JPWO2016133194A1 - がんの併用治療法 - Google Patents
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Abstract
Description
FLT3のリガンド(FL)は骨髄のストローマ細胞に発現し、単独あるいは他のサイトカインと共働して幹細胞を刺激する(非特許文献10〜13)。FLとFLT3によるリガンド−受容体の相互作用は、造血系において重要な機能を果たしていると考えられる。
一方、急性骨髄性白血病(AML)や急性リンパ性白血病(ALL)患者の試料では、ほとんどの場合FLT3の高発現が観察され、慢性骨髄性白血病(CML)でもFLT3の高発現が見られる。また、FLの刺激により、ALL細胞よりもAML細胞の増殖が顕著に高まることが知られている(非特許文献14〜18)。また、本遺伝子は、急性骨髄性白血病(AML) の症例において最も頻繁に変異が見られる遺伝子であり、約30%から35%の患者で膜近傍領域での遺伝子内縦列重複(ITDs)(非特許文献19)、またはFLT3の活性化ループ領域(非特許文献20)での変異のいずれかが確認される。FLT3-ITDまたは活性化ループ領域の変異は、チロシンキナーゼ活性の恒常的活性化に関連する。
[1](3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩が、組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療のための医薬。
[2](3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、又は、異なる時間に投与されることを特徴とする請求項1に記載の医薬。
[3](3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする請求項1に記載の医薬。
[4](3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩を含むキット製剤であることを特徴とする請求項1に記載の医薬。
[5](3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩が組み合わせて投与されることを特徴とする癌の治療方法。
[6]上記それぞれの化合物の塩が、(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドのp−トルエンスルホン酸塩と、N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素の二塩酸塩である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
[7]上記それぞれの化合物の塩が、(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドのp−トルエンスルホン酸塩と、N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素の二塩酸塩である、請求項5に記載の治療方法。
[8]がんが、血液がん(白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫)、脳腫瘍、頭頚部がん、食道がん、胃がん、虫垂がん、大腸がん、肛門がん、胆嚢がん、胆管がん、膵臓がん、消化管間質腫瘍、肺がん、肝臓がん、中皮腫、甲状腺がん、腎臓がん、前立腺がん、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓がん、膀胱がんまたは睾丸がんである請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
[9]がんが、血液がん(白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫)、脳腫瘍、頭頚部がん、食道がん、胃がん、虫垂がん、大腸がん、肛門がん、胆嚢がん、胆管がん、膵臓がん、消化管間質腫瘍、肺がん、肝臓がん、中皮腫、甲状腺がん、腎臓がん、前立腺がん、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓がん、膀胱がんまたは睾丸がんである請求項5または7に記載の治療方法。
[10]がんが、白血病である請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
[11]がんが、白血病である請求項5または7に記載の治療方法。
[12]がんが、FLT3の活性型変異を有する白血病である請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
[13]がんが、FLT3の活性型変異を有する白血病である請求項5または7に記載の治療方法。
[14]がんが、急性骨髄性白血病(AML:acute myelogenous leukemia)である請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
[15]がんが、急性骨髄性白血病(AML:acute myelogenous leukemia)である請求項5または7に記載の治療方法。
[16]がんが、FLT3-ITD変異を有する急性骨髄性白血病(AML:acute myelogenous leukemia)である請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
[17]がんが、FLT3-ITD変異を有する急性骨髄性白血病(AML:acute myelogenous leukemia)である請求項5または7に記載の治療方法。
[18]がんが、野生型TP53を有するがんである請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
[19]がんが、野生型TP53を有するがんである請求項5または7に記載の治療方法。
[20]がんが、ジーンシグネチャーを用いてMDM2阻害剤感受性であると判定されたがんである請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
[21]がんが、ジーンシグネチャーを用いてMDM2阻害剤感受性であると判定されたがんである請求項5または7に記載の治療方法。
塩としては、例えば塩酸塩、ヨウ化水素酸塩等のハロゲン化水素酸塩;硝酸塩、過塩素酸塩、硫酸塩、燐酸塩等の無機酸塩;メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩等の低級アルカンスルホン酸塩;ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩等のアリ−ルスルホン酸塩;ギ酸、酢酸、りんご酸、フマル酸塩、コハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マレイン酸塩等の有機酸塩;及びオルニチン酸塩、グルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩、ナトリウム塩、カリウム塩、リチウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;アンモニウム塩等の無機塩;ジベンジルアミン塩、モルホリン塩、フェニルグリシンアルキルエステル塩、エチレンジアミン塩、N−メチルグルカミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、シクロヘキシルアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン塩、ジエタノールアミン塩、N−ベンジル−N−(2−フェニルエトキシ)アミン塩、ピペラジン塩、テトラメチルアンモニウム塩、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン塩等の有機アミン塩、等を挙げることができる。
(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドの塩としてはp−トルエンスルホン酸塩が好ましい。N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素の塩としては塩酸塩、特に二塩酸塩が好ましい。
FLT3 mRNAは下記に示す配列を有するが、変異を生じていないFLT3であっても、多型などにより、配列に個体差が生じうることは理解されたい。
acctgcagcgcgaggcgcgccgctccaggcggcatcgcagggctgggccggcgcggcctggggaccccgggctccggaggccatgccggcgttggcgcgcgacggcggccagctgccgctgctcgttgttttttctgcaatgatatttgggactattacaaatcaagatctgcctgtgatcaagtgtgttttaatcaatcataagaacaatgattcatcagtggggaagtcatcatcatatcccatggtatcagaatccccggaagacctcgggtgtgcgttgagaccccagagctcagggacagtgtacgaagctgccgctgtggaagtggatgtatctgcttccatcacactgcaagtgctggtcgacgccccagggaacatttcctgtctctgggtctttaagcacagctccctgaattgccagccacattttgatttacaaaacagaggagttgtttccatggtcattttgaaaatgacagaaacccaagctggagaatacctactttttattcagagtgaagctaccaattacacaatattgtttacagtgagtataagaaataccctgctttacacattaagaagaccttactttagaaaaatggaaaaccaggacgccctggtctgcatatctgagagcgttccagagccgatcgtggaatgggtgctttgcgattcacagggggaaagctgtaaagaagaaagtccagctgttgttaaaaaggaggaaaaagtgcttcatgaattatttgggacggacataaggtgctgtgccagaaatgaactgggcagggaatgcaccaggctgttcacaatagatctaaatcaaactcctcagaccacattgccacaattatttcttaaagtaggggaacccttatggataaggtgcaaagctgttcatgtgaaccatggattcgggctcacctgggaattagaaaacaaagcactcgaggagggcaactactttgagatgagtacctattcaacaaacagaactatgatacggattctgtttgcttttgtatcatcagtggcaagaaacgacaccggatactacacttgttcctcttcaaagcatcccagtcaatcagctttggttaccatcgtagaaaagggatttataaatgctaccaattcaagtgaagattatgaaattgaccaatatgaagagttttgtttttctgtcaggtttaaagcctacccacaaatcagatgtacgtggaccttctctcgaaaatcatttccttgtgagcaaaagggtcttgataacggatacagcatatccaagttttgcaatcataagcaccagccaggagaatatatattccatgcagaaaatgatgatgcccaatttaccaaaatgttcacgctgaatataagaaggaaacctcaagtgctcgcagaagcatcggcaagtcaggcgtcctgtttctcggatggatacccattaccatcttggacctggaagaagtgttcagacaagtctcccaactgcacagaagagatcacagaaggagtctggaatagaaaggctaacagaaaagtgtttggacagtgggtgtcgagcagtactctaaacatgagtgaagccataaaagggttcctggtcaagtgctgtgcatacaattcccttggcacatcttgtgagacgatccttttaaactctccaggccccttccctttcatccaagacaacatctcattctatgcaacaattggtgtttgtctcctcttcattgtcgttttaaccctgctaatttgtcacaagtacaaaaagcaatttaggtatgaaagccagctacagatggtacaggtgaccggctcctcagataatgagtacttctacgttgatttcagagaatatgaatatgatctcaaatgggagtttccaagagaaaatttagagtttgggaaggtactaggatcaggtgcttttggaaaagtgatgaacgcaacagcttatggaattagcaaaacaggagtctcaatccaggttgccgtcaaaatgctgaaagaaaaagcagacagctctgaaagagaggcactcatgtcagaactcaagatgatgacccagctgggaagccacgagaatattgtgaacctgctgggggcgtgcacactgtcaggaccaatttacttgatttttgaatactgttgctatggtgatcttctcaactatctaagaagtaaaagagaaaaatttcacaggacttggacagagattttcaaggaacacaatttcagtttttaccccactttccaatcacatccaaattccagcatgcctggttcaagagaagttcagatacacccggactcggatcaaatctcagggcttcatgggaattcatttcactctgaagatgaaattgaatatgaaaaccaaaaaaggctggaagaagaggaggacttgaatgtgcttacatttgaagatcttctttgctttgcatatcaagttgccaaaggaatggaatttctggaatttaagtcgtgtgttcacagagacctggccgccaggaacgtgcttgtcacccacgggaaagtggtgaagatatgtgactttggattggctcgagatatcatgagtgattccaactatgttgtcaggggcaatgcccgtctgcctgtaaaatggatggcccccgaaagcctgtttgaaggcatctacaccattaagagtgatgtctggtcatatggaatattactgtgggaaatcttctcacttggtgtgaatccttaccctggcattccggttgatgctaacttctacaaactgattcaaaatggatttaaaatggatcagccattttatgctacagaagaaatatacattataatgcaatcctgctgggcttttgactcaaggaaacggccatccttccctaatttgacttcgtttttaggatgtcagctggcagatgcagaagaagcgatgtatcagaatgtggatggccgtgtttcggaatgtcctcacacctaccaaaacaggcgacctttcagcagagagatggatttggggctactctctccgcaggctcaggtcgaagattcgtagaggaacaatttagttttaaggacttcatccctccacctatccctaacaggctgtagattaccaaaacaagattaatttcatcactaaaagaaaatctattatcaactgctgcttcaccagacttttctctagaagctgtctgcgtttactcttgttttcaaagggacttttgtaaaatcaaatcatcctgtcacaaggcaggaggagctgataatgaactttattggagcattgatctgcatccaaggccttctcaggctggcttgagtgaattgtgtacctgaagtacagtatattcttgtaaatacataaaacaaaagcattttgctaaggagaagctaatatgattttttaagtctatgttttaaaataatatgtaaatttttcagctatttagtgatatattttatgggtgggaataaaatttctactacagaattgcccattattgaattatttacatggtataattagggcaagtcttaactggagttcacgaaccccctgaaattgtgcacccatagccacctacacattccttccagagcacgtgtgcttttaccccaagatacaaggaatgtgtaggcagctatggttgtcacagcctaagatttctgcaacaacaggggttgtattgggggaagtttataatgaataggtgttctaccataaagagtaatacatcacctagacactttggcggccttcccagactcagggccagtcagaagtaacatggaggattagtattttcaataaagttactcttgtccccacaaaaaaa。
FLT3タンパク質のアミノ酸配列は下記のとおりであるが、変異を生じていないFLT3であっても、多型などにより、配列に個体差が生じうることは理解されたい。
mpalardggqlpllvvfsamifgtitnqdlpvikcvlinhknndssvgksssypmvsespedlgcalrpqssgtvyeaaavevdvsasitlqvlvdapgnisclwvfkhsslncqphfdlqnrgvvsmvilkmtetqageyllfiqseatnytilftvsirntllytlrrpyfrkmenqdalvcisesvpepivewvlcdsqgesckeespavvkkeekvlhelfgtdirccarnelgrectrlftidlnqtpqttlpqlflkvgeplwirckavhvnhgfgltwelenkaleegnyfemstystnrtmirilfafvssvarndtgyytcssskhpsqsalvtivekgfinatnssedyeidqyeefcfsvrfkaypqirctwtfsrksfpceqkgldngysiskfcnhkhqpgeyifhaenddaqftkmftlnirrkpqvlaeasasqascfsdgyplpswtwkkcsdkspncteeitegvwnrkanrkvfgqwvssstlnmseaikgflvkccaynslgtscetillnspgpfpfiqdnisfyatigvcllfivvltllichkykkqfryesqlqmvqvtgssdneyfyvdfreyeydlkwefprenlefgkvlgsgafgkvmnataygisktgvsiqvavkmlkekadsserealmselkmmtqlgshenivnllgactlsgpiylifeyccygdllnylrskrekfhrtwteifkehnfsfyptfqshpnssmpgsrevqihpdsdqisglhgnsfhsedeieyenqkrleeeedlnvltfedllcfayqvakgmeflefkscvhrdlaarnvlvthgkvvkicdfglardimsdsnyvvrgnarlpvkwmapeslfegiytiksdvwsygillweifslgvnpypgipvdanfykliqngfkmdqpfyateeiyiimqscwafdsrkrpsfpnltsflgcqladaeeamyqnvdgrvsecphtyqnrrpfsremdlgllspqaqveds。
本発明において、「FLT3の活性型変異」は、FLT3のリガンド非依存性活性化を起こす変異を意味し、特に限定されないが、例えば、膜近傍領域(Juxtamembrane:JM領域)での遺伝子内縦列重複(Internal Tandem Duplication:ITD)、またはFLT3の活性化ループ領域に起きる点突然変異D835V、D835E、D835N、D835Y、D835H等が挙げられる。FLT3-ITD変異はJM領域のexon14に集中し、その他exon15にも認められている。
野生型TP53のmRNAは下記に示す配列を有するが、変異を生じていないTP53であっても、多型などにより、配列に個体差が生じうることは理解されたい。
gatgggattggggttttcccctcccatgtgctcaagactggcgctaaaagttttgagcttctcaaaagtctagagccaccgtccagggagcaggtagctgctgggctccggggacactttgcgttcgggctgggagcgtgctttccacgacggtgacacgcttccctggattggcagccagactgccttccgggtcactgccatggaggagccgcagtcagatcctagcgtcgagccccctctgagtcaggaaacattttcagacctatggaaactacttcctgaaaacaacgttctgtcccccttgccgtcccaagcaatggatgatttgatgctgtccccggacgatattgaacaatggttcactgaagacccaggtccagatgaagctcccagaatgccagaggctgctccccccgtggcccctgcaccagcagctcctacaccggcggcccctgcaccagccccctcctggcccctgtcatcttctgtcccttcccagaaaacctaccagggcagctacggtttccgtctgggcttcttgcattctgggacagccaagtctgtgacttgcacgtactcccctgccctcaacaagatgttttgccaactggccaagacctgccctgtgcagctgtgggttgattccacacccccgcccggcacccgcgtccgcgccatggccatctacaagcagtcacagcacatgacggaggttgtgaggcgctgcccccaccatgagcgctgctcagatagcgatggtctggcccctcctcagcatcttatccgagtggaaggaaatttgcgtgtggagtatttggatgacagaaacacttttcgacatagtgtggtggtgccctatgagccgcctgaggttggctctgactgtaccaccatccactacaactacatgtgtaacagttcctgcatgggcggcatgaaccggaggcccatcctcaccatcatcacactggaagactccagtggtaatctactgggacggaacagctttgaggtgcgtgtttgtgcctgtcctgggagagaccggcgcacagaggaagagaatctccgcaagaaaggggagcctcaccacgagctgcccccagggagcactaagcgagcactgcccaacaacaccagctcctctccccagccaaagaagaaaccactggatggagaatatttcacccttcagatccgtgggcgtgagcgcttcgagatgttccgagagctgaatgaggccttggaactcaaggatgcccaggctgggaaggagccaggggggagcagggctcactccagccacctgaagtccaaaaagggtcagtctacctcccgccataaaaaactcatgttcaagacagaagggcctgactcagactgacattctccacttcttgttccccactgacagcctcccacccccatctctccctcccctgccattttgggttttgggtctttgaacccttgcttgcaataggtgtgcgtcagaagcacccaggacttccatttgctttgtcccggggctccactgaacaagttggcctgcactggtgttttgttgtggggaggaggatggggagtaggacataccagcttagattttaaggtttttactgtgagggatgtttgggagatgtaagaaatgttcttgcagttaagggttagtttacaatcagccacattctaggtaggggcccacttcaccgtactaaccagggaagctgtccctcactgttgaattttctctaacttcaaggcccatatctgtgaaatgctggcatttgcacctacctcacagagtgcattgtgagggttaatgaaataatgtacatctggccttgaaaccaccttttattacatggggtctagaacttgacccccttgagggtgcttgttccctctccctgttggtcggtgggttggtagtttctacagttgggcagctggttaggtagagggagttgtcaagtctctgctggcccagccaaaccctgtctgacaacctcttggtgaaccttagtacctaaaaggaaatctcaccccatcccacaccctggaggatttcatctcttgtatatgatgatctggatccaccaagacttgttttatgctcagggtcaatttcttttttcttttttttttttttttttctttttctttgagactgggtctcgctttgttgcccaggctggagtggagtggcgtgatcttggcttactgcagcctttgcctccccggctcgagcagtcctgcctcagcctccggagtagctgggaccacaggttcatgccaccatggccagccaacttttgcatgttttgtagagatggggtctcacagtgttgcccaggctggtctcaaactcctgggctcaggcgatccacctgtctcagcctcccagagtgctgggattacaattgtgagccaccacgtccagctggaagggtcaacatcttttacattctgcaagcacatctgcattttcaccccacccttcccctccttctccctttttatatcccatttttatatcgatctcttattttacaataaaactttgctgccacctgtgtgtctgaggggtg。
TP53タンパク質のアミノ酸配列は下記のとおりであるが、変異を生じていないTP53であっても、多型などにより、配列に個体差が生じうることは理解されたい。
meepqsdpsvepplsqetfsdlwkllpennvlsplpsqamddlmlspddieqwftedpgpdeaprmpeaappvapapaaptpaapapapswplsssvpsqktyqgsygfrlgflhsgtaksvtctyspalnkmfcqlaktcpvqlwvdstpppgtrvramaiykqsqhmtevvrrcphhercsdsdglappqhlirvegnlrveylddrntfrhsvvvpyeppevgsdcttihynymcnsscmggmnrrpiltiitledssgnllgrnsfevrvcacpgrdrrteeenlrkkgephhelppgstkralpnntssspqpkkkpldgeyftlqirgrerfemfrelnealelkdaqagkepggsrahsshlkskkgqstsrhkklmfktegpdsd。
本発明において、「ジーンシグネチャー」は、単一の遺伝子、または、複数の遺伝子からなる遺伝子群のその発現パターンが、ある種の疾患への罹患、ある種
の医薬への反応性、ある種の疾患の予後等の生物学的表現型や医学的状態に特徴的である当該遺伝子、または、遺伝子群を意味する。
本発明において、「生物学的試料」は、個体から単離された組織、液体、細胞、およびそれらの混合物をいい、例えば腫瘍生検、髄液、胸腔内液、腹腔内液、リンパ液、皮膚切片、血液、尿、糞便、痰、呼吸器、腸管、尿生殖器管、唾液、乳、消化器官、およびこれらから採取された細胞を挙げることができるが、これらに限定されない。「生物学的試料」は、例えば、がん疾患の治療目的で行われた手術の際に得られた被験者由来の切除組織の一部、がん疾患を疑われた被験者から生検等によって採取された組織の一部、あるいは胸腔内液や腹腔内液に由来する細胞を好ましく例示できる。
本発明の一態様は、(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩が、組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療のための医薬に関する。
N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素もしくはその薬学上許容される塩の製剤の好適な例としては、WO2014/055397に記載の製剤が挙げられる(WO2014/055397は参照することによりそのすべてが本明細書に組み込まれる。)。
FLT3の活性化変異によってFLT3のリン酸化レベルが上昇するので、リン酸化FLT3を定量することよってもFLT3の活性型変異を検出することができる。リン酸化FLT3蛋白質を定量的に測定する方法としては、公知のリン酸化蛋白質測定法を用いることができる。例えば、リン酸化FLT3蛋白質に対する抗体を使用した各種の方法を適用できる。具体的には、ウエスタンブロット法、免疫沈降法、酵素免疫固相法(Enzyme-Linked Immunosorbent Assay;ELISA)、および放射免疫測定法(Radio ImmunoAssay;RIA)等を挙げることができる。
リン酸化FLT3蛋白質を検出する方法としてはWO2010/054185号(参照することにより全体で本明細書に組み込まれる。)に記載の方法が具体的に挙げられる。
治療の対象となるがんの種類としては、別の観点からは、MDM2阻害剤に感受性のあるがんを対象とすることが好ましく、野生型TP53を有するがんであることが好ましい。
TP53が野生型であることを確認する方法としては、上記FLT3の変異を確認する方法として述べた各種手法が同様に適用できる。より具体的には、変異DNA配列に特異的なプローブを用いたマイクロアレイ法(AmpliChip p53, Roche Molecular Systems, Inc.等、http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21319261)、変異DNA配列に特異的なプローブを用いたPCR法(qBiomarker Somatic Mutation PCR Arrays, QIAGEN等)、Sangerシーケンサーによりp53遺伝子配列を読む方法(http://p53.iarc.fr/Download/TP53_DirectSequencing_IARC.pdf)、次世代シーケンサーによりp53遺伝子配列を読む方法(TruSeq Amplicon - Cancer Panel, Illumina http://www.illuminakk.co.jp/products/truseq_amplicon_cancer_panel.ilmn、Oncomine(R) Cancer Research Panel, Lifetechnologies http://www.lifetechnologies.com/jp/ja/home/clinical/preclinical-companion-diagnostic-development/oncomine-cancer-research-panel-workflow.html等)が挙げられる。
さらに、MDM2阻害剤への感受性を予測する方法としてジーンシグネチャーを用いた方法も好適に用いることができる。MDM2阻害剤への感受性を予測するためのジーンシグネチャーとしては、特に限定されないが、例えばWO2014/020502に記載の遺伝子群が挙げられる(WO2014/020502は参照することによりそのすべてが本明細書に組み込まれる。)。より具体的にはMDM2, CDKN1A, ZMAT3, DDB2, FDXR, RPS27L, BAX, RPM2B, SESN1, CCNG1, XPC, TNFSF10BおよびAENからなる群から選ばれる遺伝子を少なくとも1つ含む(全て含んでいてもよい)遺伝子群を好適に用いることができる。他の例示としては、WO2015/000945に記載の遺伝子群が挙げられる(WO2014/000945参照することによりそのすべてが本明細書に組み込まれる。)。より具体的にはBAX, RPS27L, EDA2R, XPC, DDB2, FDXR, MDM2, CDKN1A, TRIAP1, BBC3, CCNG1, TNFRSF10BおよびCDKN2Aからなる群から選ばれる遺伝子を少なくとも1つ含む(全てを含んでいてもよい)遺伝子群を好適に用いることができる。遺伝子群に含まれる遺伝子数は限定されない。ジーンシグネチャーに含まれる遺伝子の発現が高い場合MDM2阻害剤に感受性があると判定する感受性シグネチャーを好適に用いることができる。
本発明にかかる医薬は他の抗腫瘍剤と併用して用いてもよい。例えば、抗腫瘍抗生物質、抗腫瘍性植物成分、BRM(生物学的応答性制御物質)、ホルモン、ビタミン、抗腫瘍性抗体、分子標的薬、アルキル化剤、代謝拮抗剤その他の抗腫瘍剤等が挙げられる。
本発明の別の態様は、被験者由来の生物学的試料を用い、該生物学的試料中に含まれるFLT3の活性型変異の有無を検出し、FLT3の活性型変異が検出された被験者を、3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドもしくはその薬学上許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素もしくはその薬学上許容される塩の組み合わせによるがんの治療への応答性があると判定することを含む、3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドもしくはその薬学上許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素もしくはその薬学上許容される塩によるがんの治療への応答性を予測する方法に関する。
また、本発明の別の態様は、被験者由来の生物学的試料を用い、該生物学的試料中におけるFLT3の活性型変異の有無を検出し、FLT3の活性型変異が検出された被験者を、3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドもしくはその薬学上許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素もしくはその薬学上許容される塩によるがんの治療の対象として選別することを含む、3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドもしくはその薬学上許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素もしくはその薬学上許容される塩の組み合わせによるがんの治療の対象を選別する方法に関する。
(試験例1 Compound AとQuizartinibとのin vivo併用効果の検討)
FLT3-ITD変異、野生型TP53を有するヒト急性骨髄性白血病細胞株MOLM-13細胞をリン酸緩衝生理食塩水を用いて5×107cells/mLになるよう懸濁し、調製した細胞懸濁液をNOD-SCIDマウス(雄性、5〜7週齢)の皮下に0.1mL移植した。移植後6日目に腫瘍体積の平均が100mm3を超えたことを確認後、腫瘍体積値を用いて群分けを行い(N=6/群)、Compound Aを25mg/kgもしくは50mg/kg、Quizartinib(LC Laboratories)を0.5mg/kgもしくは1mg/kgにてマウスに強制経口投与した。併用群においてはCompound A 25mg/kgもしくは50mg/kgとQuizartinib 0.5mg/kgもしくは1mg/kgを順次強制経口投与した。投与は群分け当日(移植後6日目)から1日1回、連続5日間(移植後6日目から10日目)行った後、2日間の休薬をはさんで1日1回連続4日間(移植後13日目から16日目)行った。経時的に腫瘍の長径(mm)および短径(mm)を電子デジタルノギスで計測し、以下に示す計算式(4)により算出した判定日(腫瘍移植後17日目)の腫瘍増殖抑制率(TGI%)で評価した。また経時的に小動物用自動天秤を用いて体重を測定し、以下に示す計算式(5)により体重変化率(Body weight change %)を算出し薬剤投与の体重への影響を検討すると共に、直近の体重測定結果を投与量算出に用いた。
A : 化合物投与群の判定日の平均腫瘍体積 (*)
B : 無処置対照群の判定日の平均腫瘍体積 (*)
* : 腫瘍体積は、1/2×[腫瘍長径]×[腫瘍短径]×[腫瘍短径]で算出した。
各個体の体重変化率 = (1-BWn/BWs)×100
BWn:n日目の体重
BWs:投与開始日の体重
結果を図1および表1〜3に示す。
配列番号2:FLT3タンパク質のアミノ酸配列。
配列番号3:TP53タンパク質(配列番号4)をコードするTP53mRNA。
配列番号4:TP53タンパク質のアミノ酸配列。
[1](3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩が、組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療のための医薬。
[2](3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、又は、異なる時間に投与されることを特徴とする[1]に記載の医薬。
[3](3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする[1]に記載の医薬。
[4](3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩を含むキット製剤であることを特徴とする[1]に記載の医薬。
[5](3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩が組み合わせて投与されることを特徴とする癌の治療方法。
[6]上記それぞれの化合物の塩が、(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドのp−トルエンスルホン酸塩と、N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素の二塩酸塩である、[1]〜[4]のいずれか1に記載の医薬。
[7]上記それぞれの化合物の塩が、(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドのp−トルエンスルホン酸塩と、N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素の二塩酸塩である、[5]に記載の治療方法。
[8]がんが、血液がん(白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫)、脳腫瘍、頭頚部がん、食道がん、胃がん、虫垂がん、大腸がん、肛門がん、胆嚢がん、胆管がん、膵臓がん、消化管間質腫瘍、肺がん、肝臓がん、中皮腫、甲状腺がん、腎臓がん、前立腺がん、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓がん、膀胱がんまたは睾丸がんである[1]〜[4]および[6]のいずれか1に記載の医薬。
[9]がんが、血液がん(白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫)、脳腫瘍、頭頚部がん、食道がん、胃がん、虫垂がん、大腸がん、肛門がん、胆嚢がん、胆管がん、膵臓がん、消化管間質腫瘍、肺がん、肝臓がん、中皮腫、甲状腺がん、腎臓がん、前立腺がん、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓がん、膀胱がんまたは睾丸がんである[5]または[7]に記載の治療方法。
[10]がんが、白血病である[1]〜[4]および[6]のいずれか1に記載の医薬。
[11]がんが、白血病である[5]または[7]に記載の治療方法。
[12]がんが、FLT3の活性型変異を有する白血病である[1]〜[4]および[6]のいずれか1に記載の医薬。
[13]がんが、FLT3の活性型変異を有する白血病である[5]または[7]に記載の治療方法。
[14]がんが、急性骨髄性白血病(AML:acute myelogenous leukemia)である[1]〜[4]および[6]のいずれか1に記載の医薬。
[15]がんが、急性骨髄性白血病(AML:acute myelogenous leukemia)である[5]または[7]に記載の治療方法。
[16]がんが、FLT3-ITD変異を有する急性骨髄性白血病(AML:acute myelogenous leukemia)である[1]〜[4]および[6]のいずれか1に記載の医薬。
[17]がんが、FLT3-ITD変異を有する急性骨髄性白血病(AML:acute myelogenous leukemia)である[5]または[7]に記載の治療方法。
[18]がんが、野生型TP53を有するがんである[1]〜[4]および[6]のいずれか1に記載の医薬。
[19]がんが、野生型TP53を有するがんである[5]または[7]に記載の治療方法。
[20]がんが、ジーンシグネチャーを用いてMDM2阻害剤感受性であると判定されたがんである[1]〜[4]および[6]のいずれか1に記載の医薬。
[21]がんが、ジーンシグネチャーを用いてMDM2阻害剤感受性であると判定されたがんである[5]または[7]に記載の治療方法。
Claims (25)
- (3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩が、組み合わせて投与されることを特徴とするがん治療のための医薬。
- (3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩が、それぞれ異なる製剤の有効成分として含有され、同時に、又は、異なる時間に投与されることを特徴とする請求項1に記載の医薬。
- (3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩が、単一製剤中に含有されていることを特徴とする請求項1に記載の医薬。
- (3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩を含むキット製剤であることを特徴とする請求項1に記載の医薬。
- (3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドまたはその薬学的に許容される塩とN−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素またはその薬学的に許容される塩が組み合わせて投与されることを特徴とする癌の治療方法。
- 上記それぞれの化合物の塩が、(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドのp−トルエンスルホン酸塩と、N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素の二塩酸塩である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬。
- 上記それぞれの化合物の塩が、(3’R,4’S,5’R)−N−[(3R,6S)−6−カルバモイルテトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル]−6”−クロロ−4’−(2−クロロ−3−フルオロピリジン−4−イル)−4,4−ジメチル−2”−オキソ−1”,2”−ジヒドロジスピロ[シクロヘキサン−1,2’−ピロリジン−3’,3”−インドール]−5’−カルボキサミドのp−トルエンスルホン酸塩と、N−(5−tert−ブチル−イソオキサゾール−3−イル)−N’−{4−[7−(2−モルホリン−4−イル−エトキシ)イミダゾ[2,1−b][1,3]ベンゾチアゾール−2−イル]フェニル}尿素の二塩酸塩である、請求項5に記載の治療方法。
- がんが、血液がん(白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫)、脳腫瘍、頭頚部がん、食道がん、胃がん、虫垂がん、大腸がん、肛門がん、胆嚢がん、胆管がん、膵臓がん、消化管間質腫瘍、肺がん、肝臓がん、中皮腫、甲状腺がん、腎臓がん、前立腺がん、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓がん、膀胱がんまたは睾丸がんである請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
- がんが、血液がん(白血病、リンパ腫、多発性骨髄腫)、脳腫瘍、頭頚部がん、食道がん、胃がん、虫垂がん、大腸がん、肛門がん、胆嚢がん、胆管がん、膵臓がん、消化管間質腫瘍、肺がん、肝臓がん、中皮腫、甲状腺がん、腎臓がん、前立腺がん、神経内分泌腫瘍、黒色腫、乳がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、骨肉腫、軟部肉腫、カポジ肉腫、筋肉腫、腎臓がん、膀胱がんまたは睾丸がんである請求項5または7に記載の治療方法。
- がんが、白血病である請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
- がんが、白血病である請求項5または7に記載の治療方法。
- がんが、FLT3の活性型変異を有する白血病である請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
- がんが、FLT3の活性型変異を有する白血病である請求項5または7に記載の治療方法。
- がんが、急性骨髄性白血病(AML:acute myelogenous leukemia)である請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
- がんが、急性骨髄性白血病(AML:acute myelogenous leukemia)である請求項5または7に記載の治療方法。
- がんが、FLT3-ITD変異を有する急性骨髄性白血病(AML:acute myelogenous leukemia)である請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
- がんが、FLT3-ITD変異を有する急性骨髄性白血病(AML:acute myelogenous leukemia)である請求項5または7に記載の治療方法。
- がんが、野生型TP53を有するがんである請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
- がんが、野生型TP53を有するがんである請求項5または7に記載の治療方法。
- がんが、ジーンシグネチャーを用いてMDM2阻害剤感受性であると判定されたがんである請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
- がんが、ジーンシグネチャーを用いてMDM2阻害剤感受性であると判定されたがんである請求項5または7に記載の治療方法。
- がんが、FLT3の活性型変異を有し、かつ、野生型TP53を有するがんである請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
- がんが、FLT3の活性型変異を有し、かつ、野生型TP53を有するがんである請求項5または7に記載の治療方法。
- がんが、FLT3の活性型変異を有し、かつ、ジーンシグネチャーを用いてMDM2阻害剤感受性であると判定されたがんである請求項1〜4および6のいずれか1項に記載の医薬。
- がんが、FLT3の活性型変異を有し、かつ、ジーンシグネチャーを用いてMDM2阻害剤感受性であると判定されたがんである請求項5または7に記載の治療方法。
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