JPWO2015182574A1 - Reic遺伝子を発現する制限増殖型アデノウイルス - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 5型アデノウイルスのゲノムのITR(inverted terminal repeat)配列を含み、HRE配列、hTERTプロモーター、デコリンをコードするDNA及びRGD配列を含むペプチドをコードするDNAが挿入された制限増殖型アデノウイルスに、さらに全長REIC DNA又はREIC CドメインDNAが挿入され、癌細胞で特異的に増殖しREICタンパク質又はREIC Cドメインタンパク質を発現する制限増殖型アデノウイルス。
[2] プロモーター配列、デコリンをコードするDNA及びpolyA付加配列からなるDNAコンストラクトが5型アデノウイルスのE3領域中に挿入されている、[1]の制限増殖型アデノウイルス。
[3](i) hTERTプロモーターがc-Myc結合部位及びSp1結合部位の付加により修飾されたhTERTプロモーターであり、
(ii) hTERTプロモーターの上流に配列番号3で表される塩基配列からなるHRE配列が6つ挿入され、
(iii) E1A領域の一部であって、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列のRb結合領域(Retinoblastoma遺伝子結合領域)を欠失しており、
(iv) E1B領域の一部であって、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列のE1B-19kDaをコードする部分が欠失しており、
(v) E3領域の一部が欠失しており、
(vi) プロモーター配列、デコリンをコードするDNA及びpolyA付加配列からなるDNAコンストラクトがE3領域中に挿入され、
(vii) RGD配列を含むペプチドをコードするDNAが、E3領域中に挿入され、かつ
(viii) CMVプロモーター配列、REIC DNA又はREIC CドメインDNAをコードするDNA、並びにpolyA付加配列からなるDNAコンストラクトがE1領域中に挿入されている[1]又は[2]の制限増殖型アデノウイルス。
[4] (iii) E1A領域の一部であって、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列の第923〜946のRb結合領域(Retinoblastoma遺伝子結合領域)である24個の塩基を欠失しており、
(iv) E1B領域の一部であって、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列の第1722〜1986のE1B-19kDaをコードする部分の塩基が欠失しており、
(v) E3領域の一部であって、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列の第28592〜30479の塩基が欠失している、
[3]の制限増殖型アデノウイルス。
[5] REICが全長REICである、[1]〜[4]のいずれかの制限増殖型アデノウイルス。
[6] REICがREICのCドメインである、[1]〜[4]のいずれかの制限増殖型アデノウイルス。
[7] [1]〜[6]のいずれかの制限増殖型アデノウイルを有効成分として含む、癌治療剤。
[8] 制限増殖型アデノウイルスが癌細胞中で特異的に増殖し、REICタンパク質を発現し、発現したREICタンパク質が小胞体ストレスにより癌細胞の細胞死を誘導し、さらにREICタンパク質が全身的抗癌免疫活性を誘導する、[7]の癌治療剤。
(1)5型アデノウイルスのITR(inverted terminal repeat)を含む。ITRは100〜200塩基からなりアデノウイルスDNAのDNA複製及びパッケージングに必須なエレメントである。
(i) hTERTプロモーターがc-Myc結合部位及びSp1結合部位の付加により修飾されたhTERTプロモーターである。
(ii) hTERTプロモーターの上流に配列番号3で表される塩基配列からなるHRE配列が6つ挿入されている。
(iii) E1A領域の一部であって、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列のRb結合領域(Retinoblastoma遺伝子結合領域)を欠失している。例えば、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列の第923〜946のRb結合領域(Retinoblastoma遺伝子結合領域)である24個の塩基を欠失している。
(iv) E1B領域の一部であって、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列のE1B-19kDaをコードする部分の塩基が欠失している。例えば、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列の第1722〜1986のE1B-19kDaをコードする部分の塩基が欠失している。
(v) E3領域の一部が欠失している。例えば、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列の第28592〜30479の塩基が欠失している。
(vi) プロモーター配列、デコリンをコードするDNA及びpolyA付加配列からなるDNAコンストラクトがE3領域中に挿入されている。
(vii) RGD配列を含むペプチドをコードするDNAが、E3領域中に挿入されている。
E1領域及びE3領域において、それぞれ、REIC若しくはREIC Cドメイン(REIC-C)並びにデコリン(DCN)を発現するオンコリティックアデノウイルスを作製するために、最初にREIC又はREIC Cを発現するpCA14 Ad E1シャトルベクターを作製した。REIC又はREIC C遺伝子をpShuttole/REIC又はREIC-CからNheI-blunt-HindIIIを用いて切り出し、あらかじめXbaI-blunt-HindIII で消化しておいたpCA14 Ad E1シャトルベクターにサブクローニングした。pCA14/REIC及びpCA14/REIC-CベクターをBglIIで消化し、次いでCMV-REIC-polA及びAMV-REIC-C-polA発現カセットをあらかじめBglIIで消化しておいたpΔE1sp1B-HmT-Rd19シャトルベクター(Kim E et al., Hum Gene Ther 2003;14:1415-1428;Kim JH et al., J Natl Cancer Inst 2006;98:1482-1493)にクローニングし、pΔE1sp1B-HmT-Rd19/REIC及びpΔE1sp1B-HmT-Rd19/REIC-CアデノウイルスE1シャトルベクターを得た。pSP72-E3/DCN(I-K Choi et al., Gene Therapy 2010;17:190-201.) E3シャトルベクターをXmnIを用いて線状化し、SpeIで線状化したアデノウイルストータルベクターdel-RGDと共にBJ5183大腸菌株を共形質転換し相同組換えを行った。その結果、複製能力のないアデノウイルスベクターdel-RGD/DCNを得た。新たに構築したpΔE1sp1B-HmT-Rd19/REIC及びpΔE1sp1B-HmT-Rd19/REIC-CアデノウイルスE1シャトルベクターをXmnI消化により線状化し、次いでBstBIで消化したde1-RGD/DCNと共にBJ5183大腸菌株を共形質転換し相同組換えを行った。その結果、REIC若しくはREIC-C並びにデコリンを発現する腫瘍特異的オンコリティックアデノウイルスを得た。プラスミドDNAをPacIで消化し、293A細胞に導入し増殖させた。
方法
Ad-REIC処理後のREICタンパク質発現を測定するため、細胞を平底6ウェルプレートに播き24時間インキュベートした。細胞を図に記載のMOI(multiplicity of infection)でアデノウイルスを完全培地(300μl)中で1時間感染処理し、PBS(phosphate buffered saline)で2回洗浄し、溶解バッファー(50 mM HEPES, pH 7.4, 250 mM NaCl, 1 mM EDTA, 1% NP-40, 1 mM DTT, 1 mM PMSF, 5 μg/ml leupeptin, 5 μg/ml aprotinin, 2 mM Na3VO4, 1 mM NaF, 10 mM β-GP)を用いて溶解させ、REICタンパク質を抽出した。
図3に、オンコリティックAd(アデノウイルス)、オンコリティックAd-REIC、オンコリティックAd-REIC domainの添加による各種細胞でのREICタンパク質のウエスタンブロット分析での発現を示す。
方法
Ad-REIC処理後の殺細胞率を調べるために、細胞を平底6ウェルプレートに播き24時間インキュベートした。細胞を図に記載のMOI(multiplicity of infection)でアデノウイルスで完全培地(300μl)中で1時間処理し、新鮮培地1700μlを添加した。図に示した日数経過後、死細胞率(%)を5視野の顕微鏡観察により測定した。なお、図4〜6において、データは平均±標準偏差で表す。統計的有意差検定は分散分析又はMann-Whitney Uテストで行った。p<0.05で有意差があると判断した。
オンコリティックAd及びオンコリティックAd-REICの添加による各種細胞での細胞死誘導率を図4に示す。図4に示すように、オンコリティックAd-REICは他の化合物に比べ有意に細胞死を誘導した。
方法
PC3ヒト前立腺癌細胞2 x 106個/0.1ml PBSを成体雄ヌードマウスの右大腿部に皮下注射により投与した。腫瘍体積が200〜300mm3になった10日後に、アデノウイルスを腫瘍内投与した(図5のDay 0)。腫瘍体積は式1/2 (w1 x w2 x w2)を用いて計算した。この式において、w1は最大腫瘍直径を、w2は最少腫瘍直径を示す。
結果を図5に示す。図5に示すように、オンコリティックAd-REICを用いた場合、治療効果は用量依存的に認められた。他の治療群に比較して、オンコリティックAd-REIC(107)の効果が大きかった。実験に供したすべてのマウスに対して明確な毒性は認められなかった。
方法
PC3ヒト前立腺癌細胞2 x 106個/0.1ml PBSを成体雄ヌードマウスの左右の大腿部に皮下注射により投与した。このマウスは少なくとも2か所の腫瘍部位を有するマウス腫瘍モデルである。両側の腫瘍体積が200〜300mm3になった10日後に、アデノウイルスを右側の腫瘍内に投与した。ベクター注射3日後に、末梢リンパ球中のナチュラルキラー(NK)細胞を抗NK細胞抗体(eBioscience Inc., 10255 Science Center Drive, San Diego, CA 92121, USA)を用いたフローサイトメトリーにより測定した。
結果を図6に示す。図6に示すように、オンコリティックAd-REICを用いた場合、他の治療群に比較して、NK細胞誘導効果は有意に大きかった。
方法
免疫正常マウスでの担癌モデルを作製し、オンコリティックAd-REIC又はオンコリティックAdを腫瘍内投与後に、抗癌免疫を担う癌特異的CTL細胞を同定する研究を行った。正常の免疫系を持つC57/BL6マウスに、外来抗原であるOVA(卵白アルブミン)遺伝子を導入した悪性胸腺腫細胞[EG-7]株(1.0 x 106 cells)を皮下移植して担癌マウスモデルを作成した。腫瘍径が100mm3以上になった時点で、オンコリティックAd-REIC又はオンコリティックAdを腫瘍内へ注入した(投与量は1.0 x 106pfu/tumor)。治療後3日目に腫瘍を回収し、腫瘍内浸潤リンパ球(TIL)において、OVAに対する特異的CD8陽性CTLが占める割合の動態を、CD8抗体、OVAテトラマー(H-2kb拘束性にOVAエピトープを認識する抗体)を用いてフローサイトメトリーで解析した。
結果を図7に示す。図7に示すように、オンコリティックAd-REIC投与のマウスの腫瘍内において、テトラマー陽性のCD8細胞の頻度が上昇していた。すなわち、オンコリティックAd-REIC を投与することにより、オンコリティックAdを投与した場合と比べて、より強いOVA抗原特異的免疫応答が誘導された。本実験の結果を踏まえて、REIC遺伝子をコードしREICタンパク質を発現するオンコリティックAd-REICを腫瘍内に投与することにより、癌抗原特異的免疫応答を誘導することが可能であると考えられる。
Claims (8)
- 5型アデノウイルスのゲノムのITR(inverted terminal repeat)配列を含み、HRE配列、hTERTプロモーター、デコリンをコードするDNA及びRGD配列を含むペプチドをコードするDNAが挿入された制限増殖型アデノウイルスに、さらに全長REIC DNA又はREIC CドメインDNAが挿入され、癌細胞で特異的に増殖しREICタンパク質又はREIC Cドメインタンパク質を発現する制限増殖型アデノウイルス。
- プロモーター配列、デコリンをコードするDNA及びpolyA付加配列からなるDNAコンストラクトが5型アデノウイルスのE3領域中に挿入されている、請求項1記載の制限増殖型アデノウイルス。
- (i) hTERTプロモーターがc-Myc結合部位及びSp1結合部位の付加により修飾されたhTERTプロモーターであり、
(ii) hTERTプロモーターの上流に配列番号3で表される塩基配列からなるHRE配列が6つ挿入され、
(iii) E1A領域の一部であって、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列のRb結合領域(Retinoblastoma遺伝子結合領域)を欠失しており、
(iv) E1B領域の一部であって、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列のE1B-19kDaをコードする部分の塩基が欠失しており、
(v) E3領域の一部が欠失しており、
(vi) プロモーター配列、デコリンをコードするDNA及びpolyA付加配列からなるDNAコンストラクトがE3領域中に挿入され、
(vii) RGD配列を含むペプチドをコードするDNAが、E3領域中に挿入され、かつ
(viii) CMVプロモーター配列、REIC DNA又はREIC CドメインDNAをコードするDNA、並びにpolyA付加配列からなるDNAコンストラクトがE1領域中に挿入されている請求項1又は2に記載の制限増殖型アデノウイルス。 - (iii) E1A領域の一部であって、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列の第923〜946のRb結合領域(Retinoblastoma遺伝子結合領域)である24個の塩基を欠失しており、
(iv) E1B領域の一部であって、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列の第1722〜1986のE1B-19kDaをコードする部分の塩基が欠失しており、
(v) E3領域の一部であって、配列番号4に示す5型アデノウイルスゲノム配列の第28592〜30479の塩基が欠失している、
請求項3記載の制限増殖型アデノウイルス。 - REICが全長REICである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の制限増殖型アデノウイルス。
- REICがREICのCドメインである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の制限増殖型アデノウイルス。
- 請求項1〜6のいずれか1項に記載の制限増殖型アデノウイルを有効成分として含む、癌治療剤。
- 制限増殖型アデノウイルスが癌細胞中で特異的に増殖し、REICタンパク質を発現し、発現したREICタンパク質が小胞体ストレスにより癌細胞の細胞死を誘導し、さらにREICタンパク質が全身的抗癌免疫活性を誘導する、請求項7記載の癌治療剤。
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