JPWO2015167004A1 - 分化誘導用組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本実施の形態の分化誘導用組成物は、細胞の分化を誘導するための組成物であって、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物を主成分として含み、上記分解物は、上記コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメインの少なくとも一部分を含んでいるものである。つまり、上記分解物は、コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメインの全体を含んでいてもよいし、トリプルヘリカルドメインの一部分を含んでいてもよい。
コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメイン内の下記(1)にて示されるアミノ酸配列の、X1とX2との間の化学結合、X2とGとの間の化学結合、GとX3との間の化学結合、X4とGとの間の化学結合、または、X6とGとの間の化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、または、
コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメイン内の下記(2)にて示されるアミノ酸配列の、X1とX2との間の化学結合、X2とGとの間の化学結合、GとX3との間の化学結合、X4とGとの間の化学結合、X6とGとの間の化学結合、GとX7との間の化学結合、または、X14とGとの間の化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、または、
コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメインのアミノ末端の下記(3)にて示されるアミノ酸配列の、Y1とY2との間の化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、を含む分化誘導用組成物である。
コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメイン内の下記(1)にて示されるアミノ酸配列の、X1とX2との間の化学結合、X2とGとの間の化学結合、GとX3との間の化学結合、X4とGとの間の化学結合、および、X6とGとの間の化学結合から選択される何れか1つの化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、または、
コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメイン内の下記(2)にて示されるアミノ酸配列の、X1とX2との間の化学結合、X2とGとの間の化学結合、GとX3との間の化学結合、X4とGとの間の化学結合、X6とGとの間の化学結合、GとX7との間の化学結合、および、X14とGとの間の化学結合から選択される何れか1つの化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、または、
コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメインのアミノ末端の下記(3)にて示されるアミノ酸配列の、Y1とY2との間の化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、を含む分化誘導用組成物である。
(2)−G−X1−X2−G−X3−X4−G−X5−X6−G−X7−X8−G−X9−X10−G−X11−X12−G−X13−X14−G−(配列番号14):
(3)−Y1−Y2−Y3−G−Y4−Y5−G−Y6−Y7−G−Y8−Y9−G−(配列番号13):
(但し、Gは、グリシンであり、X1〜X14およびY1〜Y9は、任意のアミノ酸である)。
上述したコラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメイン内の下記(2)にて示されるアミノ酸配列の、X1とX2との間の化学結合、X2とGとの間の化学結合、GとX3との間の化学結合、X4とGとの間の化学結合、X6とGとの間の化学結合、GとX7との間の化学結合、または、X14とGとの間の化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、または、
上述したコラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメインのアミノ末端の下記(3)にて示されるアミノ酸配列の、Y1とY2との間の化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、を含んでいる:
(1)−G−X1−X2−G−X3−X4−G−X5−X6−G−:
(2)−G−X1−X2−G−X3−X4−G−X5−X6−G−X7−X8−G−X9−X10−G−X11−X12−G−X13−X14−G−:
(3)−Y1−Y2−Y3−G−Y4−Y5−G−Y6−Y7−G−Y8−Y9−G−:
(但し、Gは、グリシンであり、X1〜X14およびY1〜Y9は、任意のアミノ酸である)。
(1)−G−X1−X2−G−X3−X4−G−X5−X6−G−:
(但し、Gは、グリシンであり、X1〜X6は、任意のアミノ酸である)。
(2)−G−X1−X2−G−X3−X4−G−X5−X6−G−X7−X8−G−X9−X10−G−X11−X12−G−X13−X14−G−:
(但し、Gは、グリシンであり、X1〜X14は、任意のアミノ酸である)。
(3)−Y1−Y2−Y3−G−Y4−Y5−G−Y6−Y7−G−Y8−Y9−G−
(但し、Gは、グリシンであり、Y1〜Y9は、任意のアミノ酸である)。
本実施の形態のコラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物を含む分化誘導用組成物の製造方法は、
A)コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメイン内の下記(1)にて示されるアミノ酸配列の、X1とX2との間の化学結合、X2とGとの間の化学結合、GとX3との間の化学結合、X4とGとの間の化学結合、または、X6とGとの間の化学結合を切断する、切断工程、または、
B)コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメイン内の下記(2)にて示されるアミノ酸配列の、X1とX2との間の化学結合、X2とGとの間の化学結合、GとX3との間の化学結合、X4とGとの間の化学結合、X6とGとの間の化学結合、GとX7との間の化学結合、または、X14とGとの間の化学結合を切断する、切断工程、または、
C)コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメインのアミノ末端の下記(3)にて示されるアミノ酸配列の、Y1とY2との間の化学結合を切断する、切断工程、を含む製造方法である。
D)コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメイン内の下記(1)にて示されるアミノ酸配列の、X1とX2との間の化学結合、X2とGとの間の化学結合、GとX3との間の化学結合、X4とGとの間の化学結合、および、X6とGとの間の化学結合から選択される何れか1つの化学結合を切断する、切断工程、または、
E)コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメイン内の下記(2)にて示されるアミノ酸配列の、X1とX2との間の化学結合、X2とGとの間の化学結合、GとX3との間の化学結合、X4とGとの間の化学結合、X6とGとの間の化学結合、GとX7との間の化学結合、および、X14とGとの間の化学結合から選択される何れか1つの化学結合を切断する、切断工程、または、
F)コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメインのアミノ末端の下記(3)にて示されるアミノ酸配列の、Y1とY2との間の化学結合を切断する、切断工程。
(2)−G−X1−X2−G−X3−X4−G−X5−X6−G−X7−X8−G−X9−X10−G−X11−X12−G−X13−X14−G−:
(3)−Y1−Y2−Y3−G−Y4−Y5−G−Y6−Y7−G−Y8−Y9−G−:
(但し、Gは、グリシンであり、X1〜X14およびY1〜Y9は、任意のアミノ酸である)。
酵素法に基づく切断工程を採用する場合には、例えば、以下のように切断工程を構成することができる。
化学合成法に基づく切断工程を採用する場合には、例えば、以下のように切断工程を構成することができる。
組み換えタンパク質の発現に基づく切断工程を採用する場合には、例えば、以下のように切断工程を構成することができる。
本実施の形態の分化誘導用組成物は、細胞が分化することを誘導するものである。
上記コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメイン内の下記(2)にて示されるアミノ酸配列の、X1とX2との間の化学結合、X2とGとの間の化学結合、GとX3との間の化学結合、X4とGとの間の化学結合、X6とGとの間の化学結合、GとX7との間の化学結合、または、X14とGとの間の化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、または、
上記コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメインのアミノ末端の下記(3)にて示されるアミノ酸配列の、Y1とY2との間の化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、を含む、ことが好ましい。つまり、
(1)−G−X1−X2−G−X3−X4−G−X5−X6−G−;
(2)−G−X1−X2−G−X3−X4−G−X5−X6−G−X7−X8−G−X9−X10−G−X11−X12−G−X13−X14−G−;
(3)−Y1−Y2−Y3−G−Y4−Y5−G−Y6−Y7−G−Y8−Y9−G−;
(但し、Gは、グリシンであり、X1〜X14およびY1〜Y9は、任意のアミノ酸である)。
塩化ナトリウムの濃度が0mM、200mM、1000mM、1500mMまたは2000mMである50mM クエン酸緩衝液(pH3.0)を準備した。なお、当該水溶液の溶媒としては、水を用いた。
塩化ナトリウムの濃度が2000mMである50mM クエン酸緩衝液(pH3.0)を準備した。なお、当該水溶液の溶媒としては、水を用いた。
MgCl2の濃度が500mMである水溶液、および、KClの濃度が200mMである水溶液を準備した。なお、当該水溶液の溶媒としては、水を用いた。
本実施例では、システインプロテアーゼの一種であるカテプシンKを用いて、高塩濃度条件下におけるα1鎖の切断箇所を検討した。以下に、試験方法および試験結果を説明する。
透析チューブにアクチニダインを入れ、当該アクチニダインを、塩化ナトリウムの濃度が2000mMである透析外液に対して透析した。その後、透析外液を蒸留水に変えて透析を続けてアクチニダインを得た。なお、アクチニダインとしては、周知の方法にて精製したものを利用した(例えば、非特許文献2参照)。アクチニダインを活性化するため、10mM ジチオスレイトールを含む50mM リン酸緩衝液(pH6.5)に対し、アクチニダインを溶解し、90分間、25℃にて静置した。
透析チューブにアクチニダインを入れ、当該アクチニダインを、塩化ナトリウムの濃度が2000mMである透析外液に対して透析した。その後、透析外液を蒸留水に変えて透析を続けてアクチニダインを得た。なお、アクチニダインとしては、周知の方法にて精製したものを利用した(例えば、非特許文献2参照)。アクチニダインを活性化するため、10mM ジチオスレイトールを含む50mM リン酸緩衝液(pH6.5)に対し、アクチニダインを溶解し、90分間、25℃にて静置した。
透析チューブにアクチニダインを入れ、当該アクチニダインを、塩化ナトリウムの濃度が2000mMである透析外液に対して透析した。その後、透析外液を蒸留水に変えて透析を続けてアクチニダインを得た。アクチニダインを活性化するため、10mM ジチオスレイトールを含む50mM リン酸緩衝液(pH6.5)に対し、アクチニダインを溶解し、90分間、25℃にて静置した。
<4>と同様にカテプシンKを活性化するため、10mM ジチオスレイトールを含む50mM リン酸緩衝液(pH6.5)に対し、カテプシンKを溶解し、45分間、25℃にて静置した。
透析チューブにアクチニダインを入れ、当該アクチニダインを、塩化ナトリウムの濃度が2000mMである透析外液に対して透析した。その後、透析外液を蒸留水に変えて透析を続けてアクチニダインを得た。アクチニダインを活性化するため、10mM ジチオスレイトールを含む50mM リン酸緩衝液(pH6.5)に対し、アクチニダインを溶解し、90分間、25℃にて静置した。
上述したコラーゲンの分解物(塩濃度200mMにおける、ブタ由来のα1鎖の分解物)と接触させた、市販の培養用プレートを試験に用いた。
上述したコラーゲンの分解物(塩濃度200mMにおける、ブタ由来のα1鎖の分解物)と接触させた、市販の培養用プレートを試験に用いた。
上述した<1>に記載したコラーゲンの分解物と接触させた、市販の培養用プレート(マイクロ・ディッシュ35mm(μ−Dish 35mm)未コーティング,Cat.#:ib81151,日本ジェネティックス株式会社)を、試験に用いた。
上述した<1>に記載したコラーゲンの分解物と接触させた、市販の培養用プレートを、試験に用いた。
上述した<1>に記載したコラーゲンの分解物と接触させた、市販の培養用プレート(ibidi μ−Dish(未コーティング),日本ジェネティックス株式会社)を、試験に用いた。
本実施例では、in vivoにおける、上述した<1>に記載したコラーゲンの分解物の骨形成能力を試験した。以下に、試験方法および試験結果について説明する。
上述したコラーゲンの分解物(塩濃度200mMにおける、ブタ由来のコラーゲンの分解物)と接触させた、市販の培養用プレートを試験に用いた。マウス線維芽細胞(NIH/3T3)を10%CS DMEM培地中に懸濁した後、上述した培養用プレート上に播種し、37℃、5%CO2の条件下で培養した。
透析チューブにアクチニダインを入れ、当該アクチニダインを、塩化ナトリウムの濃度が2000mMの透析外液に対して透析した。その後、透析外液を蒸留水に変えて透析を続けてアクチニダインを得た。なお、アクチニダインとしては、周知の方法にて精製したものを利用した(例えば、非特許文献2参照)。アクチニダインを活性化するため、10mM ジチオスレイトールを含む50mM リン酸緩衝液(pH6.5)に対し、アクチニダインを溶解し、90分間、25℃にて静置した。
Claims (4)
- コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物を含む、細胞の分化を誘導するための分化誘導用組成物であって、
上記分解物は、上記コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメインの少なくとも一部分を含んでいることを特徴とする、分化誘導用組成物。 - 上記コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメイン内の下記(1)にて示されるアミノ酸配列の、X1とX2との間の化学結合、X2とGとの間の化学結合、GとX3との間の化学結合、X4とGとの間の化学結合、または、X6とGとの間の化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、または、
上記コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメイン内の下記(2)にて示されるアミノ酸配列の、X1とX2との間の化学結合、X2とGとの間の化学結合、GとX3との間の化学結合、X4とGとの間の化学結合、X6とGとの間の化学結合、GとX7との間の化学結合、または、X14とGとの間の化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、または、
上記コラーゲンまたはアテロコラーゲンのトリプルヘリカルドメインのアミノ末端の下記(3)にて示されるアミノ酸配列の、Y1とY2との間の化学結合が切断されている、コラーゲンまたはアテロコラーゲンの分解物、を含む、請求項1に記載の分化誘導用組成物:
(1)−G−X1−X2−G−X3−X4−G−X5−X6−G−;
(2)−G−X1−X2−G−X3−X4−G−X5−X6−G−X7−X8−G−X9−X10−G−X11−X12−G−X13−X14−G−;
(3)−Y1−Y2−Y3−G−Y4−Y5−G−Y6−Y7−G−Y8−Y9−G−;
(但し、Gは、グリシンであり、X1〜X14およびY1〜Y9は、任意のアミノ酸である)。 - 上記(1)または(2)にて示されるアミノ酸配列は、上記トリプルヘリカルドメインのアミノ末端のアミノ酸配列であることを特徴とする、請求項2に記載の分化誘導用組成物。
- 上記(1)〜(3)の何れかにて示されるアミノ酸配列における切断が、上記コラーゲンまたはアテロコラーゲンのα1鎖内およびα2鎖内の少なくとも一方で行われていることを特徴とする、請求項2に記載の分化誘導用組成物。
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