えており、送液手段11により、流路2内に流入した反応用液の少なくとも一部を流路2の外へ流出させるとともに再び流入させて往復移動させる送液(往復送液)を行う検査システムであって、前記往復送液中に、前記送液手段が液体を保持する部分(液体保持部)の温調を介して前記センサーチップの流路の外に流出した反応用液を温調する第2温調手段を備える。
Description
少なくとも一部に生体反応を行うための反応場を有する流路が設けられたセンサーチップと、
前記センサーチップの流路に対して前記生体反応に用いられる反応用液を流入および流出させる送液手段と、
前記流路内に流入した反応用液を温調する第1温調手段と、を少なくとも備えており、
前記送液手段により、前記流路内に流入した反応用液の少なくとも一部を前記流路の外へ流出させるとともに再び流入させて往復移動させる送液(往復送液)を行う検査システムであって、
前記往復送液中に、前記送液手段が液体を保持する部分(液体保持部)の温調を介して前記センサーチップの流路の外に流出した反応用液を温調する第2温調手段を備える。
[1]
少なくとも一部に生体反応を行うための反応場を有する流路が設けられたセンサーチップと、
前記センサーチップの流路に対して前記生体反応に用いられる反応用液を流入および流出させる送液手段と、
前記流路内に流入した反応用液を温調する第1温調手段と、を少なくとも備えており、
前記送液手段により、前記流路内に流入した反応用液の少なくとも一部を前記流路の外へ流出させるとともに再び流入させて往復移動させる送液(往復送液)を行う検査システムであって、
前記往復送液中に、前記送液手段が液体を保持する部分(液体保持部)の温調を介して前記センサーチップの流路の外に流出した反応用液を温調する第2温調手段を備える検査システム。
[2]
前記送液手段は、
前記センサーチップの流路に対して前記反応用液を送液または吸引するためのポンプと、
該ポンプに取り付けられた液体保持部としてのピペットチップを有し、
該ピペットチップの全周が、第2温調手段としてのヒートブロックで覆われている[1]に記載の検査システム。
[3]
前記ヒートブロックに開口が設けられている[2]に記載の検査システム。
[4]
前記センサーチップは、前記流路に連通するとともに前記ピペットチップの先端部を収容可能な空間が設けられた液体吐出/吸引部を有し、
前記液体吐出/吸引部に挿入される前記ピペットチップの先端部が少なくとも露出するように前記ピペットチップの一部だけが前記ヒートブロックに覆われている[2]に記載の検査システム。
[5]
前記反応用液を貯留する液体貯留容器と、
該液体貯留容器内に貯留される送液前の反応用液の温調を行う第3温調手段と、を有し、
第3温調手段により、前記送液前の反応用液を、第1温調手段による温調と同様に温調する[1]〜[4]のいずれかに記載の検査システム。
[6]
少なくとも前記送液手段およびセンサーチップを内部に配置した状態で前記往復送液および第1〜第3温調手段による温調を行うための送液反応室と、
該生体反応後のセンサーチップと、該センサーチップの反応場に励起光を照射する投光部と、照射されたセンサーチップから発する光を検出する受光部とを内部に配置した状態で、前記検出した光に基づいて光学測定を行うための光学測定室とを有し、
前記送液反応室と光学測定室とを連通させる開口を開閉する仕切手段を備え、
前記生体反応または光学測定を行うときに該仕切手段により該開口を閉塞する[1]〜[5]のいずれかに記載の検査システム。
[7]
前記生体反応中、前記光学測定室内の空間の温度が、前記送液反応室内の空間の温度よりも低く設定されている[6]に記載の検査システム。
本発明に係る第1実施形態の検査システムについて説明する。
上記生体反応は、医学的な診断(病理診断)に必要な生体反応(免疫反応など)を意味する。この生体反応の例としては、悪性腫瘍、心筋梗塞等の疾病患者の血液に特有の生体分子(アナライト;(例:CTCや心筋トロポニンI))と、該生体分子を特異的に捕捉するような抗体等(リガンド;(上記例では、それぞれ、CD45抗体、抗心筋トロポニンI抗体))との抗原抗体反応(生体反応)、さらには、リガンドに捕捉された生体分子と上記抗体とは別のエピトープを認識しリガンドに捕捉された生体分子に特異的に結合する2次抗体との抗原抗体反応(生体反応)が挙げられる。
先ず、センサーチップ1の構成について説明する。このセンサーチップ1は、図2に示したように、誘電体部材5と、誘電体部材5の上面に形成された金属薄膜6と、金属薄膜6上に設けられた微細流路構成部材7とを、少なくとも有している。
微細流路構成部材7は、図2(A)および(B)に示したように、液体吐出/吸引部8(後述)、液体混合部9(後述)等で構成されている。微細流路構成部材7の下面を誘電体部材5上の金属薄膜6の表面に対して、枠状の両面テープ7aを用いて接合することで微細流路2が形成される(図2(B)参照)。
誘電体部材5の材質は、光学的に透明な絶縁性の樹脂およびガラスが含まれる。誘電体部材5の材料は、好ましくは、屈折率が1.4〜1.6であり、かつ複屈折が小さい樹脂である。
センサーチップ1の金属薄膜6は、好ましくは金、銀、アルミニウム、銅、および白金からなる群から選ばれる少なくとも1種の金属からなり、スパッタリング法、蒸着法、電解メッキ法、無電解メッキ法等で誘電体部材5の表面に形成することができる。
次にSPFS装置4の構成について説明する。このSPFS装置4は、表面プラズモン共鳴(Surface Plasmon Resonance:SPR)現象を応用して検体液中に含まれるアナライトの検出を行う表面プラズモン蛍光分析装置である。
送液手段11は、センサーチップ1の流路2に対して反応用液を流入・流出させるものであり、センサーチップ1の流路2に対して反応用液を送液または吸引するためのポンプ12と、該ポンプ12に取り付けられたピペットチップ(液体保持部)10を有している。ピペットチップ10がポンプ12に取り付けられた状態で、ポンプ12が吸引・排出することにより、ピペットチップ10内に液体(反応用液など)が吸引され、吸引した液体が排出される。上記ポンプ12としては、例えば、プランジャポンプや再表2012/153723号公報に記載のマイクロポンプを用いることができる。
第1ヒートブロック(第1温調手段)21は、センサーチップ1の流路2内に流入した反応用液(検体液または薬液等)の温度を所定の温度に調節(第1温調)するものである。上記所定の温度は、センサーチップ1内の反応場3で行われる生体反応の最適温度に設定されることが好ましい。
第2ヒートブロック(第2温調手段)22(図1および図3参照)は、送液手段11がセンサーチップ1の流路2に対して吸排(往復送液)する反応用液(検体液または薬液等)の温調(第2温調)を行うものであり、少なくとも往復送液中に、センサーチップ1の流路2の外に流出した反応用液の温度を前記流出前の流路2内における温度に極力維持する温調を行うものである。
液体貯留容器13は、反応用液を貯留、混合、排液するためのものであり、通常、上述した各液に対応して複数種の液体貯留容器を設けることが好ましい。また、センサーチップ1の液体吐出/吸引部8と各液体貯留容器13との間を送液手段11が往復する際に移動距離が最短となるように、センサーチップ1に隣接して複数種の液体貯留容器13が直線状に設けられていることが好ましい。
第3ヒートブロック(第3温調手段)23は、液体貯留容器13内に貯留されている送液前の反応用液の温調(第3温調)を行う手段であり、上記反応用液が所定の温度で反応場3に送液されるように温調を行うものである。第3温調は、第1温調で目標としている設定温度となるように液体貯留容器13内の送液前の反応用液の温度を温調することが好ましい。第3温調は、通常、液体貯留容器13の加温または冷却を介して行われる。
投光光学系16は、従来のSPFS装置と同様であり、例えば図1に示したように、光源25と、光源25の照射角度を調整する角度走査機構26と、光源25を制御して光源25からの発する励起光の強度等を調節するための光学制御機構27等とを備えている。光源25は励起光の波長のレーザー光を照射可能なレーザー出力装置などである。投光光学系16は、所定の光学検出可能位置DPに搬送されたセンサーチップ1の誘電体部材5の入射面に対して励起光を照射し、誘電体部材5の内部を通過した励起光を全反射条件となる所定の入射角度θで反応場(センサー部)3を上面に有する金属薄膜6の反応場(センサー部)3に向かって照射させることで、金属薄膜6の表面からエバネッセント波を放出させ、センサーチップ1の微細流路2の反応場(センサー部)3に存在する蛍光体を励起させる機能を有する。
受光光学系17は、従来のSPFS装置と同構成の光学系であり、例えば、図1に示したように、光学レンズ群28と、励起光の成分をカットするための励起光カットフィルタ(不図示)と、蛍光を受光して検出する光検出手段29と、該光検出手段29の動作を制御するためのセンサー制御機構30と、励起光カットフィルタを光学レンズ群の光軸に配置または光軸から退避させる位置切り替え機構(不図示)等を有している。
仕切手段19は、上述したように、検出システムの送液反応室である筐体14と光学測定室である筐体18とを連通する開口20を開閉可能に仕切る手段である。仕切手段19は、筐体14と筐体18とを連通させる開口20に対して出没して該開口20を閉開する仕切部材19aを少なくとも有する。この仕切部材19aは断熱材で構成されていることが好ましい。断熱材の例としては、特開2012−188323号公報や特開2012−144394号公報に記載されている断熱材、特開2012−102204号公報や特開2012−062341号公報に開示されている断熱シートを用いた断熱材、市販の断熱用の樹脂板を好適に用いることができる。
センサーチップ搬送機構15(図1参照)は、ユーザーによりSPFS装置4にセットされたセンサーチップ1を所定の位置に移動させる公知の手段である。センサーチップ搬送機構15は、センサーチップ1を送液可能な筐体14の送液反応位置RPへ移動させたり、生体反応終了後のセンサーチップ1を筐体18内の光学検出可能位置DPに移動させたりする機能を有する。
第1実施形態の検査システムを用いて上記温調(第1温調および第2温調(場合により第3温調))および往復送液を伴うイムノアッセイ(検査方法)について以下説明する(図6参照)。
第1温調工程(S1)は、第1ヒートブロック(第1温調手段)21により第1温調を行う工程である。第1温調工程(S1)は、少なくとも検体送液工程(S4)〜第2往復送液工程(S7)の終了時点まで行われることが好ましい(図6参照)。センサーチップ1に併設された第1ヒートブロック21により、制御手段24Aから命令を受けて、センサーチップ1の反応場3の温度を所定の温度(例;生体反応に適した温度)に温調する。
第2温調工程(S2)は、第2ヒートブロック(第2温調手段)22により第2温調を行う工程であり、上述したように、少なくとも往復送液(第1往復送液工程(S5)、第2往復送液工程(S7))と並行して行われる(図6参照)。ピペットチップ10に併設された第2ヒートブロック22は、制御手段24Aから命令を受けて、一定温度に維持され、反応用液がセンサーチップ1より流出したときに(ピペットチップ10内に吸引されたときに)、該反応用液を温調してSPFS装置内温度の影響を受けにくくする。第2温調工程(S2)は、検体液をセンサーチップ1へ送液する時点よりも前のいずれかの時点から生体反応(ここでの例では第2往復送液工程(S7))が終了する時点まで間において少なくとも行われることが好ましい。
第3温調工程(S3)は、第3ヒートブロック(第3温調手段)23により液体貯留容器13内に貯留されている送液前の反応用液(検体液、洗浄液、及び/又は、蛍光標識した2次抗体溶液等)の温調(第3温調)を行う工程である。第3温調工程(S3)により、液体貯留容器13内に貯留されセンサーチップ1に送液される前の反応用液が所定の温度(例;生体反応に適した温度)に調節される。
検体送液工程(S4)は、センサーチップ1の反応場3を含む流路2に対して検体液を送液して検体液に含まれる検出対象である検体(例;疾病を判断するための生体分子など)を反応場3に固定されている捕捉体(検体を捕捉するもの(例;生体分子に特異的に結合する抗体など))と生体反応させる工程である。上述したように、検体送液工程(S4)を開始する時点までに、第1温調工程および第2温調工程により、反応場3を含む流路2の温度、およびピペットチップ10の温度が目標の温度(例;生体反応に適した温度)となっていることが好ましい。
第1往復送液工程(S5)は、上述したように、送液手段11により、センサーチップ1の反応場3を含む流路2内に流入した検体液の少なくとも一部を前記流路2から前記センサーチップ1の流路2外へ流出させるとともに再び流入させて往復移動させる送液(往復送液)を行う工程である。この往復送液により、検体液が反応場3を繰り返し通過して検体液中の検体(検出対象の生体分子)が、反応場3に固定されたリガンド(抗体等)に対して何度も衝突しうる状態にさらされるため、検体(生体分子などのアナライト)と反応場3に固定された抗体との間で起こる生体反応の効率が高まる。
蛍光標識工程(S6)は、蛍光体で標識された2次抗体の溶液をセンサーチップ1の流路2内に送液して、流路2の反応場3に固定されたリガンド(1次抗体)に結合された検体(アナライト)に対して、蛍光標識された2次抗体を結合させて前記アナライトを蛍光標識する工程である。
第2往復送液工程(S7)は、上述したように、送液手段11により、センサーチップ1の反応場3を含む流路2内に流入した蛍光体で標識された2次抗体の溶液の少なくとも一部を前記流路2から前記センサーチップ1の流路2外へ流出させるとともに再び流入させて往復移動させる送液(往復送液)を行う工程である。この往復送液により、蛍光体で標識された2次抗体の溶液が反応場3を繰り返し通過して溶液中の蛍光体で標識された2次抗体が、反応場3でリガンドに捕捉されたアナライトに対して何度も衝突しうる状態にさらされるため、検体(生体分子などのアナライト)と上記2次抗体との間で起こる生体反応の効率が高まる。
検出工程(S8)は、SPFSにより、センサーチップ1の反応場3のリガンドに捕捉されているアナライトに結合した2次抗体の蛍光体を励起し、検体(アナライト)の有無を検出する工程である。
図4に第2実施形態の検査システム100Aを示す。
図5に第3実施形態の検査システム100Bを示す。
先ず、第1ヒートブロック(第1温調手段)21によりセンサーチップ1の流路2の内部を40℃に温調(第1温調)するとともに、第2ヒートブロック(第2温調手段)22によりピペットチップ(液体保持部)10を加温して、ピペットチップ10およびその内部が38℃となるように温調(第2温調)した(第1〜第2温調工程)。
実施例1において、送液する検体液の温度を15℃としたこと以外は実施例1と同様に各工程を行った。その結果のチャートを図7(B)に示す。
実施例1において、送液する検体液の温度を30℃としたこと以外は実施例1と同様に各工程を行った。その結果のチャートを図7(C)に示す。
実施例1において、送液する検体液の温度を37℃としたこと以外は実施例1と同様に各工程を行った。その結果のチャートを図7(D)に示す。
実施例1で使用したシステムから第2ヒートブロックを除去し、第2温調(工程)を行わなかったこと以外は、実施例1と同様に各工程を行った。その結果を図8(A)に示す。なお、センサーチップ内の温度は39℃であり、実施例1〜4と略同一の温度となっており、検出誤差範囲である。
比較例1において、送液する検体液の温度を15℃としたこと以外は比較例1と同様に各工程を行った。なお、センサーチップ内の温度は39℃であり、実施例1〜4と略同一の温度となっており、検出誤差範囲である。その結果のチャートを図8(B)に示す。
比較例1において、送液する検体液の温度を30℃としたこと以外は比較例1と同様に各工程を行った。その結果のチャートを図8(C)に示す。
比較例1において、送液する検体液の温度を37℃としたこと以外は比較例1と同様に各工程を行った。その結果のチャートを図8(D)に示す。
第2温調をする場合(実施例)では、往復送液により、センサーチップ1の流路2内の検体液の一部が、流路2の外にあるピペットチップ10内に移動してもピペットチップ10内で第2温調されるため、SPFS装置4内の温度(15℃)の影響を受けにくく、5℃〜15℃の検体液を用いた場合であっても、生体反応に適した温度(35℃〜37℃程度)まで上昇させることができる(実施例1〜3)。また、予め37℃に温度調節された検体液を用いた場合であっても過度に加温されることがなく、検体液の温度が37℃に維持された(実施例4)。
2・・・流路
3・・・反応場
4・・・SPFS装置
5・・・誘電体部材
6・・・金属薄膜
7・・・微細流路構成部材
8・・・液体吐出/吸引部
9・・・液体混合物
10・・・ピペットチップ
11・・・送液手段
12・・・ポンプ
13・・・液体貯留容器
14・・・筐体(送液反応室)
15・・・ピペットチップ搬送機構
16・・・投光光学系
17・・・受光光学系
18・・・筐体(光学測定室)
19・・・仕切り手段
20・・・開口
21・・・第1ヒートブロック
22・・・第2ヒートブロック
22Aa・切欠(開口)
23・・・第3ヒートブロック
24A・・制御手段
24B・・記憶手段
25・・・光源
26・・・角度走査機構
27・・・光学制御機構
28・・・光学レンズ群
29・・・光検出手段
30・・・センサー制御機構
Claims (7)
- 少なくとも一部に生体反応を行うための反応場を有する流路が設けられたセンサーチップと、
前記センサーチップの流路に対して前記生体反応に用いられる反応用液を流入および流出させる送液手段と、
前記流路内に流入した反応用液を温調する第1温調手段と、を少なくとも備えており、
前記送液手段により、前記流路内に流入した反応用液の少なくとも一部を前記流路の外へ流出させるとともに再び流入させて往復移動させる送液(往復送液)を行う検査システムであって、
前記往復送液中に、前記送液手段が液体を保持する部分(液体保持部)の温調を介して前記センサーチップの流路の外に流出した反応用液を温調する第2温調手段を備える検査システム。 - 前記送液手段は、
前記センサーチップの流路に対して前記反応用液を送液または吸引するためのポンプと、
該ポンプに取り付けられた液体保持部としてのピペットチップを有し、
該ピペットチップの全周が、第2温調手段としてのヒートブロックで覆われている請求項1に記載の検査システム。 - 前記ヒートブロックに開口が設けられている請求項2に記載の検査システム。
- 前記センサーチップは、前記流路に連通するとともに前記ピペットチップの先端部を収容可能な空間が設けられた液体吐出/吸引部を有し、
前記液体吐出/吸引部の空間に挿入される前記ピペットチップの先端部が少なくとも露出するように前記ピペットチップの一部だけが前記ヒートブロックに覆われている請求項2に記載の検査システム。 - 前記反応用液を貯留する液体貯留容器と、
該液体貯留容器内に貯留される送液前の反応用液の温調を行う第3温調手段と、を有し、
第3温調手段により、前記送液前の反応用液を、第1温調手段による温調と同様に温調する請求項1〜4のいずれか一項に記載の検査システム。 - 少なくとも前記送液手段およびセンサーチップを内部に配置した状態で前記生体反応および第1〜第2温調手段による温調を少なくとも行うための送液反応室と、
該生体反応後のセンサーチップと、該センサーチップの反応場に励起光を照射する投光部と、照射されたセンサーチップから発する光を検出する受光部とを内部に配置した状態で、前記検出した光に基づいて光学測定を行うための光学測定室とを有し、
前記送液反応室と光学測定室とを連通させる開口を開閉する仕切手段を備え、
前記温調または前記光学測定を行っている最中には該仕切手段により該開口を閉塞する請求項1〜5のいずれか一項に記載の検査システム。 - 前記生体反応中、前記光学測定室内の空間の温度が、前記送液反応室内の空間の温度よりも低く設定されている請求項6に記載の検査システム。
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