JPWO2010113458A1 - 1,5−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents
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Abstract
1,5−ベンゾジアゼピン化合物の工業的に有利な製造法を提供する。次の反応式により化合物(5)を得、これを中間体として用いる。
Description
本発明は、医薬として有用な1,5−ベンゾジアゼピン誘導体の工業的に有利な製造法に関する。
1,5−ベンゾジアゼピン化合物の中でも、下記一般式(A)
(式中、R1は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、R6はアルキル基又はアシルアルキル基を示し、Yは単結合又はアルキリデン基を示す)
で表される化合物およびその塩は、優れたガストリン/CCK−B受容体拮抗作用及び胃酸分泌抑制作用を有し、消化性潰瘍だけでなく、消化器癌、白血病、下垂体腫瘍、肺小細胞性癌、甲状腺癌、神経星状細胞腫、がん性疼痛等の予防治療薬として有用であることが知られている(特許文献1〜5)。
で表される化合物およびその塩は、優れたガストリン/CCK−B受容体拮抗作用及び胃酸分泌抑制作用を有し、消化性潰瘍だけでなく、消化器癌、白血病、下垂体腫瘍、肺小細胞性癌、甲状腺癌、神経星状細胞腫、がん性疼痛等の予防治療薬として有用であることが知られている(特許文献1〜5)。
当該化合物(A)の製造法としては、上記特許文献1に記載のように、2−ニトロアニリンから8工程を経て、3−アミノ−1,5−ベンゾジアゼピン−2−オン骨格を得、これを中間体としてベンゾジアゼピン骨格上の1位及び5位の窒素原子、及び3位のアミノ基に目的の置換基を形成させる方法が知られている。しかし、この方法では、3−アミノ−1,5−ベンゾジアゼピン−2−オン骨格までの工程数が多く、工業的製法としては適していなかった。
また、上記特許文献2には、アスパラギン酸を出発原料とし、2−アミノ−3−ベンジルオキシカルボニルアミノプロピオン酸を経て3−アミノ−2−t−ブトキシカルボニルアミノプロピオン酸を得、これに2−フルオロニトロベンゼンを反応させ、さらに還元、閉環反応を行うことにより3−アミノ−1,5−ベンゾジアゼピン骨格を形成させ、これにシクロヘキサン骨格、ピナコリル酸等を順次導入する方法が記載されている。しかしこの方法は、工程数が多いだけでなく、有害物質であるフッ化水素発生のリスクがあり、大量合成には向いていないという問題があった。
本発明の課題は、医薬として有用な前記一般式(A)の1,5−ベンゾジアゼピン化合物の工業的に有利な製造法を提供することにある。
そこで本発明者は、3−アミノ−1,5−ベンゾジアゼピン−2−オン骨格の新たな形成方法について検討したところ、アニリン誘導体のアミノ基に予めアルキル基を導入したN−アルキルアニリン誘導体にN−アシルアジリジン−2−カルボン酸を反応させれば、アジリジンβ位の選択的開環反応が生起して一段階反応でN−アルキルアニリノ−2−アミノプロピオン酸が得られ、これを閉環させれば少ない工程数でかつ高収率で5−アルキル置換−3−アミノ−1,5−ベンゾジアゼピン−2−オン骨格が形成されること、さらにこの中間体を経由すれば一般式(A)の化合物が工業的に有利に製造できることを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、一般式(1)
(式中、R1は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、R2は還元反応又は加水分解反応でアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を生成する基を示す)
で表されるアニリン誘導体に、一般式(2)
で表されるアニリン誘導体に、一般式(2)
(式中、R3はエステル残基を示し、Aはスルホニル基又はカルボニル基を含む保護基を示す)
で表されるアジリジン誘導体を反応させることを特徴とする一般式(3)
で表されるアジリジン誘導体を反応させることを特徴とする一般式(3)
(式中、R1、R2、R3及びAは前記と同じ)
で表される化合物又はその塩の製造法を提供するものである。
で表される化合物又はその塩の製造法を提供するものである。
また、本発明は、一般式(1)
(式中、R1は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、R2は還元反応又は加水分解反応でアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を生成する基を示す)
で表されるアニリン誘導体に、一般式(2)
で表されるアニリン誘導体に、一般式(2)
(式中、R3はエステル残基を示し、Aはスルホニル基又はカルボニル基を含む保護基を示す)
で表されるアジリジン誘導体を反応させて一般式(3)
で表されるアジリジン誘導体を反応させて一般式(3)
(式中、R1、R2、R3及びAは前記と同じ)
で表される化合物を得、得られた化合物を還元反応又は加水分解反応に付して一般式(4)
で表される化合物を得、得られた化合物を還元反応又は加水分解反応に付して一般式(4)
(式中、R4はアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を示し、R1、R3及びAは前記と同じ)
で表される化合物とし、次いで閉環反応に付すことを特徴とする一般式(5)
で表される化合物とし、次いで閉環反応に付すことを特徴とする一般式(5)
(式中、R5は水素原子、アルキル基又はアシルアルキル基を示し、R1及びAは前記と同じ)
で表される1,5−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法を提供するものである。
で表される1,5−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法を提供するものである。
また、本発明は一般式(1)
(式中、R1は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示し、R2は還元反応又は加水分解反応でアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を生成する基を示す)
で表されるアニリン誘導体に、一般式(2)
で表されるアニリン誘導体に、一般式(2)
(式中、R3はエステル残基を示し、Aはスルホニル基又はカルボニル基を含む保護基を示す)
で表されるアジリジン誘導体を反応させて一般式(3)
で表されるアジリジン誘導体を反応させて一般式(3)
(式中、R1、R2、R3及びAは前記と同じ)
で表される化合物を得、得られた化合物を還元反応又は加水分解反応に付して一般式(4)
で表される化合物を得、得られた化合物を還元反応又は加水分解反応に付して一般式(4)
(式中、R4はアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を示し、R1、R3及びAは前記と同じ)
で表される化合物とし、次いで閉環反応に付して一般式(5)
で表される化合物とし、次いで閉環反応に付して一般式(5)
(式中、R5は水素原子、アルキル基又はアシルアルキル基を示し、R1及びAは前記と同じ)
で表される1,5−ベンゾジアゼピン誘導体とし、R5が水素原子である場合にはアルキルハライド又はアシルアルキルハライドを反応させ、次いで保護基Aを脱離させて一般式(6)
で表される1,5−ベンゾジアゼピン誘導体とし、R5が水素原子である場合にはアルキルハライド又はアシルアルキルハライドを反応させ、次いで保護基Aを脱離させて一般式(6)
(式中、R6はアルキル基又はアシルアルキル基を示し、R1は前記と同じ)
で表される化合物を得、(a)該化合物(6)に一般式(7)
で表される化合物を得、(a)該化合物(6)に一般式(7)
(式中、R7は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Yは単結合又はアルキリデン基を示す)
で表される化合物を反応させるか、又は(b)該化合物(6)にハロゲノギ酸アリールエステルを反応させ、次いで一般式(8)
で表される化合物を反応させるか、又は(b)該化合物(6)にハロゲノギ酸アリールエステルを反応させ、次いで一般式(8)
(式中、Yは前記と同じ)
で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式(A)
で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式(A)
(式中、R1、R6及びYは前記と同じ)
で表される化合物又はその塩の製造法を提供するものである。
で表される化合物又はその塩の製造法を提供するものである。
さらに本発明は、一般式(3a)
(式中、Raは水素原子又はベンジルオキシカルボニル基を示し、R3aは水素原子又はベンジル基を示し、Xはハロゲン原子を示す)
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
さらに、本発明は、一般式(5a)
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
さらに、本発明は、一般式(5a)
(式中、R5aは水素原子又は3,3−ジメチル−2−オキソブチル基を示し、Xはハロゲン原子を示す)
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
で表される化合物又はその塩を提供するものである。
本発明方法によれば、少ない工程数で、かつ高収率で医薬として有用な化合物(A)が製造できる。反応工程中にフッ化水素などの有害成分の発生がなく工業的生産に有利である。
本発明方法を反応式で示せば次のとおりである。
(式中、Zはハロゲン原子を示し、Arはアリール基を示し、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A及びYは前記と同じ。)
上記反応式中の各置換基について説明する。R1は直鎖、分岐鎖又は環状のアルキル基を示すが、炭素数1〜10のアルキル基が好ましく、さらに炭素数1〜10の直鎖状又は分岐鎖のアルキル基又は炭素数3〜10の単環又は二環のシクロアルキル基が好ましく、特にシクロヘキシル基が好ましい。
R2は還元反応又は加水分解反応によりアミノ基、アルキルアミノ基又はアシルアルキルアミノ基を生成する基を示す。このうち還元反応によりこれらのアミノ基又は置換アミノ基を生成する基としては、ニトロ基、ニトロソ基、アジド基、ヒドロキシアミノ基、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、N−ベンジルオキシカルボニル−アルキルアミノ基、N−ベンジルオキシカルボニル−アシルアルキルアミノ基等が挙げられる。また加水分解反応によりこれらのアミノ基又は置換アミノ基を生成する基としては、ブトキシカルボニルアミノ基、N−ブトキシカルボニル−アルキルアミノ基、N−ブトキシカルボニル−アシルアルキルアミノ基等が挙げられる。このうち、ベンジルオキシカルボニルアミノ基、N−ベンジルオキシカルボニル−アルキルアミノ基、N−ベンジルオキシカルボニル−アシルアルキルアミノ基が特に好ましい。ここで、アルキルアミノ基としては、炭素数1〜6のアルキルアミノ基が挙げられ、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基等が挙げられる。アシルアルキルアミノ基としては、C2−C6アルカノイル−C1−C6アルキルアミノ基が挙げられ、アセチルメチル基、プロパノイルメチル基、ピナコリル基等が挙げられ、このうちピナコリル基が特に好ましい。
R3で示されるエステル残基としては、アルキル基、ベンジル基、置換ベンジル基、トリアルキルシリル基等が挙げられ、より具体的には、C1−C8アルキル基、ベンジル基、ハロゲノベンジル基、ニトロベンジル基、トリC1−C6アルキルシリル基等が挙げられる。
Aはスルホニル基又はカルボニル基を含む保護基を示し、通常アミノ基の保護基として用いられるカーバメート系保護基、アミド系保護基又はスルホンアミド系保護基が挙げられる。より具体的には、p−トルエンスルホニル基、メタンスルホニル基等の置換スルホニル基;ベンジルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基;ブトキシカルボニル基等のアルキルオキシカルボニル基;アセチル基等のアルカノイル基;トリフルオロアセチル基、トリクロロアセチル基等のトリハロゲノアセチル基等が挙げられる。このうち、−COCX3(Xはハロゲン原子を示す)で表されるトリハロゲノアセチル基が、化合物(3)が選択的に得られ、かつその脱離反応の収率が高い点で特に好ましい。
ここで、Xはハロゲン原子を示すが、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。Zはハロゲン原子を示すが、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
ここで、Xはハロゲン原子を示すが、フッ素原子又は塩素原子が好ましく、フッ素原子が特に好ましい。Zはハロゲン原子を示すが、塩素原子又は臭素原子が好ましい。
R4で示されるアミノ基、アルキルアミノ基、アシルアルキルアミノ基としては、前記R2と同じものが挙げられる。またR5及びR6で示されるアルキル基、アシルアルキル基も同様であり、例えば炭素数1〜6のアルキル基、C2−C6アルカノイル−C1−C6アルキル基が挙げられる。
R7で示される置換基を有していてもよいアリール基及びArで示されるアリール基としては、フェニル基、ハロゲノフェニル基、アルキルフェニル基、ニトロフェニル基等が挙げられる。Yは単結合又はアルキリデン基を示し、単結合、ジメチルメチリデン基、ジエチルメチリデン基等が挙げられるが、単結合が特に好ましい。
出発原料である式(1)の化合物のうち、R1がシクロヘキシル基であり、R2がベンジルオキシカルボニルアミノ基である化合物は、新規化合物であり、例えば2−シクロヘキシルアミノアニリンにベンジルオキシカルボニルハライドを塩基の存在下に反応させることにより製造できる。一方、式(2)のアジリジン化合物のうち、N−トリフルオロアセチルアジリジン−2−カルボン酸ベンジルエステルは新規化合物であり、例えばBull.Chem.Soc.Jpn.1978,51,1577記載に準じて、アジリジンエステルに塩基の存在下に無水トリハロゲノ酢酸を反応させる方法により製造できる。
化合物(1)と化合物(2)の反応は、適切な溶媒中室温〜200℃で反応させればよく、より好ましくは80℃〜110℃で反応させればよい。溶媒としては非極性の炭化水素溶媒が好ましく、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒がより好ましい。
この化合物(1)と化合物(2)の反応においては、アジリジンβ位開環反応を選択的におこさせるため、R1はアルキル基であるのが好ましく、特に直鎖アルキル、分岐鎖アルキル又はシクロアルキル基であるのが好ましく、さらに窒素原子に結合している炭素原子上に1個の水素原子を有するアルキル基であるのが好ましい。従って、R1は、C1−C8の直鎖アルキル基、C3−C8の分岐アルキル基、C3−C6のシクロアルキル基が好ましく、さらにC3−C6のシクロアルキル基、特にシクロヘキシル基が好ましい。また、アジリジンβ位開環反応を効率的におこさせるうえで、アジリジン環の窒素原子上の置換基は、トリハロゲノアセチル基が特に好ましい。また、このアジリジン環の窒素原子上の置換基Aは、後述の閉環反応の選択性の点から、トリフルオロアセチル基が特に好ましい。
従来から、アジリジンの開環反応は知られている(WO97/05129、特開平10−203987号公報、J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,1997,3219)が、本発明の反応のようにアニリン誘導体とN−アシルアジリジン化合物、特にN−トリハロゲノアセチルアジリジン化合物によるアジリジン開環反応が、β位開環選択的に生起することは全く知られていない。
また、化合物(1)と化合物(2)の反応は、立体異性体を選択的に得る点からも好ましい。すなわち、下記反応式のように化合物(2)の立体異性体を用いれば、化合物(3)の立体異性体が選択的に得られる。
(式中、R1、R2、R3及びAは前記と同じ)。
従って、化合物(3)の立体異性体を用いれば、化合物(A)の下記立体異性体が選択的に得られる。
(式中、R1、R6及びYは前記と同じ)
化合物(3)を還元反応又は加水分解反応に付すことにより、化合物(3)中のR3をR4に変換する。この反応のうち、還元反応は例えば触媒存在下に水素を反応させる方法(接触還元)、還元剤を用いる方法のいずれも用いることができるが、接触還元が好ましい。触媒としては、パラジウム系触媒又は白金系触媒、例えばパラジウム炭素、パラジウム、酸化白金、白金炭素等が挙げられる。反応溶媒としては、非極性の炭化水素系溶媒、特にトルエン、ヘキサン等の芳香族炭化水素系溶媒が好ましい。
得られた化合物を閉環反応に付すことにより、化合物(5)が得られる。この反応は、上記と同様の炭化水素系溶媒中室温から80℃で反応させれば良い。
化合物(1)及び(2)から化合物(5)までの反応は、反応溶媒として炭化水素系溶媒を用いることができ、反応途中の生成物を単離することなく連続して行うことができるため、工業的製造法として極めて有利である。
化合物(5)におけるR5が水素原子である場合には、化合物(5)にアルキルハライド又はアシルアルキルハライドを反応させることにより、R5をR6に変換することができる。このN−アルキル化反応は、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の塩基の存在下、また必要に応じてテトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒の存在下に行われる。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒、トルエン、酢酸エチル、N,N−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。また、テトラブチルアンモニウムブロミド等の相間移動触媒を用いた水−トルエン系等の二相系で行うこともできる。反応は通常、−78〜150℃の範囲で行うことができる。
化合物(5)の保護基Aを脱離させて化合物(6)を得ることができる。保護基Aの脱離反応は、加水分解による脱離が好ましい。この反応は、通常の加水分解反応、例えば塩酸等の酸を加え、0〜100℃で行えばよい。溶媒としてはエタノール等のアルコール類、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素、ジオキサン、ジエチルエーテル等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素が用いられる。
化合物(6)から化合物(A)までの反応は、(a)化合物(6)に化合物(7)を反応させる方法;(b)化合物(6)にハロゲノギ酸アリールエステル(9)を反応させて化合物(10)を得、次いでこれに化合物(8)を反応させる方法のいずれかの方法により行われる(WO2001/040197参照)。
化合物(6)と化合物(7)の反応は、例えばトリエチルアミン、炭酸カリウム等の塩基の存在下に行うのが好ましい。反応は0℃〜還流温度の範囲内で行われ、反応溶媒としてはジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
化合物(6)と化合物(9)の反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行うのが好ましい。反応温度は0℃〜還流温度が好ましい。
化合物(10)と化合物(8)の反応は、炭酸カリウム、トリエチルアミン等の塩基の存在下、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド等の溶媒中で行うのが好ましい。反応溶媒は0℃〜室温で十分である。
得られた化合物(A)は、常法により、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩等に変換できるが、カルシウム塩に交換するのが好ましく、特にアンモニア水及び塩化カルシウム溶液を順次加えて、カルシウム塩とするのが好ましい。
上記反応式中において、下記の化合物(1a)、(2a)、(3a)及び(5a)又はその塩は新規であり、化合物(A)の製造中間体として有用である。
(式中、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を、Bnはベンジル基を示す)
(式中、Raは水素原子又はベンジルオキシカルボニル基を示し、R3aは水素原子又はベンジル基を示し、Xはハロゲン原子を示す)
上記化合物(3a)のうち、Raが水素原子、R3aが水素原子であり、Xがフッ素原子である化合物;及びRaがベンジルオキシカルボニル基、R3aがベンジル基、Xがフッ素原子である化合物が特に好ましい。
(式中、R5aは水素原子又は3,3−ジメチル−2−オキソブチル基を示し、Xはハロゲン原子を示す)
上記化合物(5a)のうち、R5aが水素原子、Xがフッ素原子である化合物;及びR5aが3,3−ジメチル−2−オキソブチル基(ピナコリル基)、Xがフッ素原子である化合物が特に好ましい。
上記化合物(5a)のうち、R5aが水素原子、Xがフッ素原子である化合物;及びR5aが3,3−ジメチル−2−オキソブチル基(ピナコリル基)、Xがフッ素原子である化合物が特に好ましい。
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明する。
実施例1
ベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニル(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)カーバメイトの製造
工程1
ベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイトの製造
公知の方法(J.Chem.Soc.1957,4559)に従って製造したN−シクロヘキシルベンゼン−1,2−ジアミン5.7gをN,N−ジメチルホルムアミド57mLに溶解し、トリエチルアミン3.34g及びクロロ炭酸ベンジル5.63gを室温にて加え、40℃にて3時間攪拌した。反応液に水100mLと酢酸エチル100mLを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)で精製し、さらにIPA/水(5/1)から結晶化して標記化合物8.5gを得た。収率87%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.85-1.26 (3H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 1.54-1.62 (1H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 3.20-3.33 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.12 (2H, s), 6.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.31-7.46 (5H, m), 8.31 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 325 [M+H]+
工程1
ベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイトの製造
公知の方法(J.Chem.Soc.1957,4559)に従って製造したN−シクロヘキシルベンゼン−1,2−ジアミン5.7gをN,N−ジメチルホルムアミド57mLに溶解し、トリエチルアミン3.34g及びクロロ炭酸ベンジル5.63gを室温にて加え、40℃にて3時間攪拌した。反応液に水100mLと酢酸エチル100mLを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1→5:1)で精製し、さらにIPA/水(5/1)から結晶化して標記化合物8.5gを得た。収率87%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.85-1.26 (3H, m), 1.27-1.39 (2H, m), 1.54-1.62 (1H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 1.87-1.94 (2H, m), 3.20-3.33 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 6.8 Hz), 5.12 (2H, s), 6.53 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.63 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.96 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 5.8 Hz), 7.31-7.46 (5H, m), 8.31 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 325 [M+H]+
工程2
ベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニル(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)カーバメイトの製造
アルゴン雰囲気下、ベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト1.9gをテトラヒドロフラン19mLに溶解し、氷冷後水素化ナトリウム279mgを加え15分攪拌した。1−ブロモ−3,3−ジメチル−2−ブタノン867μLをゆっくりと滴下し、さらに30分攪拌した。反応液に水100mLと酢酸エチル100mLを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、MeOHから結晶化して標記化合物1.9gを得た。収率78%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.99 (1.8H, s), 1.04-1.24 (10.2H, m), 1.24-1.39 (2H, m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 3.21-3.32 (1H, m), 4.07-4.32 (0.8H, m), 4.63-4.72 (1H, m), 4.95-5.12 (1.6H, m), 5.26 (0.2H, d, J = 7.9 Hz), 5.48 (0.4H, d, J = 7.9Hz), 6.47-6.53 (0.8H, m), 6.60-6.66 (1H, m), 6.79 (0.2H, d, J = 4.4Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.17-7.40 (5H, m).
MS (FAB) m/z 423 [M+H]+
ベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニル(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)カーバメイトの製造
アルゴン雰囲気下、ベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト1.9gをテトラヒドロフラン19mLに溶解し、氷冷後水素化ナトリウム279mgを加え15分攪拌した。1−ブロモ−3,3−ジメチル−2−ブタノン867μLをゆっくりと滴下し、さらに30分攪拌した。反応液に水100mLと酢酸エチル100mLを加え分液し、有機層を水、飽和食塩水にて順次洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製し、MeOHから結晶化して標記化合物1.9gを得た。収率78%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.99 (1.8H, s), 1.04-1.24 (10.2H, m), 1.24-1.39 (2H, m), 1.53-1.62 (1H, m), 1.64-1.73 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 3.21-3.32 (1H, m), 4.07-4.32 (0.8H, m), 4.63-4.72 (1H, m), 4.95-5.12 (1.6H, m), 5.26 (0.2H, d, J = 7.9 Hz), 5.48 (0.4H, d, J = 7.9Hz), 6.47-6.53 (0.8H, m), 6.60-6.66 (1H, m), 6.79 (0.2H, d, J = 4.4Hz), 7.02-7.09 (2H, m), 7.17-7.40 (5H, m).
MS (FAB) m/z 423 [M+H]+
実施例2
(R)−ベンジル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸の製造
アルゴン雰囲気下、公知の方法(Bull.Chem.Soc.Jpn.1978,51,1577)に従って製造した(R)−ベンジル アジリジン−2−カルボン酸1.8gをトルエン18mLに溶解し、ドライアイス−アセトンバスにて冷却した。炭酸カリウム1.7g及び無水トリフルオロ酢酸2.5gを加え、そのまま3.5時間攪拌した。反応液に水18mLを加え分液した後、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製して標記化合物1.2gを得た。収率44%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ: 2.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 2.93 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 3.3, 5.9 Hz), 4.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.04 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.36-7.40 (5H, m).
MS (FAB) m/z 274 [M+H]+
アルゴン雰囲気下、公知の方法(Bull.Chem.Soc.Jpn.1978,51,1577)に従って製造した(R)−ベンジル アジリジン−2−カルボン酸1.8gをトルエン18mLに溶解し、ドライアイス−アセトンバスにて冷却した。炭酸カリウム1.7g及び無水トリフルオロ酢酸2.5gを加え、そのまま3.5時間攪拌した。反応液に水18mLを加え分液した後、有機層を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製して標記化合物1.2gを得た。収率44%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ: 2.78 (1H, d, J = 3.3 Hz), 2.93 (1H, d, J = 5.9 Hz), 3.87 (1H, dd, J = 3.3, 5.9 Hz), 4.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 4.04 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.36-7.40 (5H, m).
MS (FAB) m/z 274 [M+H]+
実施例3
(R)−3−(3−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)ウレイド)安息香酸 カルシウムの製造
工程1
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの製造
実施例1に記載の方法によって得られたベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト324mgと実施例2に記載の方法によって得られた(R)−ベンジル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸273mgをトルエン1.45mLに溶解し、2時間加熱還流して、(R)−ベンジル 3−((2−(ベンゾイルオキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸のトルエン溶液を得た。
なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、(R)−ベンジル 3−((2−(ベンゾイルオキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸であることを確認した。
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.88-1.17 (5H, m), 1.46-1.53 (1H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 8.9, 13.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 5.8, 13.3 Hz), 4.09-4.15 (1H, m), 5.02-5.21 (4H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.22-7.46 (11H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.92 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS (FAB) m/z 598 [M+H]+
(R)−ベンジル 3−((2−(ベンゾイルオキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸のトルエン溶液を放冷し、10%パラジウム−炭素(53%含水)60mgを加えた後、水素雰囲気下室温で13時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、表題化合物312mgを得た。収率88%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.10-1.42 (4H, m), 1.49-1.68 (4H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J = 6.9, 10.3 Hz), 3.62 (1H, t, J = 10.3 Hz), 4.31-4.39 (1H, m), 7.00-7.03 (2H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 9.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.86 (1H, s).
MS (FAB) m/z 356 [M+H]+
工程1
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの製造
実施例1に記載の方法によって得られたベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト324mgと実施例2に記載の方法によって得られた(R)−ベンジル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸273mgをトルエン1.45mLに溶解し、2時間加熱還流して、(R)−ベンジル 3−((2−(ベンゾイルオキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸のトルエン溶液を得た。
なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、(R)−ベンジル 3−((2−(ベンゾイルオキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸であることを確認した。
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.88-1.17 (5H, m), 1.46-1.53 (1H, m), 1.60-1.68 (2H, m), 1.70-1.78 (2H, m), 2.52-2.61 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 8.9, 13.3 Hz), 3.58 (1H, dd, J = 5.8, 13.3 Hz), 4.09-4.15 (1H, m), 5.02-5.21 (4H, m), 7.01-7.06 (1H, m), 7.12-7.19 (2H, m), 7.22-7.46 (11H, m), 7.91 (1H, d, J = 8.0 Hz), 9.92 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS (FAB) m/z 598 [M+H]+
(R)−ベンジル 3−((2−(ベンゾイルオキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸のトルエン溶液を放冷し、10%パラジウム−炭素(53%含水)60mgを加えた後、水素雰囲気下室温で13時間攪拌した。反応液を濾過し、減圧濃縮後、残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、表題化合物312mgを得た。収率88%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.10-1.42 (4H, m), 1.49-1.68 (4H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 1.94-2.02 (1H, m), 3.19-3.27 (1H, m), 3.34 (1H, dd, J = 6.9, 10.3 Hz), 3.62 (1H, t, J = 10.3 Hz), 4.31-4.39 (1H, m), 7.00-7.03 (2H, m), 7.11-7.20 (2H, m), 9.69 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.86 (1H, s).
MS (FAB) m/z 356 [M+H]+
なお反応を2時間で終了し、反応液をカラムクロマトグラフィー(メタノール:クロロホルム=1:10)にて精製すると、(R)−3−((2−アミノフェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸を得ることができる。
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.97-1.43 (5H, m), 1.47-2.01 (5H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 8.1, 13.6 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 5.0, 13.6 Hz), 4.10-4.18 (1H, m), 6.50-6.58 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 1.4, 7.8 Hz), 6.81-6.86 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.56 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 374 [M+H]+
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.97-1.43 (5H, m), 1.47-2.01 (5H, m), 2.63-2.72 (1H, m), 3.36 (1H, dd, J = 8.1, 13.6 Hz), 3.55 (1H, dd, J = 5.0, 13.6 Hz), 4.10-4.18 (1H, m), 6.50-6.58 (1H, m), 6.68 (1H, dd, J = 1.4, 7.8 Hz), 6.81-6.86 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.56 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 374 [M+H]+
工程2
(R)−N−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの製造
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド200mgをトルエン2mLに溶解し、炭酸カリウム94mg、臭化テトラブチルアンモニウム9mg及び1−ブロモ−3,3−ジメチル−2−ブタノン91μLを順次添加した。室温で5時間攪拌し、水10mLを加え分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製して標記化合物155mgを得た。収率61%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.10-1.41 (4H, m), 1.15 (9H, s), 1.43-1.65 (3H, m), 1.66-1.83 (2H, m), 1.98-2.16 (1H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 9.5, 11.6 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 7.2, 11.6 Hz), 4.51 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 9.71 (1H, s).
MS (FAB) m/z 454 [M+H]+
(R)−N−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの製造
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド200mgをトルエン2mLに溶解し、炭酸カリウム94mg、臭化テトラブチルアンモニウム9mg及び1−ブロモ−3,3−ジメチル−2−ブタノン91μLを順次添加した。室温で5時間攪拌し、水10mLを加え分液し、有機層を飽和食塩水にて洗浄した後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で精製して標記化合物155mgを得た。収率61%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.10-1.41 (4H, m), 1.15 (9H, s), 1.43-1.65 (3H, m), 1.66-1.83 (2H, m), 1.98-2.16 (1H, m), 3.16-3.27 (2H, m), 3.70 (1H, dd, J = 9.5, 11.6 Hz), 4.44 (1H, dd, J = 7.2, 11.6 Hz), 4.51 (1H, d, J = 8.2Hz), 4.99 (1H, d, J = 8.2 Hz), 7.05-7.14 (2H, m), 7.18-7.30 (2H, m), 9.71 (1H, s).
MS (FAB) m/z 454 [M+H]+
工程3
(R)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンの製造
(R)−N−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド155mgをトルエン1.6mLに溶解し、濃塩酸1.6mLを添加した後、60℃にて3時間攪拌した。反応液に水10mLを加えて分液し、有機層をさらに水10mLにて抽出した。水層を合わせて氷冷し、25%水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pH10とした。水層を酢酸エチル10mLで2回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水10mLで洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製して表題化合物119mgを得た。収率98%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.11-2.00 (12H, m), 1.17 (9H, s), 3.05-3.23 (3H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.2, 6.3 Hz), 7.02-7.23 (2H, m).
MS (FAB) m/z 358 [M+H]+
(R)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンの製造
(R)−N−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド155mgをトルエン1.6mLに溶解し、濃塩酸1.6mLを添加した後、60℃にて3時間攪拌した。反応液に水10mLを加えて分液し、有機層をさらに水10mLにて抽出した。水層を合わせて氷冷し、25%水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pH10とした。水層を酢酸エチル10mLで2回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水10mLで洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製して表題化合物119mgを得た。収率98%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.11-2.00 (12H, m), 1.17 (9H, s), 3.05-3.23 (3H, m), 3.27-3.32 (1H, m), 4.28 (1H, d, J = 8.0 Hz), 5.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.93 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.2, 6.3 Hz), 7.02-7.23 (2H, m).
MS (FAB) m/z 358 [M+H]+
工程4
(R)−3−(3−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)ウレイド)安息香酸一水和物の製造
(R)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン740mgをジメチルスルホキシド4mLに溶解し、トリエチルアミン810μLおよび3−(フェノキシカルボニルアミド)安息香酸532mgを加え、60℃で2時間攪拌した。氷冷下、エタノール7.4mL及び1N 塩酸水溶液7.4mLを加え、一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノール/水(1/1)で洗浄することで、表題化合物780mgを得た。収率70%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.13-1.28 (2H, m), 1.18 (9H, s), 1.31-1.42 (2H, m), 1.47-1.70 (4H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.96-2.02 (1H, m), 3.08-3.46 (3H, m), 4.34-4.42 (2H, m), 5.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 1.0, 7.9 Hz), 7.06-7.12 (1H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.989(1H, t, J = 1.8 Hz), 9.03 (1H, s), 12.92 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 521 [M+H]+
(R)−3−(3−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)ウレイド)安息香酸一水和物の製造
(R)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オン740mgをジメチルスルホキシド4mLに溶解し、トリエチルアミン810μLおよび3−(フェノキシカルボニルアミド)安息香酸532mgを加え、60℃で2時間攪拌した。氷冷下、エタノール7.4mL及び1N 塩酸水溶液7.4mLを加え、一晩攪拌した。析出した固体を濾取し、エタノール/水(1/1)で洗浄することで、表題化合物780mgを得た。収率70%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.13-1.28 (2H, m), 1.18 (9H, s), 1.31-1.42 (2H, m), 1.47-1.70 (4H, m), 1.72-1.80 (1H, m), 1.96-2.02 (1H, m), 3.08-3.46 (3H, m), 4.34-4.42 (2H, m), 5.12 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.61 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 1.0, 7.9 Hz), 7.06-7.12 (1H, m), 7.23-7.34 (3H, m), 7.46-7.50 (2H, m), 7.989(1H, t, J = 1.8 Hz), 9.03 (1H, s), 12.92 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 521 [M+H]+
工程5
(R)−3−(3−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)ウレイド)安息香酸 カルシウムの製造
(R)−3−(3−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)ウレイド)安息香酸一水和物220mgをエタノール2.2mLに懸濁し、氷冷下で濃アンモニア水264μLを加え溶解した。反応液に塩化カルシウム30.5mgの水溶液220μLを加え30分攪拌し、水を加え析出した粉末を濾取した。濾取した粉末を水:エタノール=2:1の混合溶媒で洗浄することにより、表記化合物210mgを得た。収率92%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.94-1.96 (38H, m), 3.21-3.44 (6H, m), 4.36-4.43 (4H, m), 5.12 (2H, d), 6.77 (2H, d), 7.00-7.29 (10H, m), 7.52-7.56 (4H, m), 7.90 (2H, s), 9.16 (2H, s).
MS (FAB) m/z 1079 [M+H]+
(R)−3−(3−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)ウレイド)安息香酸 カルシウムの製造
(R)−3−(3−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)ウレイド)安息香酸一水和物220mgをエタノール2.2mLに懸濁し、氷冷下で濃アンモニア水264μLを加え溶解した。反応液に塩化カルシウム30.5mgの水溶液220μLを加え30分攪拌し、水を加え析出した粉末を濾取した。濾取した粉末を水:エタノール=2:1の混合溶媒で洗浄することにより、表記化合物210mgを得た。収率92%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.94-1.96 (38H, m), 3.21-3.44 (6H, m), 4.36-4.43 (4H, m), 5.12 (2H, d), 6.77 (2H, d), 7.00-7.29 (10H, m), 7.52-7.56 (4H, m), 7.90 (2H, s), 9.16 (2H, s).
MS (FAB) m/z 1079 [M+H]+
実施例4
(R)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンの製造
実施例1に記載の方法によって得られたベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニル(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)カーバメイト800mgと実施例2に記載の方法によって得られた(R)−ベンジル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸517mgをトルエン2.74mLに溶解し、Ar雰囲気下4時間加熱還流することで、(R)−ベンジル 3−((2−((ベンゾイルオキシカルボニル)(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)アミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸のトルエン溶液を得た。
なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、(R)−ベンジル 3−((2−((ベンゾイルオキシカルボニル)(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)アミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸であることを確認した。
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.51-1.78 (19H, m), 2.80-3.01 (1H, m), 3.39-3.59 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.05-4.23 (1H, m), 4.67-5.20 (6H, m), 6.98-7.41 (14H, m), 9.80-9.91 (1H, m).
MS (FAB) m/z 696 [M+H]+
実施例1に記載の方法によって得られたベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニル(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)カーバメイト800mgと実施例2に記載の方法によって得られた(R)−ベンジル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸517mgをトルエン2.74mLに溶解し、Ar雰囲気下4時間加熱還流することで、(R)−ベンジル 3−((2−((ベンゾイルオキシカルボニル)(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)アミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸のトルエン溶液を得た。
なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、(R)−ベンジル 3−((2−((ベンゾイルオキシカルボニル)(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)アミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸であることを確認した。
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.51-1.78 (19H, m), 2.80-3.01 (1H, m), 3.39-3.59 (1H, m), 3.70-3.80 (1H, m), 4.05-4.23 (1H, m), 4.67-5.20 (6H, m), 6.98-7.41 (14H, m), 9.80-9.91 (1H, m).
MS (FAB) m/z 696 [M+H]+
(R)−ベンジル 3−((2−((ベンゾイルオキシカルボニル)(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)アミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸のトルエン溶液を放冷し、10%パラジウム−炭素(53%含水)260mgを加えた後、水素雰囲気下室温で4時間攪拌して(R)−3−(シクロヘキシル(2−(3,3−ジメチル−2−オキソブチルアミノ)フェニル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸のトルエン溶液を得た。
なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、(R)−3−(シクロヘキシル(2−(3,3−ジメチル−2−オキソブチルアミノ)フェニル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸であることを確認した。
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.84-1.98 (19H, m), 2.51-2.64 (1H, m), 3.23-4.33 (5H, m), 5.46 (1H, brs), 6.55-6.67 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 12-88-13.44 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 472 [M+H]+
なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、(R)−3−(シクロヘキシル(2−(3,3−ジメチル−2−オキソブチルアミノ)フェニル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸であることを確認した。
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.84-1.98 (19H, m), 2.51-2.64 (1H, m), 3.23-4.33 (5H, m), 5.46 (1H, brs), 6.55-6.67 (2H, m), 6.97 (1H, t, J = 7.4 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.8 Hz), 9.39 (1H, d, J = 8.2 Hz), 12-88-13.44 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 472 [M+H]+
(R)−3−(シクロヘキシル(2−(3,3−ジメチル−2−オキソブチルアミノ)フェニル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸のトルエン溶液をそのまま、80℃に昇温し4時間攪拌した。放冷後反応液を濾過し、(R)−N−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドのトルエン溶液を得た。
なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、(R)−N−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドであることを確認した。
なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、(R)−N−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドであることを確認した。
(R)−N−(5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドのトルエン溶液に濃塩酸2.74mLを加え、50℃にて4時間攪拌した。放冷後、水50mLを加えて分液し、有機層をさらに水50mLで抽出した。水層を合わせて氷冷し、25%水酸化ナトリウム水溶液を加えて、pH10とした。水層を酢酸エチル20mLで2回抽出し、得られた酢酸エチル層を飽和食塩水20mLで洗浄後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=20:1)で精製して表題化合物419mgを得た。収率62%
実施例5
tert−ブチル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイトの製造
実施例1のクロロ炭酸ベンジルを二炭酸ジ−tert−ブチルに代えて同様に反応を行うことで、標記化合物を得た。収率86%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.11-1.25 (3H, m), 1.28-1.40 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.63 (1H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 4.55 (1H, brs), 6.51 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91-6.96 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.35 (1H, s).
MS (FAB) m/z 291 [M+H]+
実施例1のクロロ炭酸ベンジルを二炭酸ジ−tert−ブチルに代えて同様に反応を行うことで、標記化合物を得た。収率86%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.11-1.25 (3H, m), 1.28-1.40 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.55-1.63 (1H, m), 1.67-1.74 (2H, m), 1.88-1.96 (2H, m), 3.10-3.21 (1H, m), 4.55 (1H, brs), 6.51 (1H, t, J = 7.5 Hz), 6.61 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.91-6.96 (1H, m), 7.13 (1H, d, J = 7.5 Hz), 8.35 (1H, s).
MS (FAB) m/z 291 [M+H]+
実施例6
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの製造
工程1
(R)−ベンジル 3−((2−アミノフェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸の製造
実施例3のベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイトを実施例5に記載の方法により製造したtert−ブチル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイトに代えて同様に反応を行うことで、(R)−ベンジル 3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸のトルエン溶液を得た。
なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、(R)−ベンジル 3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸であることを確認した。
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.87 (5H, m), 1.43 (9H, s), 1.47-1.55 (1H, m), 1.63-1.81 (4H, m), 2.51-2.62 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 9.4, 13.2 Hz), 3.60 (1H, dd, J= 5.4, 13.2 Hz), 4.07-4.14 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.7 Hz), 6.98-7.07 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.30-7.43 (5H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.92 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) m/z 564 [M+H]+
(R)−ベンジル 3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸のトルエン溶液に、濃塩酸1.6mLを加えて、65℃で4.5時間攪拌した。放冷後、飽和重曹水を加えて反応液のpHを10とした後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にて精製し、表題化合物477mgを得た。収率56%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.91-1.24 (5H, m), 1.45-1.90 (5H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 3.47-3.71 (2H, m), 4.20-4.39 (1H, m), 4.68-5.12 (3H, m), 7.05-7.40 (9H, m), 9.81-9.90 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 464 [M+H]+
工程1
(R)−ベンジル 3−((2−アミノフェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸の製造
実施例3のベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイトを実施例5に記載の方法により製造したtert−ブチル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイトに代えて同様に反応を行うことで、(R)−ベンジル 3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸のトルエン溶液を得た。
なお、反応液の一部をとりカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、(R)−ベンジル 3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸であることを確認した。
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.87 (5H, m), 1.43 (9H, s), 1.47-1.55 (1H, m), 1.63-1.81 (4H, m), 2.51-2.62 (1H, m), 3.42 (1H, dd, J = 9.4, 13.2 Hz), 3.60 (1H, dd, J= 5.4, 13.2 Hz), 4.07-4.14 (1H, m), 5.09 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.17 (1H, d, J = 12.7 Hz), 6.98-7.07 (1H, m), 7.10-7.20 (2H, m), 7.22-7.28 (1H, m), 7.30-7.43 (5H, m), 7.88 (1H, d, J = 8.1 Hz), 9.92 (1H, d, J = 7.8 Hz).
MS (FAB) m/z 564 [M+H]+
(R)−ベンジル 3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸のトルエン溶液に、濃塩酸1.6mLを加えて、65℃で4.5時間攪拌した。放冷後、飽和重曹水を加えて反応液のpHを10とした後、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=8:1)にて精製し、表題化合物477mgを得た。収率56%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.91-1.24 (5H, m), 1.45-1.90 (5H, m), 2.59-2.70 (1H, m), 3.47-3.71 (2H, m), 4.20-4.39 (1H, m), 4.68-5.12 (3H, m), 7.05-7.40 (9H, m), 9.81-9.90 (1H, brs).
MS (FAB) m/z 464 [M+H]+
工程2
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの製造
(R)−ベンジル 3−((2−アミノフェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸400mgをトルエン4mLに溶解し、10%パラジウム−炭素(53%含水)260mgを加えた後、水素雰囲気下室温で13時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、(R)−3−(シクロヘキシル(2−(3,3−ジメチル−2−オキソブチルアミノ)フェニル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸を得た。
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの製造
(R)−ベンジル 3−((2−アミノフェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸400mgをトルエン4mLに溶解し、10%パラジウム−炭素(53%含水)260mgを加えた後、水素雰囲気下室温で13時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液をカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、(R)−3−(シクロヘキシル(2−(3,3−ジメチル−2−オキソブチルアミノ)フェニル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸を得た。
実施例7
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの製造
工程1
(R)−メチル 3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸の製造
実施例3のベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び(R)−ベンジル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸を、実施例5に記載の方法により製造したtert−ブチル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び公知の方法(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987,153)により製造した(R)−メチル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸に代えて同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率75%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.91-1.04 (1H, m), 1.06-1.25 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.56 (1H, m), 1.65-1.82 (4H, m), 2.42-2.63 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 9.1, 15.2 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 5.8, 13.3 Hz), 3.64 (3H, s), 4.09-4.78 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 1.1, 7.9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.89 (1H, s).
MS (FAB) m/z 488 [M+H]+
工程1
(R)−メチル 3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸の製造
実施例3のベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び(R)−ベンジル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸を、実施例5に記載の方法により製造したtert−ブチル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び公知の方法(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987,153)により製造した(R)−メチル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸に代えて同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率75%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.91-1.04 (1H, m), 1.06-1.25 (4H, m), 1.44 (9H, s), 1.48-1.56 (1H, m), 1.65-1.82 (4H, m), 2.42-2.63 (1H, m), 3.39 (1H, dd, J = 9.1, 15.2 Hz), 3.56 (1H, dd, J = 5.8, 13.3 Hz), 3.64 (3H, s), 4.09-4.78 (1H, m), 6.98-7.03 (1H, m), 7.13 (1H, t, J = 7.2 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 1.1, 7.9 Hz), 7.66 (1H, s), 7.88 (1H, d, J = 7.9 Hz), 9.89 (1H, s).
MS (FAB) m/z 488 [M+H]+
工程2
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの製造
(R)−メチル 3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸242mgをトルエン2.4mLに溶解し、濃塩酸484μLを加えて50℃にて1時間攪拌した。有機層を分離し、減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、表題化合物158mgを得た。収率90%
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドの製造
(R)−メチル 3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸242mgをトルエン2.4mLに溶解し、濃塩酸484μLを加えて50℃にて1時間攪拌した。有機層を分離し、減圧濃縮した残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)にて精製し、表題化合物158mgを得た。収率90%
実施例8
(R)−ベンジル 3−(シクロヘキシル(2−ニトロフェニル)アミノ)−2−(2,2,2−トリフルオロアセトアミド)プロピオン酸の製造
実施例3のベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイトを、公知の方法(J.Chem.Soc.1957,4559)により製造したN−シクロヘキシル−2−ニトロアニリンに代えて、加熱還流時間を15時間として同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率10%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.96-1.76 (10H, m), 3.06-3.15 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J = 8.5, 14.1 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 5.6, 14.1 Hz), 4.32-4.42 (1H, m), 5.04 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.20-7.45 (6H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 9.58 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (FAB) m/z 494 [M+H]+
実施例3のベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイトを、公知の方法(J.Chem.Soc.1957,4559)により製造したN−シクロヘキシル−2−ニトロアニリンに代えて、加熱還流時間を15時間として同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率10%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.96-1.76 (10H, m), 3.06-3.15 (1H, m), 3.53 (1H, dd, J = 8.5, 14.1 Hz), 3.71 (1H, dd, J = 5.6, 14.1 Hz), 4.32-4.42 (1H, m), 5.04 (1H, d, J = 12.7 Hz), 5.13 (1H, d, J = 12.7 Hz), 7.20-7.45 (6H, m), 7.49 (1H, d, J = 7.2 Hz), 7.55-7.60 (1H, m), 7.76 (1H, dd, J = 1.5, 8.1 Hz), 9.58 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (FAB) m/z 494 [M+H]+
実施例9
(R)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンの製造
工程1
(R)−メチル3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸の製造
実施例3のベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び(R)−ベンジル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸を、実施例5に記載の方法により製造したtert−ブチル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び公知の方法(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987,153)により製造した(R)−メチル 1−トシルアジリジン−2−カルボン酸に代え、加熱還流時間を94時間として同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率88%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.81-1.14 (5H, m), 1.41-1.59 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.72 (3H, m), 2.49-2.52 (3H, brs), 3.10-3.21 (2H, m), 3.32-3.34 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.40-3.47 (1H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J= 7.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (FAB) m/z 546 [M+H]+
工程1
(R)−メチル3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸の製造
実施例3のベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び(R)−ベンジル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸を、実施例5に記載の方法により製造したtert−ブチル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び公知の方法(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987,153)により製造した(R)−メチル 1−トシルアジリジン−2−カルボン酸に代え、加熱還流時間を94時間として同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率88%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.81-1.14 (5H, m), 1.41-1.59 (2H, m), 1.45 (9H, s), 1.60-1.72 (3H, m), 2.49-2.52 (3H, brs), 3.10-3.21 (2H, m), 3.32-3.34 (1H, m), 3.36 (3H, s), 3.40-3.47 (1H, m), 6.89-6.95 (1H, m), 7.01 (1H, d, J = 7.0 Hz), 7.05-7.12 (1H, m), 7.34 (2H, d, J = 7.1 Hz), 7.52 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.79 (1H, d, J= 7.9 Hz), 8.39 (1H, d, J = 8.0 Hz).
MS (FAB) m/z 546 [M+H]+
工程2
(R)−メチル3−((2−アミノフェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸の製造
(R)−メチル3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸320mgを4N 塩酸酢酸エチル溶液に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水10mLを加え分液し、水層を酢酸エチル10mLで2回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後して表題化合物270mgを得た。収率100%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.89-1.26 (5H, m), 1.46-1.69 (5H, m), 2.36-2.55 (4H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.44 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.67-6.72 (1H, m), 6.78 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 ( 2H, d, J = 8.2 Hz).
MS (FAB) m/z 446 [M+H]+
(R)−メチル3−((2−アミノフェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸の製造
(R)−メチル3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸320mgを4N 塩酸酢酸エチル溶液に溶解し、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和重曹水10mLを加え分液し、水層を酢酸エチル10mLで2回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後して表題化合物270mgを得た。収率100%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.89-1.26 (5H, m), 1.46-1.69 (5H, m), 2.36-2.55 (4H, m), 3.07-3.19 (2H, m), 3.29 (3H, s), 3.46-3.53 (1H, m), 4.56 (1H, d, J = 11.0 Hz), 6.44 (1H, t, J = 7.0 Hz), 6.62 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.67-6.72 (1H, m), 6.78 (1H, t, J = 7.3 Hz), 7.35 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.54 ( 2H, d, J = 8.2 Hz).
MS (FAB) m/z 446 [M+H]+
工程3
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
(R)−メチル3−((2−アミノフェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸268mgをo−キシレン2.5mLに溶解し、14時間加熱還流した。反応液をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、表題化合物173mgを得た。収率71%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.03-1.39 (5H, m), 1.48-1.62 (3H, m), 1.67-1.89 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.09-3.17 (2H, m), 3.28 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.72-3.81 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 6.5 Hz), 9.66 (1H, s).
MS (FAB) m/z 414 [M+H]+
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
(R)−メチル3−((2−アミノフェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸268mgをo−キシレン2.5mLに溶解し、14時間加熱還流した。反応液をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、表題化合物173mgを得た。収率71%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.03-1.39 (5H, m), 1.48-1.62 (3H, m), 1.67-1.89 (2H, m), 2.36 (3H, s), 3.09-3.17 (2H, m), 3.28 (1H, t, J = 10.1 Hz), 3.72-3.81 (1H, m), 6.91 (1H, d, J = 7.7 Hz), 6.94-7.00 (1H, m), 7.08-7.16 (2H, m), 7.33 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.57 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.07 (1H, d, J = 6.5 Hz), 9.66 (1H, s).
MS (FAB) m/z 414 [M+H]+
工程4
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
実施例3の(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドを(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドに代えて同様に反応を行うことで標記化合物を得た。収率88%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.07-1.40 (5H, m), 1.11 (9H, s), 1.47-1.63 (3H, m), 1.67-1.75 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.04 (1H, dd, J = 7.1, 9.3 Hz), 3.08-3.17 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.96 (1H, d, J = 18.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.08-7.13 (1H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (FAB) m/z 512 [M+H]+
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドの製造
実施例3の(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミドを(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミドに代えて同様に反応を行うことで標記化合物を得た。収率88%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.07-1.40 (5H, m), 1.11 (9H, s), 1.47-1.63 (3H, m), 1.67-1.75 (1H, m), 1.88-1.94 (1H, m), 2.36 (3H, s), 3.04 (1H, dd, J = 7.1, 9.3 Hz), 3.08-3.17 (1H, m), 3.28-3.35 (1H, m), 3.88-3.96 (1H, m), 4.17 (1H, d, J = 18.0 Hz), 4.96 (1H, d, J = 18.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.08-7.13 (1H, m), 7.20-7.24 (2H, m), 7.29 (2H, d, J = 8.2 Hz), 7.50 (2H, d, J = 8.2 Hz), 8.10 (1H, d, J = 8.7 Hz).
MS (FAB) m/z 512 [M+H]+
工程5
(R)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンの製造
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド100mgを48%臭化水素酸に溶解し、1時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸エチル及び飽和重曹水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:1→3:1)にて精製し、表題化合物25mgを得た。収率36%
(R)−3−アミノ−5−シクロヘキシル−1−(3,3−ジメチル−2−オキソブチル)−4,5−ジヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−2(3H)−オンの製造
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)−4−メチルベンゼンスルホンアミド100mgを48%臭化水素酸に溶解し、1時間加熱還流した。反応液を放冷後、酢酸エチル及び飽和重曹水を加え分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=7:1→3:1)にて精製し、表題化合物25mgを得た。収率36%
実施例10
(R)−メチル3−((2−アミノフェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(ベンゾイルオキシカルボニルアミノ)プロピオン酸の製造
工程1
(R)−メチル3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸の製造
実施例3のベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び(R)−ベンジル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸を、実施例5に記載の方法により製造したtert−ブチル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び公知の方法(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987,153)により製造した(R)−1−ベンジル 2−メチル アジリジン−1,2−ジカルボン酸に代え、加熱還流時間を61時間として同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率40%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.90-1.21 (5H, m), 1.44 (9H, s), 1.45-1.55 (1H, m), 1.63-1.82 (4H, m), 3.24-3.39 (6H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.91-7.02 (1H, m), 7.09-7.13 (1H, m), 7.25-7.40 (6H, m), 7.74-7.88 (3H, m).
MS (FAB) m/z 526 [M+H]+
工程1
(R)−メチル3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸の製造
実施例3のベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び(R)−ベンジル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸を、実施例5に記載の方法により製造したtert−ブチル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び公知の方法(J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987,153)により製造した(R)−1−ベンジル 2−メチル アジリジン−1,2−ジカルボン酸に代え、加熱還流時間を61時間として同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率40%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.90-1.21 (5H, m), 1.44 (9H, s), 1.45-1.55 (1H, m), 1.63-1.82 (4H, m), 3.24-3.39 (6H, m), 3.75-3.83 (1H, m), 4.97 (1H, d, J = 12.5 Hz), 5.03 (1H, d, J = 12.5 Hz), 6.91-7.02 (1H, m), 7.09-7.13 (1H, m), 7.25-7.40 (6H, m), 7.74-7.88 (3H, m).
MS (FAB) m/z 526 [M+H]+
工程2
(R)−メチル2−(ベンゾイルオキシカルボニルアミノ)−3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)プロピオン酸の製造
実施例9の(R)−メチル3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸を(R)−メチル3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸に代えて、同様に反応を行うことで表題化合物を得た。収率99%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.92-1.25 (5H, m), 1.48-1.55 (1H, m), 1.63-1.78 (4H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.83-3.92 (1H, m), 4.67-4.77 (3H, m), 4.99 (2H, s), 6.52 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 1.3, 8.0 Hz), 6.79-6.83 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.32-7.43 (6H, m).
MS (FAB) m/z 426 [M+H]+
(R)−メチル2−(ベンゾイルオキシカルボニルアミノ)−3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)プロピオン酸の製造
実施例9の(R)−メチル3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸を(R)−メチル3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸に代えて、同様に反応を行うことで表題化合物を得た。収率99%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.92-1.25 (5H, m), 1.48-1.55 (1H, m), 1.63-1.78 (4H, m), 3.20-3.40 (2H, m), 3.50 (3H, s), 3.83-3.92 (1H, m), 4.67-4.77 (3H, m), 4.99 (2H, s), 6.52 (1H, t, J = 7.2 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 1.3, 8.0 Hz), 6.79-6.83 (1H, m), 7.00 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.32-7.43 (6H, m).
MS (FAB) m/z 426 [M+H]+
工程3
(R)−ベンジル1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカーバメイトの製造
実施例9の(R)−メチル3−((2−アミノフェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸を(R)−メチル2−(ベンゾイルオキシカルボニルアミノ)−3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)プロピオン酸に代えて、同様に反応を行うことで表題化合物を得た。収率100%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.09-1.42 (4H, m), 1.44-1.66 (4H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.26-3.34 (1H, m), 3.43 (1H, t, J = 11.4 Hz), 4.04-4.13 (1H, m), 4.99 (2H, d, J = 1.4 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.09-7.20 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.68 (1H, s).
MS (FAB) m/z 394 [M+H]+
(R)−ベンジル1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イルカーバメイトの製造
実施例9の(R)−メチル3−((2−アミノフェニル)(シクロヘキシル)アミノ)−2−(4−メチルフェニルスルホンアミド)プロピオン酸を(R)−メチル2−(ベンゾイルオキシカルボニルアミノ)−3−((2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)プロピオン酸に代えて、同様に反応を行うことで表題化合物を得た。収率100%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.09-1.42 (4H, m), 1.44-1.66 (4H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 1.92-2.00 (1H, m), 3.16-3.24 (1H, m), 3.26-3.34 (1H, m), 3.43 (1H, t, J = 11.4 Hz), 4.04-4.13 (1H, m), 4.99 (2H, d, J = 1.4 Hz), 6.95-7.01 (2H, m), 7.09-7.20 (2H, m), 7.28-7.38 (5H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.7 Hz), 9.68 (1H, s).
MS (FAB) m/z 394 [M+H]+
実施例11
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)アセトアミドの製造
工程1
(R)−メチル2−アセトアミド−3−((2−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)プロピオン酸の製造
実施例3のベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び(R)−ベンジル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸を、実施例5に記載の方法により製造したtert−ブチル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び公知の方法(Tetrahedron Asymmetry 1993,4,903)により製造した(R)−メチル 1−アセチルアジリジン−2−カルボン酸に代え、加熱還流時間を94時間として同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率40%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.79-1.31 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.48-1.56 (1H, m), 1.65-1.81 (4H, m), 1.82 (3H, s), 3.20-3.27 (1H, m), 3.30-3.41 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.92-3.99 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.76 (1H, brs), 7.83-7.78 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS (FAB) m/z 434 [M+H]+
工程1
(R)−メチル2−アセトアミド−3−((2−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)プロピオン酸の製造
実施例3のベンジル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び(R)−ベンジル 1−(2,2,2−トリフルオロアセチル)アジリジン−2−カルボン酸を、実施例5に記載の方法により製造したtert−ブチル 2−(シクロヘキシルアミノ)フェニルカーバネイト及び公知の方法(Tetrahedron Asymmetry 1993,4,903)により製造した(R)−メチル 1−アセチルアジリジン−2−カルボン酸に代え、加熱還流時間を94時間として同様に反応を行うことで、表記化合物を得た。収率40%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:0.79-1.31 (5H, m), 1.46 (9H, s), 1.48-1.56 (1H, m), 1.65-1.81 (4H, m), 1.82 (3H, s), 3.20-3.27 (1H, m), 3.30-3.41 (2H, m), 3.59 (3H, s), 3.92-3.99 (1H, m), 6.97-7.02 (1H, m), 7.09-7.15 (1H, m), 7.26-7.30 (1H, m), 7.76 (1H, brs), 7.83-7.78 (1H, m), 8.31 (1H, d, J = 7.6 Hz).
MS (FAB) m/z 434 [M+H]+
工程2
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)アセトアミドの製造
(R)−メチル2−アセトアミド−3−((2−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)プロピオン酸434mgを4N 塩酸酢酸エチル溶液に溶解し、60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水10mLを加え分液し、水層を酢酸エチル10mLで2回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後して表題化合物207mgを得た。収率62%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.09-1.42 (4H, m), 1.43-1.69 (4H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 1.82 (3H, s), 1.91-1.97 (1H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 3.7, 7.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.68 (1H, s).
MS (FAB) m/z 302 [M+H]+
(R)−N−(1−シクロヘキシル−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンゾ[b][1,4]ジアゼピン−3−イル)アセトアミドの製造
(R)−メチル2−アセトアミド−3−((2−(tert−ブトキシカルボニル)フェニル)(シクロヘキシル)アミノ)プロピオン酸434mgを4N 塩酸酢酸エチル溶液に溶解し、60℃で4時間攪拌した。反応液に飽和重曹水10mLを加え分液し、水層を酢酸エチル10mLで2回抽出した。有機層を合わせ飽和食塩水で洗浄後、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮後して表題化合物207mgを得た。収率62%
1H-NMR(400MHZ, DMSO-d6)δ:1.09-1.42 (4H, m), 1.43-1.69 (4H, m), 1.72-1.81 (1H, m), 1.82 (3H, s), 1.91-1.97 (1H, m), 3.15-3.22 (1H, m), 3.25-3.40 (2H, m), 4.36 (1H, dd, J = 3.7, 7.8 Hz), 6.98 (2H, d, J = 4.0 Hz), 7.08-7.18 (2H, m), 8.14 (1H, d, J = 8.2 Hz), 9.68 (1H, s).
MS (FAB) m/z 302 [M+H]+
Claims (8)
- 一般式(1)
で表されるアニリン誘導体に、一般式(2)
で表されるアジリジン誘導体を反応させて一般式(3)
で表される化合物を得、得られた化合物を還元反応又は加水分解反応に付して一般式(4)
で表される化合物とし、次いで閉環反応に付すことを特徴とする一般式(5)
で表される1,5−ベンゾジアゼピン誘導体の製造法。 - 一般式(1)
で表されるアニリン誘導体に、一般式(2)
で表されるアジリジン誘導体を反応させて一般式(3)
で表される化合物を得、得られた化合物を還元反応又は加水分解反応に付して一般式(4)
で表される化合物とし、次いで閉環反応に付して一般式(5)
で表される1,5−ベンゾジアゼピン誘導体とし、R5が水素原子である場合にはアルキルハライド又はアシルアルキルハライドを反応させ、次いで保護基Aを脱離させて一般式(6)
で表される化合物を得、(a)該化合物(6)に一般式(7)
で表される化合物を反応させるか、又は(b)該化合物(6)にハロゲノギ酸アリールエステルを反応させ、次いで一般式(8)
で表される化合物を反応させることを特徴とする、一般式(A)
で表される化合物又はその塩の製造法。 - 一般式(A)で表される化合物を得た後、カルシウム塩に変換して一般式(A)の化合物のカルシウム塩を製造するものである請求項3記載の製造法。
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