JPWO2014038620A1 - アレルゲン低減化剤 - Google Patents
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Abstract
更なる有用なアレルゲン低減化剤及びアレルゲン低減化方法を提供する。本発明のアレルゲン低減化剤は、重量平均分子量が600〜130000である低分子化キトサン系化合物及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種を含有し、アレルゲンの捕捉及び/又は不活化作用を発揮することができる。
Description
本発明は、大気中に浮遊するアレルゲン等を、体内に侵入する前に捕捉及び/又は不活化して、アレルゲンを低減することにより、アレルギー症状の発生を予防及び/又は改善する技術に関する。
現代社会において、花粉や、ダニ・粉塵等のハウスダスト、黄砂等により引き起こされるアレルギー症状は人々の大きな悩みとなっており、中でも花粉症は国民病とも言われている。
そして、このようなアレルギー症状を治療する医薬品等が数多く市販されている。しかし、このような抗アレルギー作用を有する医薬品は眠気等の副作用を起こすこともあり、仕事中や勉強中、乗物や機械類の運転操作前には使えない等の不都合を生じていた。
そこで、発症したアレルギー症状を治療するのではなく、体内に侵入する前にアレルゲンを捕捉及び/又は不活化して低減させることにより、予防的にアレルギー発症を抑える技術についても検討が行われている。例えば、特許文献1は、有効量のアレルギー中和金属イオン及び溶媒を含み、噴霧可能である、無生物上で使用されるアレルゲン中和組成物を開示している。また、特許文献2は、特定の水溶性高分子化合物並びに水を含有するアレルゲン低減化剤を開示している。しかし、更なる有用なアレルゲン低減方法の開発が望まれている。
本発明は、上記従来技術に鑑みてなされたものであり、更なる有用なアレルゲン低減化剤及びアレルゲン低減化方法を開発することに関する。
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意検討した結果、特定の重量平均分子量を有する低分子化キトサン系化合物及び/又はその塩(以下、本明細書では、これらを総称して「低分子化キトサン類」ということがある)を用いることにより、花粉に対してアレルゲン低減効果が奏されることを見出し、本発明を完成するに至った。また、かかる特定の重量平均分子量を有する低分子化キトサン類は、ハウスダストの原因となるダニ等に対してもアレルゲン低減効果を発揮することができることをも見出した。
すなわち、本発明は、重量平均分子量が600〜130000である低分子化キトサン系化合物及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種を含有する、アレルゲン低減化剤に関する。
前記アレルゲン低減化剤において、前記低分子化キトサン系化合物が、キトサン、キトサンのエーテル化誘導体、アルキル化誘導体、エステル化誘導体、アシル化誘導体、カルボキシアルキル化誘導体、カルボキシアシル化誘導体、ヒドロキシアシル化誘導体、グリセリル化誘導体、アミド化誘導体、アリル化誘導体、サクシニルカルボキシアルキル化誘導体、硫酸化誘導体、及びリン酸化誘導体からなる群より選択される少なくとも1種であり得る。
前記アレルゲン低減化剤において、前記アレルゲンが、花粉、ダニ、ハウスダスト、及び浮遊粒子状物質からなる群より選択される少なくとも1種であり得る。
前記アレルゲン低減化剤は、アレルギー性疾患を予防及び/又は改善するために用いられ得る。
更に本発明は、アレルゲン低減化剤の製造のための重量平均分子量が600〜130000である低分子化キトサン系化合物及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種の使用に関する。
前記使用におけるアレルゲン低減化剤は、アレルギー性疾患を予防及び/又は改善するために用いられ得る。
前記アレルギー性疾患は、花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アレルギー性皮膚炎及び気管支喘息からなる群より選択される1種以上であり得る。
また、本発明は、前記アレルゲン低減化剤を用いることによる、アレルゲン低減化方法に関する。
本発明は、前記アレルゲン低減化剤を含有する塗布剤に関する。
本発明は、前記アレルゲン低減化剤を含有する噴霧剤に関する。
本発明は、前記アレルゲン低減化剤を塗布又は噴霧されたマスクに関する。
本発明により、アレルゲン捕捉及び/又は不活化作用を発揮できるアレルゲン低減化剤が提供される。本発明のアレルゲン低減化剤は、花粉、ハウスダストの主要な原因の一つであるダニ、及び黄砂等に対して効果を発揮できる。本発明のアレルゲン低減化剤は、アレルギー疾患発症や増悪の原因となる種々のアレルゲンに対して低減化効果を奏することが期待できる。また、本発明に用いられる低分子化キトサン類は、天然の多糖類に由来し、人体に対して安全に用いることができるという点でも有益である。
以下、本発明を詳細に説明する。本明細書中において使用される用語は、特に他に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられている。
本発明のアレルゲン低減化剤は、重量平均分子量が600〜130000である低分子化キトサン系化合物及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種を含有するものである。
本発明において、「アレルゲン」とは、生体に作用することでアレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚炎、花粉症、気管支喘息等のアレルギー症状を引き起こす物質をいうものとする。アレルゲンには、植物アレルゲン、動物アレルゲン、細菌類、真菌類、ハウスダスト(ペット等の動物やヒトのフケ、真菌類、細菌類、ダニ、砂塵、繊維状物質等が混ざったもの)等が含まれる。植物アレルゲンとしては、例えば、スギ、ヒノキ、ブタクサ、ケヤキ、ヨモギ、アワガエリ、ハルガヤ、カモガヤ、シラカバ等の花粉等が挙げられ、花粉によるものは花粉アレルゲンとも呼ばれる。動物アレルゲンとしては、例えば、ヒョウヒダニ類、コナダニ類、ホコリダニ類、ツメダニ類等のダニ類の死骸や糞、イヌ、ネコ等の表皮(フケ)や毛が挙げられる。その他のアレルゲンとしては、例えば、真菌類、細菌類、砂塵、繊維状物質、浮遊粒子状物質、アスベスト等が挙げられる。浮遊粒子状物質(Suspended Particulate Matter、SPM)とは、大気中に浮遊する固体及び液体粒子のことをいい、粒子の大きさにより分類され(大気エアロゾルとも呼ばれる)、黄砂なども含まれる。環境基準においては、粒子の大きさが10μm以下のPM10や、粒子の大きさが2.5μm以下である微小粒子状物質PM2.5が規定されている。浮遊粒子状物質には、炭素成分、硝酸塩、硫酸塩、アンモニウム塩のほか、ケイ素、ナトリウム、アルミニウムなどの無機元素等が含まれ得る。また、浮遊粒子状物質には、放射性セシウム等の放射性物質が運搬される担体となるものも含まれ得る。ここで「黄砂」とは一般に、黄河流域及び砂漠等から風によって運ばれてくる砂塵をいい、粒子の大きさが4μm付近のものをいう。近年の報告では、このような浮遊粒子状物質が花粉症等のアレルギー反応を増悪する作用及び/又は抗原感作のアジュバント作用を有する可能性が示唆されている。
本発明において、「アレルゲン低減化」とは、アレルゲンを捕捉及び/又は不活化することをいい、これにより体内へ侵入するアレルゲンの量を減少させることができる。さらには、アレルゲンが有するアレルギー反応の惹起能力を低減若しくは阻害すること、又は体内へ侵入するアレルゲンの量を減少させることをも含む。また、アレルゲンを「捕捉する」、アレルゲンの「抗原部位をブロックする」、アレルゲンの「活性を低下させる」の表現は、「アレルゲン低減化」と同義である。
本発明において、「キトサン」とは、キチン(β−1,4−ポリ−N−アセチルグルコサミン)の脱アセチル化物(ここで本用語は、キチンからの脱アセチル化反応産物に限定されず、キチンのアセチル基が水素原子で置換された構造を有する全てのキトサンを意味する。)であり、β−1,4−ポリグルコサミン構造を主とする多糖類をいうものとする。ここで、キチンからの脱アセチル化の程度は、必ずしも100%である必要はなく、通常は、キチンからの脱アセチル化度が約60%以上でキトサンという。キトサンは、カニ、エビ、オキアミなどの甲殻類の甲皮や、カブトムシ、バッタなどの昆虫類の甲皮などを脱カルシウム処理し、除蛋白処理をして得られるキチンを、アルカリ処理(例えば、苛性ソーダ処理)で脱アセチル化することなどによって得ることができる。またキトサンは、キノコ類や微生物、イカの中骨などからも得ることができる。通常、上記動植物から得られるキトサンは、そのままの状態では、約100万〜1億の重量平均分子量を有する、非常に大きなサイズの高分子多糖類である。
本発明において、低分子化キトサン類の脱アセチル化度は、コロイド滴定法を用いて測定される。例えば、コロイド滴定法を用いた場合の測定条件は以下のとおりである。すなわち、キトサン粉末0.5gを正確に秤量し、これを5%酢酸(V/V)水溶液に溶かして正確に100gとする。このキトサン酢酸溶液1gを200ml容量の三角フラスコに正確にはかりとり、脱イオン水30mlを加え、十分に撹拌混合する。指示薬として0.1%トルイジンブルー溶液を2〜3滴加え、N/400ポリビニル硫酸カリウム溶液〔(C2H3OSK)n、n=1500以上〕で滴定する。
脱アセチル化度は、以下の計算式に基づき算出される。
脱アセチル化度=(X/161)÷{(X/161)+(Y/203)}×100(%)
X=(1/400)×(1/1000)×f×161×v;
Y=0.5×(1/100)−X
ここで、
v=N/400ポリビニル硫酸カリウム溶液滴定値(ml)
f=N/400ポリビニル硫酸カリウム溶液のファクター。
脱アセチル化度=(X/161)÷{(X/161)+(Y/203)}×100(%)
X=(1/400)×(1/1000)×f×161×v;
Y=0.5×(1/100)−X
ここで、
v=N/400ポリビニル硫酸カリウム溶液滴定値(ml)
f=N/400ポリビニル硫酸カリウム溶液のファクター。
本発明に用いられる低分子化キトサン類の脱アセチル化度は、本願効果を奏し得る限り特に限定されず、通常は、60%〜100%の範囲内の脱アセチル化度を有する低分子化キトサン類が用いられる。しかし、好ましくは、低分子化キトサン類の脱アセチル化度は65%以上であり、より好ましくは70%以上、特に好ましくは75%以上である。
本発明において、「低分子化キトサン」とは、キトサンの分解物又は、それと同じ構造を有する物質をいう。限定はされないが、低分子化キトサンは、キトサンを酵素的に又は物理的に分解して得ることができる。例えば、このような低分子化キトサンは、キトサンをキトサナーゼ(EC3.2.1.132)で分解し、低い重量平均分子量のキトサンを回収して得ることができる。または、例えば、キトサンを熱処理することにより熱分解するか、もしくはキトサンを塩酸等の酸で処理することにより酸分解し、低い重量平均分子量のキトサンを回収して得ることができる。
高いアレルゲン低減化作用を得るという観点から、低分子化キトサンの重量平均分子量は、好ましくは600〜130000であり、より好ましくは600〜100000であり、更に好ましくは600〜50000であり、より更に好ましくは600〜10000であり、特に好ましくは600〜7000である。
本発明において、「低分子化キトサン系化合物」とは、低分子化キトサン又はそれと同等の構造を有する物質をいう。限定はされないが、例えば、低分子化キトサン系化合物は、低分子化キトサンの粗生成物、低分子化キトサンの精製物、及び低分子化キトサンの誘導体を含む。
キトサンを酵素的に分解する場合、一般に、キトサナーゼがキトサン中のグルコサミン残基間のβ−1,4結合を、通常の酵素反応条件下で瞬く間に分解してしまうため、低分子化キトサンは、非常に小さなサイズの低分子となってしまう。本発明の低分子化キトサン類は、キトサンの分解が過度に進んでいない、中程度の大きさの重量平均分子量とすることにより、アレルゲン低減化作用を発揮する。キトサンを酵素的に分解し、重量平均分子量が600〜130000である低分子化キトサン類を得るための条件は、過度にキトサンを分解してしまう酵素反応条件でない限り限定はされないが、例えば、pHは1〜10、反応温度は約10〜100℃、反応時間は約10分〜72時間である。
高いアレルゲン低減化作用を得るという観点から、低分子化キトサン系化合物及び/又はその塩(即ち、低分子化キトサン類)の重量平均分子量は、好ましくは600〜130000であり、より好ましくは600〜100000であり、更に好ましくは600〜50000であり、より更に好ましくは600〜10000であり、特に好ましくは600〜7000である。
本発明において、低分子化キトサン類の重量平均分子量は、ゲルパーミエーションクロマトグラフィー法(GPC法)によって測定される。
本発明において、「低分子化キトサンの誘導体」とは、低分子化キトサンが有する官能基の一部を化学修飾したものをいい、例えば、低分子化キトサンのグルコサミン残基のうち、アミノ基、−OH基、又は−CH2OH基が、アルキル化、エーテル化、エステル化、アシル化、カルボキシアルキル化、カルボキシアシル化、ヒドロキシアシル化、グリセリル化、アミド化、アリル化、サクシニルカルボキシアルキル化、硫酸化、リン酸化したものが挙げられる。
より具体的には、例えば、メチルキトサン、エチルキトサン等のキトサンのアルキル化誘導体;ヒドロキシエチルキトサン、ヒドロキシプロピルキトサン、ヒドロキシブチルキトサン、ヒドロキシエチルヒドロキシプロピルキトサン、ヒドロキシプロピルヒドロキシブチルキトサン等のヒドロキシアルキル化キトサンのようなキトサンのエーテル化誘導体;サクシニルキトサン、イタコノイルキトサン、マレオイルキトサン、グルタロイルキトサン、フタロイルキトサン、キトサンラウロイルグリシン、キトサンPCA(パルミタミド/サクシナミド)、キトサン(ラウラミド/サクシナミド)、カルボキシメチルキトサンミリスタミド、グリコロイルキトサン、ラクトイルキトサン等のキトサンのアシル化誘導体;カルボキシメチルキトサン、カルボキシエチルキトサン、カルボキシブチルキトサン等のキトサンのカルボキシアルキル化誘導体;キトサンサクシナミド等のキトサンのアミド化誘導体;アリルキトサン等のキトサンのアリル化誘導体;カルボキシメチルキトサンサクシナミド等の、キトサンサクシナミドを更にエーテル化したサクシニルカルボキシアルキル化誘導体等を挙げることができる。その他の低分子化キトサンの誘導体としては、グリセリル化キトサン、硫酸エステル化キトサン、リン酸エステル化キトサン等が挙げられる。なお本明細書で、アルキル化誘導体やエーテル化誘導体などという場合、アルキル化反応産物やエーテル化反応産物に限定されず、キトサン構造体のアミノ基、−OH基、又は−CH2OH基が、アルキルやエーテルで置換されている全てのものを指すものとする。より確実に高い効果を発揮できるという観点から、好ましくはキトサンのエーテル化誘導体及びアミド化誘導体であり、より好ましくはキトサンのエーテル化誘導体であり、更に好ましくはヒドロキシアルキル化キトサンであり、より更に好ましくはヒドロキシエチルキトサン及びヒドロキシプロピルキトサンであり、特に好ましくはヒドロキシエチルキトサンである。
また本発明には、重量平均分子量が600〜130000である低分子化キトサン系化合物の塩が用いられてもよい。「塩」は、薬理学的に(製薬上)又は生理学的に許容される任意の塩であり得る。
薬理学的又は生理学的に許容される塩としては、例えば、有機酸塩[例えば、モノカルボン酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酪酸塩、パルミチン酸塩、ステアリン酸塩など)、多価カルボン酸塩(フマル酸塩、マレイン酸塩など)、オキシカルボン酸塩(乳酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩など)、有機スルホン酸塩(メタンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、トシル酸塩など)など]、無機酸塩(例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩など)、有機塩基との塩、無機塩基との塩[例えば、アンモニウム塩;アルカリ金属塩(ナトリウム、カリウムなど)、アルカリ土類金属塩(カルシウム、マグネシウムなど)、アルミニウムなどの金属との塩など]などが例示できる。好ましくは、乳酸塩、塩酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リン酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、マンデル酸塩、ケイ皮酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラトルエンスルホン酸塩、4級アンモニウム塩、グリコール酸塩、グルクロン酸塩、ニコチン酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、及びピロリドンカルボン酸塩、カルシウム塩等が挙げられる。
本発明のアレルゲン低減化剤でいう「塩」は、塩の溶媒和物又は水和物を含んでいてもよい。
本発明のアレルゲン低減化剤は、上述のような、低分子化キトサン類を含む。本発明のアレルゲン低減化剤における、重量平均分子量が600〜130000の低分子化キトサン類の含有割合は、本願効果を奏し得る限り特に制限されず、意図する効果の程度や剤型などの種々の要因により適宜変動され得る。一般的には、本発明のアレルゲン低減化剤における、低分子化キトサン類の含有割合は、アレルゲン低減化剤全体に対して0.0001〜100重量%であり、より好ましくは0.001〜90重量%、さらに好ましくは0.01〜70重量%であり得る。
本発明のアレルゲン低減化剤は、アレルギー性疾患を予防及び/又は改善するために用いられ得る。本発明において、「アレルギー性疾患」とは、アレルギー反応に関与する疾患の総称を示す。より具体的には、アレルゲンが人に曝露されることにより、体内で免疫応答が引き起こされることをいう。代表的なアレルギー性疾患としては、例えば、花粉症、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎、アトピー性皮膚炎等のアレルギー性皮膚炎、気管支喘息等が挙げられる。また、PM2.5やPM10などの浮遊粒子状物質がアレルゲンとなる場合、肺の奥深くまで入り込むため、微小粒子状物質は、喘息、気管支炎、又は肺癌の原因となり得る。したがって、本発明のアレルゲン低減化剤は、気管支炎又は肺癌を予防及び/又は改善するためにも用いられ得る。
本発明において、「アレルギー性疾患の予防」とは、アレルゲンによるアレルギー反応の発生を未然に防止することをいう。限定されないが、例えば、アレルゲンが体内に侵入する前に、捕捉され及び/又は不活化されることが含まれる。一度不活化されたアレルゲンは、仮に体内に侵入したとしても、アレルギー反応を引き起こすことはない。
また、本発明において、「アレルギー性疾患の改善」とは、アレルゲンによるアレルギー反応を低減することをいう。限定されないが、例えば、アレルギー反応が引き起こされた後に、本発明のアレルゲン低減化剤を用いることにより、その後のアレルゲンの侵入を防止し、アレルギー反応が治まることが含まれる。
本発明のアレルゲン低減化剤は、例えば、噴霧剤、エアゾール剤、燻煙剤、塗布剤、粉剤、粒剤、洗浄剤、仕上げ剤等の形態として製剤化することができる。具体的には、限定されないが、例えば、屋外用、室内用、若しくはマスク用等の噴霧剤、鼻腔周囲用、口腔周囲用、若しくは眼周囲用等の塗布剤、リップクリーム、化粧料、防虫剤、殺虫剤、手指用洗浄剤、フィルター用洗浄剤、衣料用洗浄剤、衣料用仕上げ剤(例えば、衣料用柔軟剤、洗濯糊、漂白剤)、ヘアケア剤(例えば、シャンプー剤、リンス剤、トリートメント剤)、石けん、液体状ボディ用洗浄剤、鼻洗浄剤、洗眼剤、コンタクトレンズケア用剤等が挙げられる。
例えば、室内用噴霧剤として製剤化した場合は、アレルゲンの低減が求められる空間に噴霧され使用され得る。限定されないが、例えば、室内空間に浮遊しているアレルゲン、地面に落下しているアレルゲン、またはカーテン、衣類、ソファ、クッション、ベッド、布団、毛布、枕等に存在しているアレルゲンに噴霧することで、アレルゲンが捕捉及び/又は不活化され、人体にアレルゲンが侵入しにくくなるという利点を有する。
この場合における低分子化キトサン類の含有割合は、室内用噴霧剤の全体に対して、例えば0.0001〜30重量%であり、好ましくは0.001〜20重量%であり、より好ましくは0.01〜10重量%である。
例えば、マスク用噴霧剤として製剤化した場合は、市販されているマスクの表面若しくは裏面に噴霧することにより、アレルゲンが体内に侵入する前に、マスク上の本発明によるアレルゲン低減化剤によりアレルゲンが捕捉及び/又は不活化されることにより、アレルゲン低減化効果が発揮されるという利点を有する。また、例えば、マスクの内層に保持される通気性を有するシート又はガーゼに、マスク用噴霧剤を噴霧することにより、アレルゲン低減化効果を発揮させることも可能である。
または、例えば、予めマスクの表面若しくは裏面又は内層保持シート若しくはガーゼにマスク用噴霧剤を噴霧、又はマスク用塗布剤を塗布することにより、アレルギー対策用マスクを製造して市販することができる。
この場合における低分子化キトサン類の含有割合は、マスク用噴霧剤又はマスク用塗布剤の全体に対して、例えば0.0001〜30重量%であり、好ましくは0.001〜20重量%であり、より好ましくは0.01〜10重量%である。
また例えば、塗布剤として製剤化した場合は、ゲル状(ジェル状)、クリーム状、液体状、又は固形状に調製することが可能である。限定されないが、例えば、鼻腔周囲用、口腔周囲用、又は眼周囲用の塗布剤として製剤化した場合は、鼻腔周囲用、口腔周囲用、又は眉下部や頬上部の眼周囲用に適量(例えば、0.1〜1g程度)を、例えば1日数回(例えば、3〜5回程度)塗布することにより、呼吸時若しくは飲食時に鼻や口から侵入するアレルゲン、又は目から侵入するアレルゲンを捕捉及び/又は不活化することが可能となる。本発明の低分子化キトサン類は、天然の多糖類に由来するため、直接人体に触れる態様であっても、人体に対して安全に用いることができるという利点を有する。
この場合における低分子化キトサン類の含有割合は、鼻腔周囲用、口腔周囲用、又は眼周囲用の塗布剤の全体に対して、例えば0.0001〜30重量%であり、好ましくは0.001〜20重量%であり、より好ましくは0.01〜10重量%である。
本発明のアレルゲン低減化剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の有効成分を含むことができる。有効成分の具体例としては、例えば、保湿成分、抗菌成分、ビタミン類、ペプチド又はその誘導体、アミノ酸又はその誘導体、細胞賦活化成分、血行促進成分等が挙げられる。
有効成分の配合割合は、剤形により適宜変更され得るが、例えば、本発明のアレルゲン低減化剤の全体に対して0.0001〜80重量%、好ましくは0.001〜30重量%、さらに好ましくは0.01〜10重量%である。
本発明のアレルゲン低減化剤は、本発明の効果を損なわない範囲で、その他の添加剤を含むことができる。添加剤の具体例としては、例えば、乳化剤、固着剤、分散剤、湿潤剤、滑沢剤、増粘剤、帯電防止剤、緩衝剤、発泡剤、噴射剤、溶剤、等張化剤、安定化剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、着色剤、清涼化剤、香料等が挙げられる。
添加剤の配合割合は、剤形により適宜変更され得るが、例えば、本発明のアレルゲン低減化剤の全体に対して0.0001〜80重量%、好ましくは0.001〜30重量%、さらに好ましくは0.01〜10重量%である。
また、本発明は別の観点から、アレルゲン低減化剤の製造における、重量平均分子量が600〜130000である低分子化キトサン系化合物及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種の使用をも提供する。
上記使用において用いられる低分子化キトサン系化合物及びその塩の種類等は、前述のアレルゲン低減化剤における場合と同様である。
上記使用において用いられる低分子化キトサン系化合物及びその塩の種類等は、前述のアレルゲン低減化剤における場合と同様である。
以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの処方例および実施例によって限定されるものではない。
<低分子化キトサン類の重量平均分子量の測定>
各種低分子化キトサン類の重量平均分子量を、GPC法により測定した。GPC法の測定条件を以下に示す。
[GPC法の測定条件]
・装置:ゲルろ過クロマトグラフ
・検出器:示差屈折率検出器RI (2410型, 感度128)
・カラム: TSKgel GMPWXL 2本, G2500PWXL 1本
(S/N E0028, E0027, P0032, φ7.8mm×30cm, 理論段数約20000段/2本, 東ソー(株)製)
・溶媒:0.2M-酢酸緩衝液
・流速:0.6mL/min (実測値)
・温度:40℃
・試料:[溶解]室温で穏やかに撹拌
[溶解性]良好(目視)
[濃度]0.1〜0.5w/v%
[濾過]メンブレンフィルター 孔径0.45μm (W-13-5) (東ソー(株)製)
・注入量:0.100ml
・標準試料:プルラン (昭和電工(株)製)
各種低分子化キトサン類の重量平均分子量を、GPC法により測定した。GPC法の測定条件を以下に示す。
[GPC法の測定条件]
・装置:ゲルろ過クロマトグラフ
・検出器:示差屈折率検出器RI (2410型, 感度128)
・カラム: TSKgel GMPWXL 2本, G2500PWXL 1本
(S/N E0028, E0027, P0032, φ7.8mm×30cm, 理論段数約20000段/2本, 東ソー(株)製)
・溶媒:0.2M-酢酸緩衝液
・流速:0.6mL/min (実測値)
・温度:40℃
・試料:[溶解]室温で穏やかに撹拌
[溶解性]良好(目視)
[濃度]0.1〜0.5w/v%
[濾過]メンブレンフィルター 孔径0.45μm (W-13-5) (東ソー(株)製)
・注入量:0.100ml
・標準試料:プルラン (昭和電工(株)製)
各低分子化キトサン類の重量平均分子量の測定結果を、以下の表1に示す。なお、試験に用いた低分子化キトサン類のうち実施例1、2、4及び比較例1〜2は低分子化キトサンであり、実施例3は低分子化キトサンの誘導体(ヒドロキシエチルキトサン)である。
2)商品名:精製キトサンLL、キミカ(株)製
3)商品名:キトサミンT、日本化薬フードテクノ(株)製
4)商品名:ヒドロキシエチルキトサン、一丸ファルコス(株)製
5)商品名:キトサンMA-1、北海道曹達(株)製
6)商品名:コーヨーキトサンSK200、甲陽ケミカル(株)製
<花粉アレルゲンに対する低減効果の評価>
以下の手順により、実施例1〜4及び比較例1〜2の各低分子化キトサン類について、スギ花粉アレルゲンに対する抑制効果を調べた。
先ず、各低分子化キトサン類を乳酸液に溶解し、2%キトサン/2%乳酸溶液となるよう調製した。次いで、0.1%ウシ血清アルブミン含有PBS溶液で各製剤を0.1%になるよう希釈し、必要に応じ1N NaOHでpHを6〜7になるよう調製した。なお、コントロールは0.1%ウシ血清アルブミン含有PBS溶液とした。調製した溶液2.5mLに対し、1μg/mL Cry j1(精製スギ花粉抗原 Cry j1、(株)林原製)をそれぞれ5μLずつ添加し、30分間室温で振とうした。その後、各試験溶液を100μLずつ採取し、ELISAキット(TAC(登録商標) Cry j1
ELISA KIT、(株)シバヤギ製)を用いて、下式に従いCry j1の不活化率を算出した。
Cry j1不活化率(%)=100×(1−サンプルの吸光度/コントロールの吸光度)
以下の手順により、実施例1〜4及び比較例1〜2の各低分子化キトサン類について、スギ花粉アレルゲンに対する抑制効果を調べた。
先ず、各低分子化キトサン類を乳酸液に溶解し、2%キトサン/2%乳酸溶液となるよう調製した。次いで、0.1%ウシ血清アルブミン含有PBS溶液で各製剤を0.1%になるよう希釈し、必要に応じ1N NaOHでpHを6〜7になるよう調製した。なお、コントロールは0.1%ウシ血清アルブミン含有PBS溶液とした。調製した溶液2.5mLに対し、1μg/mL Cry j1(精製スギ花粉抗原 Cry j1、(株)林原製)をそれぞれ5μLずつ添加し、30分間室温で振とうした。その後、各試験溶液を100μLずつ採取し、ELISAキット(TAC(登録商標) Cry j1
ELISA KIT、(株)シバヤギ製)を用いて、下式に従いCry j1の不活化率を算出した。
Cry j1不活化率(%)=100×(1−サンプルの吸光度/コントロールの吸光度)
この結果を以下の表2に示す。表2の結果から明らかなように、重量平均分子量の値が600〜130000の範囲外となる比較例1〜2の低分子化キトサン類では、スギ花粉の不活化率が低く、十分なアレルゲン低減効果が得られないことが分かる。一方、重量平均分子量が600〜130000の範囲内にある実施例1〜4の低分子化キトサン類では、著しく高いアレルゲン低減効果が得られることが認められた。また、この結果から、低分子化キトサンだけでなく、低分子化キトサンの誘導体(ヒドロキシエチルキトサン)であっても効果があることが明らかとなった。
<ダニアレルゲンに対する低減効果の評価>
以下の手順により、実施例1、3の各低分子化キトサン類について、ダニアレルゲン(コナヒョウヒダニアレルゲン)に対する抑制効果を調べた。
先ず、各低分子化キトサン類を乳酸液に溶解し、2%キトサン/2%乳酸溶液となるよう調製した。0.1%ウシ血清アルブミン含有PBS溶液で各製剤を0.1%になるよう希釈し、必要に応じ1N NaOHでpHを6〜7になるよう調製した。なお、コントロールは0.1%ウシ血清アルブミン含有PBS溶液とした。調製した各試験溶液2mLに対し、1μg/mL Derf II (精製ダニ抗原 Derf II、(株)シバヤギ製)を50μLずつ添加し、30分間室温で振とうした。その後、各試験溶液を100μLずつ採取しELISAキット(TAC(登録商標) Derf II
ELISA KIT (株)シバヤギ製)を用いて、下式に従いDerf IIの不活化率を算出した。
Derf II不活化率(%)=100×(1−サンプルの吸光度/コントロールの吸光度)
この結果を、以下の表3に示す。
以下の手順により、実施例1、3の各低分子化キトサン類について、ダニアレルゲン(コナヒョウヒダニアレルゲン)に対する抑制効果を調べた。
先ず、各低分子化キトサン類を乳酸液に溶解し、2%キトサン/2%乳酸溶液となるよう調製した。0.1%ウシ血清アルブミン含有PBS溶液で各製剤を0.1%になるよう希釈し、必要に応じ1N NaOHでpHを6〜7になるよう調製した。なお、コントロールは0.1%ウシ血清アルブミン含有PBS溶液とした。調製した各試験溶液2mLに対し、1μg/mL Derf II (精製ダニ抗原 Derf II、(株)シバヤギ製)を50μLずつ添加し、30分間室温で振とうした。その後、各試験溶液を100μLずつ採取しELISAキット(TAC(登録商標) Derf II
ELISA KIT (株)シバヤギ製)を用いて、下式に従いDerf IIの不活化率を算出した。
Derf II不活化率(%)=100×(1−サンプルの吸光度/コントロールの吸光度)
この結果を、以下の表3に示す。
表3の結果から明らかなように、重量平均分子量が600〜130000の範囲内にある実施例1、3の低分子化キトサン類により、ダニアレルゲンに対しても著しく高い不活化効果があることが認められた。よって、本発明の特定の重量平均分子量を有する低分子化キトサン類を用いることにより、様々なアレルゲン物質を捕捉して不活化し、低減できることが分かる。
<アレルギー性疾患を有するヒト被験者に対する予防・改善効果の評価>
本発明のアレルゲン低減化剤を、種々のアレルギーを有するヒト被験者に対して使用し、その予防・改善効果について評価を行った。
まず、下記の被験ジェル剤をそれぞれ常法に従い調製した。
本発明のアレルゲン低減化剤を、種々のアレルギーを有するヒト被験者に対して使用し、その予防・改善効果について評価を行った。
まず、下記の被験ジェル剤をそれぞれ常法に従い調製した。
花粉アレルギー(ヒノキ花粉アレルギー、スギ花粉アレルギー)、ハウスダストアレルギー、黄砂アレルギーを有することが分かっている15名の被験者(男性6名、女性9名)を選出した。選出された被験者に対して、予め調製していた上記被験ジェル剤1〜3のうちのいずれか2つをランダムに配布し(各被験ジェル剤についてそれぞれ10名)、2013年4月下旬の4日間の試験期間中に、2日間ずつ各被験ジェル剤を鼻腔周囲(鼻の穴の周り)に塗布させ、アレルギー症状についてのアンケートを実施した。
アンケートは、各被験ジェル剤について、以下の5段階で評価させ、集計はスコアの平均値を算出した。
(アレルギー症状についてのアンケート)
1.効果がない。
2.あまり効果がない。
3.どちらとも言えない。
4.やや効果がある。
5.効果がある。
(アレルギー症状についてのアンケート)
1.効果がない。
2.あまり効果がない。
3.どちらとも言えない。
4.やや効果がある。
5.効果がある。
この結果を図1に示す。図1の結果より明らかなように、本発明の特定の重量平均分子量を有する実施例2または3の低分子化キトサン類を含有する被験ジェル剤1または2を用いた場合には、重量平均分子量が範囲外である比較例2の低分子化キトサン類を含有する被験ジェル剤3を用いた場合に比べて、アレルギー性疾患に対して高い予防・改善効果が発揮されることが認められた。
なお、本試験期間は特にヒノキ花粉の飛散が多いシーズンであったことから、本発明のアレルゲン低減化剤がヒノキアレルギーに対しても高い効果を発揮し得ることが分かった。
また、ハウスダストアレルギーや黄砂アレルギーを有する被験者も、本発明のアレルゲン低減化剤を使用した方が、比較例の被験ジェル剤を使用した場合に比べてアレルギー症状が緩和されたと答えたことから、本発明のアレルゲン低減化剤は種々のアレルゲンに対して高い効果を発揮できることが分かる。また近年の報告では、黄砂等の浮遊粒子状物質が花粉症等のアレルギー反応を増悪する作用及び/又は抗原感作のアジュバント作用を有することが示されている。本発明によれば、このように花粉症等のアレルギー症状を悪化させ得る黄砂等に対しても効果を発揮できるので非常に有用である。
また、キトサン類の分子量の違いが使用感に違いを与え、それが効果の発現に影響することも考えられたが、被験者からは被験製剤間での使用感の違いなどについての声は全く聞かれず、使用感の違いが効果の発現に影響しないことも明らかとなった。
<参考試験例1:キチン類を用いた場合の花粉アレルゲンに対する低減効果>
低分子化されたキチン(以下、本明細書では、低分子化キチンということがある)を用いた場合でも同様のアレルゲン低減効果が得られるかを検討するために、以下の実験を行った。
先ず、低分子化キチン(焼津水産化学工業(株)製)の重量平均分子量を、上記と同じ測定条件下でGPC法により測定した。次いで、上記と同様の手法により、スギ花粉アレルゲン(Cry j1)に対する不活化効果を評価した。この結果を、以下の表5に示す。
低分子化されたキチン(以下、本明細書では、低分子化キチンということがある)を用いた場合でも同様のアレルゲン低減効果が得られるかを検討するために、以下の実験を行った。
先ず、低分子化キチン(焼津水産化学工業(株)製)の重量平均分子量を、上記と同じ測定条件下でGPC法により測定した。次いで、上記と同様の手法により、スギ花粉アレルゲン(Cry j1)に対する不活化効果を評価した。この結果を、以下の表5に示す。
上記の結果から明らかなように、重量平均分子量が同程度の低分子化キチンを用いた場合には、本発明の特定の重量平均分子量を有する低分子化キトサン類のようなアレルゲン低減効果は得られなかった。
<参考試験例2:キチン類を用いた場合のダニアレルゲンに対する低減効果>
低分子化キチンを用いた場合でも同様のアレルゲン低減効果が得られるかを検討するために、以下の実験を行った。
具体的には、参考試験例1で用いたものと同じ低分子化キチンを用いて、上記と同様の手法により、ダニアレルゲンに対する不活化効果を評価した。この結果を、以下の表6に示す。
低分子化キチンを用いた場合でも同様のアレルゲン低減効果が得られるかを検討するために、以下の実験を行った。
具体的には、参考試験例1で用いたものと同じ低分子化キチンを用いて、上記と同様の手法により、ダニアレルゲンに対する不活化効果を評価した。この結果を、以下の表6に示す。
上記の結果から明らかなように、重量平均分子量が同程度の低分子化キチンを用いた場合には、本発明の特定の重量平均分子量を有する低分子化キトサン類のようなアレルゲン低減効果は得られなかった。
<製剤例1:噴霧剤>
実施例1、2、3、または4の低分子化キトサン類を含有する噴霧剤を下記の処方により調製する。アレルゲンの低減が求められる空間、すなわち、室内または屋外の空中を漂っているアレルゲンを低減化する場合は、人体周囲の空中に噴霧することで、良好にアレルゲンを捕捉、不活化し得る。また、室内または屋外の地面に存在しているアレルゲンを低減化する場合は、カーペット、フローリング、クッション、枕、布団、毛布等に噴霧することで、良好にアレルゲンを捕捉、不活化し得る。これにより、アレルゲンが体内に侵入することを防止し、アレルギー症状の発生を予防及び/又は改善することが可能となる。
実施例1、2、3、または4の低分子化キトサン類を含有する噴霧剤を下記の処方により調製する。アレルゲンの低減が求められる空間、すなわち、室内または屋外の空中を漂っているアレルゲンを低減化する場合は、人体周囲の空中に噴霧することで、良好にアレルゲンを捕捉、不活化し得る。また、室内または屋外の地面に存在しているアレルゲンを低減化する場合は、カーペット、フローリング、クッション、枕、布団、毛布等に噴霧することで、良好にアレルゲンを捕捉、不活化し得る。これにより、アレルゲンが体内に侵入することを防止し、アレルギー症状の発生を予防及び/又は改善することが可能となる。
<製剤例2、3、4:塗布剤>
実施例1、2、3、または4の低分子化キトサン類を含有する塗布剤を下記の処方により調製する。鼻腔周辺、口腔周囲、または眼周囲に塗布することで、アレルゲンが体内に侵入する前に捕捉・不活化され、良好にアレルゲン低減化を行い、アレルギー症状の発生を予防及び/又は改善することが可能となる。
実施例1、2、3、または4の低分子化キトサン類を含有する塗布剤を下記の処方により調製する。鼻腔周辺、口腔周囲、または眼周囲に塗布することで、アレルゲンが体内に侵入する前に捕捉・不活化され、良好にアレルゲン低減化を行い、アレルギー症状の発生を予防及び/又は改善することが可能となる。
<製剤例5:マスク用噴霧剤>
実施例1、2、3、または4の低分子化キトサン類を含有するマスク用噴霧剤を下記の処方により調製する。マスク用噴霧剤を、マスクの不織布部分に噴霧することで、アレルギー対策用マスクを製造する。または、マスク用噴霧剤を噴霧したシート又はガーゼを作製し、マスクに重ねて用いることで、アレルギー対策用マスクを製造する。これにより、体内にアレルゲンが進入する前に、アレルゲンを捕捉及び不活化して、アレルギー症状の発生を予防及び/又は改善することができる。一旦、不活化されたアレルゲンは抗原性を失っているため、マスクから離れて体内に侵入した場合であっても、アレルギー症状を惹起しないことが期待される。
実施例1、2、3、または4の低分子化キトサン類を含有するマスク用噴霧剤を下記の処方により調製する。マスク用噴霧剤を、マスクの不織布部分に噴霧することで、アレルギー対策用マスクを製造する。または、マスク用噴霧剤を噴霧したシート又はガーゼを作製し、マスクに重ねて用いることで、アレルギー対策用マスクを製造する。これにより、体内にアレルゲンが進入する前に、アレルゲンを捕捉及び不活化して、アレルギー症状の発生を予防及び/又は改善することができる。一旦、不活化されたアレルゲンは抗原性を失っているため、マスクから離れて体内に侵入した場合であっても、アレルギー症状を惹起しないことが期待される。
Claims (8)
- 重量平均分子量が600〜130000である低分子化キトサン系化合物及びその塩からなる群より選択される少なくとも1種を含有する、アレルゲン低減化剤。
- 前記低分子化キトサン系化合物が、キトサン、キトサンのエーテル化誘導体、アルキル化誘導体、エステル化誘導体、アシル化誘導体、カルボキシアルキル化誘導体、カルボキシアシル化誘導体、ヒドロキシアシル化誘導体、グリセリル化誘導体、アミド化誘導体、アリル化誘導体、サクシニルカルボキシアルキル化誘導体、硫酸化誘導体、及びリン酸化誘導体からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1記載のアレルゲン低減化剤。
- 前記アレルゲンが、花粉、ダニ、ハウスダスト、及び浮遊粒子状物質からなる群より選択される少なくとも1種である、請求項1または2に記載のアレルゲン低減化剤。
- アレルギー性疾患を予防及び/又は改善するために用いられる、請求項1〜3のいずれか1項に記載のアレルゲン低減化剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のアレルゲン低減化剤を用いることによる、アレルゲン低減化方法。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のアレルゲン低減化剤を含有する塗布剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のアレルゲン低減化剤を含有する噴霧剤。
- 請求項1〜4のいずれか1項に記載のアレルゲン低減化剤を塗布又は噴霧されたマスク。
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朝比奈大輔 他3名: "キチン・キトサンのヒドロキシプロピル誘導体の合成と相挙動観察", 繊維学会誌, vol. 56, no. 9, JPN6017026191, 31 October 2001 (2001-10-31), pages 435 - 442, ISSN: 0003771414 * |
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