JPWO2010041449A1 - Rxr作動性物質を有効成分とする抗アレルギー剤 - Google Patents
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Abstract
Description
1.RXR作動性物質を有効成分とする新規抗アレルギー剤。
2.RXR作動性物質が、下記の一般式Iで表される化合物である前項1に記載の新規抗アレルギー剤:
(式中、R1は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R2は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Wは、NR3又はCR3であり、R3は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X1は、CH若しくはNから選択される。
Y1は、CH若しくはNから選択される。
X2は、CH、CR4、若しくはNから選択される。
Y2は、CH、CR4、若しくはNから選択される。
R4は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。)
3.RXR作動性物質が、下記の一般式IIで表される化合物である前項1に記載の新規抗アレルギー剤:
(式中、R5は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R6は、分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
R3は、水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X1は、CH若しくはNから選択される。
Y1は、CH若しくはNから選択される。
Y2は、CH、CR7、若しくはNから選択される。
R7は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。)
4.RXR作動性物質が、下記の一般式IIIで表される化合物である前項1に記載の新規抗アレルギー剤:
(式中、R5は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R6は、分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
R3は、水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X2は、CH、CR4、若しくはNから選択される。
R4は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Y1は、CH若しくはNから選択される。
Y2は、CH、CR7、若しくはNから選択される。
R7は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。)
5.RXR作動性物質が、一般式II又はIIIで表される化合物において、R5及びR6が、ともにイソプロピル基であり、X1がCH若しくはNであり、X2がCH、CR4、若しくはNであり、Y1及びY2が、ともにNであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY1及びY2に対しメタ位に位置し、R3はエチル、イソプロピルから選択されることを特徴とする前項3又は4記載の新規抗アレルギー剤。
6.RXR作動性物質が、一般式II又はIIIで表される化合物において、R5がイソプロピル基若しくはイソブチル基であり、X1がCH若しくはNであり、X2がCH、CR4、若しくはNであり、R6がイソプロピル基であり、X1がCH若しくはNであり、Y1がCH若しくはNであり、Y2がCH若しくはNであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩でありかつY1及びY2に対しメタ位に位置し、R3はエチル基であることを特徴とする前項3又は4記載の新規抗アレルギー剤。
7.RXR作動性物質が、一般式II又はIIIで表される化合物において、R5がイソプロピル基若しくはイソブチル基であり、R6がイソプロピル基であり、X1がCHであり、X2がCH、CR4、若しくはNであり、Y1がNであり、Y2がCHであり、Zがカルボン酸であり、かつY1及びY2に対しメタ位に位置し、R3がエチル基であることを特徴とする前項3又は4記載の新規抗アレルギー剤。
8.RXR作動性物質が、一般式II又はIIIで表される化合物において、R5がイソプロピル基であり、R6がイソプロピル基であり、X1はCHであり、X2がCH、CR4、若しくはNであり、Y1がNであり、Y2がCHであり、Zがヒドロキサム酸若しくはアクリルヒドロキサム酸であり、かつY1及びY2に対しメタ位に位置し、R3はエチル基であることを特徴とする前項3又は4記載の新規抗アレルギー剤。
9.RXR作動性物質が、以下の式IVで表される化合物である前項1に記載の新規抗アレルギー剤。
(式中、R1は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R2は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Wは、NR3又はCR3であり、R3は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X1は、CH若しくはNから選択される。
Y1は、CH若しくはNから選択される。
X2は、CH、CR4、若しくはNから選択される。
Y2は、CH、CR4、若しくはNから選択される。
R4は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。)
(式中、R5は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R6は分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
R3は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X1は、CH若しくはNから選択される。
Y1は、CH若しくはNから選択される。
Y2は、CH、CR7、若しくはNから選択される。
R7は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。)
(式中、R5は直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R6は分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
R3は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X2は、CH、CR4、若しくはNから選択される。
R4は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Y1は、CH若しくはNから選択される。
Y2は、CH、CR7、若しくはNから選択される。
R7は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。)
一般式IIにおいて、R5及びR6がともにイソプロピル基であり、X1はCH若しくはNであり、YがともにNであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY1及びY2に対しメタ位に位置し、R3はエチル、イソプロピルから選択される化合物が挙げられる。カルボン酸エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、t-ブチルエステルが挙げられる。
一般式IIにおいて、R5がイソプロピル基若しくはイソブチル基であり、R6がイソプロピル基であり、X1はCH若しくはNであり、Y1はCH若しくはNであり、Y2がNであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY1及びY2に対しメタ位に位置し、R3はエチル基である化合物が挙げられる。カルボン酸エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、t-ブチルエステルが挙げられる。
一般式IIIにおいて、R5及びR6がともにイソプロピル基であり、X2はCHであり、Y1はNであり、Y2はCHであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY1及びY2に対しメタ位に位置し、R3はエチル、イソプロピルから選択される化合物が挙げられる。カルボン酸エステルの例としては、メチルエステル、エチルエステル、t-ブチルエステルが挙げられる。
塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;例えばアンモニウム塩;例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩;ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩;たとえばN,N−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩;例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩;例えばテトラメチルアンモニウム塩、テトラエチルアモニウム塩、ベンジルトリメチルアンモニウム塩、ベンジルトリエチルアンモニウム塩、ベンジルトリブチルアンモニウム塩、メチルトリオクチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等の第4級アンモニウム塩;アルギニン塩;リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。
アレルギー性鼻炎マウスモデルは、BALB/c系雄性マウスを用い、はじめに全身感作として抗原である卵白アルブミン1 μgとアジュバントである水酸化アルミニウムゲル100μgを生理食塩液0.2 mlに懸濁し、感作0,5,14及び21日目に腹腔内投与した。さらに、初回感作28日目以降、局所感作として1週間に3回、卵白アルブミン生理食塩溶液 (100 mg/ml) を両側鼻腔内にマイクロピペットで 2 μlずつ点鼻投与した。初回感作56日目以降、薬効評価に使用した。実験開始前に、マウスを観察用ケージ (幅31 cm、奥行18 cm、高さ25 cm) に入れて10分間環境に馴化させた。卵白アルブミン生理食塩溶液 (100 mg/ml)を両側鼻腔内にマイクロピペットで 2 μlずつ点鼻投与した後、観察用ケージに戻しアレルギー性鼻炎症状を測定した。アレルギー性鼻炎症状は、抗原の点鼻直後から誘発されるくしゃみ反応及び鼻掻き行動の回数を30分間測定することにより評価した。
実施例1と同手法により作製したアレルギー性鼻炎マウスモデルに、実施例1と同様に卵白アルブミン生理食塩液を点鼻投与する抗原誘発による鼻掻き行動反応を観察した。
実施例1と同手法により作製したアレルギー性鼻炎マウスモデルに、実施例1と同様に卵白アルブミン生理食塩液を点鼻投与する抗原誘発によるくしゃみ反応及び鼻掻き行動を観察した。
実験動物として、ICR 系雄性マウスを用いた。最初に、マウスの後肢に小型強力磁石(横1mm、縦3mm)を埋め込む手術を行い、この手術から最低1日以上経過した後に実験を開始した。掻痒行動は、毛刈りしたマウスの吻側背部にヒスタミン (100 nmol) 生理食塩溶液を 0.05ml/site の容量で30G の注射針を用いて皮内投与することにより惹起した。反応惹起後、マウスを観察用ケージ (幅31 cm、奥行18 cm、高さ25 cm) に入れ、60分間の後肢による掻痒行動回数を自動掻痒行動測定装置(MicroAct:ニューロサイエンス)を用いて自動的に測定した。
実験動物として、ICR 系雄性マウスを用いた。最初に、マウスの後肢に小型強力磁石(横1mm、縦3mm)を埋め込む手術を行い、この手術から最低1日以上経過した後に実験を開始した。掻痒行動は、毛刈りしたマウスの吻側背部にサブスタンスP (100 nmol) 生理食塩溶液を 0.05ml/site の容量で30G の注射針を用いて皮内投与することにより惹起した。反応惹起後、マウスを観察用ケージ (幅31 cm、奥行18 cm、高さ25 cm) に入れ、60分間の後肢による掻痒行動回数を自動掻痒行動測定装置(MicroAct:ニューロサイエンス)を用いて自動的に測定した。
アレルギー性鼻炎マウスモデルは、BALB/c系雄性マウスを用い、はじめに全身感作として抗原である卵白アルブミン1 μgとアジュバントである水酸化アルミニウムゲル100μgを生理食塩液0.2 mlに懸濁し、感作0,5,14及び21日目に腹腔内投与した。さらに、初回感作28日目以降、局所感作として1週間に3回、卵白アルブミン生理食塩溶液 (100 mg/ml) を両側鼻腔内にマイクロピペットで 2 μlずつ点鼻投与した。実験開始前に、マウスを観察用ケージ (幅31 cm、奥行18 cm、高さ25 cm) に入れて10分間環境に馴化させた。卵白アルブミン生理食塩溶液を両側鼻腔内に点鼻投与した後、観察用ケージに戻しアレルギー性鼻炎症状を測定した。アレルギー性鼻炎症状は、抗原の点鼻直後から誘発されるくしゃみ反応及び鼻掻き行動の回数を30分間測定することにより評価した。
アレルギー性鼻炎マウスモデルは、BALB/c系雄性マウスを用い、はじめに全身感作として抗原である卵白アルブミン1 μgとアジュバントである水酸化アルミニウムゲル100μgを生理食塩液0.2 mlに懸濁し、感作0,5,14及び21日目に腹腔内投与した。さらに、初回感作28日目以降、局所感作として1週間に3回、卵白アルブミン生理食塩溶液 (100 mg/ml) を両側鼻腔内にマイクロピペットで 2 μlずつ点鼻投与した。初回感作56日目以降、薬効評価に使用した。実験開始前に、マウスを観察用ケージ (幅31 cm、奥行18 cm、高さ25 cm) に入れて10分間環境に馴化させた。卵白アルブミン生理食塩溶液 (100 mg/ml)を両側鼻腔内にマイクロピペットで 2 μlずつ点鼻投与した後、観察用ケージに戻しアレルギー性鼻炎症状を測定した。アレルギー性鼻炎症状は、抗原の点鼻直後から誘発されるくしゃみ反応及び鼻掻き行動の回数を30分間測定することにより評価した。
実施例7と同手法により作製したアレルギー性鼻炎マウスモデルに、実施例1と同様に卵白アルブミン生理食塩液を点鼻投与する抗原誘発による鼻掻き行動反応を観察した。
実施例1と同手法により作製したアレルギー性鼻炎マウスモデルに、実施例1と同様に卵白アルブミン生理食塩液を点鼻投与する抗原誘発によるくしゃみ反応及び鼻掻き行動を観察した。
実施例1と同手法により作製したアレルギー性鼻炎マウスモデルに、実施例1と同様に卵白アルブミン生理食塩液を点鼻投与する抗原誘発による鼻掻き行動反応を観察した。
実施例1と同手法により作製したアレルギー性鼻炎マウスモデルに、実施例1と同様に卵白アルブミン生理食塩液を点鼻投与する抗原誘発による鼻掻き行動反応を観察した。
[表1]
[0029]
本発明において一般式I〜IIIのいずれかで表される化合物は、さらに、薬学的に許容される塩であってもよい。また、一般式I〜IIIのいずれかで表される化合物又はその塩において、異性体(例えば光学異性体、幾何異性体及び互換異性体)などが存在する場合は、本発明はそれらの異性体を包含し、また溶媒和物、水和物及び種々の形状の結晶を包含するものである。
[0030]
本発明において、薬学的に許容される塩とは、薬理学的及び製剤学的に許容される一般的な塩が挙げられる。そのような塩として、具体的には以下が例示される。
塩基性付加塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;例えばカルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩;例えばアンモニウム塩;例えばトリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩;ジシクロヘキシルアミン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン塩等の脂肪族アミン塩;たとえばN,N−ジベンジルエチレンジアミン等のアラルキルアミン塩;例えばピリジン塩、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族アミン塩;例え
Claims (9)
- RXR作動性物質を有効成分とする新規抗アレルギー剤。
- RXR作動性物質が、下記の一般式Iで表される化合物である請求項1に記載の新規抗アレルギー剤:
(式中、R1は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R2は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルコキシ基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
Wは、NR3又はCR3であり、R3は水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X1は、CH若しくはNから選択される。
Y1は、CH若しくはNから選択される。
X2は、CH、CR4、若しくはNから選択される。
Y2は、CH、CR4、若しくはNから選択される。
R4は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。) - RXR作動性物質が、下記の一般式IIで表される化合物である請求項1に記載の新規抗アレルギー剤:
(式中、R5は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R6は、分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
R3は、水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X1は、CH若しくはNから選択される。
Y1は、CH若しくはNから選択される。
Y2は、CH、CR7、若しくはNから選択される。
R7は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。) - RXR作動性物質が、下記の一般式IIIで表される化合物である請求項1に記載の新規抗アレルギー剤:
(式中、R5は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基からなる群から選択される。
R6は、分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基からなる群から選択される。
R3は、水素、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアリール基から選択される。
X2は、CH、CR4、若しくはNから選択される。
R4は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基、ハロゲン、ニトロ基及びアミノ基から選択される。
Y1は、CH若しくはNから選択される。
Y2は、CH、CR7、若しくはNから選択される。
R7は、直線若しくは分岐状の、非置換若しくは置換の、飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基及びアルコキシ基から選択される。
Zは、直接、若しくは飽和若しくは不飽和の、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基を介したカルボン酸、カルボン酸エステル、又はヒドロキサム酸から選択される。) - RXR作動性物質が、一般式II又はIIIで表される化合物において、R5及びR6が、ともにイソプロピル基であり、X1がCH若しくはNであり、X2がCH、CR4、若しくはNであり、Y1及びY2が、ともにNであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩であり、かつY1及びY2に対しメタ位に位置し、R3はエチル、イソプロピルから選択されることを特徴とする請求項3又は4記載の新規抗アレルギー剤。
- RXR作動性物質が、一般式II又はIIIで表される化合物において、R5がイソプロピル基若しくはイソブチル基であり、X1がCH若しくはNであり、X2がCH、CR4、若しくはNであり、R6がイソプロピル基であり、X1がCH若しくはNであり、Y1がCH若しくはNであり、Y2がCH若しくはNであり、Zがカルボン酸エステル、カルボン酸若しくはその塩でありかつY1及びY2に対しメタ位に位置し、R3はエチル基であることを特徴とする請求項3又は4記載の新規抗アレルギー剤。
- RXR作動性物質が、一般式II又はIIIで表される化合物において、R5がイソプロピル基若しくはイソブチル基であり、R6がイソプロピル基であり、X1がCHであり、X2がCH、CR4、若しくはNであり、Y1がNであり、Y2がCHであり、Zがカルボン酸であり、かつY1及びY2に対しメタ位に位置し、R3がエチル基であることを特徴とする請求項3又は4記載の新規抗アレルギー剤。
- RXR作動性物質が、一般式II又はIIIで表される化合物において、R5がイソプロピル基であり、R6がイソプロピル基であり、X1はCHであり、X2がCH、CR4、若しくはNであり、Y1がNであり、Y2がCHであり、Zがヒドロキサム酸若しくはアクリルヒドロキサム酸であり、かつY1及びY2に対しメタ位に位置し、R3はエチル基であることを特徴とする請求項3又は4記載の新規抗アレルギー剤。
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