JP4815926B2 - ハロゲン置換ベンゼンジメタノールの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、ハロゲン置換ベンゼンジメタノールの製造方法に関する。

ハロゲン置換ベンゼンジメタノールは、医農薬原料、中間体として重要な化合物である。特に２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンジメタノールは、家庭用殺虫剤の中間体として有用であることが知られている（例えば、特許文献１参照。）。

かかる２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンジメタノールの合成方法としては、例えば、ｎ−ブチルリチウムの存在下、２，３，５，６−テトラフルオロトルエンをヨウ化メチルと反応させて２，３，５，６−テトラフルオロパラキシレンとした後、Ｎ−ブロモスクシンイミドを用いてメチル基を臭素化し、酢酸カリウムを用いてアセテート化し、次いで加水分解する方法（例えば、特許文献１参照。）、水素化ホウ素ナトリウムを用いて２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸クロライドを還元する方法（例えば、特許文献２参照。）、ボラン・テトラヒドロフラン錯体を用いて２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸を還元する方法（例えば、特許文献３参照。）、ジメチル硫酸あるいは硫酸の存在下に、水素化ホウ素ナトリウムを用いて２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸を還元する方法（例えば、特許文献４参照。）、２，３，５，６−テトラフルオロテレフタロニトリルのシアノ基を水素化した後、アミノ基をジアゾ化してから加水分解する方法（例えば、特許文献５参照。）などが知られている。

しかしながら、これらの方法にはそれぞれ、工程が長い、収率が十分ではない、高価な反応試剤や毒性の高い反応試剤を用いる、制御困難な反応工程を有する等の問題があり、いずれも工業的に満足できるものではなかった。

特許第２６０６８９２号公報 英国公開特許第２１２７０１３号公報 特許第３３７５９６１号公報 特開２００２−３３２２５１号公報 特開２００２−２０３３２号公報

このような状況の下、本発明者は、さらに工業的に有利なハロゲン置換ベンゼンジメタノールの製造方法を開発すべく鋭意検討したところ、ハロゲン置換テレフタル酸ジエステルと水素化ホウ素化合物とをアルコールの存在下に反応させることにより、容易にハロゲン置換ベンゼンジメタノールを製造できることを見出し、本発明に至った。

すなわち本発明は、式（１）

（式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一または相異なって、置換もしくは無置換のアルキル基を表し、Ｘ^１〜Ｘ^４はそれぞれ同一または相異なって、水素原子またはハロゲン原子を表す。ただし、Ｘ^１〜Ｘ^４の少なくとも一つはハロゲン原子である。）
で示されるハロゲン置換テレフタル酸ジエステルと水素化ホウ素化合物とをアルコールの存在下に反応させることにより式（２）

（式中、Ｘ^１〜Ｘ^４はそれぞれ上記と同じ意味を表す。）
で示されるハロゲン置換ベンゼンジメタノールを製造する方法であって、式（１）で示されるハロゲン置換テレフタル酸ジエステルと水素化ホウ素化合物と溶媒の混合物中に、アルコールを加えることを特徴とするハロゲン置換ベンゼンジメタノールの製造方法を提供するものである。

本発明によれば、高価な反応試剤や毒性の高い反応試剤を用いることなく、医農薬中間体等として重要なハロゲン置換ベンゼンジメタノールを容易に収率よく製造することができる点において、工業的に有用である。

以下、本発明を詳細に説明する。

式（１）で示されるハロゲン置換テレフタル酸ジエステル（以下、ハロゲン置換テレフタル酸ジエステル（１）と略記する。）において、式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一または相異なって、置換もしくは無置換のアルキル基を表し、Ｘ^１〜Ｘ^４はそれぞれ同一または相異なって、水素原子またはハロゲン原子を表す。ただし、Ｘ^１〜Ｘ^４の少なくとも一つはハロゲン原子である。

無置換アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−デシル基、シクロプロピル基、２，２−ジメチルシクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、メンチル基等の直鎖状、分枝鎖状または環状の炭素数１〜２０のアルキル基が挙げられる。

アルキル基上に有していてもよい置換基としては、フッ素原子；置換もしくは無置換の炭素数１〜２０のアルコキシ基；置換もしくは無置換の炭素数６〜２０のアリール基；置換もしくは無置換の炭素数６〜２０のアリールオキシ基；置換もしくは無置換の炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基；などが例示される。

置換もしくは無置換の炭素数１〜２０のアルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、トリフルオロメトキシ基等が挙げられる。

置換もしくは無置換の炭素数６〜２０のアリール基としては、例えばフェニル基、４−メチルフェニル基、４−メトキシフェニル基等が挙げられる。

置換もしくは無置換の炭素数６〜２０のアリールオキシ基としては、例えばフェノキシ基、２−メチルフェノキシ基、４−メチルフェノキシ基、４−メトキシフェノキシ基、３−フェノキシフェノキシ基等が挙げられる。

置換もしくは無置換の炭素数７〜２０のアラルキルオキシ基としては、例えばベンジルオキシ基、４−メチルベンジルオキシ基、４−メトキシベンジルオキシ基、３−フェノキシベンジルオキシ基等が挙げられる。

かかる置換基で置換されたアルキル基の具体例としては、例えばフルオロメチル基、トリフルオロメチル基、メトキシメチル基、エトキシメチル基、メトキシエチル基等が挙げられる。

Ｘ^１〜Ｘ^４で示されるハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子等が挙げられる。

かかるハロゲン置換テレフタル酸ジエステル（１）としては、例えば２−フルオロテレフタル酸ジメチル、２−クロロテレフタル酸ジメチル、２，５−ジフルオロテレフタル酸ジメチル、２，６−ジフルオロテレフタル酸ジメチル、２，３−ジフルオロテレフタル酸ジメチル、２，５−ジクロロテレフタル酸ジメチル、２，６−ジクロロテレフタル酸ジメチル、２，３−ジクロロテレフタル酸ジメチル、２，３，５−トリフルオロテレフタル酸ジメチル、２，３，５−トリクロロテレフタル酸ジメチル、２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸ジメチル、２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸ジエチル、２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸ジイソプロピル、２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３，５，６−テトラクロロテレフタル酸ジメチル、２，３，５，６−テトラクロロテレフタル酸ジエチル、２，３，５，６−テトラクロロテレフタル酸ジ（ｎ−プロピル）、２，３，５，６−テトラクロロテレフタル酸ジイソプロピル、２，３，５，６−テトラクロロテレフタル酸ジ（ｎ−ブチル）、２，３，５，６−テトラクロロテレフタル酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）、２，３，５，６−テトラクロロテレフタル酸ジ（ｎ−ペンチル）、２，３，５，６−テトラクロロテレフタル酸ジ（ｎ−ヘキシル）、２，３，５−トリフルオロ−６−クロロテレフタル酸ジメチル等が挙げられる。なかでも、式（１）におけるＲ^１およびＲ^２が同一の、炭素数１〜６のアルキル基であるハロゲン置換テレフタル酸ジエステル（１）が好ましい。

かかるハロゲン置換テレフタル酸ジエステル（１）は、例えば、対応する酸ハライドとアルコール類とを反応させる（例えば、特公平４−６６２２０号公報参照。）等の方法に準じて製造することができる。

水素化ホウ素化合物としては、例えば水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素カリウム等の水素化ホウ素アルカリ金属塩、例えば水素化ホウ素カルシウム、水素化ホウ素マグネシウム等の水素化ホウ素アルカリ土類金属塩などが挙げられる。入手性の点から好ましくは水素化ホウ素アルカリ金属塩が用いられ、なかでも水素化ホウ素ナトリウムがより好ましい。

かかる水素化ホウ素化合物は、市販のものを用いてもよいし、調製して用いてもよい。例えば、水素化ホウ素ナトリウムは、ホウ酸エステルと水素化ナトリウムとから容易に調製可能である。また、他の水素化ホウ素化合物は、水素化ホウ素ナトリウムと対応する金属ハロゲン化物との反応により調製可能であり、例えば水素化ホウ素カルシウムは、水素化ホウ素ナトリウムと塩化カルシウムとの反応により得られる。水素化ホウ素化合物を調製して用いる場合には、予め調製したものを反応系中に添加してもよいし、反応系内で調製し、そのまま使用してもよい。

水素化ホウ素化合物の使用量は、通常はハロゲン置換テレフタル酸ジエステル（１）に対して２〜５モル倍、好ましくは２〜２．５モル倍の範囲である。

本発明で用いられるアルコールとしては、例えばメタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等の脂肪族アルコール、例えばフェノール、ベンジルアルコール等の芳香族アルコールが挙げられる。通常は脂肪族アルコールが用いられ、なかでもメタノールが好ましい。その使用量は特に制限されず、溶媒を兼ねて過剰量用いてもよいが、通常は、ハロゲン置換テレフタル酸ジエステル（１）に対して１〜５０モル倍程度の範囲である。

本反応は、溶媒中で実施される。かかる溶媒としては、例えばジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエーテル等のエーテル溶媒、例えばトルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族炭化水素溶媒などが挙げられる。また、前記したように、溶媒を兼ねてアルコールを過剰量用いることもできる。

溶媒の使用量は特に制限されないが、容積効率等を考慮すると、実用的にはハロゲン置換テレフタル酸ジエステル（１）に対して１００重量倍以下である。反応温度は、通常、−２０〜２００℃程度の範囲である。

反応は、ハロゲン置換テレフタル酸ジエステル（１）と水素化ホウ素化合物と溶媒とを混合して得られる混合物に、アルコールを加えることにより実施される。

本反応は、通常は常圧条件下で実施されるが、加圧条件下に実施してもよい。反応の進行は、例えばガスクロマトグラフィーや液体クロマトグラフィー等の通常の分析手段により確認することができる。

反応終了後は通常、反応液に、例えば塩酸、硫酸、リン酸、硝酸等の鉱酸の水溶液を加えた後、必要に応じて、中和、抽出、濃縮等の処理を施すことにより、ハロゲン置換ベンゼンジメタノール（２）が得られる。得られたハロゲン置換ベンゼンジメタノール（２）は、例えば晶析、カラムクロマトグラフィ等の手段によりさらに精製してもよい。

かくして得られるハロゲン置換ベンゼンジメタノール（２）としては、例えば２−フルオロ−１，４−ベンゼンジメタノール、２−クロロ−１，４−ベンゼンジメタノール、２，５−ジフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノール、２，６−ジフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノール、２，３−ジフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノール、２，５−ジクロロ−１，４−ベンゼンジメタノール、２，６−ジクロロ−１，４−ベンゼンジメタノール、２，３−ジクロロ−１，４−ベンゼンジメタノール、２，３，５−トリフルオロ−１，４−ベンゼンジメタノール、２，３，５−トリクロロ−１，４−ベンゼンジメタノール、２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンジメタノール、２，３，５，６−テトラクロロベンゼンジメタノール、２，３，５−トリフルオロ−６−クロロベンゼンジメタノール等が挙げられる。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。

実施例１
２００ｍｌフラスコに、室温で水素化ホウ素ナトリウム２．６１ｇ、テトラヒドロフラン２６．８ｇおよび２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸ジメチルエステル８．９４ｇを仕込み、５５℃に昇温した。同温度で攪拌しながら、メタノール２６．７ｇを８０分間かけて滴下し、６．５時間保温・攪拌した後、室温まで冷却し、２０時間攪拌を行った。この反応液に１０％塩酸２４．５ｇを２５〜３０℃で１時間かけて滴下し、同温度で１時間攪拌した後に、２３％水酸化ナトリウム水８ｇを加えて攪拌した。得られた溶液を全濃縮して溶媒を留去した。得られた濃縮残渣に水１００ｇを加え、酢酸エチル７０ｇを用いて３回抽出し、有機層を合一した。得られた有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて脱水し、濾過処理により固体を除去した後、有機層を濃縮して、白色結晶を６．３８ｇ得た。ガスクロマトグラフィー内部標準法により分析したところ、２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンジメタノールの含量は、９２．５％であった。収率：８４％

実施例２
２００ｍｌフラスコに、室温で水素化ホウ素ナトリウム１．６６ｇ、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル２０．０ｇおよび２，３，５，６−テトラフルオロテレフタル酸ジメチルエステル５．３２ｇを仕込み、５５℃に昇温した。同温度で攪拌しながら、メタノール１８．０ｇを３時間かけて滴下し、５時間保温・攪拌した後、室温まで冷却した。この反応液に１０％塩酸１６ｇを２５〜３０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間攪拌した後に、４５％水酸化ナトリウム水を加えてｐＨを８に調整した。得られた溶液を濃縮してメタノールとメチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテルを留去した。得られた濃縮水溶液に酢酸エチル５０ｇを加えて有機層を抽出する操作を２回繰り返し、有機層を合一した。得られた有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて脱水し、濾過処理により固体を除去した後、有機層を濃縮して、濃縮液を１０ｇまでした後、トルエン３０ｇを加えると結晶が析出したので、これをろ過・乾燥して３．８２ｇの白色結晶を得た。液体クロマトグラフィー面積百分率法により分析したところ、２，３，５，６−テトラフルオロベンゼンジメタノールの含量は、９５．５％であった。収率：８７％

実施例３
２００ｍｌフラスコに、室温で水素化ホウ素ナトリウム１．６６ｇ、テトラヒドロフラン１８．０ｇおよび２，３，５，６−テトラクロロテレフタル酸ジメチルエステル６．６４ｇを仕込み、５５℃に昇温した。同温度で攪拌しながら、メタノール１８．０ｇを３時間かけて滴下し、５時間保温・攪拌した後、室温まで冷却した。この反応液に１０％塩酸１６ｇを２５〜３０℃で３０分間かけて滴下し、同温度で３０分間攪拌した後に、４５％水酸化ナトリウム水を加えてｐＨを８に調整した。得られた溶液を濃縮してメタノールとテトラヒドロフランを留去した。得られた濃縮水溶液に酢酸エチル５０ｇを加えて有機層を抽出する操作を２回繰り返し、有機層を合一した。得られた有機層に無水硫酸マグネシウムを加えて脱水し、濾過処理により固体を除去した後、有機層を濃縮して、濃縮残渣にトルエン５ｇとｎ−ヘキサン３０ｇを加えると結晶が析出したので、これをろ過・乾燥して４．４０ｇの白色結晶を得た。液体クロマトグラフィー面積百分率法により分析したところ、２，３，５，６−テトラクロロベンゼンジメタノールの含量は、９９．６％であった。さらにろ液を濃縮すると結晶が析出したので、ろ過・乾燥して白色結晶０．６３ｇを得た。２，３，５，６−テトラクロロベンゼンジメタノールの含量は９０．２％であった。収率：９０％

Claims (8)

1. 式（１）
   

   

   （式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ同一または相異なって、置換もしくは無置換のアルキル基を表し、Ｘ^１〜Ｘ^４はそれぞれ同一または相異なって、水素原子またはハロゲン原子を表す。ただし、Ｘ^１〜Ｘ^４の少なくとも一つはハロゲン原子である。）
   で示されるハロゲン置換テレフタル酸ジエステルと水素化ホウ素化合物とをアルコールの存在下に反応させることにより式（２）
   

   

   （式中、Ｘ^１〜Ｘ^４はそれぞれ上記と同じ意味を表す。）
   で示されるハロゲン置換ベンゼンジメタノールを製造する方法であって、式（１）で示されるハロゲン置換テレフタル酸ジエステルと水素化ホウ素化合物と溶媒の混合物中に、アルコールを加えることを特徴とするハロゲン置換ベンゼンジメタノールの製造方法。
2. Ｘ^１〜Ｘ^４が全てフッ素原子である請求項１に記載のハロゲン置換ベンゼンジメタノールの製造方法。
3. Ｒ^１およびＲ^２が同一の、炭素数１〜６のアルキル基である請求項１に記載のハロゲン置換ベンゼンジメタノールの製造方法。
4. 水素化ホウ素化合物の使用量が、式（１）で示されるハロゲン置換テレフタル酸ジエステルに対して２〜２．５モル倍である請求項１に記載のハロゲン置換ベンゼンジメタノールの製造方法。
5. 水素化ホウ素化合物が水素化ホウ素アルカリ金属塩である請求項１に記載のハロゲン置換ベンゼンジメタノールの製造方法。
6. 水素化ホウ素アルカリ金属塩が水素化ホウ素ナトリウムである請求項５に記載のハロゲン置換ベンゼンジメタノールの製造方法。
7. アルコールが脂肪族アルコールである請求項１に記載のハロゲン置換ベンゼンジメタノールの製造方法。
8. 脂肪族アルコールがメタノールである請求項７に記載のハロゲン置換ベンゼンジメタノールの製造方法。