JPWO2016136707A1 - 膜透過性ペプチド鎖を有する多糖誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
生物学的利用率(%)=100×(経口投与により血液中に到達した量)/(静脈投与により血液中に到達した量)
ここでいう「血液中に到達した量」は、血中濃度と横軸(時間軸)によって囲まれた部分の面積(薬物血中濃度−時間曲線下面積:AUC)として求められる。
一般式(1)で表される部分構造について説明する。一般式(1)に示された糖単位は、L体又はD体のいずれであってもよく、一般式(1)に示された糖単位と他の糖単位との結合は、α−グリコシド結合又はβ−グリコシド結合のいずれであってもよい。一般式(1)において、aは0又は1の数を表す。aが1である場合には、本発明の多糖誘導体の製法上、同一の糖単位に複数の膜透過性ペプチド残基が導入され、粘度増加によるハンドリング性の低下や低膜透過性化合物の導入効率の低下が起こる場合があることから、aは0の数が好ましい。
本発明の多糖誘導体について説明する。本発明の多糖誘導体は、一般式(1)で表される部分構造を有することに特徴があるが、一般式(1)で表される部分構造の割合があまりに少ない場合には、低膜透過性化合物の導入効率が低く、またあまりに多い場合には、本発明の多糖誘導体の製造が困難になるとともに、本発明の多糖誘導体が高粘度になり低膜透過性化合物の導入効率が低下することから、本発明の多糖誘導体中の、一般式(1)で表される部分構造の割合は、本発明の多糖誘導体の全糖単位に対して、0.001〜0.8が好ましく、0.005〜0.6が更に好ましく、0.01〜0.5が最も好ましい。ここでいう割合とは、糖単位の数に対する部分構造の数の割合である。また、ここでいう糖単位とは、単糖単位を指す。
本発明の多糖誘導体は、例えば、下記一般式(1a)で表される部分構造を有する多糖誘導体のカルボキシル基と、下記一般式(1a)で表されるペプチド化合物のアミノ基とをペプチド反応させることにより得ることができる。カルボキシル基とアミノ基との反応は、公知の方法を用いればよく、例えば、カルボキシル基をN−ヒドロキシコハク酸イミドによりスクシイミドエステル化した後、アミノ基を反応させる方法等が挙げられる。
本発明の多糖誘導体は、低膜透過性化合物を細胞内や粘膜内に導入するための導入剤として使用することにより、種々の低膜透過性化合物が導入可能になる。このような低膜透過性化合物としては、例えば、インスリン及びインスリン分泌促進剤(例えば、エキセンディン−4、GLP−1)などのペプチド・タンパク性医薬品、ステロイドホルモン、非ステロイド系鎮痛抗炎症剤、精神安定剤、抗高血圧薬、虚血性心疾患治療薬、抗ヒスタミン薬、抗喘息薬、抗パーキンソン薬、脳循環改善薬、制吐剤、抗うつ薬、抗不整脈薬、抗凝固薬、抗痛風薬、抗真菌薬、抗痴呆薬、シェーングレン症候群治療薬、麻薬性鎮痛薬、ベータ遮断薬、β1作動薬、β2作動薬、副交感神経作動薬、抗腫瘍薬、利尿薬、抗血栓薬、ヒスタミンH1レセプター拮抗薬、ヒスタミンH2レセプター拮抗薬、抗アレルギー薬、禁煙補助薬、ビタミン等の医薬品;
本発明の多糖誘導体が、適用される細胞は、動物、植物、細菌等のいずれの細胞でもよいが、低膜透過性化合物の導入効率の点から、ヒト等の哺乳類の細胞が好ましい。本発明の多糖誘導体が、適用される粘膜も、低膜透過性化合物の導入効率の点から、ヒト等の哺乳類の細胞が好ましい。
本発明の多糖誘導体を使用することにより、種々の細胞内に低膜透過性化合物を導入することが可能であり、培養液(液体培地ともいう)等に分散された細胞、固定培地等に接着した細胞、生体組織の細胞等のいずれの細胞にも低膜透過性化合物を導入することが可能である。細胞は、組織細胞や神経細胞等を形成する接着系の細胞と、血球細胞等の浮遊系の細胞に大別できる。浮遊系の細胞に対しては、マイクロインジェクション法やエレクトロポレーション法は適用できず、リン酸カルシウム法、リポフェクション法、ウイルスベクター法等が適用できたが、導入効率は満足できるものではなかった。本発明の導入方法は、接着系の細胞だけでなく、浮遊系の細胞に対しても、低膜透過性化合物を高い導入効率で導入することが可能である。
本発明の多糖誘導体を用いて、細胞内に低膜透過性化合物を導入する場合には、本発明の多糖誘導体と低膜透過性化合物を含有する水性溶液又は水性分散液を、細胞と接触させればよく、ウイルスベクター法や膜透過性ペプチドを用いた従来の導入方法のような煩雑な前処理を必要とせず、また細胞への悪影響をあまり与えることなく、細胞内に低膜透過性化合物を導入できる。
本発明の多糖誘導体を粘膜内に使用することにより、種々の粘膜内に低膜透過性化合物を導入することが可能である。粘膜としては、鼻粘膜、口腔粘膜、膣粘膜、直腸粘膜、眼粘膜、胃粘膜、腸管粘膜等が挙げられる。従来の膜透過性ペプチドを側鎖に有する高分子化合物は粘膜への刺激性が大きかったことから、例えば、鼻粘膜に使用すると痒みが発生する場合があったが、本発明の多糖誘導体ではこのような痒みが軽減される。
本発明の多糖誘導体を用いて、粘膜内に低膜透過性化合物を導入する場合には、本発明の多糖誘導体と低膜透過性化合物との混合物を粘膜に密着させればよく、この混合物が粘膜から剥離しにくい剤形であれば、剤形は限定されない。好ましい剤形は、粘膜によって異なるが、例えば、丸剤、錠剤、トローチ剤、貼付剤、坐薬、パップ剤等が挙げられる。本発明の多糖誘導体と低膜透過性化合物との混合物は、剤形により、液状、乳状、懸濁状、ゲル状、粉末状、固形状等の形状を選択すればよい。低膜透過性化合物は目的に応じて、1種のみを導入してもよく、2種以上を組み合わせてもよい。また、必要に応じて、賦形剤、乳化剤、分散剤、ゲル化剤、保湿剤等を併用してもよい。
本発明の多糖誘導体は低膜透過性化合物を、皮膚を経由して細胞内に導入することはできないが、小突起アレイ(シート上に微細な突起を配した薬剤送達部材。例えば、US2005025778A1、特開2008−006178等を参照)を利用することにより、皮膚下の細胞内に低膜透過性化合物を導入することが可能になる。例えば、本発明の多糖誘導体と低膜透過性化合物との混合物を表面に塗布した小突起アレイ、又は本発明の多糖誘導体と低膜透過性化合物との混合物を含有する小突起を有する小突起アレイを、皮膚表面に貼り、微細な突起により皮膚を貫通させて、皮膚下に本発明の多糖誘導体と低膜透過性化合物とを浸透させることにより、皮膚下の細胞内に低膜透過性化合物を導入することが可能になる。
1mLのジメチルスルホキシド(DMSO)に50mgのヒアルロン酸(重量平均分子量:5000〜150000)を溶解した。この溶液へ0.5mLのDMSOに溶解した47mgのN−ヒドロキシコハク酸イミドを添加し、更に0.5mLのDMSOに溶解した82mgのジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を添加して室温(25℃)で24時間攪拌し反応を行った。析出する固体をろ過によりろ別し、0.5mLのDMSOを添加して、スクシンイミドエステル化されたヒアルロン酸のDMSO溶液2.5mLを得た。
スクシンイミドエステル化されたヒアルロン酸のDMSO溶液1mLへ、オクタアルギニンの末端カルボキシル基がアミド化された化合物(GL Biochem社製、商品名:RRRRRRRR−NH2,[R=D−Arg]TFA Salt)のDMSO溶液(500mg/mL)0.4mLを混合し、60℃で24時間攪拌し、反応を行った。反応の後、反応溶液をセルロース透析チューブ(シームレスセルロースチューブ,和光純薬社製)に入れ、チューブの両口を縛った後、イオン交換水を用いて2日間透析を行った。その後、チューブの内容物を凍結乾燥して、102mgの本発明の多糖誘導体1を得た。多糖誘導体1は、一般式(3)のbが0、X2がオクタアルギニンから末端アミノ基及び末端カルボキシル基を除いた残基、X3がアミノ基であり、d/(c+d)が0.58である化合物である。なお、d/(c+d)の値はNMRの積分値より求めた。このd/(c+d)の値から、多糖誘導体1に係る全糖単位に対する一般式(1)で表される部分構造の割合は0.29と算出された。多糖誘導体1の重量平均分子量は22万であった。
製造例1において、オクタアルギニンの末端カルボキシル基がアミド化された化合物のDMSO溶液(500mg/mL)0.4mLの代わりに、一般式(1b)において、bが4、X1がグリシンから末端アミノ基及び末端カルボキシル基を除いた残基、X2がオクタアルギニン残基、X3がアミノ基である化合物(RS Synthesis社製、商品名:H−(Gly)4−(D−Arg)8−NH2(Purity:90%), TFA Salt)のDMSO溶液(320mg/mL)0.5mLを使用した以外は、製造例1と同様の操作を行い60mgの本発明の多糖誘導体2を得た。多糖誘導体2は、一般式(3)のbが4、X1がグリシンから末端アミノ基及び末端カルボキシル基を除いた残基、X2がオクタアルギニンから末端アミノ基及び末端カルボキシル基を除いた残基、X3がアミノ基であり、d/(c+d)が1.0である化合物である。なお、d/(c+d)の値はNMRの積分値より求めた。このd/(c+d)の値から、多糖誘導体2に係る全糖単位に対する一般式(1)で表される部分構造の割合は0.5と算出された。また、多糖誘導体2の重量平均分子量は37万であった。
US2010113559A1の製造例に準拠し、重量平均分子量約10万のキトサンを用いて、比較化合物2を製造した。比較化合物2は下記の構造を有する化合物である。(式中、Rはアルギニン残基を表し、x:y=80:20)
CHO細胞:チャイニーズハムスター卵巣由来細胞
<培地>
Ham'sF12培地(商品名、和光社製)
Opti−MEM培地(商品名、Life Technologies社製)
<試薬>
トリプシン/EDTA溶液:0.25%のトリプシン、1mmol/LのEDTA水溶液<細胞毒性試験キット>
Cell Counting Kit-8(商品名、同仁化学社製)
<低膜透過性化合物>
FITC−BSA:フルオレセイン標識−牛血清アルブミン(Sigma-Aldrich社製)
<細胞内への導入効率>
24穴プレートの各ウエルにCHO細胞のHam'sF12培地懸濁液(2×105cells/mL)500μLを播種し、炭酸ガスインキュベーターで24時間、前培養した。上清の培地を除去した後、FITC−BSAのOpti−MEM培地溶液(10μg/mL)250μLを添加し、更に多糖誘導体1〜2、又は比較化合物1〜2のOpti−MEM培地溶液(100μg/mL)250μL添加して、炭酸ガスインキュベーターで1時間培養した。上清の培地溶液を除去し、リン酸緩衝生理食塩水500μLで2回洗浄した後、トリプシン/EDTA溶液100μLを添加して、培養したCHO細胞をプレートから剥離、分散させた。次に、0.08%トリパンブルー溶液100μLを添加し細胞を懸濁させ、マイクロチューブに回収した。回収した細胞懸濁液を、セルストレーナーを通過させ、フローサイトメトリーによりMFI(平均蛍光強度)を測定した。また、多糖誘導体を使用しなかったものをブランクとした。結果を表1に示す。
96穴プレートの各ウエルにCHO細胞のHam'sF12培地懸濁液(2×105cells/mL)100μLを播種し、炭酸ガスインキュベーターで24時間、前培養した。多糖誘導体1〜2、又は比較化合物1〜2のOpti−MEM培地溶液(2g/mL)を10μL添加し、炭酸ガスインキュベーターで1時間培養し、更に、Cell Counting Kit-8を10μL添加して炭酸ガスインキュベーターで1時間静置した。この後、450nmにおける吸光度を測定し、多糖誘導体1〜2、又は比較化合物1〜2を、入れない場合の吸光度に対する、入れた場合の吸光度の割合(%)を細胞生存率とした。結果を表2に示す。なお、細胞生存率が低いほど、細胞毒性が高いことを示す。
Claims (9)
- 前記一般式(1)のX2を構成するアミノ酸の少なくとも1つが塩基性アミノ酸である請求項1に記載の多糖誘導体。
- 前記一般式(1)のaが0の数である請求項1又は2に記載の多糖誘導体。
- 多糖誘導体の全糖単位に対して、前記一般式(1)で表される部分構造の割合が0.001〜0.8である請求項1〜3の何れか1項に記載の多糖誘導体。
- 低膜透過性化合物を、細胞内又は粘膜内に導入するための導入剤であって、請求項1〜6の何れか1項に記載の多糖誘導体からなる導入剤。
- 請求項7に記載の導入剤を使用する、低膜透過性化合物を、細胞内に導入するための方法。
- 請求項7に記載の導入剤を使用する、低膜透過性化合物を、粘膜内に導入するための方法。
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