JPWO2012036151A1 - 含硫アミノ酸生産菌及び含硫アミノ酸の製造法 - Google Patents
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Abstract
Description
すなわち本発明は以下のとおりである。
(1)含硫アミノ酸生産能を有し、かつ、yeeE遺伝子によりコードされるタンパク質の活性が増大するように改変された腸内細菌科に属する細菌。
(2)yeeE遺伝子の発現量を増大させること、又は、yeeE遺伝子の翻訳量を増大させることにより、前記タンパク質の活性が増大した、前記細菌。
(3)yeeE遺伝子のコピー数を高めること、又は同遺伝子の発現調節配列を改変することにより、yeeE遺伝子の発現量が増大した、前記細菌。
(4)前記タンパク質が、下記(A)または(B)に記載のタンパク質である前記細菌。
(A)配列番号14に示すアミノ酸配列からなるタンパク質。
(B)配列番号14に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸の置換、欠失、挿入、または付加を含むアミノ酸配列を有し、かつ、細胞内の活性を増大させたときに含硫アミノ酸生産能が向上するタンパク質。
(5)前記yeeE遺伝子が、下記(a)または(b)に記載のDNAである、前記細菌。
(a)配列番号13に示す塩基配列からなるDNA、または
(b)配列番号13に示す塩基配列と相補的な塩基配列又は同塩基配列から調製され得るプローブとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ、細胞内の活性を増大させたときに含硫アミノ酸生産能が向上するタンパク質をコードするDNA。
(6)さらに、下記の性質の少なくともいずれかを有する前記細菌。
i)セリンアセチルトランスフェラーゼ活性が上昇するように改変されている。
ii)ydeD遺伝子の発現が上昇するように改変されている。
iii)3−ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼ活性が上昇するように改変されている。
(7)前記細菌がエシェリヒア属細菌である、前記細菌。
(8)前記細菌がエシェリヒア・コリである、前記細菌。
(9)前記細菌がパントエア属細菌である、前記細菌。
(10)前記細菌がパントエア・アナナティスである、前記細菌。
(11)前記細菌を培地中で培養し、該培地から含硫アミノ酸もしくはそれらの関連物質、又はこれらの混合物を採取することを特徴とする、含硫アミノ酸もしくはそれらの関連物質、又はこれらの混合物の製造法。
(12)前記含硫アミノ酸がL−システインである、前記方法。
(13)前記含硫アミノ酸がL−システインであり、前記関連物質がシスチン又はチアゾリジン誘導体である、前記方法。
本発明の細菌は、含硫アミノ酸生産能を有し、かつ、yeeE遺伝子によりコードされるタンパク質の活性が増大するように改変された腸内細菌科に属する細菌である。
細菌のL−システイン生産能は、L−システイン生合成経路の酵素、又はL−セリン等、同経路の基質となる化合物の生成に関与する酵素、例えば、3−ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼ、又はセリンアセチルトランスフェラーゼ等の活性を増強することにより、向上させることができる。3−ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼは、セリンによるフィードバック阻害を受けるが、このフィードバック阻害が低減又は解除された変異型3−ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼをコードする変異型serA遺伝子を細菌に保持させることによって、同酵素活性を増強することができる。また、セリンアセチルトランスフェラーゼは、L−システインによるフィードバック阻害を受ける。したがって、このフィードバック阻害が低減又は解除されたセリンアセチルトランスフェラーゼをコードする変異型cysE遺伝子を細菌に保持させることによって、同酵素活性を増強することができる。
i)セリンアセチルトランスフェラーゼ活性が上昇するように改変されている。
ii)ydeD遺伝子の発現が上昇するように改変されている。
iii)3−ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼ活性が上昇するように改変されている。
L−メチオニン生産能は、L−スレオニン要求性あるいはノルロイシン耐性を細菌に付与することによって、付与又は増強することができる(特開2000-139471号)。E. coliにおいては、L−スレオニンの生合成に関与する酵素の遺伝子は、スレオニンオペロン(thrABC)として存在し、例えば、thrBC部分を欠失させることによってL−ホモセリン以降の生合成能を失ったL−スレオニン要求株を取得することができる。ノルロイシン耐性株では、S−アデノシルメチオニンシンセターゼ活性が弱化され、L−メチオニン生産能が付与又は増強される。E. coliにおいては、S−アデノシルメチオニンシンセターゼはmetK遺伝子にコードされている。また、L−メチオニン生産能は、メチオニンリプレッサーの欠損、ホモセリントランスサクシニラーゼ、及びシスタチオニンγ−シンテース、及びアスパルトキナーゼ−ホモセリンデヒドロゲナーゼII等のL−メチオニン生合成に関与する酵素の活性の増強によっても、付与又は増強することができる(特開2000-139471号)。E. coliにおいては、メチオニンリプレッサーはmetJ遺伝子に、ホモセリントランスサクシニラーゼはmetA遺伝子に、シスタチオニンγ−シンテースはmetB遺伝子に、アスパルトキナーゼ−ホモセリンデヒドロゲナーゼIIはmetL遺伝子にそれぞれコードされている。また、メチオニンによるフィードバック阻害に対して耐性をもつ変異型ホモセリントランスサクシニラーゼを用いることでもL−メチオニンの生産能を付与又は増強することができる(特開2000-139471号、US20090029424)。なお、L−メチオニンはL−システインを中間体として生合成されるため、L−システインの生産能の向上によりL−メチオニンの生産能も向上する(特開2000-139471号、US20080311632)。よって、L−メチオニン生産能を付与又は増強するためには、L−システイン生産能を付与又は増強させる上記方法も有効である。
本発明の細菌は、上述したような含硫アミノ酸生産能を有する腸内細菌科に属する細菌を、yeeE遺伝子によりコードされるタンパク質(以下、「YeeE」又は「YeeEタンパク質」と記載することがある)の活性が増大するように改変することによって得ることができる。ただし、YeeEタンパク質の活性が増大するように改変を行った後に、含硫アミノ酸生産能を付与又は増強してもよい。
上記のようにして得られる本発明の細菌を培地中で培養し、該培地から含硫アミノ酸、もしくはそれらの関連物質、又はこれらの混合物を採取することにより、これらの化合物を製造することができる。含硫アミノ酸がL−システインである場合は、L−システインの関連物質としては、先述したS−スルホシステイン、チアゾリジン誘導体、同チアゾリジン誘導体に対応するヘミチオケタール等が挙げられる。含硫アミノ酸がL−メチオニンである場合は、L−メチオニンの関連物質としては、先述したS−アデノシルメチオニン等が挙げられる。
L−システインによるフィードバック阻害が低減された変異型セリンアセチルトランスフェラーゼをコードする変異型cysE(US20050112731(A1))、L−システイン排出因子をコードするydeD遺伝子(US5972663A)、及びL−セリンによるフィードバック阻害が低減された3−ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼをコードする変異型serA遺伝子(US6180373)が1つのプラスミドに載ったpACYC−DESを、エシェリヒア・コリ MG1655株及びパントエア・アナナティス SC17株に導入し、L−システイン生産菌MG1655/pACYC−DES、及びSC17/pACYC−DESを構築した。前記変異型セリンアセチルトランスフェラーゼは、167位のスレオニン残基がアラニン残基に置換されている。また、前記3−ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼは、410位のチロシン残基を欠失している。pACYC−DESの構築は、特開2005−137369(US20050124049(A1)、EP1528108(A1))に記載されている。
YeeEタンパク質の活性を増強するために用いられる、yeeE遺伝子の過剰発現用プラスミドpMIV−Pnlp8−yeeE(Ec)を以下の手順で構築した。
エシェリヒア・コリ MG1655(ATCC 47076)の染色体DNAをテンプレートとして、プライマーP1(agctgagtcgacccccaggaaaaattggttaataac:配列番号1)、及びプライマーP2(agctgagcatgcttccaactgcgctaatgacgc:配列番号2)をプライマーとして用いたPCRによってnlpD遺伝子のプロモーター領域(Pnlp0)約300bpを含むDNA断片を取得した。これらのプライマーの5'末端には制限酵素SalI及びPaeIのサイトがそれぞれデザインされている。PCRサイクルは次のとおりである。95℃ 3分の後、95℃ 60秒、50℃ 30秒、72℃ 40秒を2サイクル、94℃ 20秒、55℃ 20秒、72℃ 15秒を25サイクル、最後に72℃ 5分。得られた断片をSalI及びPaeIで消化し、pMIV−5JS(特開2008−99668)のSalI−PaeIサイトに挿入しプラスミドpMIV−Pnlp0を取得した。このpMIV−Pnlp0プラスミドに挿入されたPnlp0プロモーターのPaeI−SalI断片の塩基配列は配列番号3に示したとおりである。
nlpDプロモーターの−10領域を改変することでより強力なプロモーターとするため、以下の手法で−10領域のランダム化を行った。nlpDプロモーター領域(図1)には、プロモーターとして機能すると推定される領域が2箇所存在し、それぞれの−10領域及び−35領域を、P1(−10)及びP1(−35)、並びにP2(−10)及びP2(−35)と示す。プラスミドpMIV−Pnlp0をテンプレートとして、プライマーP1及びプライマーP7(atcgtgaagatcttttccagtgttnannagggtgccttgcacggtnatnangtcactgg:配列番号8)をプライマーとして用いたPCRによってnlpDプロモーターの3'末端側に含まれる−10領域(P1(−10))をランダム化したDNA断片を取得した。PCRサイクルは次のとおりである。95℃ 3分の後、95℃ 60秒、50℃ 30秒、72℃ 40秒を2サイクル、94℃ 20秒、60℃ 20秒、72℃ 15秒を25サイクル、最後に72℃ 5分。
先述の発現プラスミドpMIV−Pnlp8−YeaS7に組み込まれているyeaS遺伝子をyeeE遺伝子に置き換えることで、pMIV−5JSベクター上にPnlp8プロモーター、yeeE遺伝子、及びrrnBターミネーターの順に繋がったyeeEの発現ユニットが搭載されたプラスミドを構築した。yeeE遺伝子の過剰発現用プラスミドpMIV−Pnlp8−yeeE(Ec)の構築方法を以下に示す。
yeeE遺伝子の過剰発現がL−システイン及びL−システイン関連化合物の発酵生産に及ぼす効果を調べるため、先述のL−システイン生産菌 エシェリヒア・コリ MG1655/pACYC−DESにyeeE過剰発現プラスミドpMIV−Pnlp8−yeeE(Ec)及びその対照用の空ベクターpMIV−5JSを導入した株の発酵生産培養を行い、L−システイン及びL−システイン関連化合物の生産量を比較した。培養には下記組成のL−システイン生産培地を使用した。
〔L−システイン生産培地〕(各成分の濃度は最終濃度)
成分1:
(NH4)2SO4 15g/L
KH2PO4 1.5g/L
MgSO4・7H2O 1g/L
トリプトン 10g/L
イーストエクストラクト 5g/L
NaCl 10g/L
L−ヒスチジン塩酸塩一水和物 135mg/L
L−メチオニン 300mg/L
成分2:
グルコース 40g/L
成分3:
チオ硫酸ナトリウム 7g/L
成分4:
ピリドキシン塩酸塩 2mg/L
成分5:
炭酸カルシウム 20g/L
各成分について、各々100/47.5倍(成分1)、100/47.5倍(成分2)、50倍(成分3)、1000倍(成分4)のストック溶液を作製しておき、使用時に混合し滅菌水で規定の量までメスアップして最終濃度となるように調製した。殺菌は、110℃、30分のオートクレーブ(成分1、2)、180℃、5時間以上の乾熱滅菌(成分5)、フィルター滅菌(成分3、4)により行った。
yeeE遺伝子過剰発現がL−システイン及びL−システイン関連化合物の発酵生産に及ぼす効果を調べるため、先述のL−システイン生産菌 パントエア・アナナティス SC17/pACYC−DESにyeeE過剰発現プラスミドpMIV−Pnlp8−yeeE(Ec)及びその対照用の空ベクターpMIV−5JSを導入した株の発酵生産培養を行い、L−システイン及びL−システイン関連化合物の生産量を比較した。L−システイン生産培養及びL−システインの定量方法は先述のエシェリヒア・コリでの実施例と概ね同じである。ただし、植菌量を1ループ、培養時間を22時間とした。各株とも4連で実験を行い、そのときのL−システイン生産量(平均値)と標準偏差、消費グルコースに対するL−システイン収率を表3に示した。yeeE遺伝子の過剰発現によりL−システインの蓄積濃度が増大した。よって、YeeEタンパク質の活性を増大させることにより、L−システインの生産を向上させることができると明らかになった。
配列番号1:Pnlp0増幅用プライマー
配列番号2:Pnlp0増幅用プライマー
配列番号3:Pnlp0の塩基配列
配列番号4:rrnB遺伝子のターミネーター領域増幅用プライマー
配列番号5:rrnB遺伝子のターミネーター領域増幅用プライマー
配列番号6:yeaS遺伝子増幅用プライマー
配列番号7:yeaS遺伝子増幅用プライマー
配列番号8:Pnlp0の−10領域(3’側)ランダム化プライマー
配列番号9:Pnlp0の−10領域(5’側)ランダム化プライマー
配列番号10:Pnlp8の塩基配列
配列番号11:yeeE遺伝子増幅用プライマー
配列番号12:yeeE遺伝子増幅用プライマー
配列番号13:エシェリヒア・コリ野生型yeeE遺伝子の塩基配列
配列番号14:エシェリヒア・コリ野生型YeeEタンパク質のアミノ酸配列
配列番号15:yeaS遺伝子との連結部位を含むPnlp0の塩基配列
配列番号16:yeaS遺伝子との連結部位を含むPnlp8の塩基配列
Claims (13)
- 含硫アミノ酸生産能を有し、かつ、yeeE遺伝子によりコードされるタンパク質の活性が増大するように改変された腸内細菌科に属する細菌。
- yeeE遺伝子の発現量を増大させること、又は、yeeE遺伝子の翻訳量を増大させることにより、前記タンパク質の活性が増大した、請求項1に記載の細菌。
- yeeE遺伝子のコピー数を高めること、又は同遺伝子の発現調節配列を改変することにより、yeeE遺伝子の発現量が増大した、請求項2に記載の細菌。
- 前記タンパク質が、下記(A)または(B)に記載のタンパク質である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の細菌。
(A)配列番号14に示すアミノ酸配列からなるタンパク質。
(B)配列番号14に示すアミノ酸配列において、1若しくは数個のアミノ酸の置換、欠失、挿入、又は付加を含むアミノ酸配列からなり、かつ、細胞内の活性を増大させたときに含硫アミノ酸生産能が向上するタンパク質。 - 前記yeeE遺伝子が、下記(a)または(b)に記載のDNAである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の細菌。
(a)配列番号13に示す塩基配列からなるDNA。
(b)配列番号13に示す塩基配列と相補的な塩基配列又は該塩基配列から調製され得るプローブとストリンジェントな条件下でハイブリダイズし、かつ、細胞内の活性を増大させたときに含硫アミノ酸生産能が向上するタンパク質をコードするDNA。 - さらに、下記の性質の少なくともいずれかを有する請求項1〜5のいずれか1項に記載の細菌。
i)セリンアセチルトランスフェラーゼ活性が上昇するように改変されている。
ii)ydeD遺伝子の発現が上昇するように改変されている。
iii)3−ホスホグリセレートデヒドロゲナーゼ活性が上昇するように改変されている。 - 前記細菌がエシェリヒア属細菌である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の細菌。
- 前記細菌がエシェリヒア・コリである、請求項7に記載の細菌。
- 前記細菌がパントエア属細菌である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の細菌。
- 前記細菌がパントエア・アナナティスである、請求項9記載の細菌。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の細菌を培地中で培養し、該培地から含硫アミノ酸もしくはそれらの関連物質、又はこれらの混合物を採取することを特徴とする、含硫アミノ酸もしくはそれらの関連物質、又はこれらの混合物の製造法。
- 前記含硫アミノ酸がL−システインである、請求項11に記載の方法。
- 前記含硫アミノ酸がL−システインであり、前記関連物質がシスチン又はチアゾリジン誘導体である、請求項11に記載の方法。
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