JPWO2010023931A1 - 1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体及びこれを含有する医薬 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]次の一般式(1):
(1)
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルコキシカルボニル基、下記グループBで置換されていてもよいモノ(C1−8アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−8アルキル)アミノカルボニル基、C3−6シクロアルキルアミノカルボニル基、C2−6アルカノイル基、ホルミル基、水酸基、カルボキシル基又はカルバモイル基を示し、
R2、R3は、同一又は異なってもよく、C1−6アルキル基を示し、
R4、R5、R6は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノ基、C6−10アリール基、モノ(C1−8アルキル)アミノ基、ジ(C1−8アルキル)アミノ基、C2−6アルカノイルアミノ基又はホルミルアミノ基を示すか、R4とR5又はR5とR6が一緒になってC1−3アルキレンジオキシ基を形成してもよく、
R7、R8は、同一又は異なってもよく、水素原子、またはC1−6アルキル基を示すか、R7とR8が一緒になってC3−6環状炭化水素基を形成してもよく、
nは、0もしくは1の整数を示す。
グループB:C6−10アリール基、カルボキシル基又はC1−6アルコキシカルボニル基]
で表される、1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−フェニルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
cis−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
cis−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
メチル trans−4−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
メチル trans−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
メチル trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(イソキノリン−5−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(キノリン−5−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
メチル trans−4−[2−(キノリン−8−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(キノリン−8−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(キノリン−8−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジメトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−クロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,4−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,4−ジフルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,5−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−イソプロピルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−t−ブチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−ブロモフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−クロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−メトキシナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
メチル trans−4−[2−(キノリン−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(キノリン−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(キノリン−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−1−(5−フルオロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−クロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−[4−(メチルチオ)フェニル]アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−メチル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−エチル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−プロピル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−ヘキシル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−オクチル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−シクロプロピル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−シクロヘキシル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−ベンジル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
メチル trans−2−[4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル)−1−アダマンタンカルボキシアミド]アセテート、
trans−2−[4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル)−1−アダマンタンカルボキシアミド]酢酸、
1−(アダマンタン−2−イル)−4−(2,5−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−3,3ジメチルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ベンゾ[b]オキセパン−9−イル)アゼチジン−2−オン、
4−ベンジル−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルジアゼチジン−2−オン、
4−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(1−フェニルシクロプロピル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−4−[1−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(1−p−トルイルシクロプロピル)アゼチジン−2−オン、
4−[1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
4−[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]アゼチジン−2−オン、
4−[1−(2−クロロフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
4−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
4−[1−(ビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
メチル trans−4−{2−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル}−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−{2−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル}−1−アダマンタンカルボン酸、及び、
trans−4−{2−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル}−1−アダマンタンカルボキシアミド、
からなる群から選ばれる化合物である前記[1]記載の1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、
に関する。
本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」とは、ハロゲノ基を意味し、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等である。
一般式(1)中、A環の5〜14員へテロアリール基としては、キノリニル基(キノリン−4−イル基、キノリン−5−イル基、キノリン−8−イル基等)、イソキノリニル基(イソキノリン−5イル基等)、ピリジニル基(ピリジン−2−イル基等)、2,5−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−9−イル基、ベンゾ[b]オキセパン−9−イル基が好ましい。
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−フェニルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
cis−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
cis−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
メチル trans−4−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
メチル trans−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
メチル trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(イソキノリン−5−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(キノリン−5−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
メチル trans−4−[2−(キノリン−8−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(キノリン−8−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(キノリン−8−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジメトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−クロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,4−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,4−ジフルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,5−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−イソプロピルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−t−ブチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−ブロモフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−クロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−メトキシナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
メチル trans−4−[2−(キノリン−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(キノリン−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(キノリン−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−1−(5−フルオロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−クロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−[4−(メチルチオ)フェニル]アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−メチル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−エチル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−プロピル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−ヘキシル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−オクチル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−シクロプロピル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−シクロヘキシル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−ベンジル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
メチル trans−2−[4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル)−1−アダマンタンカルボキシアミド]アセテート、
trans−2−[4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル)−1−アダマンタンカルボキシアミド]酢酸、
1−(アダマンタン−2−イル)−4−(2,5−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−3,3ジメチルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ベンゾ[b]オキセパン−9−イル)アゼチジン−2−オン、
4−ベンジル−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルジアゼチジン−2−オン、
4−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(1−フェニルシクロプロピル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−4−[1−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(1−p−トルイルシクロプロピル)アゼチジン−2−オン、
4−[1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
4−[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]アゼチジン−2−オン、
4−[1−(2−クロロフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
4−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
4−[1−(ビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
メチル trans−4−{2−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル}−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−{2−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル}−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−{2−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル}−1−アダマンタンカルボキシアミド。
本発明の一般式(1)で示される1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体は以下に示す方法又は類似の方法により製造することができる。
1.一般式(1)中、nが0である化合物(Ia)の製造方法
一般式(II)で示される環式アミン類と一般式(III)で示されるアルデヒド誘導体を反応させると、目的のアゼチジン−2−オン誘導体(Ia)を製造することができる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
(式中、R2、R3、R4、R5、R6、Aは、前記の一般式(1)と同じものを示し、R10はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基を示し、R11、R12は、同一又は異なって、水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基を示す。)
(式中、R2、R3、R4、R5、R6、Aは、前記の一般式(1)と同じものを示す。)
(式中、R4、R5、R6は、前記の一般式(1)と同じものを示し、mは0〜4を示す。)
(式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6は、前記の一般式(1)と同じものを示し、mは0〜4を示す。)
一般式(XVII)で示されるイミン誘導体と式(V)で示されるα−ハロエステル誘導体を反応させると、目的の1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体(Ib)を製造することができる。この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
(式中、A環、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8は、前記一般式(1)と同じものを示し、R9は、アルキル基、アリール基、アリールアルキル基を示し、Xはハロゲン原子を示す。)
(式中、A環、R4、R5、R6、R7、R8は、前記と同じものを示す。)
(式中、A環、R4、R5、R6、R7、R8は、前記と同じものを示し、Ra、Rbは、アルキル基を示す。)
(式中、A環、R4、R5、R6、R7、R8は、前記と同じものを示す。)
(式中、A環、R4、R5、R6、R7、R8は前記と同じものを示し、R10はアルキル基、アリール基、アリールアルキル基を示し、R11、R12は同一又は異なってもよく水素原子、置換基を有してもよいアルキル基、シクロアルキル基を示す)
(式中、A環、R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8は前記一般式(1)と同じもの、R13、R14、R15はR4、R5と同じものを示し、C環はA環と同じものを示し、X2はハロゲン原子を示す。)
本発明の医薬組成物は、一般式(1)で示される1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体、その製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は薬学的に許容される担体、及び/又は希釈剤を配合して使用される。
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−フェニルアゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2907, 1729, 1461, 1329, 1110, 704 cm-1.
EI-MS m/z; 309 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2907, 1747, 1422, 1327, 1111, 796 cm-1.
FAB-MS m/z; 378 (M+H) +.
trans−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2922, 1748, 1423, 1188, 1116, 746 cm-1.
cis−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2922, 1748, 1423, 1191, 1109, 747 cm-1.
trans−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2920, 1743, 1450, 1331, 1117, 779 cm-1.
cis−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2922, 1744, 1450, 1337, 1108, 779 cm-1.
メチル trans−4−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレートの製造:
IR (ATR); 2929, 1748, 1730, 1424, 1236, 1079, 745 cm-1.
EI-MS m/z; 436 (M++1).
trans−4−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸の製造:
IR (ATR); 2930, 1731, 1696, 1425, 1218, 1080, 750 cm-1.
EI-MS m/z; 422 (M++1).
trans−4−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造:
IR (ATR); 3396, 2917, 1741, 1666, 1422, 1112, 777 cm-1.
EI-MS m/z; 421 (M++1).
メチル trans−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレートの製造:
trans−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸の製造:
IR (ATR); 2926, 1729, 1696, 1452, 1220, 754 cm-1.
FAB-MS m/z; 404 (M+H) +.
trans−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造:
IR (ATR); 3348, 2925, 1735, 1664, 1365, 754 cm-1.
FAB-MS m/z; 403 (M+H) +.
メチル trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレートの製造:
IR (ATR); 2929, 1730, 1459, 1250, 1238, 1079, 754 cm-1.
EI-MS m/z; 411 (M+).
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸の製造:
IR (ATR); 2927, 1729, 1698, 1459, 1250, 754 cm-1.
EI-MS m/z; 397 (M+).
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造:
IR (ATR); 3350, 2922, 1732, 1661, 1459, 1250, 1056, 754 cm-1.
EI-MS m/z; 396 (M+).
trans−4−[2−(イソキノリン−5−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造:
IR (ATR); 3344, 2923, 1738, 1663, 1385, 1112, 757 cm-1.
EI-MS m/z; 403 (M+).
trans−4−[2−(キノリン−5−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸の製造:
EI-MS m/z; 404 (M+).
メチル trans−4−[2−(キノリン−8−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレートの製造:
trans−4−[2−(キノリン−8−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸の製造:
trans−4−[2−(キノリン−8−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造:
IR (ATR); 3352, 2925, 1726, 1665, 1498, 1363, 1112, 751 cm-1.
EI-MS m/z; 403 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジメトキシフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2906, 2853, 1742, 1480, 750 cm-1.
EI-MS m/z; 369 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−クロロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2900, 2855, 1727 cm-1.
EI-MS m/z; 343 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2907, 2855, 1729, 1246 cm-1.
EI-MS m/z; 339 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2924, 2854, 1743, 1485 cm-1.
EI-MS m/z; 345 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2907, 2854, 1748, 1457 cm-1.
EI-MS m/z; 361 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,4−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2924, 2852, 1735 cm-1.
EI-MS m/z; 378 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,4−ジフルオロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2925, 2859, 1725, 1516, 1291 cm-1.
EI-MS m/z; 345 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2916, 2859, 1738, 1332, 1125 cm-1.
EI-MS m/z; 395 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2917, 2854, 1728, 1499 cm-1.
EI-MS m/z; 361 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2920, 2879, 1745, 1319, 1140, 1133 cm-1.
EI-MS m/z; 411 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,5−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2921, 2852, 1733 cm-1.
FAB-MS m/z; 378 (M+H) +.
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2903, 2859, 1738, 1328, 1142 cm-1.
FAB-MS m/z; 396 (M+H) +.
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2905, 2851, 1742, 1242, 760 cm-1.
FAB-MS m/z; 340 (M+H) +.
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2908, 2854, 1731, 1049 cm-1.
FAB-MS m/z; 340 (M+H) +.
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2916, 2855, 1736, 1499 cm-1.
FAB-MS m/z; 364 (M+H) +.
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2913, 2850, 1733, 1527, 1038 cm-1.
FAB-MS m/z; 364 (M+H) +.
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−イソプロピルフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2959, 2908, 2851, 1732 cm-1.
FAB-MS m/z; 352 (M+H) +.
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−t−ブチルフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2959, 2903, 2853, 1731 cm-1.
FAB-MS m/z; 366 (M+H) +.
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2906, 2854, 1731, 1488, 1233, 757 cm-1.
EI-MS m/z; 327 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2907, 2853, 1746, 1625, 1508, 1114 cm-1.
EI-MS m/z; 357 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2906, 1731, 1313, 1115, 774 cm-1.
EI-MS m/z; 377 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2906, 2859, 1731, 1298, 1263, 1163 cm-1.
EI-MS m/z; 393 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−ブロモフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2906, 1743, 1010, 753 cm-1.
EI-MS m/z; 388 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−クロロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2911, 1753, 1736, 761 cm-1.
EI-MS m/z; 344 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2907, 1741, 753 cm-1.
EI-MS m/z; 359 (M+).
trans−1−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 3431, 2927, 1730, 1424, 1120, 778 cm-1.
EI-MS m/z; 394 (M+).
trans−1−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 3411, 2922, 1728, 1352, 1112, 779 cm-1.
EI-MS m/z; 375 (M+).
trans−1−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−メトキシナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 3404, 2923, 1724, 1275, 1092, 763 cm-1.
EI-MS m/z; 405 (M+).
メチル trans−4−[2−(キノリン−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレートの製造:
IR (ATR); 1906, 1743, 1236, 1080, 758 cm-1.
FAB-MS m/z; 419 (M+H)+.
trans−4−[2−(キノリン−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸の製造:
IR (ATR); 2926, 1722, 1698, 1218, 1080, 761 cm-1.
FAB-MS m/z; 405 (M+H)+.
trans−4−[2−(キノリン−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造:
IR (ATR); 3356, 2924, 1740, 1662, 1367, 758 cm-1.
FAB-MS m/z; 404 (M+H)+.
trans−1−(5−フルオロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2927, 1749, 1424, 1070, 778 cm-1.
FAB-MS m/z; 396 (M+H) +.
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−クロロフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR) 2908, 2854, 1732, 703 cm-1.
EI-MS m/z; 343 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR) 2925, 2854, 1743, 1732, 1276, 1140, 681 cm-1.
EI-MS m/z; 445 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−[4−(メチルチオ)フェニル]アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR) 2916, 2856, 1726, 825 cm-1.
EI-MS m/z; 355 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR) 2906, 2853, 1742, 1253, 753 cm-1.
EI-MS m/z; 353 (M+).
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−メチル−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造:
IR (ATR); 3365, 2921, 1732, 1639, 1460, 1251, 843 cm-1.
EI-MS m/z; 410 (M+).
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−エチル−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造:
IR (ATR); 3352, 2928, 1734, 1638, 1460, 1251, 757 cm-1.
EI-MS m/z; 424 (M+).
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−プロピル−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造:
IR (ATR); 3356, 2926, 1735, 1636, 1460, 1251, 760 cm-1.
EI-MS m/z; 438 (M+).
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−ヘキシル−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造:
IR (ATR); 3375, 2925, 1737, 1635, 1460, 1251, 730 cm-1.
EI-MS m/z; 480 (M+).
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−オクチル−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造:
IR (ATR); 3374, 2924, 1738, 1635, 1460, 1251, 730 cm-1.
EI-MS m/z; 508 (M+).
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−シクロプロピル−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造:
IR (ATR); 3350, 2924, 1732, 1638, 1460, 1251, 754 cm-1.
EI-MS m/z; 436 (M+).
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−シクロヘキシル−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造:
IR (ATR); 3356, 2927, 1736, 1633, 1460, 1251, 729 cm-1.
EI-MS m/z; 478 (M+).
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−ベンジル−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造:
IR (ATR); 3357, 2910, 1736, 1639, 1459, 1251, 1056, 729 cm-1.
EI-MS m/z; 486 (M+).
メチル trans−2−[4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル)−1−アダマンタンカルボキシアミド]アセテートの製造:
IR (ATR); 3356, 2920, 1736, 1646, 1460, 1251, 1205, 757 cm-1.
EI-MS m/z; 468 (M+).
trans−2−[4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル)−1−アダマンタンカルボキシアミド]酢酸の製造:
IR (ATR); 3375, 2926, 1731, 1644, 1460, 1251, 1221, 754 cm-1.
EI-MS m/z; 454 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−4−(2,5−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−3,3ジメチルアゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2906, 1743, 1455, 1329, 1181, 939, 756 cm-1.
EI-MS m/z; 377 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ベンゾ[b]オキセパン−9−イル)アゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR); 2907, 1743, 1456, 1329, 1184, 931, 754 cm-1.
EI-MS m/z; 379 (M+).
4−ベンジル−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルジアゼチジン−2−オンの製造:
IR (ATR) 2912, 1734, 1330, 1111, 741 cm-1.
EI-MS m/z; 323 (M+).
4−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オンの製造:
1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボン酸(784mg,3.99mmol)のジクロロメタン溶液(30mL)に室温にてN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(389mg、3.99mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリスピロリジノホスホニウム ヘキサフルロホスフェート(2.28g,4.39mmol)、トリエチルアミン(807mg,7.97mmol)を順次加え、同温度にて20分撹拌後、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をトルエン(30mL)に溶解し、−78℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液(1.01M,4.35mL)を加えて同温度で1時間撹拌した。反応溶液に塩酸を加え酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮し得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し、1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド(460mg,63.7%)を得た。
フェニルアセトアルデヒドの代わりに1−(4−クロロフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例69と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
IR (ATR) 2908, 1741, 1493, 1324, 1014, 751 cm-1.
EI-MS m/z; 383 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(1−フェニルシクロプロピル)アゼチジン−2−オンの製造
IR (ATR) 2908, 2856, 1741, 1325, 1117, 762 cm-1.
EI-MS m/z; 349 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−4−[1−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オンの製造
アルゴン雰囲気下、1−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボン酸(2.00g,10.4mmol)のテトラヒドロフラン溶液(20mL)に0℃にて水素化アルミニウムリチウム(513mg,13.5mmol)を加え、室温にて2時間撹拌した。0℃にて水、塩酸を順次加え、室温にて30分撹拌後、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をジクロロメタン(15mL)に溶解し、0℃にてモレキュラーシーブス 4A(1.80g)、N−メチルモルホリン(1.83g,15.6mmol)、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム(183mg,0.520mmol)を順次加えて室温にて1.5時間撹拌した。反応溶液をセライトにてろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、1−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒド(1.54g,84.0%)を得た。
フェニルアセトアルデヒドの代わりに1−(4−メトキシフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例69と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
IR (ATR); 2905, 2859, 1740, 1514, 1238 cm-1.
EI-MS m/z; 379 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(1−p−トルイルシクロプロピル)アゼチジン−2−オンの製造
アルゴン雰囲気下、1−p−トルイルシクロプロパンカルボニトリル(1.57g,10.0mmol)のトルエン溶液(70mL)に0℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムリチウムのトルエン溶液(1.01M,23.1mL)を加え、同温度にて1時間撹拌した。反応溶液に0℃にて塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)にて精製し、1−p−トルイルシクロプロパンカルボアルデヒド(960mg,59.9%)を得た。
フェニルアセトアルデヒドの代わりに1−p−トルイルシクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例69と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
IR (ATR) 2981, 2912, 1758, 1732, 1469, 1388, 1255, 1147, 1101 cm-1.
EI-MS m/z; 363 (M+).
4−(1−[ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オンの製造
国際公開第WO2005/019161号パンフレット記載の方法に従って2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリル(1.50g,9.31mmol)のシクロプロピル化後、得られた生成物のトルエン溶液(100mL)に0℃にて水素化ジイソブチルアルミニウムリチウムのトルエン溶液(1.01M,9.22mL)を加え、1時間撹拌した。反応溶液に0℃にて塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出後、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。減圧濃縮して得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製し、1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボアルデヒド(117mg,6.7%)を得た。
フェニルアセトアルデヒドの代わりに1−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例69と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
IR (ATR) 2906, 1853, 1741, 1505, 1229, 1038 cm-1.
EI-MS m/z; 393 (M+).
4−[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オンの製造
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリルの代わりに2−(4−ブロモフェニル)アセトニトリルを用いて実施例74の工程1と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
フェニルアセトアルデヒドの代わりに1−(4−ブロモフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例69と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色非晶質固体として得た。
IR (ATR); 2907, 2855, 1741, 1086, 1010 cm-1.
EI-MS m/z; 427 (M+).
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]アゼチジン−2−オンの製造
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリルの代わりに2−(ピリジン−2−イル)アセトニトリルを用いて実施例74の工程1と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
フェニルアセトアルデヒドの代わりに1−(ピリジン−2−イル)シクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例69と同様に反応・処理し、表題化合物を淡黄色油状物として得た。
IR (ATR); 2917, 2853, 1736, 775, 739 cm-1.
EI-MS m/z; 350 (M+).
4−[1−(2−クロロフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オンの製造
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリルの代わりに2−(2−クロロフェニル)アセトニトリルを用いて実施例74の工程1と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
フェニルアセトアルデヒドの代わりに1−(2−クロロフェニル)シクロプロパンカルボアルデヒドを用いて実施例69と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
IR (ATR) 2909, 737, 1471, 1327, 1045, 751 cm-1.
EI-MS m/z; 383 (M+).
4−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オンの製造
2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)アセトニトリルの代わりに2−(3−クロロフェニル)アセトニトリルを用いて実施例74の工程1と同様に反応・処理し、表題化合物を得た。
フェニルアセトアルデヒドの代わりに2−(3−クロロフェニル)アセトニトリルを用いて実施例69と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
IR (ATR) 2908, 1740. 1358, 1121, 750 cm-1.
EI-MS m/z; 383 (M+).
4−[1−(ビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オンの製造
IR (ATR) 2908, 1740, 1326, 1221, 1086, 762 cm-1.
EI-MS m/z; 425 (M+).
メチル trans−4−{2−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル}−1−アダマンタンカルボキシレートの製造
IR (ATR) 2930, 1730, 1588, 1237, 1079, 777 cm-1.
EI-MS m/z; 408 (M+).
trans−4−{2−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル}−1−アダマンタンカルボン酸の製造
IR (ATR) 2927, 1727, 1594, 1217, 1079, 776 cm-1.
EI-MS m/z; 394 (M+).
trans−4−{2−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル}−1−アダマンタンカルボキシアミドの製造
IR (ATR) 2926, 1731, 1650, 1588, 1103, 1013, 749 cm-1.
EI-MS m/z; 393 (M+).
ヒト11β−HSD1、ヒト11β−HSD2及びマウス11β−HSD1阻害作用
1.ヒト11β−HSD1、ヒト11β−HSD2及びマウス11β−HSD1遺伝子のクローニングと安定発現細胞の樹立
ヒト11β−HSD1、ヒト11β−HSD2及びマウス11β−HSD1遺伝子のクローニングは各々ヒト肝臓RNA、ヒト腎臓RNA(CELL APPLICATIONS)、マウス肝臓RNAの逆転写産物を鋳型とし、Genbank Accession No. NM_005525、NM_000196及びNM_008288の塩基配列を参考にPCRクローニングした。得られた約0.9kbp、1.2kbp及び0.9kbpのPCR産物は発現ベクターpcDNA3.1+/Zeo(Invitrogen)にサブクローニングした。
酵素反応はポリスチレン製96穴プレートを用いて行った。DMSOに溶解、希釈した被検薬(0.003〜3mmol/L)、1μLを各ウェルに添加し、更に0.1mg/mL〜0.4mg/mLに希釈した細胞溶解液、10μLを添加した。次に基質(100nmol/L コルチゾンあるいはコルチゾール)と補酵素(400μmol/L NADPHあるいはNAD+)を含む緩衝液A、90μLを添加して37℃にて1時間インキュベーションした。酵素反応は95℃、3分間の処理を行うことにより停止した。反応液中に存在するコルチゾールは以下に示す競合ELISA法で定量した。
炭酸緩衝液(pH9.6)で2μg/mLに希釈した抗ウサギIgG抗体(ケミコン)を96穴イムノプレート(ヌンク)に100μLずつ添加し、4℃にて一晩インキュベーションすることにより固定化した。50μLの酵素反応液をプレートにのせ、さらに緩衝液B(25mmol/L Tris−HCl pH7.4、137mmol/L NaCl、2.68mmol/L KCl) で希釈した抗コルチゾール抗体(コスモバイオ)、コルチゾール−HRP標識体(コスモバイオ)を各々50μL添加し、4℃にて一晩インキュベーションした。0.05%のTween20を含む緩衝液Bで3回洗浄した後、発色試薬、TMB(Moss) 100μLを添加して発色させた。1mol/Lの硫酸 25μLにて発色反応を停止し、マイクロプレートリーダー(Molecular Device, VersaMax)にて450nmの吸光度を測定した。
Claims (9)
- 次の一般式(1):
(1)
[式中、A環は、C6−10アリール基、5〜14員ヘテロアリール基を示し、
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルコキシカルボニル基、下記グループBで置換されていてもよいモノ(C1−8アルキル)アミノカルボニル基、ジ(C1−8アルキル)アミノカルボニル基、C3−6シクロアルキルアミノカルボニル基、C2−6アルカノイル基、ホルミル基、水酸基、カルボキシル基又はカルバモイル基を示し、
R2、R3は、同一又は異なってもよく、C1−6アルキル基を示し、
R4、R5、R6は、同一又は異なってもよく、水素原子、ハロゲン原子、C1−6アルキル基、ハロC1−6アルキル基、C1−6アルコキシ基、ハロC1−6アルコキシ基、C1−6アルキルチオ基、C1−6アルキルスルフィニル基、C1−6アルキルスルホニル基、アミノ基、C6−10アリール基、モノ(C1−8アルキル)アミノ基、ジ(C1−8アルキル)アミノ基、C2−6アルカノイルアミノ基又はホルミルアミノ基を示すか、R4とR5又はR5とR6が一緒になってC1−3アルキレンジオキシ基を形成してもよく、
R7、R8は、同一又は異なってもよく、水素原子、またはC1−6アルキル基を示すか、R7とR8が一緒になってC3−6環状炭化水素基を形成してもよく、
nは、0もしくは1の整数を示す。
グループB:C6−10アリール基、カルボキシル基又はC1−6アルコキシカルボニル基]
で表される、1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 一般式(1)で表される化合物が、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−フェニルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
cis−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
cis−1−(5−クロロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
メチル trans−4−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(2,3−ジクロロフェニル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
メチル trans−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(ナフタレン−1−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
メチル trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(イソキノリン−5−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(キノリン−5−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
メチル trans−4−[2−(キノリン−8−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(キノリン−8−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(キノリン−8−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジメトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−クロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジフルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,4−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,4−ジフルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−クロロ−4−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−クロロ−3−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,5−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3,5−トリフルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3,4,5−トリフルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−イソプロピルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−t−ブチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−フルオロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−トリフルオロメトキシフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−ブロモフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2−クロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
trans−1−(5−ヒドロキシアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−メトキシナフタレン−1−イル)アゼチジン−2−オン、
メチル trans−4−[2−(キノリン−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−[2−(キノリン−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボン酸、
trans−4−[2−(キノリン−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−1−(5−フルオロアダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(2,3−ジクロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(3−クロロフェニル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−[4−(メチルチオ)フェニル]アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(4−メトキシ−2−メチルフェニル)アゼチジン−2−オン、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−メチル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−エチル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−プロピル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−ヘキシル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−オクチル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−シクロプロピル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−シクロヘキシル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
trans−4−[2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル]−N−ベンジル−1−アダマンタンカルボキシアミド、
メチル trans−2−[4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル)−1−アダマンタンカルボキシアミド]アセテート、
trans−2−[4−(2−(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール−4−イル)−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル)−1−アダマンタンカルボキシアミド]酢酸、
1−(アダマンタン−2−イル)−4−(2,5−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−9−イル)−3,3ジメチルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(ベンゾ[b]オキセパン−9−イル)アゼチジン−2−オン、
4−ベンジル−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルジアゼチジン−2−オン、
4−[1−(4−クロロフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(1−フェニルシクロプロピル)アゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−4−[1−(4−メトキシフェニル)シクロプロピル]−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(1−p−トルイルシクロプロピル)アゼチジン−2−オン、
4−[1−(ベンソ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
4−[1−(4−ブロモフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチル−4−(1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル)アゼチジン−2−オン、
4−[1−(2−クロロフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
4−[1−(3−クロロフェニル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
4−[1−(ビフェニル−4−イル)シクロプロピル]−1−(アダマンタン−2−イル)−3,3−ジメチルアゼチジン−2−オン、
メチル trans−4−{2−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル}−1−アダマンタンカルボキシレート、
trans−4−{2−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル}−1−アダマンタンカルボン酸、及び、
trans−4−{2−[1−(ピリジン−2−イル)シクロプロピル]−3,3−ジメチル−4−オキソアゼチジン−1−イル}−1−アダマンタンカルボキシアミド、
からなる群から選ばれる化合物である請求項1記載の1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 - 請求項1又は2記載の1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
- 請求項1又は2記載の1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害剤。
- 請求項1又は2記載の1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療剤。
- 11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害用の製剤を製造するための、請求項1又は2記載の1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
- 糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療のための製剤を製造するための、請求項1又は2記載の1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
- 請求項1又は2記載の1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、11β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ1阻害方法。
- 請求項1又は2記載の1−アダマンチルアゼチジン−2−オン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び/又は治療方法。
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