JPWO2016204239A1 - ＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータの組み合わせ - Google Patents
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Abstract
特定のＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータが組み合わされて投与されることを特徴とする、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の治療又は予防のための医薬組成物、並びに、特定のＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータが組み合わされて温血動物に投与されることを特徴とする、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の治療又は予防方法。
Description
本発明は、特定のＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータが組み合わされて投与されることを特徴とする、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の治療又は予防のための医薬組成物、並びに、特定のＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータが組み合わされて温血動物に投与されることを特徴とする、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の治療又は予防方法に関する。
急性心筋梗塞、急性期脳梗塞、心原性塞栓、末梢動・静脈塞栓症等の血栓症・塞栓症の治療には、プラスミノーゲンアクチベータを用いて血管を再開通させる血栓溶解療法が有効である。しかし、その一方で出血等の副作用が問題とされ、これを避けるために充分な量のプラスミノーゲンアクチベータを投与できず、血栓・塞栓の溶解が不十分なため治療効果を上げられない場合もある。従って、プラスミノーゲンアクチベータの投与量を上げることなく又は投与量を下げて、効果的に血栓・塞栓を溶解させる治療法が求められている。
非特許文献１及び２には、Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ−Ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（以下、「ＴＡＦＩａ」という。）阻害活性を示す化合物と、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔｉｓｓｕｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ、以下、「ｔ−ＰＡ」という。）を併用した場合の抗血栓効果について記載されている。
特許文献１には、ＴＡＦＩａ阻害活性を示す化合物群が開示されており、血栓症・塞栓症の治療薬として有用であることが示されている。また、該化合物群は抗凝固薬、抗血小板薬、又は線溶に関わる酵素等と併用可能である旨が記載されている。
しかし、特定のＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータを併用した場合に、相乗的な線溶活性を示した試験結果や、その試験結果を示唆するような科学的根拠は記載されていない。
非特許文献１及び２には、Ａｃｔｉｖａｔｅｄ Ｔｈｒｏｍｂｉｎ−Ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅ Ｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ（以下、「ＴＡＦＩａ」という。）阻害活性を示す化合物と、組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔｉｓｓｕｅ ｐｌａｓｍｉｎｏｇｅｎ ａｃｔｉｖａｔｏｒ、以下、「ｔ−ＰＡ」という。）を併用した場合の抗血栓効果について記載されている。
特許文献１には、ＴＡＦＩａ阻害活性を示す化合物群が開示されており、血栓症・塞栓症の治療薬として有用であることが示されている。また、該化合物群は抗凝固薬、抗血小板薬、又は線溶に関わる酵素等と併用可能である旨が記載されている。
しかし、特定のＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータを併用した場合に、相乗的な線溶活性を示した試験結果や、その試験結果を示唆するような科学的根拠は記載されていない。
Ｓｕｚｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，２００４，３０９，６０７−６１５
Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓ ａｎｄ Ｈａｅｍｏｓｔａｓｉｓ，２００７，５４−６１
本発明の目的は、特定のＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータが組み合わされて投与されることを特徴とする、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の治療又は予防のための医薬組成物、並びに、特定のＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータが組み合わされて温血動物に投与されることを特徴とする、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の治療又は予防方法を提供することにある。
本発明者らは、ＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータの併用効果を検討する目的で研究を行なった。その結果、特定のＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータが組み合わされて投与されることにより、相乗的な線溶活性を示すことを見出した。
即ち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１）
式（Ｉ）
即ち、本発明は、以下の発明を包含する。
（１）
式（Ｉ）
［式中、Ｒは水素原子、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、又は（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータが組み合わされて投与されることを特徴とする、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の治療又は予防のための医薬組成物。ここで該医薬組成物は、相乗的な線溶活性を示す。
（２）
線溶活性が血漿中のＤ−ｄｉｍｅｒ値により算出される、（１）に記載の医薬組成物。
（３）
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータがそれぞれ別異の製剤に有効成分として含有され同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（４）
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータの双方が単一の製剤に有効成分として含有され投与されることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（５）
プラスミノーゲンアクチベータが組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）である、（１）〜（４）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（６）
ｔ−ＰＡがアルテプラーゼである、（５）に記載の医薬組成物。
（７）
プラスミノーゲンアクチベータがウロキナーゼ（ｕ−ＰＡ）である、（１）〜（４）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（８）
Ｒが水素原子である、（１）〜（７）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（９）
薬理上許容される塩がｐ−トルエンスルホン酸塩である、（８）に記載の医薬組成物。
（１０）
Ｒが［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、（１）〜（７）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（１１）
Ｒが［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、（１０）に記載の医薬組成物。
（１２）
血栓症・塞栓症が、急性冠症候群；静脈血栓塞栓症；外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；炎症に関連する血管内の疾患；末梢血管障害に由来・関連する疾患；腫瘍に関連する疾患；又は、血栓・塞栓に起因する臓器の障害である、（１）〜（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（１３）
血栓症・塞栓症が、心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症；深部静脈血栓症、肺塞栓症；血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、若しくはバイパス手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；膝関節置換手術、若しくは股関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；敗血症、若しくは播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）に関連する血管内の疾患；末梢動脈塞栓症（ＰＡＯ）、動脈硬化、若しくは糖尿病に由来・関連する疾患；固形癌、若しくは血液癌に関連する疾患；又は、肺塞栓、脳梗塞、若しくは腎梗塞に起因する臓器の障害である、（１２）に記載の医薬組成物。
（１４）
血栓症・塞栓症が、体内の異物との接触によって起こる疾患；又は、体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である、（１）〜（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（１５）
血栓症・塞栓症が、医療機器との接触によって起こる疾患である、（１４）に記載の医薬組成物。
（１６）
血栓症・塞栓症が、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、若しくは人工弁との接触によって起こる疾患である、（１５）に記載の医薬組成物。
（１７）
血栓症・塞栓症が、心臓手術時の人工心肺装置、若しくは血液透析時の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である、（１４）に記載の医薬組成物。
（１８）
血栓症・塞栓症が、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、又は末梢動脈塞栓症である、（１）〜（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（１９）
式（Ｉ）
（２）
線溶活性が血漿中のＤ−ｄｉｍｅｒ値により算出される、（１）に記載の医薬組成物。
（３）
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータがそれぞれ別異の製剤に有効成分として含有され同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（４）
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータの双方が単一の製剤に有効成分として含有され投与されることを特徴とする、（１）又は（２）に記載の医薬組成物。
（５）
プラスミノーゲンアクチベータが組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）である、（１）〜（４）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（６）
ｔ−ＰＡがアルテプラーゼである、（５）に記載の医薬組成物。
（７）
プラスミノーゲンアクチベータがウロキナーゼ（ｕ−ＰＡ）である、（１）〜（４）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（８）
Ｒが水素原子である、（１）〜（７）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（９）
薬理上許容される塩がｐ−トルエンスルホン酸塩である、（８）に記載の医薬組成物。
（１０）
Ｒが［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、（１）〜（７）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（１１）
Ｒが［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、（１０）に記載の医薬組成物。
（１２）
血栓症・塞栓症が、急性冠症候群；静脈血栓塞栓症；外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；炎症に関連する血管内の疾患；末梢血管障害に由来・関連する疾患；腫瘍に関連する疾患；又は、血栓・塞栓に起因する臓器の障害である、（１）〜（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（１３）
血栓症・塞栓症が、心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症；深部静脈血栓症、肺塞栓症；血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、若しくはバイパス手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；膝関節置換手術、若しくは股関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；敗血症、若しくは播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）に関連する血管内の疾患；末梢動脈塞栓症（ＰＡＯ）、動脈硬化、若しくは糖尿病に由来・関連する疾患；固形癌、若しくは血液癌に関連する疾患；又は、肺塞栓、脳梗塞、若しくは腎梗塞に起因する臓器の障害である、（１２）に記載の医薬組成物。
（１４）
血栓症・塞栓症が、体内の異物との接触によって起こる疾患；又は、体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である、（１）〜（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（１５）
血栓症・塞栓症が、医療機器との接触によって起こる疾患である、（１４）に記載の医薬組成物。
（１６）
血栓症・塞栓症が、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、若しくは人工弁との接触によって起こる疾患である、（１５）に記載の医薬組成物。
（１７）
血栓症・塞栓症が、心臓手術時の人工心肺装置、若しくは血液透析時の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である、（１４）に記載の医薬組成物。
（１８）
血栓症・塞栓症が、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、又は末梢動脈塞栓症である、（１）〜（１１）のいずれか一つに記載の医薬組成物。
（１９）
式（Ｉ）
［式中、Ｒは水素原子、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、又は（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータが組み合わされて温血動物に投与されることを特徴とする、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の治療又は予防方法。ここで該方法は、相乗的な線溶活性を示す。
（２０）
線溶活性が血漿中のＤ−ｄｉｍｅｒ値により算出される、（１９）に記載の方法。
（２１）
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータがそれぞれ別異の製剤に有効成分として含有され同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、（１９）又は（２０）に記載の方法。
（２２）
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータの双方が単一の製剤に有効成分として含有され投与されることを特徴とする、（１９）又は（２０）に記載の方法。
（２３）
プラスミノーゲンアクチベータが組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）である、（１９）〜（２２）のいずれか一つに記載の方法。
（２４）
ｔ−ＰＡがアルテプラーゼである、（２３）に記載の方法。
（２５）
プラスミノーゲンアクチベータがウロキナーゼ（ｕ−ＰＡ）である、（１９）〜（２２）のいずれか一つに記載の方法。
（２６）
Ｒが水素原子である、（１９）〜（２５）のいずれか一つに記載の方法。
（２７）
薬理上許容される塩がｐ−トルエンスルホン酸塩である、（２６）に記載の方法。
（２８）
Ｒが［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、（１９）〜（２５）のいずれか一つに記載の方法。
（２９）
Ｒが［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、（２８）に記載の方法。
（３０）
血栓症・塞栓症が、急性冠症候群；静脈血栓塞栓症；外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；炎症に関連する血管内の疾患；末梢血管障害に由来・関連する疾患；腫瘍に関連する疾患；又は、血栓・塞栓に起因する臓器の障害である、（１９）〜（２９）のいずれか一つに記載の方法。
（３１）
血栓症・塞栓症が、心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症；深部静脈血栓症、肺塞栓症；血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、若しくはバイパス手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；膝関節置換手術、若しくは股関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；敗血症、若しくは播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）に関連する血管内の疾患；末梢動脈塞栓症（ＰＡＯ）、動脈硬化、若しくは糖尿病に由来・関連する疾患；固形癌、若しくは血液癌に関連する疾患；又は、肺塞栓、脳梗塞、若しくは腎梗塞に起因する臓器の障害である、（３０）に記載の方法。
（３２）
血栓症・塞栓症が、体内の異物との接触によって起こる疾患；又は、体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である、（１９）〜（２９）のいずれか一つに記載の方法。
（３３）
血栓症・塞栓症が、医療機器との接触によって起こる疾患である、（３２）に記載の方法。
（３４）
血栓症・塞栓症が、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、若しくは人工弁との接触によって起こる疾患である、（３３）に記載の方法。
（３５）
血栓症・塞栓症が、心臓手術時の人工心肺装置、若しくは血液透析時の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である、（３２）に記載の方法。
（３６）
血栓症・塞栓症が、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、又は末梢動脈塞栓症である、（１９）〜（２９）のいずれか一つに記載の方法。
（３７）
温血動物がヒトである、（１９）〜（３６）のいずれか一つに記載の方法。
（２０）
線溶活性が血漿中のＤ−ｄｉｍｅｒ値により算出される、（１９）に記載の方法。
（２１）
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータがそれぞれ別異の製剤に有効成分として含有され同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、（１９）又は（２０）に記載の方法。
（２２）
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータの双方が単一の製剤に有効成分として含有され投与されることを特徴とする、（１９）又は（２０）に記載の方法。
（２３）
プラスミノーゲンアクチベータが組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）である、（１９）〜（２２）のいずれか一つに記載の方法。
（２４）
ｔ−ＰＡがアルテプラーゼである、（２３）に記載の方法。
（２５）
プラスミノーゲンアクチベータがウロキナーゼ（ｕ−ＰＡ）である、（１９）〜（２２）のいずれか一つに記載の方法。
（２６）
Ｒが水素原子である、（１９）〜（２５）のいずれか一つに記載の方法。
（２７）
薬理上許容される塩がｐ−トルエンスルホン酸塩である、（２６）に記載の方法。
（２８）
Ｒが［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、（１９）〜（２５）のいずれか一つに記載の方法。
（２９）
Ｒが［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、（２８）に記載の方法。
（３０）
血栓症・塞栓症が、急性冠症候群；静脈血栓塞栓症；外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；炎症に関連する血管内の疾患；末梢血管障害に由来・関連する疾患；腫瘍に関連する疾患；又は、血栓・塞栓に起因する臓器の障害である、（１９）〜（２９）のいずれか一つに記載の方法。
（３１）
血栓症・塞栓症が、心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症；深部静脈血栓症、肺塞栓症；血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、若しくはバイパス手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；膝関節置換手術、若しくは股関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；敗血症、若しくは播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）に関連する血管内の疾患；末梢動脈塞栓症（ＰＡＯ）、動脈硬化、若しくは糖尿病に由来・関連する疾患；固形癌、若しくは血液癌に関連する疾患；又は、肺塞栓、脳梗塞、若しくは腎梗塞に起因する臓器の障害である、（３０）に記載の方法。
（３２）
血栓症・塞栓症が、体内の異物との接触によって起こる疾患；又は、体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である、（１９）〜（２９）のいずれか一つに記載の方法。
（３３）
血栓症・塞栓症が、医療機器との接触によって起こる疾患である、（３２）に記載の方法。
（３４）
血栓症・塞栓症が、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、若しくは人工弁との接触によって起こる疾患である、（３３）に記載の方法。
（３５）
血栓症・塞栓症が、心臓手術時の人工心肺装置、若しくは血液透析時の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である、（３２）に記載の方法。
（３６）
血栓症・塞栓症が、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、又は末梢動脈塞栓症である、（１９）〜（２９）のいずれか一つに記載の方法。
（３７）
温血動物がヒトである、（１９）〜（３６）のいずれか一つに記載の方法。
本発明によれば、特定のＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータが組み合わされて投与されることを特徴とする、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の治療又は予防のための医薬組成物、並びに、特定のＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータが組み合わされて温血動物に投与されることを特徴とする、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の治療又は予防方法を提供することができる。
本発明で使用する式（Ｉ）
で表される化合物は、国際公開第２０１１／１１５０６４号パンフレットに記載の方法又はそれに準ずる方法で製造可能である。
式（Ｉ）のうち、Ｒが水素原子で表される化合物、すなわち、（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸は、ＴＡＦＩａ阻害活性を示す化合物である。該化合物は、国際公開第２０１１／１１５０６４号パンフレットに実施例１５（２Ｓ体）として記載されている。
式（Ｉ）のうち、Ｒが［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基、及び［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基で表される化合物、すなわち、（２Ｓ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝−５−（｛［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル｝アミノ）吉草酸、（２Ｓ）−５−（｛［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−（｛［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−［（｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル）アミノ］−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、（２Ｓ）−５−｛［（１−アセトキシエトキシ）カルボニル］アミノ｝−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸、及び（２Ｓ）−５−（｛［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル｝アミノ）−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸は、生体内で酵素や胃酸等による反応により、有効成分である（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸に変換されるプロドラッグである。該化合物は、国際公開第２０１１／１１５０６４号パンフレットに実施例１９、２０、２２、２３、２７及び３２として記載されている。
式（Ｉ）で表される化合物の薬理上許容される塩として、酸との酸付加塩としては、例えばフッ化水素酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩；硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等のアリールスルホン酸塩；酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩；及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩を挙げることができる。
式（Ｉ）で表される化合物のＲが水素原子の場合、薬理上許容される塩としては、ハロゲン化水素酸塩又はアリールスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩がより好ましく、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩が更により好ましく、ｐ−トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。
（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物は、国際公開第２０１１／１１５０６４号パンフレットに実施例４０として記載されている。
式（Ｉ）で表される化合物のＲが水素原子の場合、薬理上許容される塩としては、ハロゲン化水素酸塩又はアリールスルホン酸塩が好ましく、塩酸塩、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩がより好ましく、ベンゼンスルホン酸塩又はｐ−トルエンスルホン酸塩が更により好ましく、ｐ−トルエンスルホン酸塩が特に好ましい。
（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物は、国際公開第２０１１／１１５０６４号パンフレットに実施例４０として記載されている。
また、塩基との塩基付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アンモニウム塩等の無機塩；ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−フェニルエトキシ）アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン塩等の有機アミン塩；アルギニン塩等のアミノ酸塩；等を挙げることができる。
さらに、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は溶媒和物として存在することもあり、これらの溶媒和物も本発明で使用する化合物又はその塩に含まれる。溶媒和物としては薬理上許容され得るものであれば特に限定されないが、具体的には、水和物、エタノール和物等が好ましく、水和物がより好ましい。
本発明で定義するプラスミノーゲンアクチベータには、ｔ−ＰＡとウロキナーゼ（以下、「ｕ−ＰＡ」という。）の双方が含まれる。
ｔ−ＰＡには、遺伝子組換え型組織プラスミノーゲンアクチベータ（以下、「ｒｔ−ＰＡ」という。）も含まれる。
ｔ−ＰＡには、遺伝子組換え型組織プラスミノーゲンアクチベータ（以下、「ｒｔ−ＰＡ」という。）も含まれる。
ｒｔ−ＰＡとしては、天然型ｔ−ＰＡと同じアミノ酸配列を有するアルテプラーゼ、半減期延長のために一部アミノ酸置換しているモンテプラーゼ、パミテプラーゼ、ナテプラーゼ等が挙げられるが、これらはすべて本発明で定義するｔ−ＰＡに含まれる。
本発明において「組み合わされて投与される」とは、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータがそれぞれ別異の製剤に有効成分として含有され同時に又は異なる時間に投与される場合と、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータが単一の製剤に有効成分として含有され投与される場合の双方を含む。
本発明において「組み合わされて投与される」とは、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータがそれぞれ別異の製剤に有効成分として含有され同時に又は異なる時間に投与される場合と、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータが単一の製剤に有効成分として含有され投与される場合の双方を含む。
式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩は、経口用製剤であってもよく、非経口用製剤であってもよい。
経口用製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を主剤とし、薬学上許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。上記に加え医薬組成物の調製は、任意の適切な薬学上許容される結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
経口用製剤としては、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等が挙げられる。これら形態の医薬は、通常、一般式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を主剤とし、薬学上許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。上記に加え医薬組成物の調製は、任意の適切な薬学上許容される結合剤、崩壊剤、滑沢剤、膨潤剤、膨潤補助剤、コーティング剤、可塑剤、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、保存剤、緩衝剤、湿潤剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
非経口用製剤としては、注射剤、軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿布剤、貼付剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、点眼剤、点鼻剤、座剤、吸入剤等が挙げられる。これらの形態の医薬は、通常、式（Ｉ）で表される化合物又はその塩を主剤とし、薬学上許容される添加物としての希釈剤、賦形剤又は担体と混合された医薬組成物として調製される。上記に加え医薬組成物の調製は、任意の適切な薬学上許容される安定化剤、防腐剤、溶解補助剤、保湿剤、保存剤、抗酸化剤、着香剤、ゲル化剤、中和剤、緩衝剤、等張剤、界面活性剤、着色剤、増粘剤、湿潤剤、充填剤、吸収促進剤、懸濁化剤、結合剤等から必要に応じて適宜選択したものを用いて、常法に従って行うことができる。
プラスミノーゲンアクチベータは注射剤として用いられる。従って、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩が注射剤として用いられる場合は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータが単一の製剤に有効成分として含有され投与することができる。一方、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩が注射剤以外の製剤として用いられる場合は、式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータが別異の製剤に有効成分として含有され同時に又は異なる時間に投与する。
式（Ｉ）で表される化合物の１回の投与量は、０．０１〜５０００ｍｇであり、０．１〜１０００ｍｇが好ましく、１〜２００ｍｇがより好ましい。
ｔ−ＰＡを単独で使用する場合の１ 回の標準的な投与量は、アルテプラーゼでは２９万〜４３．５万Ｉ．Ｕ．／ｋｇ、ナテプラーゼでは３０万Ｉ．Ｕ．／ｋｇ、モンテプラーゼでは２７．５万Ｉ．Ｕ．／ｋｇ、パミテプラーゼでは６．５万Ｉ．Ｕ．／ｋｇである。また、ｕ−ＰＡを単独で使用する場合の１回の標準的な投与量は、６万〜２４万Ｕ／ｄａｙである。
しかし、式（Ｉ）で表される化合物と併用することにより、これらのプラスミノーゲンアクチベータの投与量を低減することができる。
また、標準的な投与量のプラスミノーゲンアクチベータと式（Ｉ）で表される化合物を併用することで、プラスミノーゲンアクチベータ単独投与よりも効果的に血栓・塞栓を溶解させることもできる。
しかし、式（Ｉ）で表される化合物と併用することにより、これらのプラスミノーゲンアクチベータの投与量を低減することができる。
また、標準的な投与量のプラスミノーゲンアクチベータと式（Ｉ）で表される化合物を併用することで、プラスミノーゲンアクチベータ単独投与よりも効果的に血栓・塞栓を溶解させることもできる。
本発明において線溶活性は、公知の方法、例えば、血漿中のＤ−ｄｉｍｅｒ値を測定することにより算出することができる。
本発明において「相乗的な線溶活性を示す」とは、二つの成分がそれぞれ単独で投与された場合の線溶活性の総和よりも有意に優れた線溶活性を示すことをいう。「相乗的な線溶活性を示す」ことは、例えば、二元配置分散分析（ｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）により、確認することができる。
本発明において「相乗的な線溶活性を示す」とは、二つの成分がそれぞれ単独で投与された場合の線溶活性の総和よりも有意に優れた線溶活性を示すことをいう。「相乗的な線溶活性を示す」ことは、例えば、二元配置分散分析（ｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）により、確認することができる。
本発明の医薬組成物及び方法は、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の治療又は予防に用いることができる。
「血栓症・塞栓症」の具体的な例としては、急性冠症候群；静脈血栓塞栓症；外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；炎症に関連する血管内の疾患；末梢血管障害に由来・関連する疾患；腫瘍に関連する疾患；又は、血栓・塞栓に起因する臓器の障害を挙げることができる。より具体的な例としては、心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症；深部静脈血栓症、肺塞栓症；血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、若しくはバイパス手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；膝関節置換手術、若しくは股関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；敗血症、若しくは播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）に関連する血管内の疾患；末梢動脈塞栓症（ＰＡＯ）、動脈硬化、若しくは糖尿病に由来・関連する疾患；固形癌、若しくは血液癌に関連する疾患；又は、肺塞栓、脳梗塞、若しくは腎梗塞に起因する臓器の障害を挙げることができる。
「血栓症・塞栓症」の他の具体的な例としては、体内の異物との接触によって起こる疾患；又は、体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患を挙げることができる。より具体的な例としては、医療機器との接触によって起こる疾患；又は、心臓手術時の人工心肺装置、若しくは血液透析時の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患を挙げることができる。さらに具体的な例としては、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、若しくは人工弁との接触によって起こる疾患を挙げることができる。
「血栓症・塞栓症」のより好ましい具体的な例としては、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、又は末梢動脈塞栓症を挙げることができる。
本発明の方法は、温血動物（特に、ヒト）に用いることができる。
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、この方法に何ら限定されるものではない。
（実施例１）
ｔ−ＰＡとの併用試験
１．投与液の調製
（１）（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物（以下、「化合物Ａ（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ａ）」とする）を生理食塩水に溶解し、１．０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。さらに、生理食塩水を用いて０．００５０ｍｇ／ｍＬに希釈した。なお、化合物Ａの投与量はフリー体換算（換算係数：０．６３０１）で表した。
（２）ｔ−ＰＡ（アルテプラーゼ（アクチバシン（登録商標）注６００万）、協和発酵キリン株式会社）を添付の注射用水で６０万Ｉ．Ｕ．／ｍＬに調製した（これを１．０ｍｇ／ｍＬと定義した）。さらに、生理食塩水を用いて０．１７、０．０８３、及び０．０４２ｍｇ／ｍＬに希釈した。
（３）０．００５０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ溶液を等量の生理食塩水、若しくは０．０４２ｍｇ／ｍＬのｔ−ＰＡ溶液と混合し、それぞれ化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）群、及び併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）群の投与液とした。０．１７、０．０８３、及び０．０４２ｍｇ／ｍＬのｔ−ＰＡ溶液は等量の生理食塩水と混合し、それぞれｔ−ＰＡ（０．０８３、０．０４２、及び０．０２１ｍｇ／ｋｇ）群の投与液とした。
（４）１０ｍＬ規格の組織因子（Ｄａｄｅ（登録商標）Ｉｎｎｏｖｉｎ（登録商標）、シスメックス株式会社）に４ｍＬの生理食塩水を加え、組織因子溶液を調製した。
ｔ−ＰＡとの併用試験
１．投与液の調製
（１）（２Ｓ）−５−アミノ−２−｛［１−（ｔｒａｎｓ−４−メチルシクロヘキシル）−１Ｈ−イミダゾール−４−イル］メチル｝吉草酸・ｐ−トルエンスルホン酸塩・無水物（以下、「化合物Ａ（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ａ）」とする）を生理食塩水に溶解し、１．０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。さらに、生理食塩水を用いて０．００５０ｍｇ／ｍＬに希釈した。なお、化合物Ａの投与量はフリー体換算（換算係数：０．６３０１）で表した。
（２）ｔ−ＰＡ（アルテプラーゼ（アクチバシン（登録商標）注６００万）、協和発酵キリン株式会社）を添付の注射用水で６０万Ｉ．Ｕ．／ｍＬに調製した（これを１．０ｍｇ／ｍＬと定義した）。さらに、生理食塩水を用いて０．１７、０．０８３、及び０．０４２ｍｇ／ｍＬに希釈した。
（３）０．００５０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ溶液を等量の生理食塩水、若しくは０．０４２ｍｇ／ｍＬのｔ−ＰＡ溶液と混合し、それぞれ化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）群、及び併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）群の投与液とした。０．１７、０．０８３、及び０．０４２ｍｇ／ｍＬのｔ−ＰＡ溶液は等量の生理食塩水と混合し、それぞれｔ−ＰＡ（０．０８３、０．０４２、及び０．０２１ｍｇ／ｋｇ）群の投与液とした。
（４）１０ｍＬ規格の組織因子（Ｄａｄｅ（登録商標）Ｉｎｎｏｖｉｎ（登録商標）、シスメックス株式会社）に４ｍＬの生理食塩水を加え、組織因子溶液を調製した。
２．ラットへの投与と線溶活性の測定
（１）１０週齡の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（日本エスエルシー株式会社）を実験前日から絶食し、実験当日の朝の体重を基準に７匹ずつＣｏｎｔｒｏｌ（生理食塩水）群、化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）群、ｔ−ＰＡ（０．０２１、０．０４２、及び０．０８３ｍｇ／ｋｇ）群、並びに化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）とｔ−ＰＡ（０．０２１ｍｇ／ｋｇ）の併用群の６群に割付けた。
（２）上記ラットに１００ｍｇ／ｋｇのチオペンタールナトリウム（ラボナール（登録商標）、田辺三菱製薬株式会社）を投与して麻酔をかけ、頸静脈から組織因子溶液を７．５ｍＬ／ｋｇ／ｈｒで２０分間持続投与した。組織因子の投与開始から２５分後に各群の投与液を頸静脈から急速投与した。組織因子の投与開始から４５分後に頸静脈から予めクエン酸を添加したシリンジに採血をし、遠心により血漿を調製した。血漿をｆａｃｔｏｒ ｄｉｌｕｅｎｔ（三菱化学メディエンス）を用いて２０倍希釈し、エルピアエースＤ−ＤダイマーＩＩを使いＡＣＬ ＴＯＰ ５００ ＣＴＳ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）でＤ−ｄｉｍｅｒ値を測定し、線溶活性の指標とした（図１）。
（１）１０週齡の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（日本エスエルシー株式会社）を実験前日から絶食し、実験当日の朝の体重を基準に７匹ずつＣｏｎｔｒｏｌ（生理食塩水）群、化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）群、ｔ−ＰＡ（０．０２１、０．０４２、及び０．０８３ｍｇ／ｋｇ）群、並びに化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）とｔ−ＰＡ（０．０２１ｍｇ／ｋｇ）の併用群の６群に割付けた。
（２）上記ラットに１００ｍｇ／ｋｇのチオペンタールナトリウム（ラボナール（登録商標）、田辺三菱製薬株式会社）を投与して麻酔をかけ、頸静脈から組織因子溶液を７．５ｍＬ／ｋｇ／ｈｒで２０分間持続投与した。組織因子の投与開始から２５分後に各群の投与液を頸静脈から急速投与した。組織因子の投与開始から４５分後に頸静脈から予めクエン酸を添加したシリンジに採血をし、遠心により血漿を調製した。血漿をｆａｃｔｏｒ ｄｉｌｕｅｎｔ（三菱化学メディエンス）を用いて２０倍希釈し、エルピアエースＤ−ＤダイマーＩＩを使いＡＣＬ ＴＯＰ ５００ ＣＴＳ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）でＤ−ｄｉｍｅｒ値を測定し、線溶活性の指標とした（図１）。
３．統計学的解析
（１）統計解析にはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２００３、及びＳＡＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｒｅｌｅａｓｅ ８．２を用いた。
（２）各群についてＤ−ｄｉｍｅｒ値の基本統計量（平均値及び標準誤差）を算出し、線溶活性の成績とした（表１）。
（１）統計解析にはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２００３、及びＳＡＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｒｅｌｅａｓｅ ８．２を用いた。
（２）各群についてＤ−ｄｉｍｅｒ値の基本統計量（平均値及び標準誤差）を算出し、線溶活性の成績とした（表１）。
（３）化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）群とＣｏｎｔｒｏｌ（生理食塩水）群の比較は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定により実施した。算出されたＰ値は四捨五入して小数点以下４桁まで示し、有意水準は両側５％とした。結果として、化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）群はＣｏｎｔｒｏｌ（生理食塩水）群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示さなかった（Ｐ＝０．１４３１）。
（４）ｔ−ＰＡ（０．０２１、０．０４２、及び０．０８３ｍｇ／ｋｇ）群とＣｏｎｔｒｏｌ（生理食塩水）群の比較はパラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ検定により実施した。算出されたＰ値は四捨五入して小数点以下４桁まで示し、有意水準は両側５％とした。
結果として、ｔ−ＰＡ（０．０２１ｍｇ／ｋｇ）群はＣｏｎｔｒｏｌ（生理食塩水）群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示さなかった（Ｐ＝０．３０８０）。
一方、ｔ−ＰＡ（０．０４２、及び０．０８３ｍｇ／ｋｇ）群はＣｏｎｔｒｏｌ（生理食塩水）群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示した（Ｐ＜０．０００１）。
（５）化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）群、若しくはｔ−ＰＡ（０．０２１ｍｇ／ｋｇ）単独投与群と、併用群の比較はパラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ検定により実施した。算出されたＰ値は四捨五入して小数点以下４桁まで示し、いずれも有意水準は両側５％とした。結果として、併用群はいずれの単独投与群よりも有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示した（Ｐ＜０．０００１）（図２）。
（６）化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）群、若しくはｔ−ＰＡ（０．０２１ｍｇ／ｋｇ）単独投与群と、併用群の比較を二元配置分散分析（ｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）により実施した。結果として、併用群に相乗的な線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）が認められた（図３）。
（７）Ｃｏｎｔｒｏｌ（生理食塩水）群、並びにｔ−ＰＡ（０．０２１、０．０４２、及び０．０８３ｍｇ／ｋｇ）群の個別データを用いて用量反応相関の直線回帰を行うことにより、併用群の線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）と等価の線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示すｔ−ＰＡ単独用量を逆推定した。結果として、化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）とｔ−ＰＡ（０．０２１ｍｇ／ｋｇ）の併用群の線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）は、ｔ−ＰＡ（０．０５４ｍｇ／ｋｇ（９５％信頼区間：０．０４９〜０．０５８ｍｇ／ｋｇ））の線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）に相当すると逆推定された。
以上の結果から、線溶効果を出すために必要なプラスミノーゲンアクチベータの投与量は、化合物Ａと併用することにより、単独で投与された場合の３６％〜４３％まで低減されることが示唆された。
（４）ｔ−ＰＡ（０．０２１、０．０４２、及び０．０８３ｍｇ／ｋｇ）群とＣｏｎｔｒｏｌ（生理食塩水）群の比較はパラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ検定により実施した。算出されたＰ値は四捨五入して小数点以下４桁まで示し、有意水準は両側５％とした。
結果として、ｔ−ＰＡ（０．０２１ｍｇ／ｋｇ）群はＣｏｎｔｒｏｌ（生理食塩水）群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示さなかった（Ｐ＝０．３０８０）。
一方、ｔ−ＰＡ（０．０４２、及び０．０８３ｍｇ／ｋｇ）群はＣｏｎｔｒｏｌ（生理食塩水）群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示した（Ｐ＜０．０００１）。
（５）化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）群、若しくはｔ−ＰＡ（０．０２１ｍｇ／ｋｇ）単独投与群と、併用群の比較はパラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ検定により実施した。算出されたＰ値は四捨五入して小数点以下４桁まで示し、いずれも有意水準は両側５％とした。結果として、併用群はいずれの単独投与群よりも有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示した（Ｐ＜０．０００１）（図２）。
（６）化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）群、若しくはｔ−ＰＡ（０．０２１ｍｇ／ｋｇ）単独投与群と、併用群の比較を二元配置分散分析（ｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）により実施した。結果として、併用群に相乗的な線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）が認められた（図３）。
（７）Ｃｏｎｔｒｏｌ（生理食塩水）群、並びにｔ−ＰＡ（０．０２１、０．０４２、及び０．０８３ｍｇ／ｋｇ）群の個別データを用いて用量反応相関の直線回帰を行うことにより、併用群の線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）と等価の線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示すｔ−ＰＡ単独用量を逆推定した。結果として、化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）とｔ−ＰＡ（０．０２１ｍｇ／ｋｇ）の併用群の線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）は、ｔ−ＰＡ（０．０５４ｍｇ／ｋｇ（９５％信頼区間：０．０４９〜０．０５８ｍｇ／ｋｇ））の線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）に相当すると逆推定された。
以上の結果から、線溶効果を出すために必要なプラスミノーゲンアクチベータの投与量は、化合物Ａと併用することにより、単独で投与された場合の３６％〜４３％まで低減されることが示唆された。
（実施例２）
ｕ−ＰＡとの併用試験
ｕ−ＰＡとの併用試験
１．投与液の調製
（１）ｕ−ＰＡ（ウロキナーゼ注「フジ」（登録商標）６０，０００、わかもと製薬株式会社）を添付の注射用水で９０ｋＵ／ｍＬに調製した。
（２）化合物Ａを生理食塩水に溶解し、１．０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。さらに、生理食塩水を用いて０．００５０ｍｇ／ｍＬに希釈した。なお、化合物Ａの投与量はフリー体換算（換算係数：０．６３０１）で表した。
（３）適当な量の生理食塩水、９０ｋＵ／ｍＬのｕ−ＰＡ溶液、及び０．００５０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ溶液を混合し、それぞれｕ−ＰＡ（３０ｋＵ／ｋｇ）群、化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）群、並びにｕ−ＰＡ（３０ｋＵ／ｋｇ）と化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）の併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）群の投与液とした。
（４）１０ｍＬ規格の組織因子（Ｄａｄｅ（登録商標）Ｉｎｎｏｖｉｎ（登録商標）、シスメックス株式会社）に５ｍＬの生理食塩水を加え、組織因子溶液を調製した。
（１）ｕ−ＰＡ（ウロキナーゼ注「フジ」（登録商標）６０，０００、わかもと製薬株式会社）を添付の注射用水で９０ｋＵ／ｍＬに調製した。
（２）化合物Ａを生理食塩水に溶解し、１．０ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。さらに、生理食塩水を用いて０．００５０ｍｇ／ｍＬに希釈した。なお、化合物Ａの投与量はフリー体換算（換算係数：０．６３０１）で表した。
（３）適当な量の生理食塩水、９０ｋＵ／ｍＬのｕ−ＰＡ溶液、及び０．００５０ｍｇ／ｍＬの化合物Ａ溶液を混合し、それぞれｕ−ＰＡ（３０ｋＵ／ｋｇ）群、化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）群、並びにｕ−ＰＡ（３０ｋＵ／ｋｇ）と化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）の併用（Ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ）群の投与液とした。
（４）１０ｍＬ規格の組織因子（Ｄａｄｅ（登録商標）Ｉｎｎｏｖｉｎ（登録商標）、シスメックス株式会社）に５ｍＬの生理食塩水を加え、組織因子溶液を調製した。
２．ラットへの投与と線溶活性の測定
（１）１１週齡の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（日本エスエルシー株式会社）を実験前日から絶食し、実験当日の朝の体重を基準に８匹ずつＣｏｎｔｒｏｌ（生理食塩水）群、ｕ−ＰＡ（３０ｋＵ／ｋｇ）群、化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）群、及びｕ−ＰＡ（３０ｋＵ／ｋｇ）と化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）の併用群の４群に割付けた。
（２）上記ラットに１００ｍｇ／ｋｇのチオペンタールナトリウム（ラボナール（登録商標）、田辺三菱製薬株式会社）を投与して麻酔をかけ、頸静脈から組織因子溶液を７．５ｍＬ／ｋｇ／ｈｒで２０分間持続投与した。組織因子の投与開始から２５分後に各群の投与液を頸静脈から急速投与した。組織因子の投与開始から４５分後に頸静脈から予めクエン酸を添加したシリンジに採血をし、遠心により血漿を調製した。血漿をｆａｃｔｏｒ ｄｉｌｕｅｎｔ（三菱化学メディエンス）を用いて２０倍希釈し、エルピアエースＤ−ＤダイマーＩＩを使いＡＣＬ ＴＯＰ ５００ ＣＴＳ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）でＤ−ｄｉｍｅｒ値を測定し、線溶活性の指標とした（図４）。
（１）１１週齡の雄性Ｗｉｓｔａｒラット（日本エスエルシー株式会社）を実験前日から絶食し、実験当日の朝の体重を基準に８匹ずつＣｏｎｔｒｏｌ（生理食塩水）群、ｕ−ＰＡ（３０ｋＵ／ｋｇ）群、化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）群、及びｕ−ＰＡ（３０ｋＵ／ｋｇ）と化合物Ａ（２．５μｇ／ｋｇ）の併用群の４群に割付けた。
（２）上記ラットに１００ｍｇ／ｋｇのチオペンタールナトリウム（ラボナール（登録商標）、田辺三菱製薬株式会社）を投与して麻酔をかけ、頸静脈から組織因子溶液を７．５ｍＬ／ｋｇ／ｈｒで２０分間持続投与した。組織因子の投与開始から２５分後に各群の投与液を頸静脈から急速投与した。組織因子の投与開始から４５分後に頸静脈から予めクエン酸を添加したシリンジに採血をし、遠心により血漿を調製した。血漿をｆａｃｔｏｒ ｄｉｌｕｅｎｔ（三菱化学メディエンス）を用いて２０倍希釈し、エルピアエースＤ−ＤダイマーＩＩを使いＡＣＬ ＴＯＰ ５００ ＣＴＳ（Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）でＤ−ｄｉｍｅｒ値を測定し、線溶活性の指標とした（図４）。
３．統計学的解析
（１）統計解析にはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２０１０、及びＳＡＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｒｅｌｅａｓｅ ９．２．を用いた。
（２）各群についてＤ−ｄｉｍｅｒ値の基本統計量（平均値及び標準誤差）を算出し、線溶活性の成績とした（表２）。
（１）統計解析にはＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌ ２０１０、及びＳＡＳ Ｓｙｓｔｅｍ Ｒｅｌｅａｓｅ ９．２．を用いた。
（２）各群についてＤ−ｄｉｍｅｒ値の基本統計量（平均値及び標準誤差）を算出し、線溶活性の成績とした（表２）。
（３）ｕ−ＰＡ単独投与群とＣｏｎｔｒｏｌ群との比較、化合物Ａ単独投与群とＣｏｎｔｒｏｌ群との比較、及び併用群とＣｏｎｔｒｏｌ群との比較は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ検定により実施した。算出されたＰ値は四捨五入して小数点以下４桁まで示し、有意水準は両側５％とした。
結果として、ｕ−ＰＡ単独投与群はＣｏｎｔｒｏｌ群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示した（Ｐ＝０．０４７６）。また、化合物Ａ単独投与群はＣｏｎｔｒｏｌ群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示した（Ｐ＝０．００１９）。さらに、併用群はＣｏｎｔｒｏｌ群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示した（Ｐ＜０．０００１）。
結果として、ｕ−ＰＡ単独投与群はＣｏｎｔｒｏｌ群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示した（Ｐ＝０．０４７６）。また、化合物Ａ単独投与群はＣｏｎｔｒｏｌ群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示した（Ｐ＝０．００１９）。さらに、併用群はＣｏｎｔｒｏｌ群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示した（Ｐ＜０．０００１）。
（４）ｕ−ＰＡ単独投与群と併用群との比較、及び化合物Ａ単独投与群と併用群との比較は、パラメトリックＤｕｎｎｅｔｔ検定により実施した。算出されたＰ値は四捨五入して小数点以下４桁まで示し、有意水準は両側５％とした。
結果として、併用群はｕ−ＰＡ単独投与群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示した（Ｐ＜０．０００１）。また、併用群は化合物Ａ単独投与群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示した（Ｐ＜０．０００１）（図５）。
結果として、併用群はｕ−ＰＡ単独投与群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示した（Ｐ＜０．０００１）。また、併用群は化合物Ａ単独投与群に対して有意に優れた線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）を示した（Ｐ＜０．０００１）（図５）。
（５）ｕ−ＰＡ単独投与群、化合物Ａ単独投与群と併用群との比較を二元配置分散分析（ｔｗｏ−ｗａｙ ＡＮＯＶＡ）により実施した。結果として、併用群に相乗的な線溶活性（Ｄ−ｄｉｍｅｒ値）が認められた（図６）。
本発明により、特定のＴＡＦＩａ阻害剤とプラスミノーゲンアクチベータが組み合わされて投与されることにより、相乗的な線溶活性を示すことが示された。従って本発明の医薬組成物及び方法は、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の治療又は予防に有用である。
Claims (37)
- 式（Ｉ）
［式中、Ｒは水素原子、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、又は（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータが組み合わされて投与されることを特徴とする、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の治療又は予防のための医薬組成物。ここで該医薬組成物は、相乗的な線溶活性を示す。 - 線溶活性が血漿中のＤ−ｄｉｍｅｒ値により算出される、請求項１に記載の医薬組成物。
- 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータがそれぞれ別異の製剤に有効成分として含有され同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータの双方が単一の製剤に有効成分として含有され投与されることを特徴とする、請求項１又は２に記載の医薬組成物。
- プラスミノーゲンアクチベータが組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- ｔ−ＰＡがアルテプラーゼである、請求項５に記載の医薬組成物。
- プラスミノーゲンアクチベータがウロキナーゼ（ｕ−ＰＡ）である、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- Ｒが水素原子である、請求項１〜７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 薬理上許容される塩がｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項８に記載の医薬組成物。
- Ｒが［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、請求項１〜７のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- Ｒが［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、請求項１０に記載の医薬組成物。
- 血栓症・塞栓症が、急性冠症候群；静脈血栓塞栓症；外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；炎症に関連する血管内の疾患；末梢血管障害に由来・関連する疾患；腫瘍に関連する疾患；又は、血栓・塞栓に起因する臓器の障害である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 血栓症・塞栓症が、心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症；深部静脈血栓症、肺塞栓症；血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、若しくはバイパス手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；膝関節置換手術、若しくは股関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；敗血症、若しくは播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）に関連する血管内の疾患；末梢動脈塞栓症（ＰＡＯ）、動脈硬化、若しくは糖尿病に由来・関連する疾患；固形癌、若しくは血液癌に関連する疾患；又は、肺塞栓、脳梗塞、若しくは腎梗塞に起因する臓器の障害である、請求項１２に記載の医薬組成物。
- 血栓症・塞栓症が、体内の異物との接触によって起こる疾患；又は、体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 血栓症・塞栓症が、医療機器との接触によって起こる疾患である、請求項１４に記載の医薬組成物。
- 血栓症・塞栓症が、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、若しくは人工弁との接触によって起こる疾患である、請求項１５に記載の医薬組成物。
- 血栓症・塞栓症が、心臓手術時の人工心肺装置、若しくは血液透析時の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である、請求項１４に記載の医薬組成物。
- 血栓症・塞栓症が、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、又は末梢動脈塞栓症である、請求項１〜１１のいずれか一つに記載の医薬組成物。
- 式（Ｉ）
［式中、Ｒは水素原子、［（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メトキシ］カルボニル基、［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基、［１−（２，２−ジメチルプロパノイルオキシ）エトキシ］カルボニル基、｛１−［（シクロヘキシルカルボニル）オキシ］エトキシ｝カルボニル基、又は（１−アセトキシエトキシ）カルボニル基を示す。］で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータが組み合わされて温血動物に投与されることを特徴とする、血栓症・塞栓症及びそれらの後遺症の治療又は予防方法。ここで該方法は、相乗的な線溶活性を示す。 - 線溶活性が血漿中のＤ−ｄｉｍｅｒ値により算出される、請求項１９に記載の方法。
- 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータがそれぞれ別異の製剤に有効成分として含有され同時に又は異なる時間に投与されることを特徴とする、請求項１９又は２０に記載の方法。
- 式（Ｉ）で表される化合物又はその薬理上許容される塩とプラスミノーゲンアクチベータの双方が単一の製剤に有効成分として含有され投与されることを特徴とする、請求項１９又は２０に記載の方法。
- プラスミノーゲンアクチベータが組織プラスミノーゲンアクチベータ（ｔ−ＰＡ）である、請求項１９〜２２のいずれか一つに記載の方法。
- ｔ−ＰＡがアルテプラーゼである、請求項２３に記載の方法。
- プラスミノーゲンアクチベータがウロキナーゼ（ｕ−ＰＡ）である、請求項１９〜２２のいずれか一つに記載の方法。
- Ｒが水素原子である、請求項１９〜２５のいずれか一つに記載の方法。
- 薬理上許容される塩がｐ−トルエンスルホン酸塩である、請求項２６に記載の方法。
- Ｒが［１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、請求項１９〜２５のいずれか一つに記載の方法。
- Ｒが［（１Ｒ）−１−（イソブチリルオキシ）エトキシ］カルボニル基である、請求項２８に記載の方法。
- 血栓症・塞栓症が、急性冠症候群；静脈血栓塞栓症；外科的手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；人工関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；炎症に関連する血管内の疾患；末梢血管障害に由来・関連する疾患；腫瘍に関連する疾患；又は、血栓・塞栓に起因する臓器の障害である、請求項１９〜２９のいずれか一つに記載の方法。
- 血栓症・塞栓症が、心筋梗塞、安定狭心症、不安定狭心症；深部静脈血栓症、肺塞栓症；血管再開通術、血管形成術、ステント留置術、若しくはバイパス手術後の心臓血管系に起こる血栓症若しくは塞栓症；膝関節置換手術、若しくは股関節置換手術後の血栓症若しくは塞栓症；敗血症、若しくは播種性血管内凝固症候群（ＤＩＣ）に関連する血管内の疾患；末梢動脈塞栓症（ＰＡＯ）、動脈硬化、若しくは糖尿病に由来・関連する疾患；固形癌、若しくは血液癌に関連する疾患；又は、肺塞栓、脳梗塞、若しくは腎梗塞に起因する臓器の障害である、請求項３０に記載の方法。
- 血栓症・塞栓症が、体内の異物との接触によって起こる疾患；又は、体外の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である、請求項１９〜２９のいずれか一つに記載の方法。
- 血栓症・塞栓症が、医療機器との接触によって起こる疾患である、請求項３２に記載の方法。
- 血栓症・塞栓症が、関節置換術時の人工関節、血管カテーテル、人工血管、血管ステント、若しくは人工弁との接触によって起こる疾患である、請求項３３に記載の方法。
- 血栓症・塞栓症が、心臓手術時の人工心肺装置、若しくは血液透析時の医療器具と血液が接触することによって起こる疾患である、請求項３２に記載の方法。
- 血栓症・塞栓症が、心筋梗塞、狭心症、急性冠不全症候群、脳梗塞、深部静脈血栓症、肺塞栓症、又は末梢動脈塞栓症である、請求項１９〜２９のいずれか一つに記載の方法。
- 温血動物がヒトである、請求項１９〜３６のいずれか一つに記載の方法。
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