JPWO2012121057A1 - 新規な非ペプチド性架橋構造を含む架橋ペプチド、ならびに該架橋ペプチドの合成方法および該方法に用いる新規な有機化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
しかし、ジスルフィド結合による架橋は、一般に生体内に存在する還元酵素で切断されてしまう。また、アミド結合を介した架橋も、生体内に存在するアミド構造を切断する酵素によって切断されてしまう。チオエーテル結合やオレフィン結合は、それらが、環化を達成するために、ペプチド伸長過程において、アミノ酸側鎖の置換を必要とする。
さらに、他の置換基との結合が可能な分子構造を有する架橋ペプチドとして、2,4,6−トリクロロ-[1,3,5]-トリアジンを利用した架橋ペプチドが知られている(Scharnら、J. Org. Chem. 2001, 66, 507-513)。ただし、この方法では架橋部位を形成する際の反応が芳香族求核置換反応である為、適応できるペプチドが限られる。
また、同様のペプチドとして側鎖とカルボキシ末端を結合した架橋ペプチドが知られている(Goodmanら、J. Org. Chem. 2002, 67, 8820-8826)。ただし、このペプチドはアミド結合を含む為、アミド構造を切断する酵素によって切断されてしまう。
本発明の一つの目的は、新しい架橋構造を含む架橋ペプチドまたは新しい架橋構造を有するペプチド模倣体を提供することである。
本発明の他の一つの目的は、液相でのペプチド伸長反応を行うことができ、かつ任意の位置に架橋結合を形成できる架橋ペプチドまたはペプチド模倣体を製造することができる架橋方法を提供することである。
本発明のさらに他の一つの目的は、架橋構造中にも置換その他の改変が任意に行える架橋構造を含む架橋ペプチドまたはペプチド模倣体を製造することができる架橋方法を提供することである。
本発明の他の一つの目的は、ペプチダーゼ等に対する耐性が改善した、新規な架橋ペプチドまたは新規な架橋構造を有するペプチド模倣体を提供することである。
すなわち本発明は、以下に記載する新規架橋ペプチド、新規化合物、およびそれらの架橋ペプチドを合成する方法を提供するものである。
1.下記の化学式で表される架橋ペプチド、
2.下記式で表される上記1に記載の架橋ペプチド、
4.下記式で表される上記1に記載の架橋ペプチド、
5.下記式で表される上記1に記載の架橋ペプチド、
6.上記1〜5のいずれか一つに記載の架橋ペプチドであって、Xは、下記化学式からなる群より選ばれる架橋ペプチド、
7.上記1〜6のいずれか一つに記載の架橋ペプチドであって、Yは、下記のY1化合物、Y2化合物、Y3化合物、Y4化合物およびY5化合物よりなる群より選ばれるいずれか一つである架橋ペプチド、
(Y1化合物)
(ここで、oは、1〜12の整数を表し、pは1〜27の整数を表し、qは、1〜24の整数を表し、rは、1〜8の整数を表し、sは、1〜16の整数を表し、tは、1〜15の整数を表し、uは、1〜11の整数を表し、Wは、OまたはSを表す);
8.Xが下記化学式からなる群より選ばれるいずれか一つであり、
、上記1〜5のいずれか一つに記載の架橋ペプチド;
9.Zが、炭素数1〜8のアシル基、無置換または置換された炭素数1〜8のアルキル基、−C(=O)−CH2CH2(OCH2CH2)nOCH2CH2OCH3で表される分子量100〜10,000Daのポリエチレングリコール、または下記式で表される群より選ばれるいずれか一つである、
11.下記の化学式で表される化合物、
12.下記の化学式で表される化合物、
13.下記の化学式で表される化合物、
14.上記11〜13に記載の化合物であって、P1またはP3からなる末端のいずれかが水素原子であり、かつP2またはP4からなる末端のいずれかがヒドロキシル基である化合物;
15.P2またはP4からなる末端のいずれか一つが、2,4−アルコキシ置換ベンジルである上記11〜13のいずれか一つに記載の化合物;
16.アルコキシル置換基の炭素数が1〜60である上記15に記載の化合物;
17.Xは下記式からなる群より選ばれるいずれか一つの化合物である、上記11〜16のいずれか一つに記載の化合物、
18.Yは、下記、Y1化合物、Y2化合物、Y3化合物、Y4化合物およびY5化合物よりなる群より選ばれるいずれか一つの化合物である、上記17に記載の化合物、
(Y1化合物)
(ここで、oは、1〜12の整数を表し、pは1〜27の整数を表し、qは、1〜24の整数を表し、rは、1〜8の整数を表し、sは、1〜16の整数を表し、tは、1〜15の整数を表し、uは、1〜11の整数を表し、Wは、OまたはSを表す)で表される群から選ばれる、架橋ペプチド。
19.上記11〜18のいずれか一つに記載の化合物であって、[A]、[B]、[C]および[D]のそれぞれが、少なくとも1以上のアミノ酸および/または非天然型アミノ酸である化合物;
20.以下の工程a〜gを含む、下記式で表される架橋ペプチドを合成する方法:
a.以下の工程を含む第一のコンポーネント(A)を準備する工程、
(a−1)必要により、カルボキシル保護基に架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するアミノ酸またはペプチドを縮合しさらに必要に応じて伸長する工程、
(a−2)合成したペプチドまたはアミノ酸のN末端側、またはカルボキシル保護基に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを側鎖に含むアミノ酸誘導体を反応させ、側鎖にリンカーをもつペプチドまたはカルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体を合成する工程、
(a−3)必要により、さらにペプチド伸長反応を行い、ペプチドを伸長する工程、および
(a−4)必要により(つまり、リンカー末端が反応性でない場合は)、リンカーを後に続く架橋形成反応に供する事のできる形態に官能基変換させる工程、
b.以下の工程を含む第二のコンポーネント(B)を準備する工程、
(b−1)カルボキシル保護基に、架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するアミノ酸またはペプチドを縮合し、必要により、伸長する工程、
(b−2)合成したペプチドのN末端またはアミノ酸誘導体に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを含む化合物を反応させ、リンカーを含む2級アミンをN末端に有するペプチドまたはアミノ酸誘導体を合成する工程、
(b−3)必要により、さらにペプチド伸長反応を行い、ペプチドを伸長する工程、および
(b−4)必要により(つまり、リンカー末端が反応性でない場合は)、リンカーを後に続く架橋形成反応に供する事のできる形態に官能基変換させる工程、
c.第一のコンポーネント(A)と第二のコンポーネント(B)を、光延反応、還元アミノ化反応、またはアザウィッティッヒ反応とそれに続く還元反応により結合(架橋)させて、2つのコンポーネントが2級アミンまたは3級アミンで結合した構造からなる中間体を準備する工程、
d.必要により、第一コンポーネント(A)または第二にコンポーネント(B)のN末端の保護基、および/または、第一のコンポーネント(A)または第二コンポーネント(B)のC末端の保護基を脱保護する工程、
e.一方のコンポーネントのペプチドのN末端またはC末端と、もう一方のコンポーネントのペプチドのC末端またはN末端を縮合してペプチド結合(ペプチド鎖)を形成する工程、
f.必要により、架橋ペプチドを当業者にとって公知の任意の方法で後加工する工程、および
g.必要により、保護基を脱保護する工程;
21.以下の工程a〜gを含む、下記架橋ペプチドを合成する方法:
a.以下の工程を含む第一のコンポーネント(A1)を準備する工程、
(a−1)必要により、カルボキシル保護基に、架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するアミノ酸またはペプチドを縮合しさらに必要に応じて伸長する工程、
(a−2)合成したペプチドまたはアミノ酸のN末端側、またはカルボキシル保護基に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを側鎖に含むアミノ酸誘導体を反応させ、側鎖にリンカーをもつペプチドまたはカルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体を合成する工程、
(a−3)必要により、さらにペプチド伸長反応を行い、ペプチドを伸長する工程、および
(a−4)必要により(つまり、リンカー末端が反応性でない場合は)、リンカーを後に続く架橋形成反応に供する事のできる形態に官能基変換させる工程、
b.上記(a−1)〜(a−4)と同様の工程を含む第二のコンポーネント(A2)を準備する工程、
c.第一のコンポーネント(A1)と第二のコンポーネント(A2)を光延反応、還元アミノ化反応、またはアザウィッティッヒ反応とそれに続く還元反応により結合(架橋)させて、第一のコンポーネント(A1)と第二のコンポーネント(A2)が2級アミンまたは3級アミンで結合した構造からなる中間体を準備する工程、
d.必要により、第一コンポーネント(A1)または第二にコンポーネント(A2)のN末端の保護基、および/または、第一のコンポーネント(A1)または第二コンポーネント(A2)のC末端の保護基を脱保護する工程、
e.第一のコンポーネント(A1)のペプチドのN末端またはC末端と、第二のコンポーネント(A2)のペプチドのC末端またはN末端を縮合してペプチド結合(ペプチド鎖)を形成する工程、
f.必要に応じて架橋ペプチドを当業者にとって公知の任意の方法で後加工する工程、および
g.必要に応じて保護基を脱保護する工程;
22.以下の工程a〜gを含む、下記架橋ペプチドを合成する方法:
a.以下の工程を含む第一のコンポーネント(B1)を準備する工程、
(a−1)カルボキシル保護基に、アミノ酸または架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するペプチドを縮合し、必要により、伸長する工程、
(a−2)合成したペプチドのN末端またはアミノ酸誘導体に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを含む化合物を反応させ、リンカーを含む2級アミンをN末端に有するペプチドまたはアミノ酸誘導体を合成する工程、
(a−3)必要により、さらにペプチド伸長反応を行い、ペプチドを伸長する工程、および
(a−4)必要により(つまり、リンカー末端が反応性でない場合は)、リンカーを後に続く架橋形成反応に供する事のできる形態に官能基変換させる工程、
b.上記(a−1)〜(a−4)と同様の工程を含む第二のコンポーネント(B2)を準備する工程、
c.第一のコンポーネント(B1)と第二のコンポーネント(B2)を光延反応、還元アミノ化反応、またはアザウィッティッヒ反応とそれに続く還元反応により結合(架橋)させて、第一のコンポーネント(B1)と第二のコンポーネント(B2)が2級アミンまたは3級アミンで結合した構造からなる中間体を準備する工程、
d.必要により、第一コンポーネント(B1)または第二にコンポーネント(B2)のN末端の保護基、および/または、第一のコンポーネント(B1)または第二コンポーネント(B2)のC末端の保護基を脱保護する工程
e.第一のコンポーネント(B1)のペプチドのN末端またはC末端と、第二のコンポーネント(B2)のペプチドのC末端またはN末端を縮合してペプチド結合(ペプチド鎖)を形成する工程、
f.必要に応じて架橋ペプチドを当業者にとって公知の任意の方法で後加工する工程、および
g.必要に応じて保護基を脱保護する工程;
23.上記20〜22のいずれか一つに記載の架橋ペプチドを合成する方法において、第一のコンポーネントおよび第二のコンポーネントの少なくとも一方がペプチド支持体であるカルボキシル保護基に結合した状態で工程cを行う架橋ペプチドを合成する方法、ここで、該ペプチド支持体としては、2,4置換ベンジルアルコール、3,5置換ベンジルアルコール、3,4,5置換ベンジルアルコール、および2,4,5置換ベンジルアルコールからなる群より選ばれるアルコシキ置換ベンジル基である。
24.ペプチド支持体として用いる2,4置換ベンジルアルコールのアルコキシル置換基の炭素数が1〜60である上記23に記載の架橋ペプチドを合成する方法
25.下記の化学式で表される架橋ペプチド、
26.下記の化学式で表されるいずれかの架橋ペプチド、
また、本発明の他の一つの目的において、架橋ペプチドの架橋部分が、−X−NZ−Y−(ここで、X、YおよびZは、前記の定義と同じである)で示される新たな構造を有する、新規な架橋ペプチドを提供できる。
本発明のさらに他の一つの目的においてペプチド模倣体を提供することができ、本発明により提供されるペプチド模倣体は、天然架橋構造を有するペプチドとは異なる生物学的特性、例えば、ペプチダーゼに対する耐性等を示すことができる。
1.本発明の架橋ペプチド
本発明の非ペプチド性の架橋構造を持つ架橋ペプチド(またはペプチド模倣体)は、以下の構造を有する。
(Y1化合物)以下、上からY1−1、Y1−2とする。
(ここで、oは、1〜12の整数を表し、好ましくは1〜8の整数を表し、より好ましくは1〜6の整数を表す。pは1〜27の整数を表し、好ましくは1〜11の整数を表し、より好ましくは1〜7の整数を表す。qは、1〜24の整数を表し、好ましくは1〜12の整数を表し、より好ましくは1〜8の整数を表す。rは、1〜8の整数を表し、好ましくは1〜4の整数を表す。sは、1〜16の整数を表し、好ましくは1〜11の整数を表し、より好ましくは1〜6の整数を表す。tは、1〜15の整数を表し、好ましくは1〜10の整数を表し、より好ましくは1〜4の整数を表す。uは、1〜11の整数を表し、好ましくは1〜7の整数を表し、より好ましくは1〜3の整数を表す。Wは、OまたはSを表す)で表される。
より好ましくは、Yは、(Y1−1)、(Y1−2)、(Y2−1)、(Y2−2)、(Y2−3)、(Y4−1)、(Y4−2)および(Y4−4)から選ばれ、もっと好ましくは、Yは、(Y1−1)および(Y1−2)から選ばれる。
ここで置換基は有機反応により結合できるものであれば特に制限なく、合成される架橋ペプチドの目的に応じて任意に選択できる。これらに限定されるものではないが、例えば、カルボキシル基、アルデヒド基、アミノ基、チオール基、マレイミド基、N−ヒドロキシスクシンイミドエステル基、ペンタフルオロフェニルエステル基、イソシアネート基、チオイソシアネート基、アシル基、アルキル基、アルキニル基、アルケニル基またはアルコキシ基、またはポリエチレングリコール等をあげることができる。
また、本発明の架橋ペプチドにおいては、Zに、官能基またはペプチドの安定性や生理活性に寄与しうる物質等を導入することにより、ペプチドの生理活性を改善したり新たな機能を持たせたりすることも可能であり、そのようなペプチドも本発明の範囲である。
なお、[E]および/または[G]の末端に、さらに様々な修飾基をつけることができるが、それらも本発明の架橋ペプチドの範囲である。そのような架橋ペプチドは、上記の架橋ペプチドを合成した後に[E]および/または[G]の末端に公知の方法を用いて修飾基をつけることにより、または本発明の架橋ペプチドの合成工程において、修飾基をもった[E]および/または[G]の末端を構成するアミノ酸を用いることにより得ることができる。
また、[F]が、アミノ酸数が10以下の場合は、上記Xは、炭素数1〜8のアルキレン鎖、好ましくはメチレン鎖、炭素数1〜16、好ましくは炭素数1〜8のポリオキシアルキレン鎖、好ましくはポリオキシエチレングリコール鎖であり、Yは、炭素数1〜8のアルキレン鎖、好ましくはメチレン鎖、炭素数1〜16、好ましくは炭素数1〜8のポリオキシアルキレン鎖、好ましくはポリエチレングリコール鎖である。
上記[G]のC末端は、O−エステル保護基または−NH−ベンジル保護基によって保護されていてもよい。O−エステル保護基としては、−O−ベンジル基、−O−t−ブチル基の他、下記−O−アルコキシ置換ベンジル基をあげることができるが、これらに限定されるものではない。
本発明の架橋ペプチドを合成するための中間体として、以下の化合物が有用である。
[A]、[B]、[C]および[D]は、上記と同じである。[A]、[B]、[C]または[D]がペプチドの場合のアミノ酸数は、その合計が少なくとも3、好ましくは少なくとも4であるが、それぞれのアミノ酸数は、目的とする架橋ペプチドに応じて任意に選択できる。具体的には、上記化合物の[A]、[B]、[C]および[D]の、それぞれが、環状化後の環状内のペプチドあるいは環状外のN末端またはC末端のペプチドにいずれに該当するかに応じて、アミノ酸および/または非天然型アミノ酸の種類およびアミノ酸数は、任意に選択できる。
上記(a)および(c)は、それぞれ独立に、−NH−または単結合を表し、(b)および(d)は、それぞれ独立に、−(C=O)−または単結合を表す。なお、上記式中、2つ以上の(a)、(b)、(c)または(d)を含む場合は、それぞれ、同じであっても異なってもよい。
P1およびP3は、それぞれ独立に、アミノ保護基または水素原子を表し、P2およびP4は、それぞれ独立に、−O−エステル保護基、−NH−ベンジル保護基、アミノ基またはヒドロキシル基を表す。なお、上記式中、P1、P2、P3またはP4は、同じであっても異なってもよく、また同じ式中に2つ以上のP1、P2、P3またはP4を含む場合は、それぞれ、同じであっても異なってもよいが異なる方が好ましい。
ここで置換基は有機反応により結合できるものであれば特に制限なく、合成される架橋ペプチドの目的に応じて任意に選択できる。これらに限定されるものではないが、例えば、保護されたカルボキシル基、保護されたアミノ基、保護されたチオール基、アシル基、アルキル基、アルキニル基、アルケニル基またはアルコキシ基、またはポリエチレングリコール等をあげることができる。
上記P1またはP3がいずれもアミノ保護基である場合、異なる条件で脱保護可能な保護基の組み合わせである事が好ましい。例えば、一つのコンポーネントBoc基である場合、もう一方の保護基はZ基、Fmoc基であることが好ましい。
上記P2またはP4より表される−O−エステル保護基としては、−O−ベンジル基、−O−t−ブチル基、−O−アルコキシ置換ベンジル基、−O−置換メチル基、−O−ジフェニルメタン誘導体、の他、ペプチドの液相合成においてペプチド支持体となる化合物をあげることができるが、これらに限定されるものではない。
上記P2またはP4がいずれも−O−エステル保護基である場合、異なる条件で脱保護可能な保護基の組み合わせである事が好ましい。例えば、一つのコンポーネントが−O−tブチル基である場合、もう一方の保護基は、−O−テトラヒドロピラニル基であることが好ましい。
好ましいアルコキシ置換ベンジル基としては、
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「Ka」という場合がある)、
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「Kb」という場合がある)、
下記の構造を有する化合物(本願明細書中では「Kc」という場合がある)、
また、KaとKb、またはKcとKbを組み合わせて用いることが、それらの特性の差、例えば1〜5%トリフルオロ酢酸条件下でKbのみを選択的に脱保護できるので特に好ましい。
別の好ましい態様として、一つのコンポーネントのP2またはP4にKbを用い、もう一方のP2またはP4に超弱酸性条件、塩基性条件、還元条件で脱保護可能な−O−エステル保護基を用いる事が好ましい。超弱酸性条件で切断可能な保護基としては−O−テトラヒドロピラニル基が挙げられ、塩基性条件で切断可能な保護基としては−O−フルオレニルメチル基が挙げられ、還元条件で切断可能な保護基としては−O−ベンジル基が挙げられる。
一方、最終架橋ペプチド(P−2)は、中間体(M−1)から中間体(M−3)を経ることにより作成できる。この場合は、中間体のペプチド配列[A]および[D]から環状内ペプチド配列[F]が作られ、ペプチド[C]のアミノ酸がN末端となり、ペプチド[B]がC末端となる。
従って、ペプチド配列の任意の位置に架橋構造をもつ架橋ペプチドを容易に合成することができる。さらには、ペプチド[A]、[B]、[C]または[D]の配列は任意に選択することができるので、本発明においては、架橋ペプチドの環状内のアミノ酸配列および環状外のアミノ酸配列を任意に操作することが容易に行える。なお、[A]、[B]、[C]または[D]のいずれかまたは2以上が単結合の場合は、環状外のペプチドが存在しない環状ペプチドまたは環から一方にのみペプチドが伸びている環状ペプチドを作成することもでき、それらも本発明の範囲内である。
脱保護反応は、当業者に周知の方法で行うことができる。例えば、トリフルオロ酢酸、4N−HCl/ジオキサンなどの酸による脱保護、パラジウムを触媒とした接触水素添加反応によるもの、DBUなどの塩基によるものをあげることができるが、これらに限定されない。
中間体(M−2)または(M−3)において縮合反応を行うことにより、本発明の架橋ペプチド(P−1)または(P−2)が合成できる。縮合反応は、当業者に公知の方法で行うことができ、例えば、ジイソプロピルカルボジイミドなどのカルボジイミド系縮合剤、HBTUなどのウロニウム系縮合剤等を用いて行うことができるが、これらに限定されない。
本発明の架橋ペプチド(P−3)は、上記他の中間体化合物を用いて、以下に示すように、(M−1)に用いた場合と同様の反応により合成できる。
本発明の中間体化合物(M−1)は、架橋の一部を形成するXを含む化合物(ここでは、「X側コンポーネント」という)および架橋の一部を形成するYを含む化合物(ここでは、「Y側コンポーネント」という)を別々の合成したのち、両者を結合することにより合成できる。
X側コンポーネントは、以下の工程を経ることにより合成できる。
a.以下の工程を含む第一のコンポーネントを準備する工程、
(a−1)必要により、カルボキシル保護基に架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するアミノ酸またはペプチドを縮合しさらに必要に応じて伸長する工程、
(a−2)合成したペプチドまたはアミノ酸のN末端側、またはカルボキシル保護基に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを側鎖に含むアミノ酸誘導体を反応させ、側鎖にリンカーをもつペプチドまたはカルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体を合成する工程、および
(a−3)必要により、さらにペプチド伸長反応を行い、ペプチドを伸長する工程、
ペプチドの伸長反応は、公知のペプチド合成方法に基づいて行うことができ、固相または液相のいずれの方法でもよいが、反応の効率化その他の観点より、液相での合成が好ましい。液相での合成を行う場合は、ペプチドのC末端を、アルコキシ置換ベンジル基で保護するのが好ましい。
ペプチドのN末端にリンカーを含む化合物を結合させることは、当業者に公知の縮合反応、例えば、これに限定はされないが、光延反応を用いて行うことができる。
X側コンポーネント合成を下記に例示するが、以下の反応に限定されるわけではなく、当業者においては、公知の技術を用いて種々の変更を行うことができる。
ここで、[L]は、以下の化合物から選ばれる。
Y側コンポーネントは、以下の工程を経ることにより合成できる。
(b−1)カルボキシル保護基に、架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するアミノ酸またはペプチドを縮合し、必要により、伸長する工程、
(b−2)合成したペプチドのN末端(この時、N末端は例えばNs修飾、ブロモアセチル修飾をしている事が好ましい)またはアミノ酸誘導体に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを含む化合物を反応させ、リンカーを含む2級アミンをN末端に有するペプチドまたはアミノ酸誘導体を合成する工程、および
(b−3)必要により、さらにペプチド伸長反応を行い、ペプチドを伸長する工程、
Y側コンポーネント合成を下記に例示するが、以下の反応に限定されるわけではなく、当業者においては、公知の技術を用いて種々の変更を行うことができる。
Yが、上記Y1−1化合物である場合の別の態様:
必要により、第一のコンポーネントまたは第二のコンポーネントの調製において、その中に含まれるリンカーを、その後に続く架橋形成反応に供することのできる形態に官能基変換させることもできる。官能基変換の方法は、公知の方法を用いてできるが、例えば、TBDPS基を脱保護する場合はテトラブチルアンモニウムフルオリドにより行うことができ、ヒドロキシル基をアルデヒドへ変換させる場合はDess-Martin酸化反応により行うことができる。
次いで、X側コンポーネントとY側コンポーネントを、結合することにより、本発明の中間体(M−1)を合成できる。結合反応は、当業者に公知の反応により行うことができ、例えば、光延反応、還元アミノ化反応、またはアザウィッティッヒ反応とそれに続く還元反応をあげることができるが、これに限定されない。特には、光延反応が好ましい。これにより、第一のコンポーネントと第二のコンポーネントが2級アミンまたは3級アミンで結合した構造からなる中間体が合成できる。以下に中間体の合成例を示すが、以下の反応に限定されるわけではなく、当業者においては、公知の技術を用いて種々の変更を行うことができる。
上記反応のためには、X側コンポーネントおよびY側コンポーネントにおいては、合成される架橋ペプチドの架橋中央に向いているそれぞれの末端は、一方が−NH−Nsであり、他方が−OHであることが必要である。
上記反応のためには、X側コンポーネントおよびY側コンポーネントにおいては、合成される架橋ペプチドの架橋中央に向いているそれぞれの末端は、一方が−NH2または−N3であり、他方が−CHOであることが必要である。
本発明の一つの実施態様である架橋ペプチドの合成は、以下の工程を経ることにより合成できる。
a.下記の構造からなる第一のコンポーネント(X側コンポーネント)を合成する工程、
a.以下の工程を含む第一のコンポーネント(コンポーネントA)を準備する工程、
(a−1)必要により、カルボキシル保護基に、架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するアミノ酸またはペプチドを縮合しさらに必要に応じて伸長する工程、
(a−2)合成したペプチドまたはアミノ酸のN末端側、またはカルボキシル保護基に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを側鎖に含むアミノ酸誘導体を反応させ、側鎖にリンカーをもつペプチドまたはカルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体を合成する工程、および
(a−3)必要により、さらにペプチド伸長反応を行い、ペプチドを伸長する工程、
(a−4)必要により(つまり、リンカー末端が反応性でない場合は)、リンカーを後に続く架橋形成反応に供する事のできる形態に官能基変換させる工程、
b.以下の工程を含む第二のコンポーネント(コンポーネントB)を準備する工程、
(b−1)カルボキシル保護基に、架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するアミノ酸またはペプチドを縮合し、必要により、伸長する工程、
(b−2)合成したペプチドのN末端またはアミノ酸誘導体の反応部位(例えば、N末端)に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを含む化合物を反応させ、リンカーを含む2級アミンをN末端に有するペプチドまたはアミノ酸誘導体を合成する工程、および
(b−3)必要により、さらにペプチド伸長反応を行い、ペプチドを伸長する工程、
(b−4)必要により(つまり、リンカー末端が反応性でない場合は)、リンカーを後に続く架橋形成反応に供する事のできる形態に官能基変換させる工程、
c.第一のコンポーネント(A)と第二のコンポーネント(B)を光延反応、還元アミノ化反応、またはアザウィッティッヒ反応とそれに続く還元反応により結合させて、第一のコンポーネントと第二のコンポーネントが2級アミンまたは3級アミンで結合した構造からなる中間体を準備する工程、
d−1.必要により、第一のコンポーネント(A)または第二のコンポーネント(B)のペプチドのN末端のいずれか一方の保護基を脱保護する工程
d−2.必要により、第一のコンポーネント(A)または第二のコンポーネント(B)のペプチドのC末端のいずれか一方の保護基を脱保護する工程
e.第一のコンポーネント(A)のペプチドのN末端またはC末端と、第二のコンポーネント(B)のペプチドのC末端またはN末端を縮合して架橋を形成する工程、
f.必要により、架橋ペプチドを当業者にとって公知の任意の方法で後加工する工程、および
g.必要により、保護基を脱保護する工程。
(a−1)必要により、カルボキシル保護基に、架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するアミノ酸またはペプチドを縮合しさらに必要に応じて伸長する工程、
(a−2)合成したペプチドまたはアミノ酸のN末端側、またはカルボキシル保護基に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを側鎖に含むアミノ酸誘導体を反応させ、側鎖にリンカーをもつペプチドまたはカルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体を合成する工程、および
(a−3)必要により、さらにペプチド伸長反応を行い、ペプチドを伸長する工程、
(a−4)必要により(つまり、リンカー末端が反応性でない場合は)、リンカーを後に続く架橋形成反応に供する事のできる形態に官能基変換させる工程、
b.以下の工程を含む第二のコンポーネント(コンポーネントA2)を準備する工程、
(b−1)必要により、カルボキシル保護基に、架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するアミノ酸またはペプチドを縮合しさらに必要に応じて伸長する工程、
(b−2)合成したペプチドまたはアミノ酸のN末端側、またはカルボキシル保護基に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを側鎖に含むアミノ酸誘導体を反応させ、側鎖にリンカーを含むペプチドまたはカルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体を合成する工程、および
(b−3)必要により、さらにペプチド伸長反応を行い、ペプチドを伸長する工程、
(b−4)必要により(つまり、リンカー末端が反応性でない場合は)、リンカーを後に続く架橋形成反応に供する事のできる形態に官能基変換させる工程、
c.第一のコンポーネント(A1)と第二のコンポーネント(A2)を光延反応、還元アミノ化反応、またはアザウィッティッヒ反応とそれに続く還元反応により結合させて、第一のコンポーネント(A1)と第二のコンポーネント(A2)が2級アミンまたは3級アミンで結合した構造からなる中間体を準備する工程、
d−1.必要により、第一のコンポーネント(A1)または第二のコンポーネント(A2)のペプチドのN末端のいずれか一方の保護基を脱保護する工程
d−2.必要により、第一のコンポーネント(A1)または第二のコンポーネント(A2)のペプチドのC末端のいずれか一方の保護基を脱保護する工程
e.第一のコンポーネント(A1)のペプチドのN末端またはC末端と、第二のコンポーネント(A2)のペプチドのC末端またはN末端を縮合して架橋を形成する工程、
f.必要に応じて架橋ペプチドを当業者にとって公知の任意の方法で後加工する工程、および
g.必要に応じて保護基を脱保護する工程。
(a−1)カルボキシル保護基に、アミノ酸または架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するペプチドを縮合し、必要により、伸長する工程、
(a−2)合成したペプチドのN末端またはアミノ酸誘導体の反応部位(例えば、N末端)に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを含む化合物を反応させ、リンカーを含む2級アミンをN末端に有するペプチドまたはアミノ酸誘導体を合成する工程、および
(a−3)必要により、さらにペプチド伸長反応を行い、ペプチドを伸長する工程、
(a−4)必要により(つまり、リンカー末端が反応性でない場合は)、リンカーを後に続く架橋形成反応に供する事のできる形態に官能基変換させる工程、
b.以下の工程を含む第二のコンポーネント(コンポーネントB2)を準備する工程、
(b−1)カルボキシル保護基に、アミノ酸または架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するペプチドを縮合し、必要により、伸長する工程、
(b−2)合成したペプチドのN末端またはアミノ酸誘導体に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを含む化合物を反応させ、リンカーを含む2級アミンをN末端に有するペプチドまたはアミノ酸誘導体を合成する工程、および
(b−3)必要により、さらにペプチド伸長反応を行い、ペプチドを伸長する工程、
(b−4)必要により(つまり、リンカー末端が反応性でない場合は)、リンカーを後に続く架橋形成反応に供する事のできる形態に官能基変換させる工程、
c.第一のコンポーネント(B1)と第二のコンポーネント(B2)を光延反応、還元アミノ化反応、またはアザウィッティッヒ反応とそれに続く還元反応により結合させて第一のコンポーネントと第二のコンポーネントが2級アミンまたは3級アミンで結合した構造からなる中間体を準備する工程、
d−1.必要により、第一のコンポーネント(B1)または第二のコンポーネント(B2)のペプチドのN末端のいずれか一方の保護基を脱保護する工程
d−2.必要により、第一のコンポーネント(B1)または第二のコンポーネント(B2)のペプチドのC末端のいずれか一方の保護基を脱保護する工程
e.第一のコンポーネントのペプチドのN末端またはC末端と、第二のコンポーネントのペプチドのC末端またはN末端を縮合して架橋を形成する工程、
f.必要に応じて架橋ペプチドを当業者にとって公知の任意の方法で後加工する工程、および
g.必要に応じて保護基を脱保護する工程。
4−1.第一コンポーネント(X側コンポーネント)の合成は以下の工程を含む。
すなわち、
(1−1)C末端を疎水性担体で保護した任意のアミノ酸を用意する工程、
(1−2)通常知られている縮合反応、脱保護方法を用いてペプチドを伸長する工程、
(1−3)リンカーとなるアミノ酸側鎖のアミノ基をノシル基で保護するか、ノシル保護アミノ基を側鎖に有するアミノ酸、または保護されたヒドロキシル基を側鎖に有するアミノ酸を縮合することにより、リンカーを導入する工程、
(1−4)必要に応じ、ヒドロキシル基上に架橋部分となるアルキレン鎖を導入する工程
(1−5)必要に応じ、さらに縮合反応を続けペプチドを伸長させる工程
(1−6)必要に応じ、リンカーを後に続く架橋形成反応に供することのできる形態に官能基変換させる工程、および
(1−7)必要に応じ、リンカーに−NHNs基を導入する工程、
を含む方法によりリンカーを導入した第一コンポーネントを作る工程。
上記方法により、リンカーがOH基または保護されたOH基である、或いは末端がNsで保護されたNH基である、第一のコンポーネント(X側コンポーネント)が合成できる。
上記、第一コンポーネントのペプチド合成に用いる疎水性担体としては、固相合成用担体および液相合成用担体のいずれを用いることも可能であるが、液相合成に用いることができる疎水性担体が好ましい。特に限定されないが、上記した、アルコキシ置換ベンジル基である、Ka,KbおよびKcが特に好ましく用いられる。
すなわち、
(2−1)C末端を疎水性担体で保護した任意のアミノ酸を用意する工程、
(2−2)通常知られている縮合反応、脱保護方法を用いてペプチドを伸長する工程、
(2−3)リンカーを導入する部位となるアミノ酸のαアミノ基をノシル基で保護するか、αアミノ基がノシル保護されたアミノ酸を縮合する工程、
(2−4)光延反応その他の方法を用いて、保護されたOH基を導入する工程、
(2−5)必要に応じ、さらに縮合反応を続けペプチドを伸長する工程、および
(2−6)必要に応じ、リンカーを後に続く架橋形成反応に供することのできる形態に官能基変換させる工程、および
(2−7)必要に応じ、架橋部分の末端に−NHNs基を導入する工程、
を含む方法によりリンカーを導入した第二のコンポーネントを作る工程。
上記方法により、リンカーがOH基または保護されたOH基である、或いは末端がNsで保護されたNH基である、第二のコンポーネント(Y側コンポーネント)が合成できる。
上記、第二コンポーネントのペプチド合成に用いる疎水性担体としては、固相合成用担体および液相合成用担体のいずれを用いることも可能であるが、液相合成に用いることができる疎水性担体が好ましい。特に限定されないが、上記した、アルコキシ置換ベンジル基である、Ka,KbおよびKcが特に好ましく用いられる。
また、本発明の合成方法においては、チオフェノールとDBUを用いて、合成した架橋化されたペプチドのノシル基を切断する脱ノシル工程を含むことができる。
また、本発明の合成方法においては、必要により、全脱保護の前に適当な化学修飾を行う工程、を含むことができる。
また、本発明の合成方法においては、酸または還元処理により、架橋化されたペプチドのアミノ酸の側鎖保護基を脱保護し、裸の架橋ペプチドを作成する工程、を含むことができる。
また、本発明の合成方法においては、必要により、全脱保護後に、適当な化学修飾を行う工程、を含むことができる。
本発明で用いられる脱保護反応は、アミノ酸合成の分野において通常知られているまたは用いられている方法であれば、いずれの方法を用いることもできるが、例えば、Fmoc法、Boc法、Z法をあげることができる。
また、本発明で用いられるノシル保護されたアミノ酸は、例えば、Fmoc−Lys-OHにより調製することができるが、これに限定されず、通常知られている方法を用いて調製することができる。
ここで、架橋の一部を構成する化学構造は、本明細書の中で既に述べているように、その種類および長さは任意に選択でき、特に限定はされず、例えば、アルキレン鎖、アルキル鎖、エーテル鎖、チオエーテル鎖、アミド鎖、ウレタン鎖、チオウレタン鎖、ポリエチレングリコール鎖でありうるが、好ましくは、アルキレン鎖、アルキル鎖、エーテル鎖、ポリエチレングリコール鎖である。特に、架橋構造中に、ジスルフィド結合やアミド結合を含まない架橋を選択した場合は、従来のジスルフィド結合やアミド結合を有する架橋ペプチドに比べて、酵素分解耐性、例えばペプチダーゼ等に対する安定性が優れているという利点を有しうる。
図1および図2の合成スキームに従って、架橋構造としてジスルフィド結合の代わりに、−(CH2)4−NH−(CH2)4−を持つ、W9ペプチドのペプチド模倣体である架橋ペプチド(Bdev−7)を合成した。
図1は、Y側コンポーネントの合成ルートの概略を示したものである。図2は、Y側コンポーネントに別途合成したX側コンポーネントを光延反応で結合させて中間体(図中の化合物14)を合成し、次いで、縮合反応により本発明の架橋ペプチド(Bdev−7)を合成する合成ルートの概略を示したものである。なお、図1および図2は、Bdev−7の合成の一つのルートを示しているに過ぎず、本発明の範囲内において、種々の改変や合成ルートの入れ替えを行うことが可能である。
以下、それぞれの工程について詳細に説明する。
化合物1の合成
化合物2の合成
化合物13は、[C]が、Trp−Ser−Gln−Tyr−Leuであり、[D]がTyrである、コンポーネントである。
化合物29の合成
第一のコンポーネント(X側コンポーネント)である化合物38は、以下の工程により合成した。
化合物30の合成
化合物38は、[A]がTyrであり、[B]が単結合であるコンポーネントである。
化合物14の合成
化合物15の合成
Bdev−3,−5,−6,−12および−13合成のための中間体の合成は、以下のようにして行った。
化合物39の合成
(1)Bdev−6の合成
Bdev−6は、以下の通りにして合成した。
Bdev−12は、以下ようにして合成した。
化合物20の合成
Bdev−3は、以下の通りにして合成した。
化合物21の合成
Bdev−5は、以下の通りにして合成した。
化合物22の合成
Bdev−13は、以下の通りにして合成した。
Bdev−2、−4、−8,および−10合成の中間体の合成は、以下のようにして行った。
化合物23の合成
(1)Bdev−8の合成
Bdev−8の合成は、以下のようにして行った。
化合物26の合成
化合物27の合成
目的物の構造は、MS測定によりm/z 1700付近を中心に22マス間隔で2価イオンが検出されたことから同定した。
Bdev−14の合成経路の概略を図3に示す。
Bdev−14は、以下の通りにして合成した。
化合物88の合成
化合物88 (673 mg) にTFA/TIS/H2O = 95 : 5 : 5 の溶液 (7390 μL) を加えて室温で3時間攪拌した。沈殿物をろ過し、ろ液を減圧下留去した。残渣をGPC精製しBdev-14 (5.6 mg, 2.3%; 2 steps form 25) を得た。目的物の構造は、MS測定により、m/z 1600付近を中心としm/z 1400から1800にかけて観測された22 amu間隔のピーク群がPEG化合物由来の2価イオン群、m/z 1100付近を中心としm/z 1000から1200にかけて観測された14 amu間隔のピーク群がPEG化合物由来の3価イオン群、にそれぞれ相当することから同定した。
Bdev−19の合成経路の概略を図4および図5に示す。
Bdev−19は、以下の通りにして合成した。
化合物41の合成
縮合するアミノ酸をFmoc-Gln(Trt)-OHに変更した以外は、上記化合物1の合成例と同様にして化合物41を得た (q.y.) 。
化合物41 (13.50 g, 10.0 mmol) をTHF (180 mL) 及びDMF(20 mL)に溶解し、piperidne (2000 μL) 及びDBU (2000 μL) を加えて室温で5分間攪拌した。反応液のpHが6前後になるまで濃塩酸を加えて減圧下溶媒を留去した。残留物にアセトニトリル(540 mL)を加えて析出した沈殿物をろ過、アセトニトリルで懸洗を2回行い脱Fmoc体を得た。
脱Fmoc体をTHF (140 mL) 及びDMF(60 mL)に溶解し、Fmoc-Ser(tBu)-OH (4.60 g, 12.0 mmol)、HOBt・H2O (1.84 g, 12.0 mmol)、HBTU (4.55 g, 12.0 mmol)及びDIPEA (8709 μL, 60.0 mmol) を加えて室温で30分間攪拌した。減圧下溶媒を留去した後、残留物にアセトニトリル(700 mL)を加えて析出した沈殿物をろ過、アセトニトリルで懸洗を2回行い化合物42 (14.60 g, 97.8%) を得た。
縮合するアミノ酸をFmoc-Trp(Boc)-OHを変更した以外は、上記の化合物42の合成例と同様に処理して得られた粗生成物を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィー (トルエン/THF = 100 : 0 → 90 : 10) にて精製し、化合物43 (12.6 g, 72.6%) を得た。
化合物43 (2.60 g, 14.6 mmol) をDCM (40 mL) 、TFE ( 4 mL) に溶解し、TFA (39 μL) を加えて室温で15分間攪拌した。沈殿物をろ過後、ろ液に水(8 mL)を加えて減圧下に濃縮した。生成した沈殿を遠心(3500 rpm, 6 min)し、沈殿物をTHF, EtOHに溶解後、減圧乾固した。残渣をIPEで2回懸洗し、真空乾燥して化合物91 (98.6%) を得た。
化合物29 (1.35 g, 1.15 mmol)、化合物33 (963 mg, 1.74 mmol)、HATU (656 mg, 1.73 mmol, 1.5 equiv)、HOAt (235 mg, 1.73 mmol, 1.5 equiv)、およびDIPEA (1002 μL, 5.75 mmol, 5.0 equiv) のTHF (23 mL) 混合物を室温で2時間30分攪拌した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物79 (2.05 g) を得た。
化合物79 (2.05 g) をTHF (23 mL) に溶解し、piperidine (230 μL, 2.16 mmol, 1.9 equiv) およびDBU (230 μL, 1.54 mmol, 1.3 equiv) 加えて室温で5分間攪拌した。化合物2の合成と同等の後処理を行い脱Fmoc体 (1.68 g, 98.3% from 29) を得た。
脱Fmoc体 (1.68 g, 1.13 mmol) をTHF (23 mL) に溶解し、Fmoc-Leu-OH (598 mg, 1.69 mmol, 1.5 equiv)、HATU (646 mg, 1.70 mmol, 1.5 equiv)、HOAt (233 mg, 1.71 mmol, 1.5 equiv)、およびDIPEA (984 μL, 5.65 mmol, 5.0 equiv) を加えて室温で40分間攪拌した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物80 (1.92 g, 95.6%) を得た。
縮合するアミノ酸をFmoc-Tyr(tBu)-OHを変更した以外は、上記の化合物80合成例と同様にして化合物81(95.5% from化合物80) を合成した。
出発原料を化合物81に変更した以外は、上記化合物80の合成例と同様にして脱Fmoc体を得た(99.2 %)。
脱Fmoc体 (1.75 g, 0.966 mmol) をTHF (20mL) に溶解し、化合物91 (1.51 g, 1.45 mmol, 1.5 equiv)、HATU (551 mg, 1.45 mmol, 1.5 equiv)、HOAt (197 mg, 1.45 mmol, 1.5 equiv)、およびDIPEA (841 μL, 4.83 mmol, 5.0 equiv) を加えて室温で30分間攪拌した。DIPCI (15DIPCI (150 μL, 0.963 mmol, 1.0 equiv) およびHOAt (197 mg, 1.45 mmol, 1.5 equiv) を加えて30分攪拌した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物82 (2.60 g, 98.2%) を得た。
出発原料を化合物82に変更した以外は、上記化合物80の合成例と同様にして脱Fmoc体を得た(97.8 %)。
脱Fmoc体 (2.34 g, 0.909 mmol)、化合物90 (2.17 g, 1.80 mmol, 2.0 equiv)、およびPPh3 (944 mg, 3.60 mmol, 4.0 equiv) をTHF (18 mL) に溶解し、DEAD (1628 μL, 3.59 mmol, 3.9 equiv) を加えて室温で2時間攪拌した。化合物4の合成と同等の後処理を行い得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (toluene/THF, 100 : 0 - 85 : 15) に付し、化合物83 (1.88 g, 54.9%) を得た。
出発原料を化合物83に変更した以外は、上記化合物15の合成例と同様にして化合物84 (78.8%) を得た。
化合物84 (403 mg, 0.134 mmol) をTHF (1340 μL) に溶解し、PhSH (138 μL, 1.34 mmol, 10 equiv) およびDBU (200 μL, 1.34 mmol, 10 equiv) を加え室温で50分攪拌した。反応液に濃塩酸 (112 μL) を加えた後、化合物5の合成と同等の後処理を行い化合物85 (343 mgt, 90.3%) を得た。
出発原料を化合物85に変更した以外は、上記化合物22の合成例と同様にして化合物86 (144 mg,82.8%) を得た。
出発原料を化合物86に変更した以外は、上記Bdev-5の合成例と同様にしてBdev−19を得た。 HRMS m/z [M + H]+: calcd for C66H87N12O16: 1303.64, found 1303.87.
Bdev−20の合成経路の概略を図5に示す。
Bdev−20は、以下の通りにして合成した。
化合物87の合成
出発原料を化合物85(172mg)に変更した以外は、上記化合物21の合成例と同様にして化合物87 (340 mg) を粗生成物として得た。
出発原料を化合物87に変更した以外は、上記Bdev-3の合成例と同様にしてBdev-20 (7.8%; 2 steps form 85) を得た。目的物の構造はMS測定により、m/z 1600付近を中心としm/z 1400から1800にかけて観測された22 m/z間隔のピーク群がPEG化合物由来の2価イオン群、m/z 1060付近を中心としm/z 1000から1200にかけて観測された14 m/z間隔のピーク群がPEG化合物由来の3価イオン群、にそれぞれ相当することから同定した。
Bdev−21の合成経路の概略を図6に示す。
Bdev−21は、以下の通りにして合成した。
化合物の89合成
化合物5 (10.9 g, 9.69 mmol) をTHF (200 mL) に溶解し、Boc-Tyr(tBu)-OH (4.90 g, 14.5 mmol, 1.5 equiv)、HATU (5.53 g, 14.5 mmol, 1.5 equiv)、HOAt (1.98 g, 14.6 mmol, 1.5 equiv) 及びDIPEA (8439 μL, 48.5 mmol, 5.0 equiv) を加えて室温で1時間30分攪拌した。Boc-Tyr(tBu)-OH (1.63 g, 4.83 mmol, 0.5 equiv) 及びHOAt (664 mg, 4.88 mmol, 0.5 equiv) を加えて1時間10分攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣にCH3CNを加えて析出した沈殿物をろ過し、CH3CN懸洗を2回行い得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n-hexane/EtOAc = 100 : 0 - 85 : 15) に付し、化合物89 (11.0 g, 78.6%) を得た。
化合物89 (11.0 g, 7.62 mmol) をTHF (70 mL) に溶解し、TBAF (1.0 M solution in THF, 30.0 mL, 30.0 mmol, 3.9 equiv) を加えて室温で13時間攪拌した。反応液にCH2Cl2を加えて飽和NH4Cl水溶液、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水MgSO4で乾燥しろ過後、ろ液を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (toluene/THF, 100 : 0 - 85 : 15) に付し、化合物90 (3.89 g, 51.0%) を得た。
化合物90 (259 mg, 0.215 mmol)、NsNH2 (104 mg, 0.514 mmol, 2.4 equiv)、及びPPh3 (105 mg, 0.400 mmol, 1.9 equiv) をTHF (2 mL) に溶解し、DEAD (181 μL, 0.399 mmol, 1.9 equiv) を加えて室温で3時間55分攪拌した。PPh3 (13.3 mg, 0.0507 mmol, 0.24 equiv) 及びDEAD (22.7 μL, 0.0501 mmol, 0.24 equiv) を加えて45分間攪拌した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物92 (293 mg, 98.1%) を得た。
化合物13 (884 mg, 0.369 mmol)、化合物92 (536 mg, 0.385 mmol, 1.04 equiv)、及びPPh3 (197 mg) をTHF (7.4 mL) に溶解し、DEAD (168 μL) を加えて室温で30分間攪拌した。さらに、PPh3 (97.7 mg, 0.372 mmol, 1.0 equiv) 及びDEAD (84.0 μL, 0.185 mmol, 0.5 equiv) を加えて30分間攪拌した。さらに、PPh3 (97.6 mg, 0.372 mmol, 1.0 equiv) 及びDEAD (84.0 μL, 0.185 mmol, 0.5 equiv) を加えて1時間50分攪拌した。さらに、PPh3 (97.9 mg, 0.373 mmol, 1.0 equiv) 及びDEAD (84.0 μL, 0.185 mmol, 0.5 equiv) を加えて40分間攪拌した。さらに、PPh3 (98.3 mg, 0.375 mmol, 1.0 equiv) 及びDEAD (84.0 μL, 0.185 mmol, 0.5 equiv) を加えて30分間攪拌した。化合物4の合成と同等の後処理を行い得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/THF, 100 : 0 - 90 : 10) に付し、化合物93 (886 mg, 63.7%) を得た。
出発原料を化合物93に変更した以外は、上記化合物84の合成例と同様にして化合物94 (68.0% from 化合物93) を得た。
出発原料を化合物94に変更した以外は、上記化合物85の合成例と同様にして化合物95 (110 mg, 82.6%) を得た。
出発原料を化合物95に変更した以外は、上記化合物86の合成例と同様にして化合物96 (76.4%) を得た。
出発原料を化合物95に変更した以外は、上記Bdev-19の合成例と同様にしてBdev-21 (27.0%) を得た。HRMS m/z [M + H]+: calcd for C66H87N12O16: 1303.6363, found 1303.5704.
Bdev−25の合成経路の概略を図7に示す。
Bdev−25は、以下の通りにして合成した。
化合物97の合成
化合物29 (2.35 g, 2.02 mmol)、Fmoc-Nle(6-OH)-OH (890 mg, 2.41 mmol, 1.2 equiv)、DMT-MM (860 mg, 3.11 mmol, 1.5 equiv)、及びDIPEA (697 μL, 4.00 mmol, 2.0 equiv) のTHF (40 mL) 混合物を室温で40分攪拌した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物97 (2.97 g, 99.0%) を得た。
化合物97を出発原料とし、縮合するアミノ酸をFmoc-Leu-OHを変更した以外は、上記の化合物42の合成例と同様にして化合物98 (89.6%) を得た。
化合物98 を出発原料とし、縮合するアミノ酸をFmoc-Tyr(tBu)-OHを変更した以外は、上記の化合物98の合成例と同様にして化合物99 (2.65 g, 96.6%) を得た。
化合物99 を出発原料とした以外は、上記の化合物82の合成例と同様にして化合物100 (97.1%) を得た。
化合物100 (3.60 g, 1.37 mmol) をTHF (30 mL) に溶解し、piperidine (300 μL) 及びDBU (300 μL) 加えて室温で5分間攪拌した。化合物2の合成と同等の後処理を行い化合物101 (3.20 g, 97.8 %) を得た。
化合物101 (3.20 g, 1.34 mmol)、化合物40 (4.67 g, 3.36 mmol, 2.5 equiv)、及びPPh3 (1.41 g, 5.36 mmol, 4.0 equiv) をTHF (27 mL) に溶解し、DEAD (2430 μL, 5.36 mmol, 4.0 equiv) を加えて室温で45分攪拌した。化合物4の合成と同等の後処理を行い得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (toluene/THF, 100 : 0 - 80 : 20) に付し、化合物102 (2.51 g, 49.7%) を得た。
化合物102を出発原料とした以外は、上記の化合物14の合成例と同様にして化合物103 (93.5%) を得た。
化合物103を出発原料とした以外は、上記の化合物15の合成例と同様にして化合物104 (93.7%) を得た。
化合物104を出発原料とした以外は、上記の化合物16の合成例と同様にして化合物105 (92.8%) を得た。
化合物105を出発原料とした以外は、上記の化合物22の合成例と同様にして化合物106 (86.6%) を得た。
化合物106を出発原料とした以外は、上記のBdev-5の合成例と同様にしてBdev-25 (27.1%) を得た。 HRMS m/z [M + H]+: calcd for C66H87N12O16: 1303.64, found 1303.72.
Bdev−27、28、29、30の合成経路の概略を図8に示す。
Bdev−27、28、29、30は、以下の通りにして合成した。
化合物108の合成
化合物25 (319 mg, 0.113 mmol) をCH2Cl2 (2 mL) に溶解し、Et3N (31.8 μL, 0.226 mmol, 2.0 equiv) 及びpropionic anhyderide (29.1 μL, 0.226 mmol, 2.0 equiv) を加えて室温で45分間攪拌した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物108 (301 mg, 92.9%) を得た。
propionic anhyderideの代わりにn-valeric anhyderideを用いた以外は、上記の化合物108の合成例と同様にして化合物109 (90.7%) を得た。
化合物25 (315 mg, 0.111 mmol)、MeO-[(CH2)2O]3CH2CH2CO2H (Chempep社製: 31.3 mg, 0.132 mmol, 1.2 equiv)、HOAt (18.3 mg, 0.134 mmol, 1.2 equiv)、及びHATU (55.2 mg, 0.145 mmol, 1.3 equiv) をTHF (2220 μL) に溶解し、DIPEA (96.7 μL, 0.555 mmol, 5.0 equiv) を加えて室温で2時間10分攪拌した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物110 (176 mg, 52.2%) を得た。
MeO-[(CH2)2O]3CH2CH2CO2Hの代わりにMeO-[(CH2)2O]7CH2CH2CO2Hを用いた以外は、上記の化合物110の合成例と同様にして化合物111 (40.9%) を得た。
化合物108 (301 mg, 0.105 mmol) にTFA/TIS/H2O = 95 : 5 : 5 の溶液 (10 mL) 及びTIS (1 mL) を加えて室温で4時間30分攪拌した。Bdev-7の合成と同等の後処理を行いBdev-27 (28.6 mg, 20.7%) を得た。HRMS m/z [M + H]+: calcd for C67H89N12O16: 1317.65, found 1317.52.
化合物109を出発原料とした以外は、上記のBdev-27の合成例と同様にしてBdev-28 (33.7%) を得た。HRMS m/z [M + H]+: calcd for C69H93N12O16: 1345.68, found 1345.58.
化合物110を出発原料とした以外は、上記のBdev-27の合成例と同様にしてBdev-29 (18.1%) を得た。HRMS m/z [M + H]+: calcd for C74H103N12O20: 1479.74, found 1479.57
化合物111を出発原料とした以外は、上記のBdev-27の合成例と同様にしてBdev-30 (4.9%) を得た。HRMS m/z [M + H]+: calcd for C82H119N12O24: 1655.85, found 1655.67.
Bdev−31の合成経路の概略を図9に示す。
Bdev−31は、以下の通りにして合成した。
化合物112の合成
縮合するアミノ酸をFmoc-Asp(OtBu)-OHに変更した以外は、上記化合物1の合成例と同様にして化合物112 (q.y.) を得た。
化合物112を出発原料とし、縮合するアミノ酸をFmoc-Gly-OHに変更した以外は、上記化合物42の合成例と同様にして化合物113 (q.y.) を得た。
化合物113を出発原料とし、縮合するアミノ酸をFmoc-Arg(Pbf)-OHに変更した以外は、上記化合物42の合成例と同様にして化合物114 (15.9 g, 98.1% , 5 steps from Kb-OH) を得た。
化合物114を出発原料とした以外は、上記化合物91の合成例と同様にして化合物115 (87.0%) を得た。
化合物32 (2.32 g, 1.60 mmol) をTHF (32 mL) に溶解し、piperdine (238 μL, 2.24 mmol, 1.4 equiv) 及びDBU (321 μL, 2.15 mmol, 1.3 equiv) を加えて室温で5分間攪拌した。化合物2の合成と同等の後処理を行い脱Fmoc体 (2.01 g, 99.0%) を得た。
脱Fmoc体 (2.01 g, 1.59 mmol) をTHF (29 mL) 及び DMF (3.2 mL) に溶解し、Fmoc-d-Phe-OH (924 mg, 2.38 mmol, 1.5 equiv)、DMT-MM (904 mg, 3.27 mmol, 2.1 equiv) 及びDIPEA (277 μL, 1.59 mmol, 1.0 equiv) を加えて室温で30分間攪拌した後、減圧下留去した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物116 (2.50 g, 98.4%) を得た。
化合物116 (2.50 g, 1.56 mmol) をTHF (31 mL) に溶解し、piperdine (232 μL, 2.18 mmol, 1.4 equiv) 及びDBU (313 μL, 2.09 mmol, 1.3 equiv) を加えて室温で5分間攪拌した。化合物2の合成と同等の後処理を行い化合物117 (2.26 g, q.y.) を得た。
化合物117 (2.16 g, 1.53 mmol) をTHF (28 mL) 及びDMF (3 mL)に溶解し、化合物115 (2.02 g, 2.30 mmol, 1.5 equiv)、DMT-MM (918 g, 3.32 mmol, 2.2 equiv)、及びDIPEA (1334 μL, 7.66 mmol, 5.0 equiv) を加えて室温で30分間攪拌した後、減圧下留去した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物118 (3.41 g, 99.7%) を得た。
化合物118 (3.41 g, 1.53 mmol) をTHF (31 mL) に溶解し、piperdine (227 μL, 2.13 mmol, 1.4 equiv) 及びDBU (305 μL, 2.04 mmol, 1.3 equiv) を加えて室温で5分間攪拌した。化合物2の合成と同等の後処理を行い脱Fmoc体 (3.25 g, q.y.) を得た。
脱Fmoc体 (2.05 g, 1.00 mmol) をTHF (18 mL) 及び DMF (2 mL)に溶解し、Fmoc-Nle(6-OH)-OH (443 mg, 1.20 mmol, 1.2 equiv)、DMT-MM (381 mg, 1.20 mmol, 1.2 equiv) 及びDIPEA (348 μL, 2.00 mmol, 2.0 equiv) を加えて室温で30分間攪拌した後、減圧下留去した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物119 (2.43 g, q.y.) を得た。
化合物119 (1.18 g, 0.500 mmol) をTHF (9 mL) 及び DMF (1 mL) に溶解し、piperdine (59.0 μL, 0.554 mmol, 1.1 equiv) 及びDBU (70.0 μL, 0.468 mmol, 0.94 equiv) を加えて室温で5分間攪拌した。化合物2の合成と同等の後処理を行い脱Fmoc体 (1.05 g, 96.0%) を得た。
脱Fmoc体 (435 mg, 0.200 mmol) をCH2Cl2 (4 mL) に溶解し、Boc2O (65.0 mg, 0.298 mmol, 1.5 equiv) 及びEt3N (84.0 μL, 0.598 mmol, 3.0 equiv) を加えて室温で1時間攪拌した。Boc2O (22.5 mg, 0.103 mmol, 0.52 equiv) を加え原料の消失を確認後、減圧下留去した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物120 (481 mg, q.y.%) を得た。
化合物120 (218 mg, 0.0973 mmol) 及びPPh3 (51.1 mg, 0.195 mmol, 2.0 equiv) をtoluene (28.5 mL) に溶解し、DEAD (88.0 μL, 0.194 mmol, 2.0 equiv) をtoluene (20 mL) で希釈し1時間かけて滴下し室温で30分間攪拌した。化合物4の合成と同等の後処理を行い得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3/EtOH, 100 : 0 - 90 : 10) に付し、化合物121 (198 mg, 91.6%) を得た。
化合物121を出発原料とした以外は、上記化合物16の合成例と同様にして化合物122 (q.y.) を得た。
化合物122を出発原料とした以外は、上記Bdev-7の合成例と同様にしてBdev-31 (77.1%) を得た。MS m/z [M + H]+: calcd for C33H53N10O9: 733.40, found 733.39.
Bdev−32の合成経路の概略を図10〜図16に示す。
Bdev−32は、以下の通りにして合成した。
化合物123の合成
化合物2 (2.55 g, 3.00 mmol) をTHF (54 mL) 及びDMF (6 mL)に溶解し、Fmoc-Lys(Boc)-OH (1.69 g, 3.60 mmol, 1.2 equiv)、HBTU (1.37 g, 3.60 mmol, 1.2 equiv)、HOBt・H2O (482 mg, 3.15 mmol, 1.05 equiv) 及びDIPEA (1568 μL, 9.00 mmol, 3.0 equiv) を加えて室温で30分間攪拌した後、減圧下留去した。残渣を化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物123 (3.80 g, q.y.) を得た。
化合物123を出発原料とし、縮合するアミノ酸をFmoc-Ser(tBu)-OHに変更した以外は、上記化合物42の合成例と同様にして化合物124 (97.7%) を得た。
化合物124を出発原料とし、縮合するアミノ酸をFmoc-Leu-OHに変更した以外は、上記化合物42の合成例と同様にして化合物125を得た。
化合物125を出発原料とし、縮合するアミノ酸をBoc-Gly-OHに変更した以外は、上記化合物42の合成例と同様にして化合物126 (83.7% , 7 steps from 化合物2) を得た。
化合物126 (3.66 g, 2.51 mmol) をCH2Cl2 (126 mL) に溶解し、TFE (13 mL) 及びTFA (1300 μL) を加えて室温で30分間攪拌した。沈殿物をろ過し、ろ液にDIPEA (2940 μL, 16.7 mmol) を加えて後、減圧下留去した。残渣に水を加えて析出した沈殿物をろ過し、水懸洗を2回行い化合物127 (1.53 g, 84.9%) を得た。
縮合するアミノ酸をFmoc-Phe-OHに変更した以外は、上記化合物123の合成例と同様にして化合物128 (96.5%) を得た。
化合物128を出発原料として縮合するアミノ酸をFmoc-Nle(6-OH)-OHに変更した以外は、上記化合物42の合成例と同様にして化合物129 (99.3%,) を得た。
化合物129を出発原料とした以外は、上記化合物2の合成例と同様にして化合物130 (84.6%) を得た。
化合物130 (564 mg, 0.500 mmol) をTHF (9 mL) 及びDMF (1 mL)に溶解し、化合物127 (430 mg, 0.600 mmol, 1.2 equiv)、DMT-MM (166 mg, 0.600 mmol, 1.2 equiv)、及びDIPEA (261 μL, 1.50 mmol, 3.0 equiv) を加えて室温で30分間攪拌した後、減圧下留去した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物131 (817 mg, 91.3%) を得た。
Fmoc脱保護反応:Fmoc保護ペプチド(1.0 equiv)をTHF (40 mL) に溶解し、piperdine (1.3 equiv) 及びDBU (1.2 equiv) を加えて室温で5分間攪拌した。化合物2の合成と同等の後処理を行い脱Fmoc体を得た。
アミノ酸縮合反応:脱Fmoc体(1.0 equiv)をTHF (36 mL) 及びDMF (4 mL) に溶解し、Fmoc-アミノ酸 (1.2 equiv) 、HBTU (1.2 equiv)、HOBt・H2O (1.2 equiv)、及びDIPEA (3.6 equiv) を加えて室温で30分間攪拌した後、減圧下留去した。化合物4の合成と同等の後処理を行った。上記に示した通りの方法でアミノ酸伸長を行い化合物137 (11.4 g, 86.4 %, 14 steps from 131)を得た。
化合物137を出発原料とした以外は、上記化合物127の合成例と同様にして化合物138 (98.4%) を得た。
縮合するアミノ酸をFmoc-Ser(tBu)-OHに変更した以外は、上記化合物123の合成例と同様にして化合物139 (q.y.) を得た。
化合物139を出発原料として縮合するアミノ酸をFmoc-Met-OHに変更した以外は、上記化合物42の合成例と同様にして化合物140 (99.6%, 3 steps from 化合物2) を得た。
化合物140を出発原料とした以外は、上記化合物42の合成例と同様にして化合物141 (99.9%) を得た。
化合物141を出発原料とした以外は、上記化合物91の合成例と同様にして化合物142 (88.4%) を得た。
縮合するアミノ酸をFmoc-Leu-OHに変更した以外は、上記化合物123の合成例と同様にして化合物143 (q.y.) を得た。
化合物129を出発原料とした以外は、上記化合物2の合成例と同様にして化合物144を得た。
化合物144 (1.35 g) をTHF (25 mL) 及びDMF (3 mL)に溶解し、化合物142 (1.27 g, 1.77 mmol)、HATU (639 mg, 1.68 mmol)、HOAt (200 mg, 1.47 mmol) 及びDIPEA (732 μL, 4.20 mmol) を加えて室温で30分間攪拌した。DIPEA (732 μL, 4.20 mmol) を加え原料の消失を確認後、減圧下留去した。残渣を化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物145 (1.98 g, q.y., 2steps from 143) を得た。
化合物145を出発原料とした以外は、上記化合物91の合成例と同様にして化合物146 (820 mg, q.y.) を得た。
化合物32 (701 mg, 0.484 mmol)、化合物131 (1.73 g, 0.968 mmol, 2.0 equiv)、及びPPh3 (254 mg, 0.968 mmol, 2.0 equiv) をTHF (36 mL) に溶解し、DEAD (1097 μL, 2.42 mmol, 5.0 equiv) をTHF (12 mL) に溶解し、1時間かけて加え室温で30分間攪拌した。化合物4の合成と同等の後処理を行い得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CHCl3/THF, 100 : 0 - 75 : 25 及び CHCl3/THF, 100 : 0 - 80 : 20) に付し、化合物147 (224 mg, 14.4%) を得た。
化合物145を出発原料とした以外は、上記化合物2の合成例と同様にして化合物148 (57.1%) を得た。
化合物148 (120 mg, 0.0430 mmol) をTHF (776 μL) 及びDMF (86.0 μL) に溶解し、化合物146 (65.6 mg, 0.0741 mmol, 1.7 equiv)、DMT-MM (17.1 mg, 0.0618 mmol, 1.4 equiv)、及びDIPEA (15.0 μL, 0.0861 mmol, 2.0 equiv) を加えて室温で45分間攪拌した。 40℃で攪拌し原料の消失を確認後、減圧下留去した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物149 (138 mg, 84.2%) を得た。
化合物149を出発原料とした以外は、上記化合物2の合成例と同様にして化合物150 (96.1%) を得た。
化合物150 (126 mg, 0.0350 mmol) をTHF (1.25 mL) 及びDMF (139 μL) に溶解し、化合物138 (75.6 mg, 0.0523 mmol, 1.5 equiv)、DMT-MM (13.2 g, 0.0477 mmol, 1.4 equiv)、及びDIPEA (24.2 μL, 0.139 mmol, 4.0 equiv) を加えて室温で35分間攪拌した後、減圧下留去した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物151 (164 mg, 94.3%) を得た。
化合物151 (164 mg, 0.0326 mmol) をTHF (1.8 mL) 及び DMF (196 μL) に溶解し、piperdine (3.90 μL, 0.0366 mmol, 1.1 equiv) 及びDBU (9.20 μL, 0.0615 mmol, 1.9 equiv) を加えて室温で5分間攪拌した。DBU (3.00 μL, 0.0201 mmol) を加え原料の消失を確認後、化合物2の合成と同等の後処理を行い脱Fmoc体 (191 mg) を得た。
脱Fmoc体 をCH2Cl2 (3.3 mL) に溶解し、TFE (326 μL) 及びTFA (32.6 μL) を加えて室温で15分間攪拌した。沈殿物をろ過し、ろ液にDIPEA (76.5 μL, 0.439 mmol) を加えて後、減圧下留去した。残渣に水を加えて析出した沈殿物をろ過し、水懸洗を2回行い脱Kb体 (114 mg) を得た。
脱Kb体をTHF (5.0 mL) 及びDMF (560 μL) に溶解し、DMT-MM (11.1 mg, 0.0401 mmol) 及びDIPEA (9.80 μL, 0.0563 mmol) を加えて室温で2時間攪拌した後、減圧下留去した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物152 (110 mg, 83.7%, 3 steps from 151) を得た。
化合物152を出発原料とした以外は、上記化合物16の合成例と同様にして化合物153 (98.2 %) を得た。
化合物16 (103 mg, 0.0268 mmol) にTFA/H2O/PhOH/PhSMe/EDT = 82.5/5/5/5/2.5 の溶液 (3 mL) を加えて室温で6時間攪拌した。Bdev-7の合成と同等の後処理を行い、粗生成物としてBdev-32 (43.0 mg, 76.4 %) を得た。MS m/z [M + H]+: calcd for C99H171N28O28S: 232.25, found 2232.23.
(実施例16)Bdev−33の合成
Bdev−33の合成経路の概略を図17〜図20に示す。
Bdev−33は、以下の通りにして合成した。
化合物154の合成
縮合するアミノ酸をFmoc-Leu-OHとした以外は上記化合物1の合成例と同様にして化合物154 (q.y.) を得た。
化合物154を出発原料として縮合するアミノ酸をFmoc-Met-OHに変更した以外は、上記化合物42の合成例と同様にして化合物155 (99.8%) を得た。
化合物155 (1.67 g, 1.36 mmol) をCH2Cl2 (136 mL) に溶解し、TFE (13.6 mL) 及びTFA (1361 μL) を加えて室温で30分間攪拌した。沈殿物をろ過し、ろ液にDIPEA (3191 μL, 18.3 mmol) を加えて後、減圧下留去した。残渣に水を加えて希釈し1 N HClaq を加えてpHを4とし、CH2Cl2を加えて抽出した。有機層を3回水洗、sat. NaClaqで洗浄、MgSO4で乾燥、ろ過し、ろ液を減圧下留居した。残渣をn-hexaneで2回懸洗し化合物156 (664 mg, q.y.) を得た。
縮合するアミノ酸をFmoc-Thr(tBu)-OHとした以外は上記化合物40の合成例と同様にして化合物157 (93.1%) を得た。
化合物157を出発原料として縮合するアミノ酸をFmoc-Ser(tBu)-OHに変更した以外は、上記化合物42の合成例と同様にして化合物158 (92.2%) を得た。
化合物158を出発原料として縮合するアミノ酸をFmoc-Leu-OHに変更した以外は、上記化合物42の合成例と同様にして化合物159 (94.9%) を得た。
化合物159を出発原料として縮合するアミノ酸をFmoc-Asn(Trt)-OHに変更した以外は、上記化合物42の合成例と同様にして化合物160 (97.9%) を得た。
化合物160を出発原料として縮合するアミノ酸をFmoc-Gly-OHに変更した以外は、上記化合物42の合成例と同様にして化合物161 (99.7%) を得た。
化合物161(2.11g, 0.997mmol)を出発原料とした以外は、上記化合物42の合成例と同様にして脱Fmoc体を得た。
脱Fmoc体をTHF (18 mL) 及び DMF (2 mL) に溶解し、Fmoc-Nle(6-OH)-OH (443 mg, 1.20 mmol)、DMT-MM (381 mg, 1.38 mmol)、 及びDIPEA (348 μL, 2.00 mmol) を加えて室温で40分間攪拌した後、減圧下留去した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物162 (2.29 g, q.y.) を得た。
化合物162 (1.13 g, 0500 mmol) を出発原料とした以外は、上記化合物42の合成例と同様にして脱Fmoc体 (1.07 g) を得た。
脱Fmoc体をCH2Cl2 (10 mL) に溶解し、Boc2O (218 mg, 0.999 mmol) 及びEt3N (209 μL, 1.49 mmol) を加えて室温で1時間攪拌した。Boc2O (55.0 mg, 0.252 mmol) を加え原料の消失を確認後、減圧下留去した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物163 (1.16 g, q.y.) を得た。
化合物163を出発原料とした以外は、上記化合物121の合成例と同様にして合成した。化合物4の合成と同等の後処理を行い得た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (CH2Cl2/THF, 100 : 0 - 65 : 35及びCH2Cl2/EtOH, 92 : 8) に付し、化合物164 (26.9%) を得た。
化合物164 (210 g, 0.0920 mmol) をCH2Cl2 (10 mL) に溶解し、TFE (1 mL) 及びTFA (92.0 μL) を加えて室温で15分間攪拌した。沈殿物をろ過し、ろ液にDIPEA (220 μL, 1.26 mmol) を加えて後、減圧下留去した。残渣に水を加えて析出した沈殿物をろ過し、水懸洗を2回、IPE懸洗を3回行い化合物165 (144 m g, q.y.) を得た。
縮合するアミノ酸をFmoc-Lys(Boc)-OHとした以外は上記化合物1の合成例と同様にして、化合物166 (q.y.) を得た。
Fmoc脱保護反応:Fmoc保護ペプチド(1.0 equiv)をTHF (40 mL) に溶解し、piperdine (1.3 equiv) 及びDBU (1.2 equiv) を加えて室温で5分間攪拌した。化合物2の合成と同等の後処理を行い脱Fmoc体を得た。
アミノ酸縮合反応:脱Fmoc体(1.0 equiv)をTHF (36 mL) 及びDMF (4 mL) に溶解し、Fmoc-アミノ酸 (1.2 equiv) 、HBTU (1.2 equiv)、HOBt・H2O (1.2 equiv)、及びDIPEA (3.6 equiv) を加えて室温で30分間攪拌した後、減圧下留去した。化合物4の合成と同等の後処理を行った。上記に示した通りの方法でアミノ酸伸長を行い化合物175 (5.03 g, 38.0%, 17 steps from 166)を得た。
化合物175 (959 mg, 0.361 mmol) をTHF (6.8 mL) に溶解し、化合物156 (247 mg, 0.510 mmol, 1.4 equiv)、DMT-MM (138 mg, 0.510 mmol, 1.4 equiv)、及びDIPEA (178 μL, 1.02 mmol, 2.8 equiv) を加えて室温で30分間攪拌した後、減圧下留去した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物176 (1.13 g, q.y.) を得た。
化合物176を出発原料とした以外は、上記化合物2の合成例と同様にして化合物177 (91.2%) を得た。
化合物177 (243 mg, 0.0830 mmol) をTHF (1.5 mL) 及びDMF (170 μL) に溶解し、化合物165 (136 mg, 0.0993 mmol, 1.2 equiv)、DMT-MM (28.0 mg, 0.101 mmol, 1.2 equiv)、及びDIPEA (28.9 μL, 0.166 mmol, 2.0 equiv) を加えて室温で35分間攪拌した後、減圧下留去した。化合物4の合成と同等の後処理を行い化合物178 (298.2 mg, 85.2%) を得た。
化合物178 を出発原料とした以外は、上記化合物16の合成例と同様にして化合物179 (253 mg, 91.1 %) を得た。
化合物179 (127 mg, 0.0316 mmol) にTFA/H2O/PhOH/PhSMe/EDT = 82.5/5/5/5/2.5溶液 (3 mL) を加えて室温で3時間攪拌した。Bdev-7の合成と同等の後処理を行い、Bdev-33 (55.6 mg, 86.7 %) を得た。MS m/z [M + H]+: calcd for C89H142N23O29S: 2029.01, found 2028.99
比較例として、W9ペプチド(ジスルフィド架橋:ジスルフィド架橋:化合物番号:STD)を用いた。W9ペプチドは、2,4ドコシロキシベンジルアルコールにアミノ酸を逐次縮合し、直鎖配列を合成した後、ヨウ素酸化によってジスルフィド結合を形成しトリフルオロ酢酸により2,4ドコシロキシベンジルアルコールを切断する工程を経て調製した。
参考例として架橋部分が、チオエーテル架橋(化合物番Comp.1)、またはオレフィン架橋(化合物番号Comp.3)に改変された改変体を用いた。チオエーテル架橋W9ペプチドは、図21に記載の合成スキームに従って合成した。オレフィン架橋W9ペプチドは、図22に記載の合成スキームに従って合成した。
カルボキシペプチダーゼおよびキモトリプシンを用いて、本発明のペプチドのペプチダーゼに対する抵抗性を検討した。ペプチダーゼに対する抵抗性は以下の通りにして測定した。
(カルボキシペプチダーゼによる分解)
SIGMA社より購入したカルボキシペプチダーゼを、PBSにて1U/mlになるように酵素液を調製し、ウォーターバスにて37℃で保温した。次いで、DMSO:純水=1:1混合溶媒にて5mg/mlに調製したペプチド容積をPBS(-)にて1mg/mlに調製し、酵素液とペプチド溶液を4:1で混合し、ペプチドの終濃度が0.2mg/mlとなるようにした。その後速やかに37℃にして反応を行った。経時的に0.1mlずつサンプリングし、反応停止液(25%TFA in アセトニトリル 20μL)を加えて反応を停止した。各試料をHPLCにて測定し、ペプチダーゼによるペプチドの分解を測定した。サンプリングのタイミングは0分、0.5分、1分、2分にて行い、2分においても50%以上の分解が得られない場合は、さらに0.5時間後、1時間後、3時間後、加えて場合により6時間後に行い、長時間安定なペプチドに関しては、さらに24時間後から168時間後までの範囲で必要に応じてサンプリングを行った。添加したペプチドの半分が分解される時間を測定した。結果を表3に示す。
SIGMA社より購入したキモトリプシンを、0.1M Tris-HCl(pH8.0)にて4U/mlになるように酵素液を調製し、ウォーターバスにて37℃で保温した。次いで、DMSO:純水=1:1にて5mg/mlに調製したペプチド溶液を0.1M Tris-HCl(pH8.0)にて1mg/mlに調製し、酵素液とペプチド溶液を4:1で混合しペプチド終濃度0.2mg/mlとなるようにした。その後、速やかに37℃にてして反応を行った。経時的に0.1mlずつサンプリングし、反応停止液(25%TFA in アセトニトリル 20μL)を加えて反応を停止した。各試料をHPLCにて測定し、キモトリプシンによるペプチドの分解を測定した。サンプリングのタイミングは0分、0.5分、1分、2分にて行い、2分において50%以上の分解が得られない場合は、さらに0.5時間後、1時間後、3時間後に行い、添加したペプチドの半分が分解される時間を測定した。結果を表3に示す。
Claims (26)
- 下記の化学式で表される架橋ペプチド、
- 請求項1〜6のいずれか一つに記載の架橋ペプチドであって、Yは、下記のY1化合物、Y2化合物、Y3化合物、Y4化合物およびY5化合物よりなる群より選ばれる架橋ペプチド、
(Y1化合物)
(Y5化合物)
(ここで、oは、1〜12の整数を表し、pは1〜27の整数を表し、qは、1〜24の整数を表し、rは、1〜8の整数を表し、sは、1〜16の整数を表し、tは、1〜15の整数を表し、uは、1〜11の整数を表し、Wは、OまたはSを表す)。 - 請求項1〜9のいずれかに記載の架橋ペプチドであって、[E]および[G]のそれぞれが、少なくとも1以上のアミノ酸および/または非天然型アミノ酸であり、かつ[F]が、少なくとも2つ以上のアミノ酸および/または非天然型アミノ酸ある架橋ペプチド。
- 下記の化学式で表される化合物、
- 請求項11〜13に記載の化合物であって、P1またはP3からなる末端のいずれかが水素原子であり、かつP2またはP4からなる末端のいずれかがヒドロキシル基である化合物。
- P2またはP4からなる末端のいずれか一つが、2,4−アルコキシ置換ベンジルである請求項11〜13のいずれか一つに記載の化合物。
- アルコキシル置換基の炭素数が1〜60である請求項15に記載の化合物。
- Yは、下記、Y1化合物、Y2化合物、Y3化合物、Y4化合物およびY5化合物よりなる群より選ばれる化合物である、請求項17に記載の化合物、
(Y1化合物)
(ここで、oは、1〜12の整数を表し、pは1〜27の整数を表し、qは、1〜24の整数を表し、rは、1〜8の整数を表し、sは、1〜16の整数を表し、tは、1〜15の整数を表し、uは、1〜11の整数を表し、Wは、OまたはSを表す)で表される群から選ばれる、架橋ペプチド。 - 請求項11〜18のいずれかに記載の化合物であって、[A]、[B]、[C]および[D]のそれぞれが、少なくとも1以上のアミノ酸および/または非天然型アミノ酸である化合物。
- 以下の工程を含む、下記架橋ペプチドを合成する方法:
a.以下の工程を含む第一のコンポーネントを準備する工程、
(a−1)合成したペプチドまたはアミノ酸のN末端側、またはカルボキシル保護基に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを側鎖に含むアミノ酸誘導体を反応させ、側鎖にリンカーをもつペプチドまたはカルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体を合成する工程、および
(a−2)リンカー末端が以下の工程cの架橋形成反応において反応性でない場合は、リンカー末端を反応性のある官能基に変換させる工程、
b.以下の工程を含む第二のコンポーネントを準備する工程、
(b−1)カルボキシル保護基に、架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するアミノ酸またはペプチドを縮合する工程、
(b−2)合成したペプチドのN末端またはアミノ酸誘導体に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを含む化合物を反応させ、リンカーを含む2級アミンをN末端に有するペプチドまたはアミノ酸誘導体を合成する工程、および
(b−3)リンカー末端が以下の工程cの架橋形成反応において反応性でない場合は、リンカー末端を反応性のある官能基に変換させる工程、
c.第一のコンポーネントと第二のコンポーネントを光延反応、還元アミノ化反応、またはアザウィッティッヒ反応により結合させて、2つのコンポーネントが2級アミンまたは3級アミンで結合した構造からなる中間体を準備する工程、および
d.第一のコンポーネントのペプチドのN末端またはC末端と、第二のコンポーネントのペプチドのC末端またはN末端を縮合する工程。 - 以下の工程を含む、下記架橋ペプチドを合成する方法:
a.以下の工程を含む第一のコンポーネントを準備する工程、
(a−1)合成したペプチドまたはアミノ酸のN末端側、またはカルボキシル保護基に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを側鎖に含むアミノ酸誘導体を反応させ、側鎖にリンカーをもつペプチドまたはカルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体を合成する工程、および
(a−2)リンカー末端が以下の工程cの架橋形成反応において反応性でない場合は、リンカー末端を反応性のある官能基に官能基変換させる工程、
b.以下の工程を含む第二のコンポーネントを準備する工程、
(b−1)合成したペプチドまたはアミノ酸のN末端側、またはカルボキシル保護基に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを側鎖に含むアミノ酸誘導体を反応させ、側鎖にリンカーを含むペプチドまたはカルボキシル基を保護したアミノ酸誘導体を合成する工程、および
(b−2)リンカー末端が以下の工程cの架橋形成反応において反応性でない場合は、リンカー末端を反応性のある官能基に変換させる工程、
c.第一のコンポーネントと第二のコンポーネントを光延反応、還元アミノ化反応、またはアザウィッティッヒ反応により結合させて、2つのコンポーネントが2級アミンまたは3級アミンで結合した構造からなる中間体を準備する工程、および
d.第一のコンポーネントのペプチドのN末端またはC末端と、第二のコンポーネントのペプチドのC末端またはN末端を縮合する工程。 - 以下の工程を含む、下記架橋ペプチドを合成する方法:
a.以下の工程を含む第一のコンポーネントを準備する工程、
(a−1)カルボキシル保護基に、アミノ酸または架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するペプチドを縮合する工程、
(a−2)合成したペプチドのN末端またはアミノ酸誘導体に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを含む化合物を反応させ、リンカーを含む2級アミンをN末端に有するペプチドまたはアミノ酸誘導体を合成する工程、および
(a−3)リンカー末端が以下の工程cの架橋形成反応において反応性でない場合は、リンカー末端を反応性のある官能基に変換させる工程、
b.以下の工程を含む第二のコンポーネントを準備する工程、
(b−1)カルボキシル保護基に、アミノ酸または架橋ペプチドの一部のペプチド配列を構成するペプチドを縮合、伸長する工程、
(b−2)合成したペプチドのN末端またはアミノ酸誘導体に、架橋ペプチドの架橋の一部を形成するリンカーを含む化合物を反応させ、リンカーを含む2級アミンをN末端に有するペプチドまたはアミノ酸誘導体を合成する工程、および
(b−3)リンカー末端が以下の工程cの架橋形成反応において反応性でない場合は、リンカー末端を反応性のある官能基に変換させる工程、
c.第一のコンポーネントと第二のコンポーネントを光延反応、還元アミノ化反応、またはアザウィッティッヒ反応とそれに続く還元反応により結合させて第一のコンポーネントと第二のコンポーネントが2級アミンまたは3級アミンで結合した構造からなる中間体を準備する工程、および
d.第一のコンポーネントのペプチドのN末端またはC末端と、第二のコンポーネントのペプチドのC末端またはN末端を縮合して架橋を形成する工程。 - 請求項20〜23のいずれか一つに記載の架橋ペプチドを合成する方法において、第一のコンポーネントおよび第二のコンポーネントの少なくとも一方がペプチド支持体であるカルボキシル保護基に結合した状態で工程cを行う架橋ペプチドを合成する方法、ここで、該ペプチド支持体としては、2,4置換ベンジルアルコール、3,5置換ベンジルアルコール、3,4,5置換ベンジルアルコール、2,4,5置換ベンジルアルコールからなる群より選ばれるアルコシキ置換ベンジル基である。
- 前記ペプチド支持体として用いる置換ベンジルアルコールのアルコキシル置換基の炭素数が1〜60である請求項23に記載の架橋ペプチドを合成する方法
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