JPWO2016194760A1 - 美容方法およびそれに用いる皮膚外用剤、並びに遊走付与剤、皮膚状態を向上させる美容方法に用いられる成分のスクリーニング方法 - Google Patents
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また、本発明は、特に、上記遊走付与剤が、コラーゲン、トリペプチド−1−銅、カプロオイルテトラペプチド−3、及びジプロピレングリコールからなる群から選ばれた少なくとも一種である美容方法を第7の要旨とし、上記遊走付与剤が、コラーゲン、トリペプチド−1−銅及びカプロオイルテトラペプチド−3の組み合わせである美容方法を第8の要旨とする。
[1−1]脂肪由来幹細胞の遊走付与剤を含有する、皮膚状態の向上用皮膚外用剤。
[1−2]皮膚状態の向上が、脂肪由来幹細胞を真皮層に遊走させることに基づくものである、[1−1]記載の皮膚外用剤。
[1−3]上記遊走付与剤が、ポリオール化合物および親水性生体物質の少なくとも一種である、[1−1]又は[1−2]に記載の皮膚外用剤。
[1−4]上記ポリオール化合物が、炭素数3〜6のアルキル基に水酸基を2つ以上有するポリオールの少なくとも一種である、[1−3]に記載の皮膚外用剤。
[1−5]上記炭素数3〜6のアルキル基に水酸基を2つ以上有するポリオールが、ジプロピレングリコール、1,2−ブチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,2−ペンタンジオール、1,2−ヘキサンジオール、エチレングリコールおよびジエチレングリコールからなる群から選ばれた少なくとも一種である、[1−4]に記載の皮膚外用剤。
[1−6]上記親水性生体物質が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、ムコ多糖類、コラーゲン類、オリゴペプチド類およびポリペプチド類からなる群から選ばれた少なくとも一種である、[1−3]〜[1−5]のいずれかに記載の皮膚外用剤。
[1−7]上記オリゴペプチド類が、ジペプチド類、トリペプチド類、テトラペプチド類およびそれらの誘導体からなる群から選ばれた少なくとも一種である、[1−6]に記載の皮膚外用剤。
[1−8]上記遊走付与剤が、コラーゲン、トリペプチド−1−銅、カプロオイルテトラペプチド−3、及びジプロピレングリコールからなる群から選ばれた少なくとも一種である、[1−1]〜[1−7]のいずれかに記載の皮膚外用剤。
[1−9]上記遊走付与剤が、コラーゲン、トリペプチド−1−銅及びカプロオイルテトラペプチド−3の組み合わせである、[1−1]〜[1−8]のいずれかに記載の皮膚外用剤。
[1−10]上記遊走付与剤が、コラーゲン、トリペプチド−1−銅及びカプロオイルテトラペプチド−3を重量基準で1:0.01〜10:0.01〜10の割合で含有する、[1−9]に記載の皮膚外用剤。
[2−1]脂肪由来幹細胞の遊走付与剤を含有し、皮膚状態の向上に使用するための皮膚外用剤。
[2−2]皮膚状態の向上が、脂肪由来幹細胞を真皮層に遊走させることに基づくものである、[2−1]記載の皮膚状態の向上に使用するための皮膚外用剤。
[2−3]上記遊走付与剤が、ポリオール化合物および親水性生体物質の少なくとも一種である、[2−1]又は[2−2]に記載の皮膚状態の向上に使用するための皮膚外用剤。
[2−4]上記ポリオール化合物が、炭素数3〜6のアルキル基に水酸基を2つ以上有するポリオールの少なくとも一種である、[2−3]に記載の皮膚状態の向上に使用するための皮膚外用剤。
[2−5]上記炭素数3〜6のアルキル基に水酸基を2つ以上有するポリオールが、ジプロピレングリコール、1,2−ブチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,2−ペンタンジオール、1,2−ヘキサンジオール、エチレングリコールおよびジエチレングリコールからなる群から選ばれた少なくとも一種である、[2−4]に記載の皮膚状態の向上に使用するための皮膚外用剤。
[2−6]上記親水性生体物質が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、ムコ多糖類、コラーゲン類、オリゴペプチド類およびポリペプチド類からなる群から選ばれた少なくとも一種である、[2−3]〜[2−5]のいずれかに記載の皮膚状態の向上に使用するための皮膚外用剤。
[2−7]上記オリゴペプチド類が、ジペプチド類、トリペプチド類、テトラペプチド類およびそれらの誘導体からなる群から選ばれた少なくとも一種である、[2−6]に記載の皮膚状態の向上に使用するための皮膚外用剤。
[2−8]上記遊走付与剤が、コラーゲン、トリペプチド−1−銅、カプロオイルテトラペプチド−3、及びジプロピレングリコールからなる群から選ばれた少なくとも一種である、[2−1]〜[2−7]のいずれかに記載の皮膚状態の向上に使用するための皮膚外用剤。
[2−9]上記遊走付与剤が、コラーゲン、トリペプチド−1−銅及びカプロオイルテトラペプチド−3の組み合わせである、[2−1]〜[2−8]のいずれかに記載の皮膚状態の向上に使用するための皮膚外用剤。
[2−10]上記遊走付与剤が、コラーゲン、トリペプチド−1−銅及びカプロオイルテトラペプチド−3を重量基準で1:0.01〜10:0.01〜10の割合で含有する、[2−9]に記載の皮膚状態の向上に使用するための皮膚外用剤。
[3−1]皮膚状態の向上に使用するための皮膚外用剤の製造における、脂肪由来幹細胞の遊走付与剤の使用。
[3−2]皮膚状態の向上が、脂肪由来幹細胞を真皮層に遊走させることに基づくものである、[3−1]記載の使用。
[3−3]上記遊走付与剤が、ポリオール化合物および親水性生体物質の少なくとも一種である、[3−1]又は[3−2]に記載の使用。
[3−4]上記ポリオール化合物が、炭素数3〜6のアルキル基に水酸基を2つ以上有するポリオールの少なくとも一種である、[3−3]に記載の使用。
[3−5]上記炭素数3〜6のアルキル基に水酸基を2つ以上有するポリオールが、ジプロピレングリコール、1,2−ブチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,2−ペンタンジオール、1,2−ヘキサンジオール、エチレングリコールおよびジエチレングリコールからなる群から選ばれた少なくとも一種である、[3−4]に記載の使用。
[3−6]上記親水性生体物質が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、ムコ多糖類、コラーゲン類、オリゴペプチド類およびポリペプチド類からなる群から選ばれた少なくとも一種である、[3−3]〜[3−5]のいずれかに記載の使用。
[3−7]上記オリゴペプチド類が、ジペプチド類、トリペプチド類、テトラペプチド類およびそれらの誘導体からなる群から選ばれた少なくとも一種である、[3−6]に記載の使用。
[3−8]上記遊走付与剤が、コラーゲン、トリペプチド−1−銅、カプロオイルテトラペプチド−3、及びジプロピレングリコールからなる群から選ばれた少なくとも一種である、[3−1]〜[3−7]のいずれかに記載の使用。
[3−9]上記遊走付与剤が、コラーゲン、トリペプチド−1−銅及びカプロオイルテトラペプチド−3の組み合わせである、[3−1]〜[3−8]のいずれかに記載の使用。
[3−10]上記遊走付与剤が、コラーゲン、トリペプチド−1−銅及びカプロオイルテトラペプチド−3を重量基準で1:0.01〜10:0.01〜10の割合で含有する、[3−9]に記載の使用。
[4−1]ポリオール化合物および親水性生体物質の少なくとも一種を含有する、脂肪由来幹細胞の遊走に、又は脂肪由来幹細胞の遊走の促進に使用するための剤。
[4−2]脂肪由来幹細胞の遊走に、又は脂肪由来幹細胞の遊走の促進に使用するための剤の製造におけるポリオール化合物および親水性生体物質の少なくとも一種の使用。
[5−1]非創傷皮膚の状態を向上させる成分のスクリーニング方法であって、
試料を含有する調製培地および試料を含有しない標準培地をそれぞれ用意する工程と、
上記調製培地または上記標準培地を用いて、トランスウェルにおいて脂肪由来幹細胞を所定期間培養する工程と、
調製培地を用いたときの脂肪由来幹細胞の遊走活性が、標準培地を用いたときの脂肪由来幹細胞の遊走活性よりも高いことを指標として、非創傷皮膚の状態を向上させる成分を選抜する工程と、
を含む、スクリーニング方法。
[5−2]非創傷皮膚の状態を向上させる成分のスクリーニング方法であって、
標識した脂肪由来幹細胞層、真皮モデル層及び表皮角化細胞層をこの順に積層した三次元の皮膚モデルを用意する工程と、
上記皮膚モデルに試料を適用し、所定期間培養する工程と、
培養後の皮膚モデルにおいて、標識を利用して真皮モデル層及び/又は表皮角化細胞層に遊走した脂肪由来幹細胞数を測定する工程と、
真皮モデル層及び/又は表皮角化細胞層に遊走した脂肪由来幹細胞数を指標として、非創傷皮膚の状態を向上させる成分を選抜する工程と、
を含む、スクリーニング方法。
ヒト脂肪由来幹細胞(クラボウ社製、Stemlife培地[Lifeline社提供]で培養7継代目)の培地を、DMEM/F12培地(Life Technologies社製)に交換し、さらに20時間培養した。
一方、0.1容量%ウシ胎児血清(栄養源)を用いて、遊走付与作用の有無を調べる試料を所定濃度で溶解した培地を調製した。また、0.1容量%ウシ胎児血清を含有し試料を含有しないDMEM/F12培地(ブランク)を用意した。
0.1容量%ウシ胎児血清を含むDMEM/F12培地(Life Technologies社製)を用いて、遊走付与作用の有無を調べる試料を所定濃度で溶解した培地を調製した。また、試料無添加の0.1容量%ウシ胎児血清含有DMEM/F12培地(ブランク)を用意した。
なお、本細胞の倍加時間は、通常24時間以上であることが知られており、前記遊走付与作用の確認試験では、ヒト脂肪由来幹細胞を播種して20時間後に取り出して洗浄し、蛍光発色の強度を測定している。したがって、この試験においては、ヒト脂肪由来幹細胞自身の増殖効果は含まれておらず、遊走による細胞の増加のみを評価している。一方、上記増殖促進作用の確認試験では、ヒト脂肪由来幹細胞を播種して72時間後の吸光度を測定しており、単純に自己増殖による細胞の増加を評価している。
本発明の美容方法に用いられる遊走付与剤である、クラゲ由来コラーゲン(ジェリーフィッシュコラーゲン、アリスタライフサイエンス社製)、トリペプチド−1−銅(カッパーペプチド、アリスタライフサイエンス社製)、カプロオイルテトラペプチド−3(クロノライン、アリスタライフサイエンス社製)、ジプロピレングリコールの四種類について、前記の方法にしたがって、その遊走付与作用と増殖促進作用の確認試験を行った。また、比較例1として、ラベンダーオイルについて、同様の試験を行った。それらの結果を下記の表3〜8に示す。なお、遊走付与剤の適用濃度は、下記の表3〜8にそれぞれ示すとおりである。
図1に示すように、12ウェルプレート(Corning社製)からなる下部ウェル2において、上部ウェル1にスキャフォールド3を一体化してなる多孔性三次元培養スキャフォールド(Alvetex Scaffold 12wellインサート、リプロセル社製)をI型コラーゲン(rat tail由来、ライフテクノロジー社製、濃度0.8mg/mL)でコーティングしたもの(真皮環境を想定)を設置し、ヒト脂肪由来幹細胞を播種した。そして、下部ウェル2に、実施例5で用いた評価物質(クラゲ由来コラーゲン、トリペプチド−1−銅、カプロオイルテトラペプチド−3の三者を1:1:1の割合で配合したもの)を0.3mg/mL含む培地を添加し、5日間培養した(スキャフォールド遊走試験)。培養後、組織を4重量%パラホルムアルデヒド液で固定し、パラフィンに包埋した。ミクロトームを用いて組織を垂直方向に厚み10μmの薄切片に切り取り、Hoechst33258染色によって、その切断面に存在するヒト脂肪由来幹細胞の核を青く可視化した。この切断面を蛍光顕微鏡(IX71、オリンパス社製、×10倍)で撮像し、得られたスキャフォールド切片写真を図2に示す。
上記と同様のスキャフォールド遊走試験において、下部ウェル2(図1参照)の培地として、評価物質を全く含まないものを用いた。それ以外は、上記実施例6と同様にして、スキャフォールド切片写真を得た。これを図3に示す。
ヒト真皮線維芽細胞(クラボウ社製)およびヒト脂肪由来幹細胞(Lifeline社)をメーカー推奨環境で4継代目まで培養し、100mmシャーレに1.4×106cellsずつ播種した。一晩インキュベート後、培地を0.2容量%ウシ胎児血清含有DMEM/F12に交換し、さらに培養した。そして、培地を交換してから48時間後に、ヒト真皮線維芽細胞の培養上清(DF)とヒト脂肪由来幹細胞の培養上清(AD)を回収し、培養上清DF、AD中のPIP濃度をELISA法により定量した(タカラバイオ社製、PIP EIA kit:MK101を使用)。なお、PIPとは、I型コラーゲン前駆体であるI型プロコラーゲンが成熟I型コラーゲンになる際に切られ遊離する断片ペプチドのことであり、I型コラーゲン産生量に相関する。したがって、PIP濃度が高ければ高いほど、I型コラーゲン産生量が多いと評価することができる。その結果は、図4に示すとおりであり、I型コラーゲン産生量は、ヒト脂肪由来幹細胞の方が、ヒト真皮線維芽細胞に比べて顕著に多いことがわかる。
上記確認試験1と同様にして、ヒト真皮線維芽細胞の培養上清(DF)とヒト脂肪由来幹細胞の培養上清(AD)とを回収した。そして、培養上清DF、AD中のMMP1濃度を、ELISA法により定量した(R&D社製、total MMP1 ELISA kit:DY901を使用)。また、また蛍光標識したコラーゲンを分解する系において、上記培養上清DF、ADのMMP1活性を測定した(R&D社製、Human Active MMP1 Fluorokine E kit:F1M00を使用)。それらの結果は、図5、図6に示すとおりであり、MMP1の産生量も、活性も、ヒト真皮線維芽細胞に比べてヒト脂肪由来幹細胞の方が多い(高い)ことがわかる。
上記確認試験1と同様にして、ヒト真皮線維芽細胞の培養上清(DF)とヒト脂肪由来幹細胞の培養上清(AD)とを回収した。そして、培養上清DF、AD中のヒアルロン酸濃度を、ELISA法により定量した(R&D社製、Hyaluronan Quantikine ELISA kit:DHYAL0を使用)。その結果は、図7に示すとおりであり、ヒアルロン酸産生量は、ヒト真皮線維芽細胞に比べてヒト脂肪由来幹細胞の方が顕著に多いことがわかる。
上記確認試験1と同様にして、ヒト真皮線維芽細胞の培養上清(DF)とヒト脂肪由来幹細胞の培養上清(AD)とを回収した。そして、培養上清DF、AD中のTIMP1濃度を、ELISA法により定量した(R&D Systems社製、Human TIMP−1 Quantikine ELISA Kit:DTM100を使用)。その結果は、図8に示すとおりであり、TIMP1産生量は、ヒト真皮線維芽細胞に比べてヒト脂肪由来幹細胞の方が顕著に多いことがわかる。
ヒト真皮線維芽細胞(クラボウ社製)をメーカー推奨環境で培養し、2.5μM Cell Trace Violet(Thermo Fisher社製:C34557)にて染色した。このヒト真皮線維芽細胞と、メーカー推奨環境で培養したヒト脂肪由来幹細胞(Lifeline社製)とを、ヒト脂肪由来幹細胞の含有比率を変えながら、100mmシャーレに、細胞数が等しく合計9×105cellsずつになるよう播種し、ヒト脂肪由来幹細胞の含有量(全細胞数に対するヒト脂肪由来幹細胞の細胞数の割合)が、0%、10%、30%となる三種類のシャーレをつくった。そして、これらを72時間培養後、セルソーターを用いてCell Trace Violetに染まっているヒト真皮線維芽細胞のみを単離し、6ウェルプレートに2×105cellsずつ播種した。翌日、培地を0.2容量%ウシ胎児血清含DMEM/F12に交換し、48時間後に、培養上清を回収し、培養上清中のTIMP1濃度を、ELISA法により定量した(R&D Systems社製、Human TIMP−1 Quantikine ELISA Kit:DTM100を使用)。その結果は、図9に示すとおりであり、ヒト脂肪由来幹細胞との直接共培養によって、ヒト真皮線維芽細胞のTIMP1産生量が増加していることがわかる。
上記確認試験5と同様にして、ヒト脂肪由来幹細胞とヒト真皮線維芽細胞とを直接共培養することにより、ヒト脂肪由来幹細胞の含有量が異なる三種類の培養上清を得た。これらの培養上清のヒアルロン酸濃度を、ELISA法により定量した(R&D社製、Hyaluronan Quantikine ELISA kit:DHYAL0を使用)。その結果は、図10に示すとおりであり、ヒト脂肪由来幹細胞との直接共培養によって、ヒト真皮線維芽細胞のヒアルロン酸産生量が増加していることがわかる。
上記確認試験5、6と同様にして、ヒト脂肪由来幹細胞とヒト真皮線維芽細胞とを直接共培養することにより、ヒト脂肪由来幹細胞の含有量が異なる三種類の培養上清を得た。これらの培養上清のI型コラーゲン濃度を、ELISA法により定量した(タカラバイオ社製、PIP EIA kit:MK101を使用)。その結果は、図11に示すとおりであり、ヒト脂肪由来幹細胞との直接共培養によって、ヒト真皮線維芽細胞のI型コラーゲン酸産生量が増加していることがわかる。
上記確認試験1〜7は、細胞におけるタンパク質または多糖類の産生量レベルでの確認であることから、遺伝子発現レベルにおいても、ヒト脂肪由来幹細胞(Lifeline社製)の方がヒト真皮線維芽細胞(クラボウ社製)に比べて優れているか否かについて、それぞれの細胞における細胞外基質関連因子の遺伝子発現量をマイクロアレイにより解析して評価した。そして、ヒト真皮線維芽細胞における遺伝子発現量を1としたときの、ヒト脂肪由来幹細胞における遺伝子発現量を、底2の対数の値に換算すると、下記の表10に示すような結果が得られた。したがって、MMP1、TIMP1、HAS2(高分子ヒアルロン酸合成酵素2)の三者について、ヒト脂肪由来幹細胞がヒト真皮線維芽細胞に比べて、遺伝子レベルにおいても、高発現であることがわかる。
Claims (14)
- 脂肪由来幹細胞の遊走付与剤を皮膚に適用することにより、脂肪由来幹細胞を真皮層に遊走させ、皮膚状態を向上させることを特徴とする美容方法。
- 上記遊走付与剤が、ポリオール化合物および親水性生体物質の少なくとも一種である請求項1記載の美容方法。
- 上記ポリオール化合物が、炭素数3〜6のアルキル基に水酸基を2つ以上有するポリオールの少なくとも一種である請求項2記載の美容方法。
- 上記炭素数3〜6のアルキル基に水酸基を2つ以上有するポリオールが、ジプロピレングリコール、1,2−ブチレングリコール、1,3−ブチレングリコール、プロピレングリコール、1,3−プロパンジオール、1,2−ペンタンジオール、1,2−ヘキサンジオール、エチレングリコールおよびジエチレングリコールからなる群から選ばれた少なくとも一種である請求項3記載の美容方法。
- 上記親水性生体物質が、単糖類、二糖類、オリゴ糖類、多糖類、ムコ多糖類、コラーゲン類、オリゴペプチド類およびポリペプチド類からなる群から選ばれた少なくとも一種である請求項2〜4のいずれか一項に記載の美容方法。
- 上記オリゴペプチド類が、ジペプチド類、トリペプチド類、テトラペプチド類およびそれらの誘導体からなる群から選ばれた少なくとも一種である請求項5記載の美容方法。
- 上記遊走付与剤が、コラーゲン、トリペプチド−1−銅、カプロオイルテトラペプチド−3、及びジプロピレングリコールからなる群から選ばれた少なくとも一種である請求項1〜6のいずれか一項に記載の美容方法。
- 上記遊走付与剤が、コラーゲン、トリペプチド−1−銅及びカプロオイルテトラペプチド−3の組み合わせである請求項1〜7のいずれか一項に記載の美容方法。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の美容方法に用いられる皮膚外用剤であって、皮膚への適用によって脂肪由来幹細胞を真皮層に遊走させる遊走付与剤を含有することを特徴とする皮膚外用剤。
- ポリオール化合物および親水性生体物質の少なくとも一種を含有する脂肪由来幹細胞の遊走付与剤。
- 試料を含有する調製培地を用いて、脂肪由来幹細胞の遊走活性を評価する工程を包含する、皮膚状態を向上させる美容方法に用いられる成分のスクリーニング方法。
- 皮膚状態が非創傷皮膚の状態である、請求項11記載の皮膚状態を向上させる美容方法に用いられる成分のスクリーニング方法。
- 真皮層において、線維芽細胞と脂肪由来幹細胞とを共存させることにより、皮膚状態を向上させることを特徴とする美容方法。
- 脂肪由来幹細胞を遊走、注入、または浸透させることにより、線維芽細胞と脂肪由来幹細胞とを共存させる、請求項13記載の美容方法。
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"Antiwrinkle effect of adipose-derived stem cell: Activation of dermal fibroblast by secretory factor", J DERMATOL SCI, vol. 53, no. 2, JPN6015042836, 2009, pages 96 - 102, ISSN: 0004207025 * |
DERMATOLOGIC SURGERY, vol. Vol.34, Iss.10, JPN6014001761, 2008, pages 1323 - 1326, ISSN: 0004207026 * |
PIKART, L. ET AL.: "GHK-Copper Peptide in skin Remodeling and Anti-aging", SOFW JOURNAL, vol. 136, no. 6, JPN6016031293, June 2010 (2010-06-01), pages 10 - 12, ISSN: 0004207024 * |
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