JPWO2016125805A1 - PPARα活性化剤、医薬組成物、飲食品、食品添加物、サプリメント及びこれらの製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
<1>9−ヒドロキシ−10,12−オクタデカジエン酸(9−HODE:10E,12E)を含有する麹抽出物又はその活性画分を有効成分として含む、PPARα活性化剤。
<2>前記麹は米麹である、<1>に記載のPPARα活性化剤。
<3><1>又は<2>に記載のPPARα活性化剤を含む、医薬組成物。
<4><1>又は<2>に記載のPPARα活性化剤を含む、飲食品。
<5><1>又は<2>に記載のPPARα活性化剤を含む、食品添加物。
<6><1>又は<2>に記載のPPARα活性化剤を含む、サプリメント。
<7>溶媒を用いて麹から9−ヒドロキシ−10,12−オクタデカジエン酸(9−HODE:10E,12E)を含有する抽出物を抽出する工程、を含む、PPARα活性化剤の製造方法。
<8>さらに、前記抽出物を分画精製して、9−ヒドロキシ−10,12−オクタデカジエン酸(9−HODE:10E,12E)を含有する画分を得ることを含む、<7>に記載のPPARα活性化剤の製造方法。
<9><1>又は<2>に記載のPPARα活性化剤と、添加剤又は薬学的に許容可能な担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
<10><5>に記載の食品添加物を飲食品又は飲食品の原料に添加して混合する工程を含む、飲食品の製造方法。
<11><1>又は<2>に記載のPPARα活性化剤と、食品用添加物用の他の成分とを混合する工程を含む、食品添加物の製造方法。
<12><1>又は<2>に記載のPPARα活性化剤と、サプリメント用の他の成分とを混合する工程を含む、サプリメントの製造方法。
<13>9−ヒドロキシ−10,12−オクタデカジエン酸(9−HODE:10E,12E)を含有する麹抽出物又はその活性画分を体内に摂取させることを含む、PPARα活性化方法。
<14>9−ヒドロキシ−10,12−オクタデカジエン酸(9−HODE:10E,12E)を含有する麹抽出物又はその活性画分を体内に摂取させることを含む、脂肪蓄積抑制方法。
本明細書において「〜」を用いて示された数値範囲は、「〜」の前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示す。
本発明のPPARα活性化剤は、9−ヒドロキシ−10,12−オクタデカジエン酸(以下、単に9−HODE−10E,12Eとも称する)を含有する麹抽出物またはその活性画分を有効成分として含む。本発明のPPARα活性化剤は、体内に摂取されるとPPARαを活性化する。また、食品由来の成分であるため、安全性が高い。
本発明の医薬組成物は、本発明のPPARα活性化剤を含む。本発明のPPARα活性化剤を含むことにより、医薬組成物の投与対象の体内において、脂肪酸のβ酸化が促進され、その結果、脂肪、特にトリグリセリド、の蓄積が抑制されるといった効果が得られる。本発明の医薬組成物の適用対象となる疾患は、PPARαの活性化が治療、軽減又は予防につながる疾患であれば特に制限されない。このような疾患としては、肥満(特に内臓脂肪蓄積型の肥満)及び肥満に起因する糖尿病、脂質異常症、高血圧、脂肪肝等のいわゆるメタボリックシンドロームの諸症状などが挙げられる。
本発明の食品添加物は、本発明のPPARα活性化剤を含む。本発明の食品添加物を飲食品に添加することにより、前記飲食品が摂取された際に、脂肪蓄積の抑制などの効果を得ることができる。本発明の食品添加物は、必要に応じて食品用添加物用の他の成分を含んでもよい。他の成分としては、着色料、保存料、甘味料、増粘剤、安定剤、ゲル化剤、酸化防止剤、乳化剤、香料などが挙げられる。
本発明の飲食品は、本発明のPPARα活性化剤を含む。飲食品の種類は、特に制限されず、飲料類、麺類、菓子類、肉類又は畜産加工食品、乳製品、油脂加工品、調味料等が挙げられる。本発明の飲食品は、本発明の食品添加物を上記のような一般的な飲食品に添加することにより得ることができる。
本発明のサプリメント(栄養補助食品)は、本発明のPPARα活性化剤を含む。サプリメントの形態は特に制限されず、錠剤、顆粒剤、散剤、ドリンク剤等を挙げることができる。本発明のサプリメントは、本発明のPPARα活性剤のみからなるものでもよいし、サプリメント用の成分として知られている別の成分との組み合わせにより構成されていてもよい。そのような他の成分としては、多糖類、酸化防止剤、タンパク質、塩類などが挙げられる。
本発明のPPARα活性化剤の製造方法は、溶媒を用いて麹から9−HODE−10E,12Eを含む抽出物を抽出する工程を含む。前記麹は、米、麦又は大豆などの穀物に麹菌を付着させ、前記菌を付着させた穀物を、4℃で16時間培養すること、により得られたものであってもよい。前記方法は、必要に応じてその他の工程を含んでもよい。PPARα活性化剤の製造条件は、PPARα活性化剤を摂取した際に9−HODE−10E,12Eが体内で有効にPPARαを活性化できるような条件であれば特に制限されない。
本発明の医薬組成物の製造方法は、本発明のPPARα活性化剤と、添加剤又は薬学的に許容可能な担体とを混合する工程を含む。前記方法は、必要に応じてその他の工程を含んでもよい。混合の方法は特に制限されず、公知の方法により行うことができる。添加物又は薬学的に許容可能な担体としては、本発明の医薬組成物に関連して例示したものを挙げることができる。
本発明の食品添加物の製造方法は、本発明のPPARα活性化剤を、必要に応じて食品添加用の他の成分と混合する工程を含む。前記方法は、必要に応じてその他の工程を含んでもよい。混合の方法は特に制限されず、公知の方法により行うことができる。食品添加用成分の例としては、本発明の食品添加物に関連して例示したものを挙げることができる。
本発明の飲食品の製造方法は、本発明の食品添加物を、飲食品又は飲食品の原料に添加して混合する工程を含む。前記方法は、必要に応じてその他の工程を含んでもよい。添加及び混合の方法は特に制限されず、公知の方法により行うことができる。
本発明のサプリメントの製造方法は、本発明のPPARα活性化剤を、必要に応じてサプリメント用の他の成分と混合する工程を含む。前記方法は、必要に応じてその他の工程を含んでもよい。混合の方法は特に制限されず、公知の方法により行うことができる。サプリメント用成分の例としては、本発明のサプリメントに関連して例示したものを挙げることができる。
(麹抽出物1の作製)
麹(Aspergillus oryzae No.3030株を用いて得られた米麹、株式会社 樋口松之助商店より購入)500mgに70%エタノール 5mLを添加し、クラッシャーを用いて破砕した(速度:3200回/分、5分間)。得られた破砕物を回収し、10分間静置した。その後遠心分離を行い(速度:12000回/分、10分間)、得られた上清を回収した。この上清1mLをロータリーエバポレーター(37℃、一晩)で濃縮し、さらに70%エタノールで濃縮率50倍になるように溶解して、麹抽出物1を作製した。
麹抽出物1のPPARα活性化能について調べるため、PPARαルシフェラーゼアッセイを行った。PPARαルシフェラーゼアッセイは、既報(T.Goto et al.,Biochemical and Biophysical Research Communications 337(2005)440−445)に記載の方法に準じて行った。
実施例1で使用した麹抽出物1を用いて、麹抽出物がマウス初代培養幹細胞のトリグリセリド(TG)蓄積に与える影響を調べた。
C57BL/6Jマウス(6週齢、オス)から肝細胞を分離し、初代培養肝細胞を調製し、12ウェルプレートに播種(2×105細胞/ml)した。播種から3〜5時間後、細胞がプレートに貼り付いたことを顕微鏡で確認し、オレイン酸入り無血清培地(低グルコースDMEM、1%P/S、500μMオレイン酸、20μg/mLBSA)に交換した。同時に、麹抽出物1を0.1mg/mL又は1mg/mLの量で添加した。ポジティブコントロールとして、GW−7647(100mM)を添加した。
実施例2で確認された脂肪蓄積抑制作用がPPARαの活性化に関係するものであるか否かを調べるために、麹抽出物がマウス初代培養幹細胞の脂肪酸酸化関連遺伝子発現量に与える影響を調べた。
C57BL/6Jマウス(6週齢、オス)から肝細胞を分離し、初代培養肝細胞を調製し、12ウェルプレートに播種(2×105細胞/ml)した。播種から3〜5時間後、細胞がプレートに貼り付いたことを顕微鏡で確認し、無血清培地(低グルコースDMEM、1%P/S)に交換した。同時に、麹抽出物1を0.1mg/mL又は1mg/mLの量で添加した。ポジティブコントロールとして、GW−7647(100mM)を添加した培地を使用し、ネガティブコントロールとして、70%のエタノールを培地の500倍希釈になるように添加したものを使用した。
麹抽出物に含まれるPPARα活性化成分の探索以下の方法により行った。
実施例1で麹抽出物1の作製に用いた麹を破砕し、70%エタノールで16時間振とう抽出し、遠心分離して上清を回収した。この上清をロータリーエバポレーターで濃縮し、少量を70%エタノールに溶解し、遠心エバポレーターで濃縮乾固し、分画用麹抽出物を作製した。
・クロマトグラフ管:25×500mm(フィルター付)
・100%ヘキサン(F1)→ヘキサン:酢酸エチル=75:25(F2)→ヘキサン:酢酸エチル=50:50(F3)→ヘキサン:酢酸エチル=25:75(F4)→100%酢酸エチル(F5)→100%メタノール(F6)
・カラム:逆相5C18−AR−2 ODS
・移動相:水/アセトニトリル(ACN)混合液、0.1体積%ギ酸含有
・流速:1.0mL/分
・プログラム:10〜90%ACN、60分→99%ACN、60.1〜70分→10%ACN、70.1〜85分
・カラム:ACQUITY UPLC BEH C18、2.1×100mm
・移動相:水/アセトニトリル(ACN)混合液、0.1体積%ギ酸含有
・流速:0.3mL/分
・プログラム:30〜50%ACN、4分→50〜85%ACN、4.1〜14分、99%ACN、14.0〜17分→30%ACN、17.1〜20分
・イオン化モード:ESIネガティブモード
麹抽出物中に見出されたPPARα活性化成分のPPARα活性化能を、以下の方法によって比較した。
実施例1と同様の方法で作製したCV−1細胞を用いて、9−HODE:10E,12E、13−HODE:9Z,11E及び13−HODE:9E,11E(いずれも市販の試薬を使用)をそれぞれ1.3μM添加し、添加から24時間後にPPARαルシフェラーゼアッセイを行った。その結果、図6に示すように、9−HODE:10E,12EのPPARα活性が極めて高いことが確認された。図中のエラーバーは標準誤差(n=5)であり、*はp<0.05、**はp<0.01、***はp<0.001(対コントロール)である。
実施例1と同様の方法で作製したCV−1細胞を用いて、9−HODE:10E,12E、リノール酸及びオレイン酸(いずれも市販の試薬を使用)をそれぞれ1.3μM添加し、添加から24時間後にPPARαルシフェラーゼアッセイを行った。その結果、図7に示すように、9−HODE:10E,12EのPPARα活性が比較的高いことが確認された。図中のエラーバーは標準誤差(n=5)であり、*はp<0.05、**はp<0.01、***はp<0.001(対コントロール)である。
マウス初代培養幹細胞を用いて、9−HODE:10E,12Eがトリグリセリド(TG)蓄積に与える影響を調べた。
C57BL/6Jマウス(6週齢、オス)から肝細胞を分離し、初代培養肝細胞を調製し、12ウェルプレートに播種(2×105細胞/ml)した。播種から3〜5時間後、細胞がプレートに貼り付いたことを顕微鏡で確認し、オレイン酸入り無血清培地(低グルコースDMEM、1%P/S、500μMオレイン酸、20μg/mlBSA)に交換した。同時に、9−HODE:10E,12E(試薬を使用)を1μM、3μM、10μMの量で添加した。ポジティブコントロールとして、GW−7647(1μM)を添加した培地を使用し、オレイン酸を添加した培地(CT+)をネガティブコントロールとした。
Claims (14)
- 9−ヒドロキシ−10,12−オクタデカジエン酸(9−HODE:10E,12E)を含有する麹抽出物又はその活性画分を有効成分として含む、PPARα活性化剤。
- 前記麹は米麹である、請求項1に記載のPPARα活性化剤。
- 請求項1又は請求項2に記載のPPARα活性化剤を含む、医薬組成物。
- 請求項1又は請求項2に記載のPPARα活性化剤を含む、飲食品。
- 請求項1又は請求項2に記載のPPARα活性化剤を含む、食品添加物。
- 請求項1又は請求項2に記載のPPARα活性化剤を含む、サプリメント。
- 溶媒を用いて麹から9−ヒドロキシ−10,12−オクタデカジエン酸(9−HODE:10E,12E)を含有する抽出物を抽出する工程、を含む、PPARα活性化剤の製造方法。
- さらに、前記抽出物を分画精製して、9−ヒドロキシ−10,12−オクタデカジエン酸(9−HODE:10E,12E)を含有する画分を得ることを含む、請求項7に記載のPPARα活性化剤の製造方法。
- 請求項1又は請求項2に記載のPPARα活性化剤と、添加剤又は薬学的に許容可能な担体とを混合する工程を含む、医薬組成物の製造方法。
- 請求項5に記載の食品添加物を飲食品又は飲食品の原料に添加して混合する工程を含む、飲食品の製造方法。
- 請求項1又は請求項2に記載のPPARα活性化剤と、食品用添加物用の他の成分とを混合する工程を含む、食品添加物の製造方法。
- 請求項1又は請求項2に記載のPPARα活性化剤と、サプリメント用の他の成分とを混合する工程を含む、サプリメントの製造方法。
- 9−ヒドロキシ−10,12−オクタデカジエン酸(9−HODE:10E,12E)を含有する麹抽出物又はその活性画分を体内に摂取させることを含む、PPARα活性化方法。
- 9−ヒドロキシ−10,12−オクタデカジエン酸(9−HODE:10E,12E)を含有する麹抽出物又はその活性画分を体内に摂取させることを含む、脂肪蓄積抑制方法。
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