JPWO2011089995A1 - ヒドロキサム酸誘導体及びそれを用いたhdac8阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
なお、ヒドロキサム酸基はベンゼン環のメタ位に結合したものは、HDAC8を阻害する選択性に優れており特に好ましい。
すなわち、クリック反応の一方の基質となるアルキン化合物は、HDAC8の結晶構造解析をもとに、酵素活性の中心となる亜鉛に配位可能なヒドロキサム酸構造を有するアルキン化合物から選んだ。
また、クリック反応の他方の基質となるアジド化合物は、HDAC8のサブポケットに収まるであろうアジド化合物から選んだ。
具体的には、下記構造式で示される複数のアルキン化合物のうちの一種と、複数のアジド化合物のうちの一種とをクリック反応によって環化させ、様々なヒドロキサム酸誘導体を合成し、HDAC8に対する阻害活性を調べた。
上記(化4)に示すアルキン化合物(A−1)及びアルキン化合物(A−2)の合成は、下記(化5)の合成ルートに従って行った。以下に詳細を述べる。
工程1:プロピオール酸 (2-テトラヒドロピラニルオキシ) アミド(102)の合成
プロピオール酸(101)(300 mg) をジクロロメタン (6 mL) に溶解し、NH2OTHP (552 mg) を加えた。氷冷下、反応液にジクロロメタン (9 mL) に溶解させたDCC (972 mg) を滴下し、氷冷下30分間撹拌し、さらに室温で3時間撹拌した。氷浴で反応液を冷却し、ろ過した後、ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=3:2) で精製し、化合物(102)(416 mg, 収率57%) を淡黄色オイルとして得た。得られたプロピオール酸 (2-テトラヒドロピラニルオキシ) アミド(102)の1H-NMRデータを以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.76 (1H, s), 5.01 (1H, s), 3.96 (1H, t, J = 10.2 Hz), 3.69-3.65 (1H, m), 2.89 (1H, s), 1.94-1.78 (3H, m), 1.71-1.61 (3H, m)
上記のようにして得られたプロピオール酸 (2-テトラヒドロピラニルオキシ) アミド(102)(416 mg)と、トシル酸一水和物 (46.8 mg)とをメタノール (20 mL) に溶解し、室温で30時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1) で精製し、粗結晶 (147 mg, 収率70%) を得た。粗結晶をMeOHから再結晶しプロピオール酸ヒドロキサミド(A−1)(70 mg, 収率33%)を白色個体としてを得た。このものの融点データ、1H-NMRデータ、13C-NMRデータ及びHRMS (EI)データを以下に示す。
融点:68.9-70.9 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 11.2 (1H, br), 9.28 (1H, s), 4.18 (1H, s)
13C-NMR (DMSO- d6, 600 MHz, δ; ppm) 149.15, 77.32, 76.03
HRMS (EI) Calcd. for C3H3O2N 85.016, Found 85.015.
上記化合物(A−1)の合成と同様の方法により、化合物(A−2)を合成した。すなわち、NH2OTHPの代わりにo-フェニレンジアミン (509 mg) を用いて化合物(A−2)(26.4 mg, 収率3.8%) を白色固体として得た。得られた化合物(A−2)の融点データ、1H-NMRデータ、13C-NMRデータ及びMS (EI)データを以下に示す。
融点:127-128 °C
1H-NMR (DMSO- d6, 500 MHz, δ; ppm) 9.97 (1H, s), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.93 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.73 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.55 (1H, t, J = 7.6 Hz), 4.91 (2H, s), 4.32 (1H, s)
13C-NMR (DMSO- d6, 500 MHz, δ; ppm) 149.94, 141.94, 126.59, 125.52, 121.65, 116.01, 115.96, 78.43, 76.61
MS (EI) m/z 160 (M+); Anal. Calcd. for C9H8N2O: C, 67.49; H, 5.03; N, 17.49. Found: C, 67.80; H, 5.09; N, 17.11
アルキン化合物(A−mP−1)及びアルキン化合物(A−mP−2)は、下記化6の合成ルートに従って合成した。以下に詳細を述べる。
工程1:3-ヨード安息香酸メチルエステル (104) の合成
3-ヨード安息香酸 (103) (3.00 g) をメタノール (60 mL) に溶解し、濃硫酸 (2 mL) を加え、21時間還流した。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エチル (100 mL) に溶解させ、有機層を水 (100 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、3-ヨード安息香酸メチルエステル (104) (3.04 g, 収率96%) を淡黄色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.38 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.00 (1H, dt, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.88 (1H, m), 7.19 (1H, t, J = 7.9 Hz), 3.92 (3H, s).
工程1で得られた3-ヨード安息香酸メチルエステル (104) (3.04 g) をTHF (24 mL) に溶解し、PdCl2(PPh3)2 (244 mg)、CuI (133 mg)、トリエチルアミン (6 mL)、トリメチルシリルアセチレン (1.37 g) を加え、アルゴン雰囲気下、室温で26時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=50:1) で精製し、表題化合物 (2.42 g, 収率90%) を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.14 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.98 (1H, dt, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.63 (1H, dt, J = 1.4, 7.6 Hz), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.92 (3H, s), 0.259 (9H, s)
工程2で得られた3-[(トリメチルシリル) エチニル] 安息香酸メチルエステル (105) (2.42 g) をメタノール (30 mL) に溶解し、氷冷下2N水酸化ナトリウム水溶液 (10.4 mL) を加え、7時間室温で撹拌した。反応液を2N 塩酸で酸性 (pH 3~4) とし、減圧下で濃縮した。残渣に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水 (100 mL) で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、3-エチニル安息香酸 (106) (1.50 g, 収率99%) を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.24 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.09 (1H, dt, J = 1.5, 7.9 Hz), 7.73 (1H, dt, J = 1.4, 7.6 Hz), 7.46 (1H, t, J = 7.8 Hz), 3.15 (1H, s)
工程3で得られた3-エチニル安息香酸 (106) (669 mg)、EDCI (1.49 g)、 HOBt・H2O (1.19 g)、 NH2OTHP (1.07 g)をDMF (10 mL) に溶解し、室温で31時間撹拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1) で精製し、3-エチニル-N-(2-テトラヒドロピラニルオキシ) ベンズアミド (107)(1.04 g, 収率93%) を白色固体として得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.78 (1H, s), 7.85 (1H, s), 7.75 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.63 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 5.08 (1H, t, J = 3.0 Hz), 4.02-3.98 (1H, m), 3.69-3.65 (1H, m), 3.14 (1H, s), 1.93-1.84 (3H, m), 1.68-1.60 (3H, m).
工程4で得られた3-エチニル-N-(2-テトラヒドロピラニルオキシ) ベンズアミド (107) (1.04 g)とトシル酸一水和物 (80.7 mg)とをメタノール (30 mL) に溶解し、室温で20時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1) で精製し、表題化合物 (585 mg, 収率86%) の粗結晶を得た。粗結晶をMeOHから再結晶し、3-エチニル-N-ヒドロキシベンズアミド(A−mP−1)(304 mg, 収率45%)を白色固体として得た。
融点:165-166 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 11.3 (1H, br), 9.14 (1H, br), 7.82 (1H, s), 7.78 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.62 (1H, d, J = 7.6Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.28 (1H, s)
13C-NMR (DMSO-d6, 600 MHz, δ; ppm) 163.07, 134.07, 133.08, 129.81, 128.89, 127.35, 121.75, 82.65, 81.40
MS (EI) m/z 161 (M+); Anal. Calcd. for C9H7NO2 : C, 67.07; H, 4.38; N, 8.69, Found: C, 66.89; H, 4.47; N, 8.71
工程 1:N-(2-アミノフェニル)3-エチニルベンズアミド(A−mP−2)の合成
前述した3-エチニル-N-ヒドロキシベンズアミド(A−mP−1)の合成における工程3で得られた3-エチニル安息香酸 (106) (526 mg)とEDCI (1.52 g)と HOBt・H2O (1.21 g)と o-フェニレンジアミン (3.89 g)と をDMF (10 mL) に溶解し、室温で32時間撹拌した。反応液に水 (100 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=1:1) で精製し、粗結晶 (770 mg, 収率91%) を得た。粗結晶をMeOH-CH2Cl2から再結晶し、N-(2-アミノフェニル) 3-エチニルベンズアミド(A−mP−2)(516 mg, 収率61%)を白色個体として得た。
融点:194-195 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 9.73 (1H, br), 8.09 (1H, br), 7.99 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.67 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.97 (1H, m), 6.78 (1H, dd, J =1.2, 7.9 Hz), 6.59 (1H, t, J = 7.3 Hz), 4.93 (2H, br), 4.30 (1H, s)
13C-NMR (DMSO-d6, 600 MHz, δ; ppm) 164.47, 143.28, 135.09, 134.35, 130.88, 128.85, 128.38, 126.86, 126.69, 122.96, 121.76, 116.20, 116.06, 82.92, 81.43
MS (EI) m/z 236 (M+); Anal. Calcd. for C15H12N2O・1/3H2O : C, 74.36; H, 5.27; N, 11.56, Found: C, 74.67; H, 5.21; N, 11.68.
工程1:4-ヨード安息香酸メチルエステル(109)の合成
3-ヨード安息香酸メチルエステル (104)の合成と同様の合成方法により、4-ヨード安息香酸 (3.00 g)を用いて、4-ヨード安息香酸メチルエステル(109)(3.14 g、収率99 %)を白色固体として得た。得られた化合物(109)の1H-NMRデータを以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.81 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75 (2H, d, J = 8.8 Hz), 3.91 (3H, s)
上記工程1で得られた化合物(109) (2.03 g) をTHF (16 mL) に溶解し、PdCl2(PPh3)2 (267 mg)、CuI (145 mg)、トリエチルアミン (4 mL)、トリメチルシリルアセチレン (1.49 g) を加え、アルゴン雰囲気下、80℃で18時間撹拌した。反応液をろ過し、ろ液を減圧濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=10:1) で精製し、化合物(110)(1.89 g, 収率64%) を黄色固体として得た。得られた化合物(110)の1H-NMRデータを以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.97 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.92 (3H, s), 0.261 (9H, S).
上記化合物(105)の合成と同様の操作により化合物(109)(1.89 g)を処理して、化合物(110)(1.10 g, 収率92%) を茶色固体として得た。得られた化合物(110)の1H-NMRデータを以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.07 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.27 (1H, s)
前述した3-エチニル-N-(2-テトラヒドロピラニルオキシ) ベンズアミド (107)の合成と同様の方法により、化合物(112)を合成した。すなわち、3-エチニル安息香酸(106)の代わりに、4-エチニル安息香酸(111))(524 mg)を用いて、化合物(112)(759 mg, 収率86%)を茶色固体として得た。得られた化合物(112)の1H-NMRデータを以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.78 (1H, br), 7.72 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 5.08 (1H, s), 4.02-3.98 (1H, m), 3.68-3.65 (1H, m), 3.21 (1H, s), 1.92-1.84 (3H, m), 1.67-1.59 (3H, m).
3-エチニル-N-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)ベンズアミド(107)の代わりに、4-エチニル-N-(2-テトラヒドロピラニルオキシ) ベンズアミド(112)(759 mg)を用いて、化合物(A−pP−1)(128 mg, 収率26%)を茶色固体として得た。得られた化合物(A−pP−1)の融点データ、1H-NMRデータ、13C-NMRデータ及びMS (EI)データを以下に示す。
融点:166-167 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 11.3 (1H, br), 9.12 (1H, br), 7.75 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.55 (2H, d, J = 8.2 Hz), 4.37 (1H, s)
13C-NMR (DMSO-d6, 600 MHz, δ; ppm) 163.23, 132.77, 131.61, 127.04, 124.25, 82.72, 82.66
MS (EI) m/z 161 (M+); Anal. Calcd. for C9H7NO2・1/10H2O : C, 66.33; H, 4.45; N, 8.60. Found: C, 66.48; H, 4.72; N, 8.87
4-エチニル-N-ヒドロキシベンズアミド(A−pP−1)の合成における工程4と同様の合成方法により、化合物(A−pP−2)を合成した。すなわち、3-エチニル安息香酸(106)の代わりに、4-エチニル安息香酸(111)(402 mg)を用いて、化合物(A−pP−2)(245 mg, 収率38%)を茶色固体として得た。得られた化合物(A−pP−2)の融点データ、1H-NMRデータ、13C-NMRデータ及びMS (EI)データを以下に示す。
融点:181-183 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 9.73 (1H, br), 7.99 (2H, d, J = 7.9 Hz), 7.61 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.99-6.96 (1H, m), 6.78-6.77 (1H, m), 6.61-6.58 (1H, m), 4.92 (2H, s), 4.41 (1H, s)
13C-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 164.41, 143.13, 134.62, 131.47, 127.96, 126.67, 126.52, 124.45, 122.90, 116.06, 115.95, 82.82, 82.79
MS (EI) m/z 236 (M+); Anal. Calcd. for C15H12N2O・1/5H2O : C, 75.11; H, 5.21; N, 11.68. Found: C, 75.08; H, 5.09; N, 11.67
工程1:5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチルエステル(114)の合成
前述した3-ヨード安息香酸メチルエステル(104)の合成における3-ヨード安息香酸 (103)の代わりに、5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸 (113) (1.00 g)を用い、同様の方法により化合物(114) (1.03 g、収率96 %)を白色固体として得た。得られた化合物(114)の1H-NMRデータを以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.55 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.07 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.88 (3H, s)
上記の方法で得られた5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸メチルエステル(114)(1.03 g)をジエチルアミン(16 mL)に溶解し、PdCl2(PPh3)2(32.7 mg)、CuI (13.3 mg)、トリメチルシリルアセチレン(687 mg)を加え、アルゴン雰囲気下、室温で18時間撹拌した。反応液を減圧下で濃縮後、残渣にEt2O (50 mL) を加え、有機層を1N 塩酸水溶液 (50 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム (50 mL)、飽和食塩水 (50 mL) で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=20:1) で精製し、化合物(115)(895 mg, 収率81%) を黄色固体として得た。得られた化合物(115)の1H-NMRデータを以下に示す。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.63 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.16 (1H, d, J = 4.0 Hz), 3.88 (3H, s), 0.257 (9H, S)
工程2で得られた5-トリメチルシラニルエチニルチオフェン-2-カルボン酸メチルエステル(115)(895 mg)を用いて、前述した化合物(A−mp−1)の合成における工程3と同様の方法で5-エチニルチオフェン-2-カルボン酸(116) (224 mg, 収率90%) を白色固体として得た。
得られた化合物(116)の1H-NMRデータを以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 7.64 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.40 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.80 (1H, s)
5-エチニルチオフェン-2-カルボン酸(116)(150 mg)を用いて、前述した化合物(A−mp−1)の合成における工程4と同様の合成方法により、化合物(117)(224 mg, 収率90%) を白色固体として得た。得られた化合物(117)の1H-NMRデータを以下に示す。
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 11.9 (1H, br), 7.62 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.39 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.96 (1H, s), 4.77 (1H, s), 4.05-4.01 (1H, m), 3.55-3.53 (1H, m), 1.73-1.71 (3H, m), 1.55-1.53 (3H, m)
化合物(A−mp−1)の合成における工程5と同様の合成方法により、化合物(117)を合成した。すなわち、3-エチニル-N-(2-テトラヒドロピラニルオキシ)ベンズアミド(117)の代わりに、上記(ステップ5−4)で合成した5-エチニルチオフェン-2-カルボン酸 (2-テトラヒドロピラノキシ) アミド(117) (224 mg)を用いて、化合物(A−S−1)(52 mg, 収率35%)を茶色固体として得た。得られた化合物(A−S−1)の融点データ、1H-NMRデータ、13C-NMRデータ及びMS (EI)データを以下に示す。
融点:146-147 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 11.4 (1H, br), 9.25 (1H, br), 7.53 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.36 (1H, d, J = 4.0 Hz), 4.74 (1H, s)
13C-NMR (DMSO-d6-, 500 MHz, δ; ppm) 158.32, 138.73, 133.83, 127.36, 124.66, 86.93, 76.20
MS (EI) m/z 167 (M+); Anal. Calcd. for C7H5NO2S・1/5H2O : C, 49.23; H, 3.19; N, 8.20. Found: C, 49.10; H, 3.18; N, 8.07
上記5-エチニルチオフェン-2-カルボン酸 (116)(100 mg)を用い、化合物(A−mP−1)の合成の工程4と同様の方法により、化合物(A−S−2)(49 mg, 収率31%) を茶色固体として得た。得られた化合物(A−S−2)の融点データ、1H-NMRデータ、13C-NMRデータ及びMS (EI)データを以下に示す。
融点:143 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 9.88 (1H, br), 7.98 (1H, d, J = 3.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 4.0 Hz), 7.17 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.07-7.04 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J = 1.2, 8.2 Hz), 6.66 (1H, dt, J = 1.2, 7.9 Hz), 5.01 (2H, s), 4.83 (1H, s)
13C-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 159.04, 143.46, 141.22, 133.93, 128.97, 127.03, 126.98, 125.45, 122.13, 116.17, 116.01, 87.04, 76.42
MS (EI) m/z 242 (M+); Anal. Calcd. for C7H5NO2S・1/4H2O : C, 63.27; H, 4.29; N, 11.35. Found: C, 63.17; H, 4.30; N, 11.29
(2-ブロモエチル) ベンゼン (118a) (1.00 g) に0.5M アジ化ナトリウムDMSO溶液 (14.9 mL) を加え、室温で1.5時間撹拌した。氷冷下で水 (34.0 mL) を加え、反応液を酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を水 (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=50:1) で精製し、2-フェネチルアジド(B−1(n=2))(631 mg, 収率76%) を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.33-7.21 (5H, m), 3.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.31 Hz)
13C NMR (CDCl3, 600 MHz, δ; ppm) 137.99, 128.72, 128.62, 126.76, 52.44, 35.33
なお、(B−1(n=1))の化合物を合成しようとする場合は、(2-ブロモエチル) ベンゼン (118a) の替りに、(2-ブロモメチル) ベンゼンを用いればよい。
(2-ブロモエチル) ベンゼン (118a) の代わりに3-フェニルプロピルブロマイド (118b) (1.00 g) を用い、2-フェネチルアジド(B−1(n=2))の合成と同様の方法により表題化合物 (445 m g、収率55 %)を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.31-7.17 (5H, m), 3.28 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.69 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.91 (2H, m)
13C-NMR (CDCl3, 600 MHz, δ; ppm) 140.85, 128.51, 128.45, 126.14,50.64, 32.76, 30.43
(2-ブロモエチル) ベンゼン (118a) の代わりに4-フェニルブチルブロマイド (118c) (1.00 g) を用い、2-フェネチルアジド(B−1(n=2))の合成と同様の方法により4-フェニルブチルアジド(B−1(n=4))(475 mg、収率58 %)を淡黄色オイルとして得た。
1H-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.30-7.17 (5H, m), 3.28 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.5 Hz), 1.74-1.68 (2H, m), 1.66-1.60 (2H, m)
13C-NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 141.80, 128.37, 128,35, 125.89, 51.34, 35.35, 28.42
(2-ブロモエチル) ベンゼン (118a) の代わりに(5-ブロモペンチル) ベンゼン (118d) (1.00 g) を用い、2-フェネチルアジド(B−1(n=2))の合成と同様の方法により5-フェニルペンチルアジド(B−1(n=5))(627 mg、収率75 %)を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.29-7.16 (5H, m), 3.25 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 1.68-1.59 (4H, m), 1.44-1.38 (2H, m)
13C NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 142.26, 128.34, 128.29, 125.73, 51.36, 35.74, 30.94, 28.72, 26.34
(2-ブロモエチル) ベンゼン (118a) の代わりに4-メトキシベンジルブロマイド (118e) (1.00 g) を用い、2-フェネチルアジド(B−1(n=2))の合成と同様の方法により4-メトキシベンジルアジド(B−2)(485 mg、収率60 %)を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.24 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 4.26 (2H,s), 3.81(3H, s); 13C NMR (CDCl3, 600 MHz, δ; ppm) 159.60, 129.72, 127.36, 114.16, 55.26, 54.36; HRMS (EI) Calcd. for C8H9ON3 163.075, Found 163.076.
(2-ブロモエチル) ベンゼン (118a) の代わりに3-フェニルベンジルブロマイド (118f) (1.00 g) を用い、2-フェネチルアジド(B−1(n=2))の合成と同様の方法により3-フェニルベンジルアジド(B−3−m)(662 mg、収率78 %)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.59-7.52 (4H, m), 7.46-7.42 (3H, m), 7.37-7.34(1H, m), 7.29 (1H, d, J = 7.6 Hz), 4.39 (2H,s)
13C NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 141.95, 140.66, 135.94, 129.28, 128.84, 127.56, 127.20, 127.14, 127.00, 126.98, 54.87
HRMS (EI) Calcd. for C13H11N3 209.095, Found 209.096
(2-ブロモエチル) ベンゼン (118a) の代わりに4-フェニルベンジルブロマイド (118g) (1.00 g) を用い、2-フェネチルアジド(B−1(n=2))の合成と同様の方法により4-フェニルベンジルアジド(B−3−p)(180 mg、収率21%)を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.62-7.59 (4H, m), 7.45 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.40-7.35 (3H, m), 4.39 (2H,s)
13C NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 141.31, 140.54, 134.37, 128.84, 128.67, 127.58, 127.52, 127.13, 54.57
HRMS (EI) Calcd. for C13H11N3 209.095, Found 209.095
3-フェノキシベンジルアジド (B-4-m)
(2-ブロモエチル) ベンゼン (118a) の代わりに3-フェノキシベンジルクロライド (118h) (1.00 g) を用い、2-フェネチルアジド(B−1(n=2))の合成と同様の方法により3-フェノキシベンジルアジド(B−4−m)(1.03 g、収率86%)を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.37-7.32 (3H, m), 7.12 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.05-7.01 (3H, m), 6.89-6.96 (2H, m), 4.30 (2H,s)
13C NMR (CDCl3, 600 MHz, δ; ppm) 157.79, 156.78, 137.29, 130.19, 129.85, 123,60, 122.77, 119.15, 118.48, 118.27, 54.42
HRMS (EI) Calcd. for C13H11ON3 225.090, Found 225.090
(2-ブロモエチル) ベンゼン (118a) の代わりに1-クロロメチルナフタレン (118i) (1.00 g) を用い、2-フェネチルアジド(B−1(n=2))の合成と同様の方法により1-アジドメチルナフタレン(B−5−1) (948 mg、収率91%)を淡黄色オイルとして得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.01 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.88-7.83 (2H,m), 7.58- 7.50 (2H, m), 7.46-7.42 (2H, m), 4.74 (2H, s)
13C NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 133.87, 131.32, 130.93, 129.39, 128.77, 127.23, 126.69, 126.12, 125.17, 123.442, 52.97
HRMS (EI) Calcd. for C11H9N3 183.080, Found 183.080
(2-ブロモエチル) ベンゼン (118a) の代わりに2-ブロモメチルナフタレン (118j) (1.00 g) を用い、2-フェネチルアジド(B−1(n=2))の合成と同様の方法により2-アジドメチルナフタレン(B−5−2)(684 mg、収率83%)を白色固体として得た。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.88-7.84 (3H, m), 7.78 (1H, s), 7.53-7.49 (2H, m), 7.43 (1H, dd, J = 1.5, 8.2 Hz), 4.51 (2H, s)
13C NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 133.28, 133.11, 132.83, 128.79, 127.96, 127.77, 127.19, 126.48, 126.35, 125,86, 55.05
HRMS (EI) Calcd. for C11H9N3 183.080, Found 183.080
アジドメチルシクロヘキサン (B-7) の合成
(2-ブロモエチル) ベンゼン (118a) の代わりにブロモメチルシクロヘキサン (118k) (1.00 g) を用い、2-フェネチルアジド(B−1(n=2))の合成と同様の方法によりアジドメチルシクロヘキサン(B−7)(727 mg、収率92%)を淡黄色オイルとして得た
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 3.11 (2H, d, J = 6.7 Hz), 1.78-1.67 (5H, m), 1.59-1.51 (1H, m), 1.29-1.11 (3H, m), 1.01-0.92 (2H, m)
13C NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 58.08, 38.09, 30.67, 26.27, 25.76
工程1:シクロペンチルメチルトシレート (120a)の合成
シクロペンタンメタノール (119a) (500 mg) をピリジン (5 mL) に溶解し、氷冷下、TsCl (1.43 g) を加え、反応液を室温で36時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮後、残渣に酢酸エチル (50 mL) を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL)、飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=50:1) で精製し、シクロペンチルメチルトシレート (120a)(864 mg、収率68%) の無色オイルを得た。得られた化合物(120a)の1H NMRデータを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.79 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.35 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.89 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.50 (3H, s), 2.24-2.15 (1H, m), 1.74-1.68 (2H, m), 1.57-1.49 (4H, m), 1.22-1.15 (2H, m)
上記工程1で得られたシクロペンチルメチルトシレート (120a) (1.13 g) に0.5M アジ化ナトリウムDMSO溶液 (26.6 mL) を加え、室温で1時間、80℃で5時間撹拌した。氷冷下で水 (50 mL) を加え、反応液を酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を水 (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮し、アジドメチルシクロペンタン(B−6)(147 mg、収率26%) を黄色オイルとして得た。得られた化合物(B−6)の1H NMRデータ及び13C NMRデータを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 3.20 (2H, d, J = 7.3 Hz), 2.19-2.10 (1H, m), 1.83-1.77 (2H, m), 1.64-1.55 (4H, m), 1.29-1.21 (2H, m)
13C NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 56.51, 39.64, 30.33, 25.28
工程1:1-アダマンチルメチルトシレート (120b) の合成
上記アジドメチルシクロペンタン(B−6)の合成における工程1と同様の合成方法により、化合物(120b)を合成した。すなわち、シクロペンタンメタノール (119a) の代わりに1-アダマンタンメタノール (119b) (320 mg) を用い、化合物(120b) (519 mg、収率84%) を白色固体として得た。得られた化合物(120b)の1H NMRデータを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.78 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.34 (2H, d, J = 7.9 Hz), 3.56 (2H, s), 2.45 (3H, s), 1.96 (3H, s), 1.70 (3H, d, J = 12 Hz), 1.60 (3H, d, J = 11 Hz), 1.47 (6H, d, J = 2.4 Hz)
上記アジドメチルシクロペンタン(B−6)の合成における工程2と同様の合成方法により、化合物(B−8)を合成した。すなわち、シクロペンチルメチルトシレート (120a)の代わりに1-アダマンチルメチルトシレート (120b) (435 mg)を用い、化合物(B−8)(519 mg、収率84%) を無色オイルとして得た。得られた化合物(B−8)の1H NMRデータ、13C NMRデータ及びHRMS (EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 2.95 (2H, s), 1.99 (3H, s), 1.72 (3H, d, J = 12 Hz), 1.64 (3H, d, J = 12 Hz), 1.52 (6H, d, J = 2.4 Hz)
13C NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 64.37, 40.09, 36.85, 34.78, 28.21
HRMS (EI) Calcd. for C11H17N3 191.142, Found 191.142
工程1:4-フェノキシフェニルメタノール(122)の合成
4-フェノキシ安息香酸 (121) (2.00 g) をTHF (45 mL) に溶解し、THF (65 mL) に懸濁させたLiAlH4 (1.06 g) を氷冷下で滴下し、反応液を7時間還流した。反応液を冷却後、水 (1 mL), 15%水酸化ナトリウム水溶液 (1 mL)、水 (3 mL) を順に加え、沈殿物をろ過した。得られた沈殿物をTHF (100 mL) で洗浄し、ろ液を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=3:1) で精製し、表題化合物 (1.63 g, 収率87%)を白色個体として得た。得られた化合物(122)の1H NMRデータを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.35-7.31 (4H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.02-7.00 (4H, m), 4.67 (2H, d, J = 5.8 Hz), 1.62 (1H, s, J = 5.8 Hz)
アルゴン雰囲気下、上記工程1で得られた4-フェノキシフェニルメタノール (122) (300 mg)、DPPA (495 mg) を無水DMF (2.7 mL) に溶解した。氷冷下でDBU (274 mg) を加え、2時間撹拌し、さらに室温で24時間撹拌した。反応液に水を加え、反応液を酢酸エチル (30 mL) で抽出した。有機層を2N 塩酸水溶液 (30 mL)、飽和食塩水 (30 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n-ヘキサン:酢酸エチル=50:1) で精製し、表題化合物 (103 mg, 収率30%)を無色オイルとして得た。得られた化合物(B−4−m)の1H NMRデータ、13C NMRデータ及びHRMS (EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3,500 MHz, δ; ppm) 7.37-7.31 (2H, m), 7.10 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.02-7.00 (4H, m), 2H (d, J = 5.8 Hz)
13C NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 157.49, 156.81, 130.01, 129.81, 123.57, 119.15, 118.89, 54.30
HRMS (EI) Calcd. for C13H11ON3 225.090, Found 225.090
(実施例1〜24及び比較例1〜90)
以上のようにして合成したアルキン化合物(A−1、A−2、A−mP−1、A−mP−2、A−pP−1、A−pP−2、A−S−1及びA−S−2)と、アジド化合物(B−1(n=1)、B−1(n=2)、B−1(n=3)、B−1(n=4)、B−1(n=5)、B−2、B−3−m、B−3−p、B−4−m、B−4−p、B−5−1、B−5−2、B−6、B−7、B−8)とをカップリングさせて、後述する実施例1〜24及び比較例1〜90のヒドロキサム酸誘導体を合成した
(HDACs及びHDAC8の阻害活性試験)
上記のようにして合成した実施例1〜24及び比較例1〜90のヒドロキサム酸誘導体について、単離・精製なしに直接HDAC阻害試験を行った。HDACsおよびHDAC8阻害活性の測定はCyclex社のHDAC蛍光アッセイキットを用いて以下のように行った。
HDAC8阻害活性試験の結果を図2及び図3に示す。
図2及び図3に示すように、実施例1〜24はHDAC8に対する阻害活性を示し、実施例1及び実施例2はPCI−34051と同程度であった。また、実施例1のHDAC8に対する阻害活性は、SAHAよりもかなり高かった。また、実施例2のHDAC8に対する阻害活性は、SAHAやPCI−34051と比較して、非常に高かった。
HDACs阻害活性試験の結果を図4及び図5に示す。図4及び5に示すように、実施例1〜24についてはHDACsに対する阻害活性は弱いものであった。特に、実施例1及び実施例2についてはSAHAよりもかなり低く、PCI−34051と同程度であった。
また、実施例1〜12は、HDAC8に対する阻害活性は高いにもかかわらず、HDACsに対する阻害活性は弱いものであり、HDAC8に対する優れた選択的阻害作用が認められた。特に、n=1〜3の範囲にある実施例1〜3においては、極めて優れた選択的阻害作用が認められた。
実施例1及び実施例2のヒドロキサム酸誘導体について、さらにスケールアップして合成し、単離・精製を行った。
3-エチニル-N-ヒドロキシベンズアミド (A-mP-1) (43.2 mg)とベンジルアジド (51.8 mg)とTBTA (14.2 mg)とをメタノール(5 mL)に溶解し、水(5 mL)に溶解させた硫酸銅(II)五水和物(6.69mg)、アスコルビン酸ナトリウム(26.5mg)を加え、室温で24時間撹拌した。反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶解し、有機層を水(50mL)で洗浄し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(展開溶媒n-ヘキサン:酢酸エチル=1:2)で精製し、粗結晶(82.2 mg,収率104%)を得た。粗結晶をMeOHから再結晶し、実施例1の化合物(C16)(40.9 mg, 収率52%)を白色個体として得た。得られた実施例1の化合物(C16)の融点データ、1H-NMRデータ、13CNMRデータ及びMS(FAB)データを以下に示す。
融点:154-155℃
1H-NMR(DMSO- d6,600 MHz, δ; ppm) 11.3 (1H, br), 9.08 (1H, s) 8.69 (1H, s), 8.23 (1H, t, J = 1.6 Hz), 7.98 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.69 (1H, dt, J = 7.9, 1.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.42-7.34 (5H, m), 5.67 (2H, s)
13C NMR (DMSO- d6, 500 MHz, δ; ppm) 163.93, 146.07, 135.89, 133.45, 130.80, 128.99, 128.79, 128.18, 127.93, 127.63, 126.18, 123.73, 121.90, 53.06
MS (FAB) m/z 295 (MH+); Anal. Calcd. for C16H14N4O2・H2O : C, 61.53; H, 5.16; N, 17.94. Found: C, 61.43; H, 5.25; N, 17.98.
(2-アジドエチル)ベンゼン(108)(895mg)とベンジルアジド (51.8 mg)とTBTA (14.2 mg)とをメタノール(5 mL)に溶解し、水(5 mL)に溶解させた硫酸銅(II)五水和物(6.69mg)、アスコルビン酸ナトリウム(26.5mg)を加え、室温で24時間撹拌した。その後、上記実施例1の多量合成と同様に精製して、実施例2(C17)(552 mg, 収率97%) を茶色固体として得た。融点データ、1H NMRデータ、13C NMRデータ及びMS (FAB)データを以下に示す。
融点:168-170 ℃
1H NMR (DMSO- d6, 600 MHz, δ; ppm) 11.3 (1H, br), 9.08 (1H, s) 8.59 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.93 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, dt, J = 6.5, 1.2 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.30-7.2 (5H, m), 4.68 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.23 (2H, t, J = 7.3 Hz)
13C NMR (DMSO- d6, 500 MHz, δ; ppm) 163.98, 145.53, 137.56, 133.49, 130.96, 128.99, 128.65, 128.41, 127.54, 126.58, 126.03, 123.68, 121.90, 50.65, 35.49
MS (FAB) m/z 309 (MH+); Anal. Calcd. for C17H16N4O2・H2O : C, 62.57; H, 5.56; N, 17.17. Found: C, 62.21; H, 5.52; N, 17.25
上記のようにして単離・精製した実施例1及び実施例2のヒドロキサム酸誘導体並びに比較例27及び比較例30のヒドロキサム酸誘導体について、HDACs、HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC6及びHDAC8の阻害活性試験を行った。
HDAC1, HDAC2, HDAC4, HDAC6阻害活性の測定はBIOMOL社のSIRT1、HDAC1蛍光アッセイキット、BPS社のHDAC class2α蛍光アッセイキットとBIOMOL社から購入したHDAC2、HDAC6を用いて以下のように行った。
5倍阻害剤 (最終濃度100〜0.01μM) 10 μL とHDAC1 (あるいはHDAC2、HDAC4、HDAC6:最終濃度) 15μLと2倍基質 25μlとを混合し、室温あるいは37℃で30分反応させた。この反応液にディベロッパーとトリコスタチンAの混合溶液50μLを添加後、プレートリーダーを用いて蛍光強度 (蛍光測定波長:460 nm) を測定し、IC50値 (酵素を50%阻害する阻害剤濃度) を算出した。
2)HDACs及びHDAC8の阻害活性試験
HDACsとHDAC8阻害活性の測定はCyclex社のHDACs、HDAC8蛍光アッセイキットを用いて次の方法により行った。
すなわち、5-10倍希釈したHDAC8あるいはHDACs 10μLと、5-10倍阻害剤溶液 5-10 μL (最終濃度100〜0.01μM)と、HDAC8リアクションバッファー溶液35μLあるいはワンステップアッセイバファー溶液30 μLとを混合し、室温で1時間反応させた。この反応液に2倍のストップ溶液50μLあるいは5倍のトリコスタチンA 12 μLを添加し、蛍光プレートリーダーを用いて蛍光強度 (蛍光測定波長:460 nm) を測定し、IC50値 (酵素を50%阻害する阻害剤濃度) を算出した。また、本阻害活性試験で用いたHDACsは、Hela細胞由来のものを使用した。
また、比較のためにSAHA及びPCI−34051についても、同様にHDACs、HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC6及びHDAC8の阻害活性試験を行った。
一方、HDACs、HDAC1、HDAC2、HDAC4及びHDAC6に対する阻害活性試験では、実施例1及び実施例2のヒドロキサム酸誘導体は、SAHAと比較して、全てについて阻害活性が低かった。
また、実施例2のヒドロキサム酸誘導体は、PCI−34051と比較して、HDAC1及びHDAC4の阻害活性に対してPCI−34051と同程度の低い活性を示した。
実施例1及び実施例2のヒドロキサム酸誘導体について、さらに造血器腫瘍細胞増殖阻害活性試験(MTS法)を行った。
各種造血器腫瘍細胞浮遊液(Jurkat, MOLT4F, HH, Hut78, MT2, MT4)を1300rpm 5minで遠心した。沈澱した細胞を2×105/mlの細胞濃度になるように培地で調整した。続いて、調整した細胞調整液を平底96well plateに50μlずつ分注した。
2)化合物の調製液の作成
実施例1及び実施例2のヒドロキサム酸誘導体及びPCI−34051を保存原液で200μM, 20μM, 6.66μM, 2μM, 666nM,及び200nMにそれぞれ調整した。
3)細胞調製液と化合物の調製液の混合
1)で作成した細胞調製液の入った各wellに2)で調整した化合物の調製液を三つ組みで50μlづつ分配した。また、コントロールとして、細胞液50μlとヂメチルスルホキシド(DMSO)入り培地50μlとを混合したwellを三つ組みで用意した。また、ブランクとして培地100μlを入れたwellを三つ組みで用意した。表6に各wellの化合物の調製液の濃度を示す。
37℃、5% CO2環境下で72時間培養し、その後、各wellにMTS液20μlずつ分配し、さらに2時間の培養を行った。
5)測定
培養終了後、各wellの吸光度を測定した。各well の吸光度の値は490nmの測定値から650nmの測定値をベースとして差し引いた値を採用した。そして、下記数2で示される式で、各wellの吸光度を百分率で算出した。また、算出された値3つの平均とその標準偏差を算出し、増殖曲線グラフを作成し、さらに、増殖曲線グラフよりGI50値を読み取った。
上記(化13)に示すアジド化合物(B−1(n=2):2X)、(B−1(n=2):3X)、(B−1(n=2):4X)(ただし、Xはメチル基、メトキシ基、クロロ基、フッ素基、フルオロ基、ニトロ基のいずれか一つを示す。)の合成は、下記化14の合成ルートに従って行った。
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) (1.10 g) に0.5M アジ化ナトリウムDMSO溶液 (13.3 mL) を加え、室温で5時間攪拌した。氷冷下で水 (30 mL) を加え、反応液を酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を水 (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=50:1) で精製し、表題化合物 (847 mg, 収率95%) を無色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.16 (4H, s), 3.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.91 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.34 (3H, s)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 136.20, 136.07, 130.48, 129.34, 126.96, 126.25, 51.44, 32.62, 19.31
FTIR (neat, cm-1) 2090
MS (EI) m/z 133 (M+−28)
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに3-メチルフェネチルブロマイド (201b) (1.10 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (724 mg, 収率81%) を無色オイルとして得た。。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS (EI)データを以下に示す。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.21 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.07−7.01 (3H, m), 3.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.34 (3H, s)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 138.28, 137.94, 129.55, 128.54, 127.52, 125.73, 52.50, 35.27, 21.38
FTIR (neat, cm-1) 2090
MS (EI) m/z 133 (M+−28)
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに4-メチルフェネチルブロマイド (201c) (1.05 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (720 mg, 収率85%) を無色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びHRMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.13 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.11 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.48 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.33 (3H, s)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 136.36, 134.92, 129.33, 128.62, 52.59, 34.92, 21.05
FTIR (neat, cm-1) 2090
HRMS (EI) Calcd. for C9H11N3 161.095, Found 161.094
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに2-メトキシフェネチルブロマイド (201d) (1.00 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (590 mg, 収率72%) を淡黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びHRMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.24 (1H, dt, J = 1.8, 5.9 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 1.5, 5.8 Hz), 6.91 (1H, dt, J = 1.2, 6.2 Hz), 6.86 (1H, d, J = 8.2 Hz), 3.83 (3H, s), 3.47 (2H, t, J = 7.6 Hz), 2.92 (2H, t, J = 7.6 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 157.57, 130.61, 128.17, 126.23, 120.56, 110.35, 55.24, 50.97, 30.34
FTIR (neat, cm-1) 2090
HRMS (EI) Calcd. for C9H11ON3 177.090, Found 177.090
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに3-メトキシフェネチルブロマイド (201e) (796 mg) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (581 mg, 収率89%) を無色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びHRMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.24 (1H, t, J = 7.9 Hz), 6.82-6.76 (3H, m), 3.81 (3H, s), 3.50 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.3 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 159.83, 139.61, 129.66, 121.07, 114.62, 112.05, 55.20, 52.38, 35.40
FTIR (neat, cm-1) 2090
HRMS (EI) Calcd. for C9H11ON3 177.090, Found 177.091
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに4-メトキシフェネチルブロマイド (201f) (796 mg) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (840 mg, 収率>100%) を淡黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びHRMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.14 (2H, d, J = 8.8 Hz), 6.86 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.80 (3H, s), 3.46 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.84 (2H, t, J = 7.2 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 158.50, 130.06, 129.73, 114.09, 55.28, 52.73, 34.50
FTIR (neat, cm-1) 2090
HRMS (EI) Calcd. for C9H11ON3 177.090, Found 177.090
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに2-クロロフェネチルブロマイド (201g) (1.09 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (815 mg, 収率90%) を無色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びHRMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.37 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.26-7.21 (3H, m), 3.53 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.03 (2H, t, J = 7.3 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 135.57, 134.07, 131.11, 129.71, 128.39, 127.02, 50.63, 33.29
FTIR (neat, cm-1) 2090
HRMS (EI) Calcd. for C8H8N3Cl 181.041, Found 181.040
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに3-クロロフェネチルブロマイド (201h) (1.28 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (850 mg, 収率80%) を淡黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.25−7.22 (3H, m), 7.11 (1H, d, J = 6.7 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.87 (2H, t, J = 7.2 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 140.06, 134.43, 129.90, 128.92, 127.04, 126.97, 52.13, 35.03
FTIR (neat, cm-1) 2090
MS (EI) m/z 153 (M+−28)
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに4-クロロフェネチルブロマイド (201i) (1.11 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (844 mg, 収率92%) を無色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びHRMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.15 (2H, d, J = 8.2 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.2 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 136.52, 132.66, 130.11, 128.79, 52.27, 34.72
FTIR (neat, cm-1) 2090
HRMS (EI) Calcd. for C8H8N3Cl 181.041, Found 181.040
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに2-フルオロフェネチルブロマイド (201j) (1.01 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (718 mg, 収率82%) を無色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.26−7.22 (2H, m), 7.11−7.03 (2H, m), 3.52 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.94 (2H, t, J = 7.0 Hz)
13C NMR (CDCl3, 150 MHz, δ; ppm); 161.24, 131.15, 128.69, 124.90, 124.23, 115.45, 51.08, 29.00
FTIR (neat, cm-1) 2090
MS (EI) m/z 137 (M+−28)
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに3-フルオロフェネチルブロマイド (201k) (1.13 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (872 mg, 収率95%) を無色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.31−7.26 (1H, m), 7.01−6.93 (3H, m), 3.52 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.89 (2H, t, J = 7.3 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm); 162.96, 140.54, 130.12, 124.42, 115.69, 113.75, 52.13, 35.09
FTIR (neat, cm-1) 2090
MS (EI) m/z 137 (M+−28)
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに4-フルオロフェネチルブロマイド (201l) (1.09 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (839 mg, 収率95%) を無色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.19−7.17 (2H, m), 7.01 (2H, t, J = 8.7 Hz), 3.49 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.86 (2H, t, J = 7.3 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm); 161.83, 133.72, 130.22, 115.49, 52.51, 34.58
FTIR (neat, cm-1) 2090
HRMS (EI) Calcd. for C8H8N3Cl 165.070, Found 165.070
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに2-(トリフルオロメチル)フェネチルブロマイド (201m) (1.04 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (780 mg, 収率88%) を無色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.66 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.39− 7.35 (2H, m), 3.51 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.08 (2H, t, J = 7.3 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 131.93, 131.73, 128.99, 127.00, 126.29 (q, J = 6.2 Hz), 125.56, 123.38, 52.08, 32.30
FTIR (neat, cm-1) 2094
MS (EI) m/z 187 (M+−28)
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに3-(トリフルオロメチル)フェネチルブロマイド (201n) (1.12 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (825 mg, 収率87%) を無色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 600 MHz, δ ppm) 7.52 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.46− 7.41 (2H, t, m)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ ppm); 139.01, 132.22, 129.11, 125.52 (q, J = 3.6 Hz), 123.74 (q, J = 3.6 Hz), 52.11, 35.16
FTIR (neat, cm-1) 2094
MS (EI) m/z 153 (M+−28)
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに4-(トリフルオロメチル)フェネチルブロマイド (201o) (1.16 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (882 mg, 収率90%) を淡黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 600 MHz, δ ppm) 7.58 (2H, d, J = 8.1 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.0 Hz), 3.55 (2H, t, J = 7.1 Hz), 2.95 (2H, t, J = 7.1 Hz)
13C NMR (CDCl3, 150 MHz, δ; ppm); 142.16, 129.13, 125.60 (q, J = 3.4 Hz), 125.08, 123.27, 52.02, 35.16
FTIR (neat, cm-1) 2094
MS (EI) m/z 153 (M+−28)
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに2-ニトロフェネチルブロマイド (201p) (1.23g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (937 mg, 収率91%) を黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.58 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.45−7.41 (2H, m), 3.64 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.18 (2H, t, J = 6.9 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 149.34, 133.28, 133.13, 132.86, 128.14, 125.14, 51.48, 33.00
FTIR (neat, cm-1) 2090, 1519, 1342
MS (EI) m/z 164 (M+−28)
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに3-ニトロフェネチルブロマイド (201q) (1.14g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (589 mg, 収率62%) を黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.13−8.11 (2H, m), 7.58 (1H, d J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, t J = 7.8 Hz), 3.60 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.9 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 148.47, 140.15, 135.09, 129.58, 123.70, 122.01, 51.86, 34.98
FTIR (neat, cm-1) 2090, 1523, 1346
MS (EI) m/z 164 (M+−28)
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに4-ニトロフェネチルブロマイド (201r) (1.51 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (1.17 g, 収率93%) を黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.19 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.40 (2H, d, J = 8.5 Hz), 3.59 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.00 (2H, t, J = 6.9 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 147.05, 145.77, 129.70, 123.89, 51.72, 35.19
FTIR (neat, cm-1) 2090, 1516, 1342
MS (EI) m/z 164 (M+−28)
アジド化合物(B−9−1)及びアジド化合物(B−10)は、下記化15の合成ルートに従って合成した以下詳細を述べる。
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに1-(2-ブロモエチル)ナフタレン (202a) (1.17 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (898 mg, 収率91%) を黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びHRMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.00 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89−7.87 (1H, m), 7.77 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.56−7.38 (4H, m), 3.64 (2H, t, J = 7.6 Hz), 3.38 (2H, t, J = 7.6 Hz)
13C NMR (CDCl3, 150 MHz, δ; ppm) 133.93, 133.86, 131.70, 129.01, 127.68, 127.00, 126.27, 125.72, 125.55, 123.14, 51.74, 32.49
FTIR (neat, cm-1) 2090
HRMS (EI) Calcd. for C12H11N3 197.095, Found 197.095
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに3-(2-ブロモエチル)インドール (202b) (1.12 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (858 mg, 収率92%) を淡黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びHRMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.01 (1H, s), 7.59 (1H, dd, J = 1.2, 7.9 Hz), 7.37 (1H, dt, J = 0.9, 8.2 Hz), 7.21 (1H, m), 7.14 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.4 Hz), 3.57 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.07 (2H, dt, J = 0.9, 7.0 Hz)
13C NMR (CDCl3, 150 MHz, δ; ppm) 136.25, 127.13, 122.24, 122.21, 119.56, 118.52, 112.37, 111.27, 51.66, 25.09
FTIR (neat, cm-1) 2090
HRMS (EI) Calcd. for C10H10N4 186.091, Found 186.090
アジド化合物(B−9−2)及びアジド化合物(B−11〜17)は、下記化16の合成ルートに従って合成した以下詳細を述べる。
2-ナフタレンエタノール (203a) (1.00 g) をCH2Cl2 (4 mL) に溶解し、氷冷下でトリエチルアミン (705 mg)、MsCl (789 mg) を加えた。反応液を室温で3時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (30 mL) により反応を止めた。反応液をCHCl3 (50 mL) で抽出し、有機層を水 (50 mL) 、飽和食塩水 (50 mL) で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、ろ液を減圧濃縮し、対応するメシル体を得た。次いでメシル体に0.5M アジ化ナトリウムDMSO溶液 (13.9 mL) を加え、80℃で2時間攪拌した。反応液に水 (30 mL) を加え、反応液を酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を水 (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=50:1) で精製し、粗結晶 (906 mg, 収率79%, 2 steps) を得た。粗結晶をAcOEt/n−hexanから再結晶し、表題化合物 (319 mg) を白色個体として得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びHRMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.83−7.79 (3H, m), 7.68 (1H, s), 7.49−7.43 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 3.60 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.3 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 135.49, 133.58, 132.38, 128.33, 127.69, 127.55, 127.31, 126.98, 126.19, 125.65, 52.41, 35.52
FTIR (neat, cm-1) 2075
HRMS (EI) Calcd. for C12H11N3 197.095, Found 197.095
2-ナフタレンエタノール (203a) の代わりに3-チオフェンエタノール (203b) (1.08 g) を用い、上述の (B-9-2) の合成と同様の方法により表題化合物 (1.08 g, 収率84%, 2 steps) を無色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びHRMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.29 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.98 (1H, d, J = 4.3 Hz), 3.51 (2H, t, J = 7.0 Hz), 2.93 (2H, t, J = 7.0 Hz)
13C NMR (CDCl3, 150 MHz, δ; ppm) 138.26, 127.97, 125.95, 121.79, 51.79, 29.81
FTIR (neat, cm-1) 2086
MS (EI) m/z 125 (M+−28)
2-ピリジンエタノール (203c) (1.10 g)、CBr4 (3.26 g)をCH2Cl2 (10 mL) に溶解させ、CH2Cl2 (5 mL) に溶解したPPh3 (2.58 g) を氷冷下で加えた。反応液を室温で1時間攪拌した後、反応液を減圧下で濃縮した。残渣をリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=4:1) で精製し、対応するブロモ体 ( 596mg, 収率36 %) を得た。次いでブロモ体に0.5M アジ化ナトリウムDMSO溶液 (7.68 mL) を加え、室温で2時間攪拌した。氷冷下で水 (30 mL) を加え、反応液を酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を水 (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1) で精製し、表題化合物 (207 mg, 収率44%) を淡黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.57 (1H, d, J = 4.3 Hz), 7.64 (1H, dt, J = 1.5, 7.6 Hz), 7.21−7.16 (2H, m), 3.72 (2H, t, J = 7.0 Hz), 3.06 (2H, t, J = 7.0 Hz)
13C NMR (CDCl3, 150 MHz, δ; ppm) 158.04, 149.60, 136.55, 123.57, 121.84, 50.70, 37.52
FTIR (neat, cm-1) 2090
MS (EI) m/z 119 (M+−28)
2-ナフタレンエタノール (203a) の代わりに5-(2-ヒドロキシエチル)-4-メチルチアゾール (3d) (856 mg) を用い、上述の (B-9-2) の合成と同様の方法により表題化合物 (867 m g, 収率86%, 2 steps) を無色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びHRMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 8.62 (1H, s), 3.51 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.04 (2H, t, J = 6.9 Hz), 2.43 (3H, s)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 150.06, 150.02, 127.01, 52.06, 26.27, 14.95
FTIR (neat, cm-1) 2090
HRMS (EI) Calcd. for C6H8N4S 168.047, Found 198.048
2-ナフタレンエタノール (203a) の代わりに4-(2-ヒドロキシエチル) モルホリン (203e) (1.02 g) を用い、、上述の (B-9-2) の合成と同様の方法により表題化合物 (607 m g, 収率50%, 2 steps) を黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、及びFTIRデータを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 3.73 (4H, t, J = 4.7 Hz), 3.35 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.60 (2H, t, J = 5.9 Hz), 2.51 (4H, t, J = 4.6 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 66.91, 57.63, 53.62, 47.94
FTIR (neat, cm-1) 2094
2-シクロペンタンエタノール (203f) (1.07 g) をピリジン (10 mL) に溶解し、氷冷下、TsCl (2.69 g) を加え、反応液を室温で7時間攪拌した。溶媒を減圧下で濃縮後、残渣に酢酸エチル (50 mL) を加え、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL)、1N 塩酸水溶液 (50 mL)、 飽和食塩水 (50 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧濃縮し、対応するトシル体を得た。次いでトシル体に0.5M アジ化ナトリウムDMSO溶液 (22.4 mL) を加え、80℃で22時間攪拌した。氷冷下で水 (50 mL) を加え、反応液を酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を水 (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、ろ過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=30:1) で精製し、表題化合物 (694 mg, 収率53%, 2 steps) を淡黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、及びFTIRデータを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 3.27 (2H, t, J = 7.3 Hz), 1.87−1.78 (3H, m), 1.64−1.62 (4H, m), 1.60−1.49 (2H, m)
13C NMR (CDCl3, 150 MHz, δ; ppm) 50.83, 37.41, 34.92, 32.48, 25.05
FTIR (neat, cm-1) 2090
2-シクロペンタンエタノール (203f) の代わりに2-シクロヘキサンエタノール (203g) (1.18 g) を用い、上述の (B-15) の合成と同様の方法により表題化合物 (779 m g, 収率55%, 2 steps) を淡黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、及びFTIRデータを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 3.29 (2H, t, J = 7.2 Hz), 1.72−1.61 (5H, m), 1.50 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.38−1.37 (1H, m), 1.28−1.11 (3H, m), 0.951 (2H, m)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 49.20, 36.05, 35.00, 33.02, 26.44, 26.14
FTIR (neat, cm-1) 2090
2-シクロペンタンエタノール (203f) の代わりに1-アダマンタンエタノール (203h) (1.07 g) を用い、上述の (B-15) の合成と同様の方法により表題化合物 (960 m g, 収率79%, 2 steps) を無色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、及びFTIRデータを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 3.27 (2H, t, J = 7.9 Hz), 1.96 (3H, s), 1.72−1.62 (6H, m), 1.51 (6H, d, J = 2.1 Hz), 1.40 (2H, t, J = 7.9 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 46.61, 42.42, 42.34, 36.98, 31.80, 30.93, 28.55
FTIR (neat, cm-1) 2090
アジド化合物(B−19)及びアジド化合物(B−20)は、下記化17の合成ルートに従って合成した以下詳細を述べる。
2-メチルフェネチルブロマイド (201a) の代わりに2-ブロモアセトフェノン (204) (1.06 g) を用い、上述の [B-1(n=2):2-Me] の合成と同様の方法により表題化合物 (452 mg, 収率53%) を黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.93−7.90 (2H, m), 7.65−7.61 (1H, m), 7.52−7.49 (2H, m), 4.57 (2H, s)
13C NMR (CDCl3, 150 MHz, δ; ppm) 193.19, 134.41, 134.15, 129.00, 127.95, 54.90
FTIR (neat, cm-1) 2098, 1693
MS (EI) m/z 133 (M+−28)
硫酸銅 (118 mg)、アジ化ナトリウム (575 mg) をメタノール (20 mL) に溶解させ、 その反応液に(E)-2-フェニルビニルボロン酸 (1.09 g) を加え、室温で30時間攪拌した。減圧下、反応液を濃縮後、残渣を酢酸エチル (100 mL) で希釈し、水 (100 mL)、飽和食塩水 (100 mL) で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1) で精製し、表題化合物 (425 mg, 収率40%) を黄色オイルとして得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びHRMS(EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.32−7.20 (5H, m), 6.61 (1H, d, J = 14 Hz), 6.27 (1H, d, J = 14 Hz)
13C NMR (CDCl3, 125 MHz, δ; ppm) 135.02, 128.76, 127.39, 126.68, 125.82, 119.80
FTIR (neat, cm-1) 2090, 1635
HRMS (EI) Calcd. for C8H7N3 145.064, Found 145.065
以上のようにして合成したアジド化合物(B−1(n=2):2X)、(B−1(n=2):3X)、(B−1(n=2):4X)、(ただし、Xはメチル基、メトキシ基、クロロ基、フッ素基、フルオロ基、ニトロ基のいずれかひとつを示す。)、(B−9−1)、(B−9−2)、(B−10)〜(B−20)と、アルキン化合物(A−mP−1)とのクリック反応を行い、後述する実施例25〜55のヒドロキサム酸誘導体を合成した。
(HDACs及びHDAC8の阻害活性試験)
上記のようにして合成した実施例25〜55のヒドロキサム酸誘導体について、単離・精製なしに直接HDAC阻害試験を行った。HDACs及びHDAC8阻害活性の測定は、Cyclex社のHDAC蛍光アッセイキットを用いて行った。
その結果、図6に示すように、実施例25〜55のヒドロキサム酸誘導体は全てHDAC8に対する阻害活性を示した。その中でも実施例44及び実施例52のヒドロキサム酸誘導体は、公知のHDAC8阻害剤であるSAHAと同程度の阻害活性を示した。また、実施例25〜43、実施例45〜51及び実施例53〜55のヒドロキサム酸誘導体はについては、SAHAよりも高い阻害活性を示し、公知のHDAC8阻害剤であるPCI−34051と同程度という、高い阻害活性を示した。
HDACsに対する阻害活性試験の結果を図7に示す。
図7に示すように、実施例25〜55のヒドロキサム酸誘導体は、リード化合物とした実施例2のヒドロキサム酸誘導体と同様、HDACsに対する阻害活性はほとんどなかった。
以上のように、実施例25〜55のヒドロキサム酸誘導体は、HDAC8に対する阻害活性は高いにもかかわらず、HDACsに対する阻害活性は弱いものであり、HDAC8に対する優れた選択的阻害作用が認められた。
実施例46及び実施例53のヒドロキサム酸誘導体について、さらにスケールアップして合成し、単離・精製を行った。また、実施例53のヒドロキサム酸誘導体のスルフィド結合は、酸化されてスルフィニル化合物やスルホニル化合物になり易かったため、コントロールとして実施例53が酸化されてスルフィニル体となった実施例56のヒドロキサム酸誘導体及び実施例53がさらに酸化されてスルホニル体となった実施例57のヒドロキサム酸誘導体を合成した(化19)。
実施例46のヒドロキサム酸誘導体は、下記化20の合成ルートに従って合成した。以下詳細を述べる。
上述で合成した3-エチニル-N-ヒドロキシベンズアミド (A-mP-1) (43.2 mg)、上述で合成した3-(2-アジドエチル)チオフェン (B-11) (130 mg)、及びTBTA (37.5 mg) をメタノール (3 mL) に溶解し、水 (3 mL) に溶解させた硫酸銅(II)五水和物 (17.7 mg)、アスコルビン酸ナトリウム (70.1 mg) を加え、室温で12時間攪拌した。反応液を濃縮後、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 酢酸エチル) で精製し、粗結晶 (280 mg, 収率>100%) を得た。粗結晶をMeOHから再結晶し、表題化合物 (115 mg) を白色個体として得た。融点データ、1H NMRデータ、13C NMRデータ、及びMS (FAB)データを以下に示す。
融点:164−166 ℃
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 11.3 (1H, br), 9.09 (1H, s) 8.59 (1H, s), 8.21 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.68 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.48−7.46 (1H, m), 7.24 (1H, s), 7.00 (1H, d, J = 4.8 Hz), 4.67 (2H, t, J = 7.3 Hz), 3.25 (2H, t, J = 7.3 Hz)
13C NMR (DMSO-d6, 150 MHz, δ; ppm) 163.88, 145.47, 137.68, 133.40, 130.89, 128.93, 128.11, 127.48, 126.12, 125.95, 123.62, 122.01, 121.59, 49.94, 30.08
MS (FAB) m/z 315 (MH+); Anal. Calcd. for C15H14N4O2S : C, 57.31; H, 4.49; N, 17.82. Found: C, 57.23; H, 4.77; N, 17.60
実施例53、実施例56及び実施例57のヒドロキサム酸誘導体は、下記化21の合成ルートに従って合成した。以下詳細を述べる。
上述の3-(2-アジドエチル)チオフェン (B-11) の代わりにアジドフェニルメチルスルフィド (B-18) (106 mg) を用い、実施例46(C142)の単離・精製と同様の方法により、粗結晶(165 mg, 94%) を得た。粗結晶をMeOHから再結晶し、表題化合物 (80.3 mg) を白色個体として得た。融点データ、1H NMRデータ、13C NMRデータ、及びMS (FAB)データを以下に示す。
融点:160−161 ℃
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 11.3 (1H, br), 9.09 (1H, s) 8.63 (1H, s), 8.21 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.96 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.70 (1H, dt, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.45−7.43 (2H, m), 7.37-7.30 (3H, m), 6.01 (2H, s)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, δ; ppm) 163.87, 146.10, 133.47, 132.27, 130.66, 130.52, 129.31, 129.06, 127.79, 127.70, 126.35, 123.71, 121.37, 52.02
MS (FAB) m/z 327 (MH+); Anal. Calcd. for C16H14N4O2S: C, 58.88; H, 4.32; N, 17.17. Found: C, 58.72; H, 4.34; N, 16.97.
工程1:アジドメタンスルフィニルベンゼン (206) の合成
上述で合成したアジドフェニルメチルスルフィド (B-18) (144 mg) をジクロロメタン (5 mL) に溶解させ、氷冷下ジクロロメタン (5 mL) に懸濁させたmCPBA (214 mg) を加え、30分攪拌する。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 mL) を加え、酢酸エチル (100 mL) で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。ろ過後、減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー (展開溶媒 n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1) で精製し、表題化合物 (104 mg, 収率66%) を白色固体として得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS (EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.69−7.67 (2H, m), 7.59−7.57 (3H, m), 4.27 (1H, d, J = 12 Hz), 4.05 (1H, d, J = 12 Hz)
13C NMR (CDCl3, 150 MHz, δ; ppm) 140.80, 131.96, 129.52, 124.40, 71.86
FTIR (neat, cm-1) 2083, 1033
MS (EI) m/z 153 (M+−28)
3-(2-アジドエチル)チオフェン (B-11) の代わりに、上述の実施例56工程1で得られたアジドメタンスルフィニルベンゼン (206) (89.2 mg) を用い、実施例46(C142)の単離・精製と同様の方法により、粗結晶 (98.3 mg, 70%) を得た。粗結晶をMeOHから再結晶し、表題化合物 (43.7 mg) を白色個体として得た。融点データ、1H NMRデータ、13C NMRデータ、及びMS (FAB)データを以下に示す。
融点:188−189 ℃
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 11.3 (1H, br), 9.11 (1H, s) 8.47 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.97 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.60−7.52 (6H, m), 5.99 (1H, d, J = 13 Hz), 5.77 (1H, d, J = 13 Hz)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, δ; ppm) 163.71, 145.44, 140.08, 133.39, 131.59, 130.25, 129.17, 129.04, 127.65, 126.37, 124.35, 123.65, 122.91, 68.54
MS (FAB) m/z 343 (MH+); Anal. Calcd. for C16H14N4O3S・1/4H2O : C, 55.40; H, 4.21; N, 16.15. Found: C, 55.71; H, 4.29; N, 15.95.
工程1:アジドメタンスルホニルベンゼン (207) の合成
mCPBAを2等量用いて実施例56工程1と同様の方法により、表題化合物 (175 mg, 収率97%) を白色固体として得た。1H NMRデータ、13C NMRデータ、FTIRデータ及びMS (EI)データを以下に示す。
1H NMR (CDCl3, 500 MHz, δ; ppm) 7.98−7.96 (2H, m), 7.75−7.72 (1H, m), 7.65−7.61 (2H, m), 4.31 (1H, s)
13C NMR (CDCl3, 150 MHz, δ; ppm) 136.60, 134.70, 129.55, 128.84, 69.21
FTIR (neat, cm-1) 2117, 1307, 1138
MS (EI) m/z 169 (M+−28)
3-(2-アジドエチル)チオフェン (B-11) の代わりに実施例56工程1で得られたアジドメタンスルホニルベンゼン (207) (172 mg) を用い、、実施例46(C142)の単離・精製と同様の方法により、粗結晶 (114 mg, 54%) を得た。粗結晶をMeOHから再結晶し、表題化合物 (84.5 mg) を白色個体として得た。融点データ、1H NMRデータ、13C NMRデータ、及びMS (FAB)データを以下に示す。
融点:192−194 ℃
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz, δ; ppm) 11.3 (1H, br), 9.12 (1H, s) 8.62 (1H, s), 8.24 (1H, s), 8.00 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.80 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.74 (3H, d, J = 7.3 Hz), 7.65 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.55 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.40 (2H, s)
13C NMR (DMSO-d6, 125 MHz, δ; ppm) 163.66, 145.95, 135.84, 134.83, 133.40, 129.93, 129.49, 129.08, 128.43, 127.75, 126.58, 123.71, 123.09, 67.15
MS (FAB) m/z 359 (MH+); Anal. Calcd. for C16H14N4O4S : C, 53.62; H, 3.94; N, 15.63. Found: C, 53.58; H, 4.27; N, 15.32
上記のようにして単離・精製した実施例2、実施例46、実施例53、実施例56及び実施例57のヒドロキサム酸誘導体について、HDACs、HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC6及びHDAC8の阻害活性試験を行った。
HDAC1、HDAC2、HDAC4、HDAC6、HDACs及びHDAC8の阻害活性の測定は、上述の方法と同様の方法により行った。
Claims (10)
- ヒドロキサム酸基はベンゼン環のメタ位に結合していることを特徴とする請求項1記載のヒドロキサム酸誘導体。
- nは1〜5の整数であることを特徴とする、請求項1又は2記載のヒドロキサム酸誘導体。
- Xはフェニル基、p-メトキシベンジル基、ナフチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、チオフェン基、フェニルスルファニル基、フェニルスルフィニル基及びフェニルスルホニル基のいずれかであることを特徴とする請求項1乃至3のいずれか1項記載のヒドロキサム酸誘導体。
- 請求項1乃至9のいずれか1項に記載のヒドロキサム酸誘導体を有効成分として含有することを特徴とするHDAC8阻害剤。
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