JPWO2010122996A1 - 錠剤及びそのための杵 - Google Patents

Abstract

【課題】固体粒子、殊に酸化マグネシウム粒子を主成分として含有する錠剤であって、摩損や端欠けの極めて少ない形態保持性の優れた錠剤を提供すること。【解決手段】円柱板状の上下水平面にドーム型形状を有する錠剤であって、その上下水平面におけるドーム型形状は、円柱板状の中心線の直角断面形状において、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の要件、（ａ）隅角角度が２５〜４５゜（ｂ）隅角水平距離が０．３０〜１．０ｍｍ（ｃ）カップ深さが０．６〜１．２ｍｍを満足することを特徴とする錠剤。【選択図】図１

Description

本発明は特定形状を有する錠剤及びその錠剤を製錠化するために使用される杵に関する。さらに詳しくは、固体粒子を高含有率で含有し、圧縮打錠された錠剤であって、摩損や端欠けなどの極めて少ない、物理的に安定した錠剤及びその錠剤を得るための杵に関する。より具体的には、酸化マグネシウム粒子を高含有率で含有した錠剤であって、摩損や端欠けなどが発生しにくい錠剤に関する。

従来、経口投与のための錠剤としては、円形（球形、円盤形）や異形（フットボール形、オーバル形、三角形など）が市販されている。例えば酸化マグネシウム粒子を製錠化するには、酸化マグネシウム粒子に結合剤や崩壊剤などを配合した打錠化する方法が知られている（特許文献１及び２）。これらの方法によって得られた錠剤は、結合剤や崩壊剤の含有割合が比較的高く、そのため酸化マグネシウム粒子の含有割合はそれ程高くはない。これらの錠剤は、経口投与した場合、口腔内での崩壊時間が長く、飲みづらいという欠点があった。

これに対して、酸化マグネシウム粒子の含有率が高く、しかも崩壊時間が短かい錠剤が提案されている（特許文献３）。この錠剤は酸化マグネシウム粒子の含有率が８８〜９７重量％であり、崩壊時間が１０秒以下と極めて短かく飲み易いものである。この特許文献３には錠剤として直径が５〜１２ｍｍ、厚みが２〜６ｍｍと記載されているが、形状について特段の説明はなされていない。

特開平９−４０５６１号公報 特開２００１−４８７９２号公報 特開２００３−１４６８８９号公報

本発明の目的は、固体粒子の含有割合が高い錠剤であって、打錠工程、包錠工程および輸送工程などにおいて摩損や端欠けが少ない、形状保持安定性に優れた錠剤を提供することにある。

本発明の他の目的は、酸化マグネシウム粒子を高含有割合で含み硬度が高い錠剤であって、打錠工程から、輸送工程、包剤工程や保存において摩損や端欠けが極めて少なく、形態保持性に優れた錠剤並びにそのための打錠用杵を提供することにある。

本発明者の研究によれば、前記本発明の目的は、円柱板状の基本骨格を有し、その上下水平面上にドーム型形状を有する錠剤であって、中心線の直角断面形状において特定の（ａ）隅角角度、（ｂ）隅角水平距離及び（ｃ）カップ深さを有する錠剤によって達成されることを見出し本発明に到達した。

本発明によれば、円柱板状の上下水平面にドーム型形状を有する錠剤であって、その上下水平面におけるドーム型形状は、円柱板状の中心線の直角断面形状において、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の要件
（ａ）隅角角度が２５〜４５゜
（ｂ）隅角水平距離が０．３０〜１．０ｍｍ
（ｃ）カップ深さが０．６〜１．２ｍｍ
を満足することを特徴とする錠剤が提供される。

また本発明によれば、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の要件を満足する固体粒子を錠剤化するための杵が提供される。
（ａ）隅角角度が２５〜４５゜
（ｂ）隅角水平距離が０．３０〜１．０ｍｍ
（ｃ）カップ深さが０．６〜１．２ｍｍ
さらに、本発明において錠剤は、
（１）（ａ）隅角角度が２８〜４０°であること、
（２）（ｂ）隅角水平距離が０．３５〜０．８５ｍｍであること、
（３）（ｃ）カップ深さが０．６５〜１．１ｍｍであること、
（４）直角断面形状における水平面の長さ（径）が７〜１１ｍｍであること、
（５）下記式（１）で表わされる酸化マグネシウムの粒子を主成分とすること、
（Ｍｇ_１−ｘ Ｚｎ_ｘ）０ （１）
（ただしｘは０〜０．３を示す）
（６）酸化マグネシウムの粒子の含有割合が８５〜９５重量％であること、
（７）平均２次粒子径が０．５〜２５μｍの酸化マグネシウムの粒子を主成分とすること、
（８）経口投与するためのものであること、
（９）緩下用に使用されるものであること、
（１０）緩下用且つ経口投与のために使用されること、
が望ましく、また本発明の杵は、酸化マグネシウム粒子を製錠化するためのものであることが望ましい。

本発明によれば、固体粒子、殊に酸化マグネシウム粒子を高含有率で含有し、圧縮打錠された錠剤であって、その形状を特定化することによって、圧縮打錠工程、輸送工程、貯蔵工程、包剤化工程や販売工程などにおいて、錠剤の摩損や端欠けが極めて少なく、形状保持安定性に優れた錠剤を提供することができる。特に本発明による酸化マグネシウム粒子含有錠剤は、酸化マグネシウム粒子の含有率の高い割合とすることができ、しかも形状安定性に極めて優れており、経口投与した場合、崩壊時間が大変短かく飲み易いという長所を有している。

本発明の錠剤の円柱板状における中心線に沿った垂直断面構造を示すものである。 本発明の錠剤を打錠するための上杵、臼および下杵よりなる杵の断面構造を示すものである。

以下本発明の錠剤の形状について図面により説明する。
図１は、本発明の錠剤の円柱形状における中心線１に沿って垂直方向の断面構造を示すものである。図１に示すように、本発明の錠剤の中心線に沿って垂直方向の断面構造（以下単に“断面形状”ということがある）は、中心線１を中心軸として左右が対象であり、また円柱板状は、上部水平面２−ａ、下部水平面２−ｂ、周囲側面３−ａおよび周囲側面３−ｂの４つの辺から形成される４辺形を基本骨格とし、この基本骨格の上部水平面２−ａ上にドーム型形状および下部水平面２−ｂ上にもドーム型形状を有している。この上部水平面上のドーム型形状と下部水平面上のドーム型形状は上下方向で対象に同じ形状を有している。

本発明の錠剤は、断面形状において下記（ａ）〜（ｅ）の特徴を有している。
（ａ）円柱板状に基づく４辺形の基本骨格を有すること、
（基本骨格部分は丸い板状形状である）
（ｂ）その上部水平面２−ａの両端部からドーム型形状の直線状の辺８がなす水平面から角度θ（“隅角角度”という）が２５〜４５°であること、
（ｃ）前記隅角角度の直線状の辺８の長さを、上部水平面に投影した距離９（“隅角水平距離”という）が０．３５〜０．８５ｍｍであること、
（ｄ）上部水平面からのドーム型形状の頂点までの中心線の長さ７（“カップ深さ”という）が０．６５〜１．１ｍｍであること、
（ｅ）中心線１を中心軸として左右対象であり、また上部水平面上と下部水平面上におけるドーム型形状は上下対象の形をしていること、
さらに本発明の錠剤は断面形状において、上ドーム水平面４−ａ上に形成されるドーム型形状は、単一の曲率Ｒ（“曲率Ｒ”という）を有する円形の一部であることが望ましく、その曲率Ｒの径（半径）は、７〜２５ｍｍ、好ましくは８〜２２ｍｍであるのが有利である。

本発明の錠剤は、断面形状が前記（ａ）〜（ｅ）に示した形状および長さを有していることが特徴である。
そのうち、隅角角度θが２５〜４５°、好ましくは２８〜４０°、特に好ましくは２９〜３３°であり、この隅角角度を形成する水平面端部からの辺８が直線状であり、その直線状の長さが一定の長さであることが肝要である。

つまり、本発明の錠剤の断面形状は上下水平面上に形状されるドーム型の形状が、水平面の端部から直線状の部分（直線状の辺８）および曲率Ｒを有する円の一部の部分よりなる二段構造を有していることに特徴を有している。

この二段構造に基づいて、打錠時において固体粒子の圧縮によって空気がスムーズに抜け、しかも強固な形状となり、得られた錠剤は、衝撃や錠剤同志の接触によって摩損や端欠けが殆ど発生しないものとなる。後述する比較例からも明らかなように、水平面の端部から直接曲線を有するドーム型の形状を有する錠剤を打錠した場合、その角度が大略３０°であっても空気の抜けが充分に起こらず、摩損や端欠の多い錠剤となる。

本発明の錠剤は、断面形状において、隅角水平距離９が０．３〜１．０ｍｍ、好ましくは０．３５〜０．８５ｍｍであることが望ましい。またカップ深さ７は０．６〜１．２ｍｍ、好ましくは０．６５〜１．１ｍｍであることが望ましい。

本発明の錠剤は固体粒子を主成分とするものであり、１個当たりの錠剤が、約２００ｍｇ〜約６００ｍｇの重量のものを対象としている。本発明の錠剤の大きさは、厚みおよび直径を変えることによって錠剤の重量を変化させることができる。錠剤の直径５（上部および下部の水平面の長さ）は６〜１４ｍｍ、好ましくは７〜１１ｍｍが適当であり、厚さ６は４〜６ｍｍ、好ましくは４．２〜５．６ｍｍが適当である。直径５と厚み６は所望する錠剤１個当たりの重量に基いて前記範囲から適当に決めればよい。

本発明の錠剤は、固体粒子を主成分として含有し、その粒子粉体を圧縮成形したものに適しており、特に酸化マグネシウム粒子を主成分とする粉体の圧縮成形体に適している。以下酸化マグネシウム粒子を主成分とする錠剤について説明する。

酸化マグネシウム粒子は錠剤中に主成分として、例えば８０重量％以上、好ましくは８５〜９５重量％、特に好ましくは８７〜９３重量％含有されることが適当である。酸化マグネシウム粒子は、それ自体が活性成分であり、一錠当たりの含有率が高い程、１回当たりに服用する錠剤の大きさと個数を低減することが可能となる。

酸化マグネシウム粒子は、化学的には下記式（１）で表わされる化合物の粒子であればよい。すなわち酸化マグネシウムに、亜鉛が少割合固溶したものであってもよい。
（Ｍｇ_１−ｘ Ｚｎ_ｘ）０ （１）
ここでｘは０〜０．３、好ましくは０〜０．２の範囲である。

酸化マグネシウム粒子は、レーザー回折散乱法により測定した平均２次粒子径が０．５〜２５μｍ、好ましくは０．５〜１０μｍ、特に好ましくは１〜７μｍのものを使用するのが有利である。酸化マグネシウムの平均２次粒子径は、錠剤中の酸化マグネシウム粒子の高含有割合、および錠剤の硬さ、摩損や端切りに関係しており、前記範囲の中で好ましい範囲であるのが適切である。

酸化マグネシウム粒子を主成分とする錠剤は、添加剤として結合剤および崩壊剤の種類および量を適当に選択することによって、一層摩損や端切りが少なく、しかも投与した際崩壊時間が短かい錠剤となる。結合剤としては、結晶セルロースまたはデンプン（例えばトウモロコシデンプン）が好ましく、その量の錠剤中に１〜１０重量％、好ましくは１〜８重量％配合される。また崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースカルシウムまたはカルボキシスターチナトリウムが好ましく、特にクロスカルメロースナトリウムが好ましい。崩壊剤は錠剤当たり１〜３．５重量％、好ましくは１〜３重量％配合される。

酸化マグネシウム粒子を主成分とする錠剤を製錠化するに当たっては、前記した平均２次粒径を有する酸化マグネシウム粒子を粉末状で、または顆粒状として、結合剤および崩壊剤などを配合して混合粉末（或いは混合顆粒状）とし、これを所定の形状の錠剤となるように圧縮打錠すればよい。

その際、打錠に使用される杵は、本発明の錠剤の形状となるように、上杵および下杵のそれぞれの先端において、隅角角度、隅角水平距離およびカップ深さを調整したものが使用される。

本発明の酸化マグネシウム粒子を主成分とする錠剤は、前記酸化マグネシウム粒子、結合剤および崩壊剤のそれぞれを前記範囲とすることによって、比較的低い圧力で成形することができ、打錠杵の摩耗も少なく、得られた錠剤も摩損や端切りが極めて少ないものとなる。
かくして本発明によれば、前記した特定形状の錠剤を製錠化するための杵形状が提供される。

図２には製錠化するための上杵１０、臼１１および下杵１２が示されている。上杵１０の先端部（１０−ａ）の形状は、図１で示される錠剤の上部水平面より上の部分が成形されるように逆凹型となっている。つまり特定の隅角角度、隅角水平距離およびカップ深さを有する錠剤が得られるように逆凹型となっている。

一方、下杵の先端部（１２−ａ）は、図１で示した錠剤の下部水平面より下の部分が成形されるように凹型となっている。臼１１は錠剤の丸形に対応した長径となるような筒形の空洞を有する構造となっている。

杵の形状は、上杵の先端部（１０−ａ）および下杵の先端部（１２−ａ）が本発明の錠剤形状となっている以外の部分はそれ自体通常使用されている杵構造のものとが使用される。

以下、実施例に基づき、本発明を具体的に説明する。
実施例において、錠剤の（a）硬度、（b）崩壊時間、（c）摩損度および（d）錠剤厚みは以下に記載する測定法によって測定された値を意味する。

（a）硬度
錠剤硬度計 DC−５０（岡田精工（株）)を用いて、錠剤硬度を測定した。

（b）崩壊時間
「第１５局改正日局試験法、一般試験法・崩壊試験法」に準拠し、試験液は水を用いた。

（c）摩損度
全質量が６．５gにできるだけ近い量に相当する錠数を試験試料とし、１００回転(２４〜２６回転/分)後、摩損度(初期質量に対する減少質量の百分率)を算出した。
「第１５局改正日局試験法、参考情報・錠剤の摩損度試験法」に準拠。

摩損度(%)=（摩損前の錠剤初期質量(g)−摩損後の錠剤質量(g)）×100
摩損前の錠剤初期質量(g)

（d）錠剤厚み
シックネスゲージ(新潟精機)を用いて、錠剤厚みを測定した。

〔杵形状の調製〕
本発明の杵形状の有効性を確認するため、隅角角度を１５°、３０°および４５°の３水準とし、またカップ深さを種々変更し、さらに錠剤の大きさを２５０ｍｇ製剤、３３０ｍｇ製剤および５００ｍｇ製剤の３種とするために下記表１に示した形状の杵をデザイン化し調製した。
なお表中「隅角単Ｒ」とは、図１に示すように隅角角度を有し、かつ上部がドーム型曲線でその曲率（Ｒ）が単一の曲率を有する形状であることを意味する。
また表２〜表４において杵形状が「単R（比較）」とあるのは、隅角角度を有せず（従って隅角水平距離も存在しない）水平水平面から直接ドーム型曲線が曲率Rで形成された形状であることを意味する。

〔製剤試料の調製〕
実験用試料として下記３種の組成よりなる試料を調製した。酸化マグネシウム粒子は平均２次粒子径が６．５μｍのものを使用した。
（１）２５０ｍｇ製剤；
２５０mg製剤は、酸化マグネシウム粒子２０Ｋｇ、結晶セルロース１．４４Ｋｇ、クロスカルメロースナトリウム０．７２Ｋｇ、トウモロコシデンプン０．４０Ｋｇをコンテナー型混合器にて混合後、ロール成型型造粒機にて顆粒を製造した。顆粒粒径０．３〜０．４ｍｍの本顆粒２２．５６Ｋｇとステアリン酸カルシウム０．２４Ｋｇをコンテナー型混合機にて混合し、打錠用顆粒とした。
（２）３３０ｍｇ製剤；
３３０ｍｇ製剤は、酸化マグネシウム粒子２０Ｋｇ、結晶セルロース１．３９Ｋｇ、クロスカルメロースナトリウム０．６７Ｋｇ、トウモロコシデンプン０．４２Ｋｇをコンテナー型混合器にて混合後、ロール成型型造粒機にて顆粒を製造した。顆粒粒径０．３〜０．４ｍｍの本顆粒２２．４８Ｋｇとステアリン酸カルシウム０．２４Ｋｇをコンテナー型混合機にて混合し、打錠用顆粒とした。
（３）５００ｍｇ製剤；
５００ｍｇ製剤は、酸化マグネシウム粒子２０Ｋｇ、結晶セルロース１．３８Ｋｇ、クロスカルメロースナトリウム０．６９Ｋｇをコンテナー型混合器にて混合後、ロール成型型造粒機にて顆粒を製造した。顆粒粒径０．３〜０．４ｍｍの本顆粒２２．０７Ｋｇとステアリン酸カルシウム０．２３Ｋｇをコンテナー型混合機にて混合し、打錠用顆粒とした。

〔実施例１〜４および比較例１、２〕
２５０ｍｇ製剤は、打錠条件として、ロータリー式打錠機［Ｍｏｒｉ−Ｋｏｒｓｃｈ製のロータリープレスＰＨ−３００、菊水製の小型高速式錠剤機ＶＩＲＧＯ］を用い、杵1本立、オープンフィードシュー、回転盤回転数で圧縮成型した。一方で、単R杵を用いた圧縮成形品を比較とした。
なお、1錠中の質量２８７ｍｇ、錠剤厚み４．４ｍｍに調整し、錠剤物性結果は表２に示した。

〔実施例５〜７および比較例３、４〕
３３０ｍｇ製剤は、実施例１〜４と同様な打錠条件下、回転盤回転数３５ｒｐｍで圧縮成形した。なお、１錠中の質量３７７ｍｇ、錠剤厚み４．７ｍｍに調整し、錠剤物性結果は表3に示した。

〔実施例８〜１１および比較例５、６〕
５００ｍｇ製剤は、実施例１〜４と同様な打錠条件下、回転盤回転数３５ｒｐｍで圧縮成形した。なお、１錠中の質量５８０ｍｇ、錠剤厚み５．１ｍｍに調整し、錠剤物性結果は表4に示した。

〔実施例１２〜１４〕
実施例１、５および８で成形した２５０ｍｇ製剤、３３０ｍｇ製剤および５００ｍｇ製剤を用い安定化試験を行った。試験は保存条件４０℃にて１ヶ月間、ガラス瓶（密栓状態）中で行った。その結果を表５に示した。

１ 中心線
２−ａ 上部水平面
２−ｂ 下部水平面
３−ａ 周囲側面
３−ｃ 周囲側面
４−ａ 上ドーム水平面
４−ｂ 下ドーム水平面
５ 直径
６ 厚み
７ カップ深さ
８ 直線状の辺
９ 隅角水平距離
１０ 上杵
１０−ａ 上杵の先端部
１１ 臼
１２ 下杵
１２−ａ 下杵の先端部
θ 隅角角度
Ｒ ドーム型曲線

Claims (13)

1. 円柱板状の上下水平面にドーム型形状を有する錠剤であって、その上下水平面におけるドーム型形状は、円柱板状の中心線の直角断面形状において、下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の要件、
   （ａ）隅角角度が２５〜４５゜
   （ｂ）隅角水平距離が０．３０〜１．０ｍｍ
   （ｃ）カップ深さが０．６〜１．２ｍｍ
   を満足することを特徴とする錠剤。
2. （ａ）隅角角度が２８〜４０゜である請求項１記載の錠剤。
3. （ｂ）隅角水平距離が０．３５〜０．８５ｍｍである請求項１記載の錠剤。
4. （ｃ）カップ深さが０．６５〜１．１ｍｍである請求項１記載の錠剤。
5. 直角断面形状における水平面の長さ（径）が７〜１１ｍｍである請求項１記載の錠剤。
6. 下記式（１）で表わされる酸化マグネシウムの粒子を主成分とする請求項１記載の錠剤。
   （Ｍｇ_１−ｘ Ｚｎ_ｘ）０ （１）
   （ただしｘは０〜０．３を示す）
7. 酸化マグネシウムの粒子の含有割合が８５〜９５重量％である請求項１記載の錠剤。
8. 平均２次粒子径が０．５〜２５μｍの酸化マグネシウムの粒子を主成分とする請求項１記載の錠剤。
9. 請求項１〜８のいずれかに記載された経口投与するための錠剤。
10. 請求項６〜８のいずれかに記載された緩下用に使用するための錠剤。
11. 請求項６〜８のいずれかに記載された錠剤の緩下用且つ経口投与のための使用するための錠剤。
12. 下記（ａ）、（ｂ）および（ｃ）の要件を満足する固体粒子を錠剤化するための杵。
    （ａ）隅角角度が２５〜４５゜
    （ｂ）隅角水平距離が０．３０〜１．０ｍｍ
    （ｃ）カップ深さが０．６〜１．２ｍｍ
13. 酸化マグネシウムの粒子を製錠化するための請求項１２記載の杵。

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