JP2015522053A - プロピオニバクテリウム・アクネスに対する抗菌薬としてのコセス硫酸亜鉛の使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、プロピオニバクテリウム・アクネスに関連する皮膚障害の治療に抗菌薬として使用するためのコセス硫酸亜鉛に関する。

Description

発明の詳細な説明

本発明の分野は、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)菌に対するコセス硫酸亜鉛の新規抗菌性；ならびにプロピオニバクテリウム・アクネスに関連するアクネおよび皮膚障害の治療のための、化粧料および皮膚科学の分野におけるその用途に関する。

皮脂は、皮膚の皮脂腺による分泌物であり、皮膚を保護するために使用される、汗と混ざり合ったその脂質フィルムが肌を乾燥から守る。

皮脂は、皮膚の防水を可能にし、表皮構造の発達に関与する。皮脂は、酸性化（乳酸や脂肪酸の存在）によって微生物から皮膚を保護し、ある程度の不透過性を確保する。皮脂は、皮膚を柔軟にし、表皮の発達に関与する。

皮脂は通常、毛包の開口により皮膚の表面に到達する。

アクネの間、毛包漏斗部の過剰な皮脂は、プロピオニバクテリウム・アクネスの定着に有利な環境となる。アクネの病変出現は、プロピオニバクテリウム・アクネスの密度が過度に高いことに関連する、自然免疫受容体を介した、過度に強い炎症誘発性応答による。

これらの細菌は、実際には、脂肪酸を放出することにより皮脂のトリグリセリドを代謝させるという特質を有し、この脂肪酸が組織の炎症を引き起こす。

意外にも驚くべきことに、本出願人は、コセス硫酸亜鉛を、プロピオニバクテリウム・アクネスに対する抗菌薬として使用することができることを見出した。

コセス硫酸亜鉛（Ｚｃｈｉｍｍｅｒ ＆ Ｓｃｈｗａｒｚ社製Ｚｅｔｅｓｏｌ Ｚｎ（登録商標））は、２番目のラウリル鎖が金属に固定されているため、従来のナトリウムのラウリルエーテル硫酸塩よりも忍容性がずっと高い陰イオン性界面活性剤である。亜鉛分子の存在によって、油性肌の病原菌に対する非常に興味深い活性が付与され、防腐剤を実質的に制限することが可能である（２％〜７％の間の濃度）。

コセス硫酸亜鉛は、アルキルエーテル硫酸塩を亜鉛と組み合わせた新世代の界面活性剤（コプラの親油性の二本鎖／亜鉛）である。

アルキルエーテル硫酸塩は、化粧品およびトイレタリー製品に最も広く使用されている界面活性剤である。アルキルエーテル硫酸塩は、２成分または３成分混合物と組み合わせると、重要な発泡剤（硬水の影響を受けない）となり、優れた洗浄力を有する。

アルキルエーテル硫酸塩によって良好な肌と眼における忍容性が得られ、その忍容性は、中和に使用される陽イオンに応じてさらに改善することができる。

コセス硫酸亜鉛について行われた研究によって、コセス硫酸亜鉛により、優れた局所忍容性と組み合わさった良好な界面活性剤特性が開発されることだけでなく、コセス硫酸亜鉛に他の興味深い特性が備わっていることも示された。

アルキルエーテル硫酸塩と同様に、コセス硫酸亜鉛は、その良好な洗浄性：申し分のない起泡力、すなわち、使用に心地よい、柔らかいクリーム状の泡の発生が確認された。

しかしながら、皮膚攻撃の可能性が、アルキルエーテル硫酸塩の場合よりもずっと低く、それが親油性の二本鎖に関係している可能性が最も高いことから、皮膚との適合性は驚くべきものと思われた。

さらに、その洗浄力に水の硬度は重要でないことが分かった。

コセス硫酸亜鉛は、皮膚のｐＨ約５．５に近い、４．５の酸性ｐＨを有する。

そのため、コセス硫酸亜鉛は、大人だけでなく小さな子供においても酸性度が重大な特徴の１つである皮膚に対して刺激は強くない。

コセス硫酸亜鉛には、いかなる刺激性も感作性もないことが分かった。

また、コセス硫酸亜鉛は、粘膜での良好な忍容性が証明されている。

この証明は、孵化１０日目の受精鶏卵漿尿膜上に製品を置いてから５分以内に起こり得る製品の刺激効果の観察に基づくことを原理とするＨｅｔ Ｃａｍ試験を用いて行われた。コセス亜鉛は１％溶液で試験された。

細菌学的研究は、最終ｐＨが５〜６の間の１０％および２０％のコセス硫酸亜鉛水溶液について行われた。

細菌学的研究は、プロピオニバクテリウム・アクネス、すなわち、アクネができやすい肌の原因となる細菌について行われた：微生物学研究室で行われた研究ではこの殺菌効力が示された。この研究は最終製品で確認された。

そのために、本発明は、プロピオニバクテリウム・アクネスに対する抗菌薬としてのコセス硫酸亜鉛をラウリルメチルイセチオン酸ナトリウムと組み合わせて含んでなる皮膚用衛生組成物に関する。本発明の別の特徴によれば、該組成物は、プロピオニバクテリウム・アクネスに対する抗菌薬として有用である。より具体的には、該組成物は、アクネの治療に向けられる。

本発明の別の態様は、プロピオニバクテリウム・アクネスに対する抗菌薬としてコセス硫酸亜鉛を含んでなる組成物の非治療的使用に関する。

グリチルリチン酸またはグリシルレチン酸の塩またはさらなる誘導体を必ず含めることが奨励される同様の種類の皮膚洗浄用組成物とは異なり、本願の目的である組成物は、そのような塩またはさらなる誘導体を明示的に含まない。

好ましくは、化粧料用途は、アクネができやすい肌および／またはアクネ傾向がある油性肌の処置および／または衛生を目的とする。

アクネができやすい肌および／またはアクネ傾向がある油性肌の衛生には、組織脆弱性に適合した製品、および病変とつながりがある微生物叢に適合した製品を使用する必要がある。

好ましくは、アクネができやすい肌および／またはアクネ傾向がある油性肌に向けた洗浄製品の開発の観点から、いくつかの基準を満たすことが必要である：
・セバシン酸の脂肪族物質の良好な脂質除去力
・跳ね返り効果によって皮脂腺を刺激しないような良好な界面活性剤忍容性
・脂腺機能の調節
・関連する細菌増殖の阻害。

本発明の別の目的は、プロピオニバクテリウム・アクネスに対する抗菌薬としてのコセス硫酸亜鉛を、
・陰イオン性界面活性剤であるラウリルメチルイセチオン酸ナトリウム、
・および／またはギンバイカ抽出物、より具体的には、ＥＰ１１１２０７９に記載されているようなギンバイカ抽出物、モノカプリル酸ポリグリセリル−３、カプリン酸グリセリル、臭化セトリモニウムの中から選択される別の抗菌薬、
・および／またはＷＯ２０１１／０７３３７０に記載されているようなラウリン酸グリセリル、サバール抽出物、カボチャ種子油、セイヨウイラクサ(urtica dioic)抽出物などの中から選択される抗脂漏薬
とともに含んでなる、組成物、より好ましくは、アクネができやすくかつ／またはアクネ傾向がある肌に向けた洗浄用組成物に関する。

本発明の特定の実施態様では、本発明による組成物の添加剤ベース(the excipiendary base)には、コセス硫酸亜鉛とラウリルメチルイセチオン酸ナトリウムとが一緒になっている可能性がある実質的に２成分の混合物としての陰イオン性界面活性剤と、非イオン性界面活性剤とを、有効成分で表される８０／２０の比で併用する。さらに、両性界面活性剤を低濃度で存在させることによって、最終粘度を安定させることが可能である。

ラウリルメチルイセチオン酸ナトリウム(Ｉｓｅｌｕｘ（登録商標）、Ｉｎｎｏｓｐｅｃ社製)は、陰イオン性界面活性剤の部類に入り、忍容性が良好なものの１つである。長年にわたるダーモバール(dermobar)への使用により、小児科学の分野だけでなくアトピーの分野でも皮膚との優れた生体適合性が確認されている（５％〜１０％の間の濃度）。

本発明の別の好ましい実施態様では、Ｐ．アクネスに対する抗菌薬としてのコセス硫酸亜鉛は、別の有効成分：
・ギンバイカ抽出物、好適的には、ＥＰ１１１２０７９に記載されているギンバイカの抽出物、モノカプリル酸ポリグリセリル−３、カプリン酸グリセリル、臭化セトリモニウムなどの抗菌成分
・またはラウリン酸グリセリル、サバール抽出物、カボチャ種子油、セイヨウイラクサ抽出物などの、アクネ病変に対する相互補完的作用成分
と組み合わせて使用される。

好適的には、前記陰イオン性界面活性剤、すなわち、コセス硫酸亜鉛および、Ｉｓｅｌｕｘ（登録商標）などのラウリルメチルイセチオン酸ナトリウムは皮膚洗浄消毒用組成物中に組み入れられる。

さらに、双極性非イオン性界面活性剤は、エーテル形態で脂肪鎖とオキシエチレン化鎖を兼ね備えた分子構造であるため、製品に非常に高い柔軟性を与えることが知られている：
・環化ソルビトールとエトキシル化ラウレル鎖を併せ持つポリソルベート２０
・エトキシル化硬化ヒマシ油（４０ＥＯ）
・セテアレス−６０ミリスチルグリコール（脂肪鎖が皮膚表面を保護する）。

ＥＤＴＡ ２Ｎａおよびクエン酸によってｐＨ＝５に緩衝処理され、処方物は油性肌の皮膚ｐＨに申し分なく適合する。酸性ｐＨは、抗炎症性のグルコン酸亜鉛と組み合わせられた、ラウリン酸グリセリルの抗菌および抗５−α−レダクターゼ活性に関与する。

好適的には、本発明による組成物は局所投与される。

より好適的には、本発明による組成物は、液体洗浄ジェル、フォーマーまたはエアゾールの形態を有する。

最後に、本発明の別の目的は、アクネができやすい肌および／またはアクネ傾向がある油性肌を浄化（および／または洗浄）する美容方法であって、コセス硫酸亜鉛を含んでなる組成物が該皮膚上に適用されることを特徴とする方法を提供することである。

次の限定されない実施例を用いて本発明をよりよく理解することができ、これらの実施例は、本発明による化粧料用および／または皮膚用組成物の特定の実施態様を構成する。

本発明による組成物の例
実施例１：
ラウリルメチルイセチオン酸ナトリウム（Ｉｓｅｌｕｘ（登録商標）、Ｉｎｎｏｓｐｅｃ社製） ５〜２０％
コセス硫酸亜鉛（Ｚｅｔｅｓｏｌ Ｚｎ（登録商標）、Ｚｃｈｉｍｍｅｒ ＆ Ｓｃｈｗａｒｚ社製） ５〜２０％
ココアンホ酢酸二ナトリウム ３〜１０％
ポリソルベート２０ ０．５〜４％
セテアレス−６０ミリスチルグリコール ０．５〜１．５％
エトキシル化硬化ヒマシ油 ０．５％〜２％
ラウリン酸グリセリル ０．１〜１％
グルコン酸亜鉛 ０．１〜０．５％
クエン酸／ＥＤＴＡ ２Ｎａ 適量 ｐＨ＝５

Ｚｅｔｅｓｏｌ Ｚｎ（登録商標）についてのＰ．アクネスに対する殺菌活性の評価
初期病原菌数に対する病原菌数ｌｏｇ１０値の経時的減少（ｌｏｇ Ｒパラメーター）を評価する。

試験を行う株はプロピオニバクテリウム・アクネスＡＴＣＣ６９１９である。

Ｚｅｔｅｓｏｌ Ｚｎ（登録商標）を２０％の濃度（つまり、有効成分であるコセス硫酸亜鉛は５％）で試験した。

方法
・試験を行う製品を、約１０^６ＣＦＵ／ｍｌに力価調整したＰ．アクネス懸濁液と１分、５分、１０分および１５分間接触させる。
・サンプル１ｍｌを培養寒天培地（コロンビア）に含めることにより、各接触時間経過後に生存数を測定する。
・嫌気性条件下、３６℃で７２時間インキュベーションを行う。
・直接計数することによって残留細菌の生存数を測定する。

ｌｏｇ１０値の減少の算出：
ディッシュの計数を行い、この結果をＣＦＵ数／ｍｌと比較する。

下式に従って、ＣＦＵ数／ｍｌのｌｏｇ１０値の減少についての計算を行う：
対数減少＝
ＬＯＧ１０（Ｔ０時点で存在するＣＦＵ数／Ｔｘ時点で残留するＣＦＵ数）。

表１に示す結果は、２回の独立した試験の平均である（試験を１回しか行っていない１０分の場合を除く）。図１も参照。

洗い流す製品の使用時間に近い、接触の最初の１分から良好な殺菌活性が認められる。

活性は１５分の時点で最適である（到達した視認可能な最大閾値）。

実施例２：
本発明による組成物の別の例に対して、上述した同じプロトコールに従って、同じ殺菌活性評価を行った。

試験を行う該組成物は次の処方を満たしている：
・Ｚｅｔｅｓｏｌ Ｚｎ（濃度２０％、つまり、有効成分であるコセス硫酸亜鉛は５％）
・Ｉｓｅｌｕｘ（濃度１０％、つまり、有効成分であるラウロイルメチルイセチオン酸ナトリウムは８％）
・セテアレス−６０ミリスチルグリコール−増粘剤
・ココアンホ酢酸Ｎａ−両性界面活性剤
・カプリルグリコール(Capryl Glycol)
・乳酸
・ＮａＯＨ
・適量の水

得られた結果を、本明細書の下の表２に示す：

プロピオニバクテリウム・アクネスＡＴＣＣ６９１９株では、１分で１．９ｌｏｇの減少が認められる。ラウリルメチルイセチオン酸ナトリウムの添加により、Ｐ．アクネスに対するコセス硫酸亜鉛の殺菌活性を大幅に向上させることが可能であるようである。

実施例１に従って処方した製品についてのＰ．アクネスに対する殺菌活性の評価
上記と同じプロトコールを使用する。

試験を行う製品：
・実施例１による組成物を滅菌蒸留水で２０％に希釈する＝洗い流す製品の使用希釈度。

試験を行う株は以下である
・プロピオニバクテリウム・アクネスＡＴＣＣ６９１９
・プロピオニバクテリウム・アクネス ソバージュ(Sauvage)（Ｒ エリスロマイシン耐性株）
・プロピオニバクテリウム・アクネス ソバージュ(Sauvage)（Ｓ エリスロマイシン感受性株）。

下の表３に示す結果は、２回の独立した試験の平均である。図２も参照。

２０％に希釈した場合でも前記組成物は良好な活性を保持する。

Claims (3)

1. プロピオニバクテリウム・アクネスに対する抗菌薬としてのコセス硫酸亜鉛をラウリルメチルイセチオン酸ナトリウムと組み合わせて含んでなる皮膚用衛生組成物であって、グリチルリチン酸またはグリシルレチン酸の塩または誘導体を含まない、組成物。
2. ギンバイカ抽出物、モノカプリル酸ポリグリセリル−３、カプリン酸グリセリル、臭化セトリモニウムの中から選択される抗菌薬をさらに含有することを特徴とする、請求項１に記載の皮膚用衛生組成物。
3. ラウリン酸グリセリル、サバール抽出物、カボチャ種子油、セイヨウイラクサ抽出物の中から選択される抗脂漏薬を含有することを特徴とする、請求項１または２のいずれか一項に記載の皮膚用衛生組成物。