JPWO2015019976A1 - 肝障害のタイプの検査方法 - Google Patents
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Abstract
Description
1.被験者から採取された生物学的試料中のLCA濃度を測定することを含む、LCA濃度を指標とする肝障害タイプを判別する検査方法。
2.測定されたLCA濃度を、予め設定されたLCA濃度のカットオフ値と比較することを更に含む、前記1.に記載の検査方法。
3.測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以上であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型であると判定することを更に含む、前記1.に記載の検査方法。
4.測定されたLCA濃度が、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以下であるとき、肝障害のタイプは胆汁鬱滞型であると判定することを更に含む、前記1.に記載の検査方法。
5.測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値を超えており、かつ予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するカットオフ値未満であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型と胆汁鬱滞型との混合型であると判定することを更に含む、前記1.に記載の検査方法。
6.UDCAおよびIV型コラーゲンのいずれか1または両方の濃度を測定し、LCA濃度に加えてUDCAおよびIV型コラーゲンのいずれか1または両方の濃度を指標とすることを含み、
測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以上であり、かつ測定されたUDCAおよび/またはIV型コラーゲンの濃度が、下記いずれか1であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型であると判定することを更に含む、前記1.に記載の検査方法:
(1)UDCA濃度が予め設定されたUDCA濃度のカットオフ値以下である、
(2)IV型コラーゲン濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値以上である、
(3)UDCA濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するUDCA濃度のカットオフ値以下であり、かつIV型コラーゲン濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値以上である。
7.DCA、SSBA、IV型コラーゲン、HA、およびROSのいずれか1以上の濃度を測定し、LCA濃度に加えてDCA、SSBA、IV型コラーゲン、HA、およびROSの濃度を指標とすることを含み、
測定されたLCA濃度が、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以下であり、かつ測定されたDCA、SSBA、IV型コラーゲン、HA、およびROSの濃度が、下記いずれか1または2以上であるとき、肝障害のタイプは胆汁鬱滞型であると判定することを更に含む、前記1.に記載の検査方法:
(4)DCA濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するDCA濃度のカット
オフ値以下である、
(5)SSBA濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するSSBA濃度のカ
ットオフ値以上である、
(6)IV型コラーゲン濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するIV型コラ
ーゲン濃度のカットオフ値以上である、
(7)HA濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するHA濃度のカットオフ
値以上である、
(8)ROS濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するROS濃度のカット
オフ値以上である。
8.IV型コラーゲンの濃度を測定し、LCA濃度に加えてIV型コラーゲン濃度を指標とすることを含み、
測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値を超えており、かつ予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するカットオフ値未満であり、更に測定されたIV型コラーゲンの濃度が、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するIV型コラーゲンのカットオフ値以上であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型と胆汁鬱滞型との混合型であると判定することを更に含む、前記1.に記載の検査方法。
9.予め設定されたLCA濃度のカットオフ値が、LCA濃度の受信者動作特性曲線(receiver operating characteristic Curve;以下、ROC曲線と称する)から算出されるものである、前記2.の検査方法。
10.予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値が、予め定めた肝細胞障害型の肝障害に関するLCA濃度のROC曲線から算出されるものである、前記3.、5.、6.、または8.に記載の検査方法。
11.予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値が、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するLCA濃度のROC曲線から算出されるものである、前記4.、5.、6.、または8.に記載の検査方法。
12.予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するUDCA濃度のカットオフ値、および予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値が、それぞれ、予め定めた肝細胞障害型の肝障害に関するLCA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた肝細胞障害型の肝障害に関するUDCA濃度のROC曲線から算出されるもの、および予め定めた肝細胞障害型の肝疾患に関するIV型コラーゲン濃度のROC曲線から算出されるものである、前記6.に記載の検査方法。
13.予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するDCA濃度のカットオフ値、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するSSBA濃度のカットオフ値、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するHA濃度のカットオフ値、および予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するROS濃度のカットオフ値が、それぞれ、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するLCA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するDCA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するSSBA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するIV型コラーゲン濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するHA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するROS濃度のROC曲線から算出されるものである、前記7.に記載の検査方法。
14.前記生物学的試料が血液試料である、前記1.から13.のいずれか1つに記載の検査方法。
15.前記生物学的試料が血清試料である、前記1.から14.のいずれか1つに記載の検査方法。
16.前記1.から15.のいずれか1つに記載の検査方法によって肝障害のタイプが判定された被験者に対して、その肝障害のタイプに応じた肝障害治療剤を選択する方法。
被験者から採取された血清試料中のLCA濃度を測定する工程、
測定されたLCA濃度を、予め設定されたLCA濃度のカットオフ値と比較する工程、および
測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以上であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型であると判定する工程を含み、
ここで、該カットオフ値が0.0195nmol/Lである、
肝障害タイプを判別する検査方法を挙げることができる。
被験者から採取された血清試料中のLCA濃度を測定する工程、
測定されたLCA濃度を、予め設定されたLCA濃度のカットオフ値と比較する工程、および
測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以下であるとき、肝障害のタイプは胆汁鬱滞型であると判定する工程を含み、
ここで該カットオフ値が0.0241nmol/Lである、
肝障害タイプを判別する検査方法を挙げることができる。
被験者から採取された血清試料中のLCA濃度を測定する工程、
測定されたLCA濃度を、予め設定されたLCA濃度のカットオフ値と比較する工程、および
測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値を超えており、かつ予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するカットオフ値未満であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型と胆汁鬱滞型との混合型であると判定する工程を含み、
ここで、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値が0.0195nmol/Lであり、かつ予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値が0.0241nmol/Lである、
肝障害タイプを判別する検査方法を挙げることができる。
被験者から採取された血清試料中のLCA濃度を測定する工程、
測定されたLCA濃度を、予め設定されたLCA濃度のカットオフ値と比較する工程、
更に、UDCAおよびIV型コラーゲンのいずれか1または両方の濃度を測定する工程、
測定されたUDCAおよび/またはIV型コラーゲンの濃度を、予め設定されたLCA濃度のカットオフ値と比較する工程、および
測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以上であり、かつ測定されたUDCAおよび/またはIV型コラーゲンの濃度が、下記いずれか1であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型であると判定する工程:
(1)UDCA濃度が予め設定されたUDCA濃度のカットオフ値以下である、
(2)IV型コラーゲン濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値以上である、
(3)UDCA濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するUDCA濃度のカットオフ値以下であり、かつIV型コラーゲン濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値以上である、
を含み、
ここで、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値が0.0195nmol/Lであり、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するUDCA濃度のカットオフ値が0.903nmol/Lであり、かつ予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値が128ng/mlである、
肝障害タイプを判別する検査方法を挙げることができる。
被験者から採取された血清試料中のLCA濃度を測定する工程、
測定されたLCA濃度を、予め設定されたLCA濃度のカットオフ値と比較する工程、
更に、DCA、SSBA、IV型コラーゲン、HA、およびROSのいずれか1以上の濃度を測定する工程、
前記更なる測定により得られた各測定値を予め設定されたそれぞれのカットオフ値と比較する工程、および
測定されたLCA濃度が、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以下であり、かつ測定されたDCA、SSBA、IV型コラーゲン、HA、およびROSの濃度が、下記いずれか1または2以上であるとき、肝障害のタイプは胆汁鬱滞型であると判定する工程:
(4)DCA濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するDCA濃度のカットオフ値以下である、
(5)SSBA濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するSSBA濃度のカットオフ値以上である、
(6)IV型コラーゲン濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値以上である、
(7)HA濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するHA濃度のカットオフ値以上である、
(8)ROS濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するROS濃度のカットオフ値以上である。
を含み、
ここで、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値が0.0241nmol/Lであり、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するDCA濃度のカットオフ値が0.175nmol/Lであり、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するSSBA濃度のカットオフ値が21.1nmol/Lであり、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値が288ng/mlであり、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するHA濃度のカットオフ値が47ng/mlであり、かつ予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するROS濃度のカットオフ値が216Uである、
肝障害タイプを判別する検査方法を挙げることができる。
被験者から採取された血清試料中のLCA濃度を測定する工程、
測定されたLCA濃度を、予め設定されたLCA濃度のカットオフ値と比較する工程、
更に、該血清試料中のIV型コラーゲンの濃度を測定する工程、
IV型コラーゲンの測定値を予め設定されたIV型コラーゲンのカットオフ値と比較する工程、および
測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値を超えており、かつ予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するカットオフ値未満であり、更に測定されたIV型コラーゲンの濃度が、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するIV型コラーゲンのカットオフ値以上であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型と胆汁鬱滞型との混合型であると判定する工程
を含み、
ここで、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値および予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値がそれぞれ0.0195nmol/Lおよび0.0241nmol/Lであり、かつ、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するIV型コラーゲンのカットオフ値が288ng/mlである、
肝障害タイプを判別する検査方法を挙げることができる。
第一三共株式会社および慈恵医科大学内の倫理委員会の承認に基づき、約2年間において、ウイルス性、自己免疫性、アルコール性、遺伝性等の肝障害の疑いのある患者150例より血清サンプル304検体を採取した。また、健常者由来の血清試料をボランティアより採血して用いた。血清試料は、バイオマーカー測定まで−80℃で保存した
各胆汁酸分画、具体的にはCA、DCA、CDCA、UDCA、LCA、12_KLCA、αMCA、βMCA、HDCA、GCA、GDCA、GCDCA、GUDCA、GLCA、GHCA、GHDCA、TCA、TDCA、TCDCA、TUDCA、TLCA、TβMCA、THCA、およびTHDCAの24種の胆汁酸分画、並びに硫酸抱合型胆汁酸SSBAの濃度を測定した。
全24種の胆汁酸分画は、LC−MS/MS法により測定した。定量下限は、12−KLCAのみを0.03nmol/mLとし、その他の測定対象物質を0.01nmol/mLとした。定量上限は、12−KLCAおよびCAのみを10nmol/mLとし、その他の測定対象物質を30nmol/mLとした。内部標準(IS)にはナプタラムを用いた。カラムにはACQUITY UPLC BEH C18、1.7m、2.1×50mm(Waters社製)、移動相には0.1%ギ酸とアセトニトリルを用い、それらの比を測定時間により変化させた。イオン化法はエレクトロスプレーイオン化(ESIと略称する)法ネガティブを、検出法は選択イオンレコーディング(Selected Ion Recording;SIRと略称する)を選択した。前処理方法は除タンパク法とした。硫酸抱合型胆汁酸濃度は300μL 血清およびユーバスティック・オート、胆汁酸(USBA)キット((株)エル・ピーエス)を用いて、BioMajesty JCA−BM2250(JEOL)により測定した。
各種バイオマーカーの変動と総合的に判断された肝障害の症候との相関を解析した。肝障害患者150例より得られた血清サンプル304検体を解析対象とし、背景情報の要約統計量を算出した。同一症例の検体間の相関は考慮せずに解析を実施した。
血清サンプルを得た患者の背景情報を表3に示した。
1.被験者から採取された生物学的試料中のLCA濃度を測定することを含む、LCA濃度を指標とする肝障害タイプを判別する検査方法。
2.測定されたLCA濃度を、予め設定されたLCA濃度のカットオフ値と比較することを更に含む、前記1.に記載の検査方法。
3.測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以上であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型であると判定することを更に含む、前記1.に記載の検査方法。
4.測定されたLCA濃度が、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以下であるとき、肝障害のタイプは胆汁鬱滞型であると判定することを更に含む、前記1.に記載の検査方法。
5.測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値を超えており、かつ予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値未満であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型と胆汁鬱滞型との混合型であると判定することを更に含む、前記1.に記載の検査方法。
6.UDCAおよびIV型コラーゲンのいずれか1または両方の濃度を測定し、LCA濃度に加えてUDCAおよびIV型コラーゲンのいずれか1または両方の濃度を指標とすることを含み、
測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以上であり、かつ測定されたUDCAおよび/またはIV型コラーゲンの濃度が、下記いずれか1であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型であると判定することを更に含む、前記1.に記載の検査方法:
(1)UDCA濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するUDCA濃度のカットオフ値以下である、
(2)IV型コラーゲン濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値以上である、
(3)UDCA濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するUDCA濃度のカットオフ値以下であり、かつIV型コラーゲン濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値以上である。
7.DCA、SSBA、IV型コラーゲン、HA、およびROSのいずれか1以上の濃度を測定し、LCA濃度に加えてDCA、SSBA、IV型コラーゲン、HA、およびROSの濃度を指標とすることを含み、
測定されたLCA濃度が、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以下であり、かつ測定されたDCA、SSBA、IV型コラーゲン、HA、およびROSの濃度が、下記いずれか1または2以上であるとき、肝障害のタイプは胆汁鬱滞型であると判定することを更に含む、前記1.に記載の検査方法:
(4)DCA濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するDCA濃度のカット
オフ値以下である、
(5)SSBA濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するSSBA濃度のカ
ットオフ値以上である、
(6)IV型コラーゲン濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するIV型コラ
ーゲン濃度のカットオフ値以上である、
(7)HA濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するHA濃度のカットオフ
値以上である、
(8)ROS濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するROS濃度のカット
オフ値以上である。
8.IV型コラーゲンの濃度を測定し、LCA濃度に加えてIV型コラーゲン濃度を指標とすることを含み、
測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値を超えており、かつ予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するカットオフ値未満であり、更に測定されたIV型コラーゲンの濃度が、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するIV型コラーゲンのカットオフ値以上であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型と胆汁鬱滞型との混合型であると判定することを更に含む、前記1.に記載の検査方法。
9.予め設定されたLCA濃度のカットオフ値が、LCA濃度の受信者動作特性曲線(receiver operating characteristic Curve;以下、ROC曲線と称する)から算出されるものである、前記2.の検査方法。
10.予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値が、予め定めた肝細胞障害型の肝障害に関するLCA濃度のROC曲線から算出されるものである、前記3.、5.、6.、または8.に記載の検査方法。
11.予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値が、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するLCA濃度のROC曲線から算出されるものである、前記4.、5.、6.、または8.に記載の検査方法。
12.予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するUDCA濃度のカットオフ値、および予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値が、それぞれ、予め定めた肝細胞障害型の肝障害に関するLCA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた肝細胞障害型の肝障害に関するUDCA濃度のROC曲線から算出されるもの、および予め定めた肝細胞障害型の肝疾患に関するIV型コラーゲン濃度のROC曲線から算出されるものである、前記6.に記載の検査方法。
13.予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するDCA濃度のカットオフ値、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するSSBA濃度のカットオフ値、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するHA濃度のカットオフ値、および予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するROS濃度のカットオフ値が、それぞれ、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するLCA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するDCA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するSSBA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するIV型コラーゲン濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するHA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するROS濃度のROC曲線から算出されるものである、前記7.に記載の検査方法。
14.前記生物学的試料が血液試料である、前記1.から13.のいずれか1つに記載の検査方法。
15.前記生物学的試料が血清試料である、前記1.から14.のいずれか1つに記載の検査方法。
16.前記1.から15.のいずれか1つに記載の検査方法によって肝障害のタイプが判定された被験者に対して、その肝障害のタイプに応じた肝障害治療剤を選択する方法。
被験者から採取された血清試料中のLCA濃度を測定する工程、
測定されたLCA濃度を、予め設定されたLCA濃度のカットオフ値と比較する工程、および
測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値を超えており、かつ予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値未満であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型と胆汁鬱滞型との混合型であると判定する工程を含み、
ここで、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値が0.0195nmol/Lであり、かつ予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値が0.0241nmol/Lである、
肝障害タイプを判別する検査方法を挙げることができる。
被験者から採取された血清試料中のLCA濃度を測定する工程、
測定されたLCA濃度を、予め設定されたLCA濃度のカットオフ値と比較する工程、
更に、UDCAおよびIV型コラーゲンのいずれか1または両方の濃度を測定する工程、
測定されたUDCAおよび/またはIV型コラーゲンの濃度を、予め設定されたUDCAおよび/またはIV型コラーゲンの濃度のカットオフ値と比較する工程、および
測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以上であり、かつ測定されたUDCAおよび/またはIV型コラーゲンの濃度が、下記いずれか1であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型であると判定する工程:
(1)UDCA濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するUDCA濃度のカットオフ値以下である、
(2)IV型コラーゲン濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値以上である、
(3)UDCA濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するUDCA濃度のカットオフ値以下であり、かつIV型コラーゲン濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値以上である、
を含み、
ここで、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値が0.0195nmol/Lであり、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するUDCA濃度のカットオフ値が0.903nmol/Lであり、かつ予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値が128ng/mlである、
肝障害タイプを判別する検査方法を挙げることができる。
全24種の胆汁酸分画は、LC−MS/MS法により測定した。定量下限は、12−KLCAのみを0.03nmol/mLとし、その他の測定対象物質を0.01nmol/mLとした。定量上限は、12−KLCAおよびCAのみを10nmol/mLとし、その他の測定対象物質を30nmol/mLとした。内部標準(IS)にはナプタラムを用いた。カラムにはACQUITY UPLC BEH C18、1.7m、2.1×50mm(Waters社製)、移動相には0.1%ギ酸とアセトニトリルを用い、それらの比を測定時間により変化させた。イオン化法はエレクトロスプレーイオン化(ESIと略称する)法ネガティブを、検出法は選択イオンレコーディング(Selected Ion Recording;SIRと略称する)を選択した。前処理方法は除タンパク法とした。硫酸抱合型胆汁酸濃度は300μL 血清およびユーバスティック・オート、胆汁酸(UBAS)キット((株)エル・ビー・エス)を用いて、BioMajesty JCA−BM2250(JEOL)により測定した。
Claims (16)
- 被験者から採取された生物学的試料中のリトコール酸(以下、LCAと略称する)濃度を測定することを含む、LCA濃度を指標とする肝障害タイプを判別する検査方法。
- 測定されたLCA濃度を、予め設定されたLCA濃度のカットオフ値と比較することを更に含む、請求項1に記載の検査方法。
- 測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以上であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型であると判定することを更に含む、請求項1に記載の検査方法。
- 測定されたLCA濃度が、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以下であるとき、肝障害のタイプは胆汁鬱滞型であると判定することを更に含む、請求項1に記載の検査方法。
- 測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値を超えており、かつ予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するカットオフ値未満であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型と胆汁鬱滞型との混合型であると判定することを更に含む、請求項1に記載の検査方法。
- ウルソデオキシコール酸(以下、UDCAと略称する)およびIV型コラーゲンのいずれか1または両方の濃度を測定し、LCA濃度に加えてUDCAおよびIV型コラーゲンのいずれか1または両方の濃度を指標とすることを含み、
測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以上であり、かつ測定されたUDCAおよび/またはIV型コラーゲンの濃度が、下記いずれか1であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型であると判定することを更に含む、請求項1に記載の検査方法:
(1)UDCA濃度が予め設定されたUDCA濃度のカットオフ値以下である、
(2)IV型コラーゲン濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値以上である、
(3)UDCA濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するUDCA濃度のカットオフ値以下であり、かつIV型コラーゲン濃度が予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値以上である。 - デオキシコール酸(以下、DCAと略称する)、血清硫酸抱合型胆汁酸(serum sulfated bile acids;以下、SSBAと略称する)、IV型コラーゲン、ヒアルロン酸(以下、HAと略称する)、および活性酸素種(reactive oxygen species;以下、ROSと略称する)のいずれか1以上の濃度を測定し、LCA濃度に加えてDCA、SSBA、IV型コラーゲン、HA、およびROSの濃度を指標とすることを含み、
測定されたLCA濃度が、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値以下であり、かつ測定されたDCA、SSBA、IV型コラーゲン、HA、およびROSの濃度が、下記いずれか1または2以上であるとき、肝障害のタイプは胆汁鬱滞型であると判定することを更に含む、請求項1に記載の検査方法:
(4)DCA濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するDCA濃度のカット
オフ値以下である、
(5)SSBA濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するSSBA濃度のカ
ットオフ値以上である、
(6)IV型コラーゲン濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するIV型コラ
ーゲン濃度のカットオフ値以上である、
(7)HA濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するHA濃度のカットオフ
値以上である、
(8)ROS濃度が予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するROS濃度のカット
オフ値以上である。 - IV型コラーゲンの濃度を測定し、LCA濃度に加えてIV型コラーゲン濃度を指標とすることを含み、
測定されたLCA濃度が、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値を超えており、かつ予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するカットオフ値未満であり、更に測定されたIV型コラーゲンの濃度が、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するIV型コラーゲンのカットオフ値以上であるとき、肝障害のタイプは肝細胞障害型と胆汁鬱滞型との混合型であると判定することを更に含む、請求項1に記載の検査方法。 - 予め設定されたLCA濃度のカットオフ値が、LCA濃度の受信者動作特性曲線(receiver operating characteristic Curve;以下、ROC曲線と称する)から算出されるものである、請求項2に記載の検査方法。
- 予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値が、予め定めた肝細胞障害型の肝障害に関するLCA濃度のROC曲線から算出されるものである、請求項3、5、6、または8に記載の検査方法。
- 予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値が、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するLCA濃度のROC曲線から算出されるものである、請求項4、5、6、または8に記載の検査方法。
- 予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値、予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するUDCA濃度のカットオフ値、および予め設定された肝細胞障害型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値が、それぞれ、予め定めた肝細胞障害型の肝障害に関するLCA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた肝細胞障害型の肝障害に関するUDCA濃度のROC曲線から算出されるもの、および予め定めた肝細胞障害型の肝疾患に関するIV型コラーゲン濃度のROC曲線から算出されるものである、請求項6に記載の検査方法。
- 予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するLCA濃度のカットオフ値、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するDCA濃度のカットオフ値、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するSSBA濃度のカットオフ値、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するIV型コラーゲン濃度のカットオフ値、予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するHA濃度のカットオフ値、および予め設定された胆汁鬱滞型の肝障害を識別するROS濃度のカットオフ値が、それぞれ、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するLCA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するDCA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するSSBA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するIV型コラーゲン濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するHA濃度のROC曲線から算出されるもの、予め定めた胆汁鬱滞型の肝障害に関するROS濃度のROC曲線から算出されるものである、請求項7に記載の検査方法。
- 前記生物学的試料が血液試料である、請求項1から13のいずれか1項に記載の検査方法。
- 前記生物学的試料が血清試料である、請求項1から14のいずれか1項に記載の検査方法。
- 請求項1から15のいずれか1項に記載の検査方法によって肝障害のタイプが判定された被験者に対して、その肝障害のタイプに応じた肝障害治療剤を選択する方法。
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