JPWO2010007794A1 - 新規なスピロ化合物及びこれを含有する医薬 - Google Patents

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Abstract

糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療薬として有用な新規化合物を提供する。次の一般式（１）で表されるスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物である。【化１】

Description

本発明は、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害活性を有する新規なスピロ化合物及びこれを含有する医薬に関する。
１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ（以下１１β−ＨＳＤと略記する）１は細胞内で不活性型グルココルチコイド（コルチゾンあるいは１１−デヒドロコルチコステロン）を活性型グルココルチコイド（コルチゾールあるいは１１β−コルチコステロン）へ変換する酵素であり、皮下脂肪、内臓脂肪をはじめ肝臓、中枢神経等に発現が認められる（非特許文献１、２）。一方、細胞内には活性型グルココルチコイドを不活性型へ変換する酵素１１β−ＨＳＤ２も存在している。活性型グルココルチコイドは、細胞中で１１β−ＨＳＤ１の作用により不活性な前駆体から変換されることによって作用を発揮する。グルココルチコイドは脂肪細胞の分化に関与すること及びインスリンが寄与する糖脂質代謝を阻害することが報告されている（非特許文献３）。脂肪組織での１１β−ＨＳＤ１活性及び発現レベルはボディーマス指数（ＢＭＩ）やインスリン抵抗性と正の相関を示す（非特許文献４）。更に脂肪組織特異的に１１β−ＨＳＤ１を過剰発現したトランスジェニックマウスでは、内臓脂肪型肥満、インスリン抵抗性、脂質異常症、高血圧、脂肪肝などメタボリックシンドロームの主要な要因を合わせもつ表現型を示すことが報告されている（非特許文献５、６）。一方、１１β−ＨＳＤ１ノックアウトマウスでは、不活性型から活性型に変換できないことから高脂肪食負荷による肝の糖新生酵素群の誘導が起こらず、肥満による高血糖に対して抑制的に働くこと（非特許文献７）、血中トリグリセリドの低下、ＨＤＬコレステロールの上昇、インスリン抵抗性の改善が認められること（非特許文献８）が報告されている。これらのことから、１１β−ＨＳＤ１により過剰に産生された活性型グルココルチコイドは、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝などの代謝性疾患、又はこれらの代謝性疾患が重複するメタボリックシンドロームの病態発症の原因となることが考えられ、１１β−ＨＳＤ１選択的阻害剤は前述した病態の治療、又は予防に有益であると考えられる。
これまでに、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害を目的とした化合物の報告が数多くなされている。例えば、スピロ構造を有する化合物（特許文献１〜５）、アダマンタン誘導体（特許文献６）、スルホンアミド誘導体（特許文献７）、ピラゾール誘導体（特許文献８）、イソオキサゾール誘導体（特許文献９）、トリアゾール誘導体（特許文献１０）、テトラゾール誘導体（特許文献１１）、ピリジン誘導体（特許文献１２）、ピリミジン誘導体（特許文献１３）、ピペリジン誘導体（特許文献１４）、ピリダジン誘導体（特許文献１５）、ピロリジン誘導体（特許文献１６）、チアゾール誘導体（特許文献１７）、チオフェン誘導体（特許文献１８）、ラクタム誘導体（特許文献１９）等が報告されている。
一方、本発明化合物と類似構造を有するスピロインダン、スピロインデン化合物が報告されている（特許文献２０）が、期間前出産及び月経困難症に有効なオキシトシンの選択的アンタゴニストに関するものであり、１１β−ＨＳＤ１活性の阻害に関する記載や示唆はない。
国際公開第ＷＯ２００５／１１０９９２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０４０３２９号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０５３０２４号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０５５７５２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００５／０４６６８２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００５／１０８３６８号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／１３４４６７号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／１３２４３６号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／１３２１９７号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００７／００７６８８号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００７／０２９０２１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０１０５４６号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０００３７１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００５／０４６６８５号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００７／００３５２１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／０３７２５１号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０５１６６２号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００４／１１２７７９号パンフレット 国際公開第ＷＯ２００６／０４９９５２号パンフレット 国際公開第ＷＯ１９９４／０７４９６号パンフレット
J.Mol.Endocrinol.,37:327-340(2006) Endcr.Rev.,25:831-866(2004) 臨床医vol.30 No.9,:1782-1787(2004) J.Clin.Endocrinol.Metab.,88:2738-2744(2003) Science 294:2166-2170(2001) J.Clin.Invest.112:83-90(2003) Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:14924-14929(1997) J.Biol.Chem., 276:41293-41301(2001)
本発明は、１１β−ＨＳＤ１を選択的に阻害し、医薬品として有用な新規化合物を提供することを目的とする。
本発明者らは、１１β−ＨＳＤ１を選択的に阻害する化合物を見出すべく鋭意検討した結果、下記式（１）で表されるスピロ骨格を有する化合物が１１β−ＨＳＤ１を選択的に阻害することを見出し、本発明を完成した。すなわち、本発明は、
［１］次の一般式（１）：
Figure 2010007794
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はすべてがＣ−Ｒ１０であるか、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の一つがＮで且つ残りがＣ−Ｒ１０であり、Ａは次式（２）又は（３）：
Figure 2010007794
を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、又は５−１０員ヘテロアリール基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、ホルミル基、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールチオ基、又はＣ６−１０アリールスルホニル基を示すか、Ｒ５〜Ｒ９の隣接した２つが結合してＣ１−６アルキレンジオキシ基となっていても良く、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、水酸基、又はＣ１−６アルコキシ基であるか、あるいは、Ｒ１１とＲ１２又はＲ１３とＲ１４が一緒になって同一酸素原子に結合してもよく、ｍ、ｎは０〜６の整数を示し、且つｍとｎの和は０〜６の整数を示す。）
で表されるスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、
［２］Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち、少なくとも一つが、ハロＣ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基である前記［１］に記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、
［３］一般式（１）で表される化合物が、
１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−（ｏ−トリルオキシ）エタノン、
２−（２−エチルフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノン、
２−（２−ヨードフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノン、
エチル ２−［２−オキソ−２−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エトキシ］ベンゾエート、
１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
２−（４−メトキシフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノン、
２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノン、
２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノン、
１−［２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
１−［２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
１’−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセチル］スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−２（３Ｈ）−オン、
１’−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセチル］スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−３（２Ｈ）−オン、
１−［スピロ（シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
１−［５，６−ジヒドロスピロ（シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
１−［２−メチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
１−［２−エチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
１−［２−プロピルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
１−［２−イソプロピルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
１−［２−シクロプロピルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
１−［２−フェニルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
１−［２−クロロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
１−［２−ブロモスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
１−［３−メチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
１−［２−メチル−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、及び
１−［２−エチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−１−オン
からなる群から選ばれる化合物である前記［１］に記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物、
［４］前記［１］〜［３］のいずれかに記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物、
［５］前記［１］〜［３］のいずれかに記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害剤、
［６］前記［１］〜［３］のいずれかに記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤、
［７］１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害用の製剤を製造するための、前記［１］〜［３］のいずれかに記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用の使用（ｕｓｅ）、
［８］糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤のための製剤を製造するための、前記［１］〜［３］のいずれかに記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用の使用（ｕｓｅ）、
［９］前記［１］〜［３］のいずれかに記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用の有効量を投与することを特長とする、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１阻害方法（ｍｅｔｈｏｄ）、
［１０］前記［１］〜［３］のいずれかに記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用の有効量を投与することを特徴とする、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療方法（ｍｅｔｈｏｄ）、
に関する。
本発明のスピロ化合物は優れた１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害作用を示し、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の関与する疾患（特に、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドローム）の予防又は治療薬として有用である。
以下、本発明について詳細に説明する。
（本発明の化合物）
本発明において、ハロゲン原子は、具体的にはフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ１−６アルキル基」とは、直鎖、又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を意味し、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ２−６アルケニル基」とは、アルキル鎖上のいずれか１カ所以上に炭素−炭素二重結合を有する炭素数２〜６直鎖又は分岐鎖のアルケニル基を意味し、例えば、ビニル基、プロパ−１−エン−１−イル基、アリル基、イソプロペニル基、ブタ−１−エン−１−イル基、ブタ−２−エン−１−イル基、ブタ−３−エン−１−イル基、２−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−エン−１−イル基、ペンタ−１−エン−１−イル基、ペンタ−２−エン−１−イル基、ペンタ−３−エン−１−イル基、ペンタ−４−エン−１−イル基、３−メチルブタ−２−エン−１−イル基、３−メチルブタ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−１−エン−１−イル基、ヘキサ−２−エン−１−イル基、ヘキサ−３−エン−１−イル基、ヘキサ−４−エン−１−イル基、ヘキサ−５−エン−１−イル基、４−メチルペンタ−３−エン−１−イル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ２−６アルキニル基」とは、アルキル鎖上のいずれか１カ所以上に炭素−炭素三重結合を有する炭素数２〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキニル基を意味し、例えば、エチニル基、プロパ−１−イン−１−イル基、プロパ−２−イン−１−イル基、ブタ−１−イン−１−イル基、ブタ−３−イン−１−イル基、１−メチルプロパ−２−イン−１−イル基、ペンタ−１−イン−１−イル基、ペンタ−４−イン−１−イル基、ヘキサ−１−イン−１−イル基、ヘキサ−５−イン−１−イル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ３−８シクロアルキル基」とは、環状部分を有する炭素数３〜８のシクロアルキル基を意味し、例えば、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロプロピルメチル基、シクロプロピルエチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基等が挙げられる。
本発明において、「ハロＣ１−６アルキル基」とは、Ｃ１−６アルキル基に、好ましくは、１乃至９個のハロゲン原子が結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメチル基、２−フルオロエチル基、２−クロロエチル基、２−ブロモエチル基、３−フルオロプロピル基、３−クロロプロピル基、４−フルオロブチル基、４−クロロブチル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基、ペンタフルオロエチル基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエチル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ１−６アルコキシ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｓ−ブトキシ基、ｔ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、イソペントキシ基、ネオペントキシ基、１−メチルブトキシ基、１−エチルプロポキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、３−メチルペントキシ基、２−メチルペントキシ基、１−メチルペントキシ基、３，３−ジメチルブトキシ基、２，２−ジメチルブトキシ基、１，１−ジメチルブトキシ基、１，２−ジメチルブトキシ基、１，３−ジメチルブトキシ基、２，３−ジメチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、２−エチルブトキシ基等が挙げられる。
本発明において、「ハロＣ１−６アルコキシ基」とは、前記ハロＣ１−６アルキル基が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、トリフルオロメトキシ基、２−フルオロエトキシ基、２−クロロエトキシ基、２−ブロモエトキシ基、３−フルオロプロポキシ基、３−クロロプロポキシ基、４−フルオロブトキシ基、４−クロロブトキシ基、２，２，２−トリフルオロエトキシ基、３，３，３−トリフルオロプロポキシ基、ペンタフルオロエトキシ基、２，２，２−トリフルオロ−１−トリフルオロメチルエトキシ基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ基」が「Ｃ１−６アルキル基」に結合した基を意味し、例えば、メトキシメチル基、メトキシエチル基、エトキシメチル基、エトキシエチル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ６−１０アリール基」とは、炭素数６〜１０の単環式、又は縮合環式の芳香族炭化水素基を意味する。ここで、縮合環式の場合は、完全不飽和に加え、部分飽和の基も包含する。例えば、フェニル基、ナフチル基、アズレニル基、インデニル基、インダニル基、テトラリニル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ６−１０アリールオキシ基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」が酸素原子に結合した基を意味し、例えば、フェノキシ基、ナフトキシ基、アズレニルオキシ基等が挙げられる。
本発明において、「５−１０員ヘテロアリール基」とは、環を構成する原子として炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選ばれる１〜４個の複素原子を含む５〜６員の単環芳香族複素環基又はこれらの複素環とベンゼンが縮合した縮合芳香族複素環基を意味する。単環芳香族複素環基としては、例えば、２−フリル基、３−フリル基、２−チエニル基、３−チエニル基、ピロール−１−イル基、ピロール−２−イル基、ピロール−３−イル基、ピリジン−２−イル基、ピリジン−３−イル基、ピリジン−４−イル基、ピラジン−２−イル基、ピリミジン−２−イル基、ピリミジン−４−イル基、ピリミジン−５−イル基、ピリダジン−３−イル基、ピリダジン−４−イル基、イミダゾール−１−イル基、イミダゾール−２−イル基、イミダゾール−４−イル基、ピラゾール−１−イル基、ピラゾール−３−イル基、ピラゾール−４−イル基、チアゾール−２−イル基、チアゾール−３−イル基、チアゾール−４−イル基、チアゾール−５−イル基、オキサゾール−２−イル基、オキサゾール−４−イル基、オキサゾール−５−イル基、イソオキサゾール−３−イル基、イソオキサゾール−４−イル基、イソオキサゾール−５−イル基、１，３，４−チアジアゾール−２−イル基、１，２，３−トリアゾール−１−イル基、１，２，３−トリアゾール−４−イル基、１，２，４−トリアゾール−１−イル基、１，２，４−トリアゾール−３−イル基、１，２，４−トリアゾール−４−イル基、テトラゾール−１−イル基、テトラゾール−５イル基等が挙げられる。縮合芳香族複素環基としては、例えば、ベンゾフラン−２−イル基、ベンゾフラン−３−イル基、ベンゾフラン−４−イル基、ベンゾフラン−５−イル基、ベンゾフラン−６−イル基、ベンゾフラン−７−イル基、ベンゾチオフェン−２−イル基、ベンゾチオフェン−３−イル基、ベンゾチオフェン−４−イル基、ベンゾチオフェン−５−イル基、ベンゾチオフェン−６−イル基、ベンゾチオフェン−７−イル基、キノキサリン−２−イル基、キノキサリン−５−イル基、キノキサリン−６−イル基、インドール−１−イル基、インドール−２−イル基、インドール−３−イル基、インドール−４−イル基、インドール−５−イル基、インドール−６−イル基、インドール−７−イル基、イソインドール−１−イル基、イソインドール−２−イル基、イソインドール−４−イル基、イソインドール−５−イル基、イソベンゾフラン−１−イル基、イソベンゾフラン−４−イル基、イソベンゾフラン−５−イル基、クロメン−２−イル基、クロメン−３−イル基、クロメン−４−イル基、クロメン−５−イル基、クロメン−６−イル基、クロメン−７−イル基、クロメン−８−イル基、ベンゾイミダゾール−１−イル基、ベンゾイミダゾール−２−イル基、ベンゾイミダゾール−４−イル基、ベンゾイミダゾール−５−イル基、ベンゾチアゾール−２−イル基、ベンゾチアゾール−４−イル基、ベンゾチアゾール−５−イル基、ベンゾオキサゾール−２−イル基、ベンゾオキサゾール−４−イル基、ベンゾオキサゾール−５−イル基、キノリン−２−イル基、キノリン−３−イル基、キノリン−４−イル基、キノリン−５−イル基、キノリン−６−イル基、キノリン−７−イル基、キノリン−８−イル基、イソキノリン−１−イル基、イソキノリン−３−イル基、イソキノリン−４−イル基、イソキノリン−５−イル基、イソキノリン−６−イル基、イソキノリン−７−イル基、イソキノリン−８−イル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ１−６アルキレンジオキシ基」としては、メチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基、テトラメチレンジオキシ基、ペンタメチレンジオキシ基、ヘキサメチレンジオキシ基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ１−６アルカノイル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」の１位にオキソ基が結合した基を意味し、直鎖又は分枝状であってもよい。従って、「Ｃ１−６アルカノイル基」としては、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、バレリル基、イソバレリル基、ピバロイル基等が挙げられる。
本発明において、「モノＣ１−６アルキルアミノ基」とは、前記Ｃ１−６アルキル基がアミノ基の窒素原子に１つ結合した基を意味し、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、ｎ−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ｎ−ブチルアミノ基、ｓ−ブチルアミノ基、ｔ−ブチルアミノ基、ｎ−ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基、ネオペンチルアミノ基、１−メチルブチルアミノ基、１−エチルプロピルアミノ基、ｎ−ヘキシルアミノ基、イソヘキシルアミノ基、３−メチルペンチルアミノ基、２−メチルペンチルアミノ基、１−メチルペンチルアミノ基、３，３−ジメチルブチルアミノ基、２，２−ジメチルブチルアミノ基、１，１−ジメチルブチルアミノ基、１，２−ジメチルブチルアミノ基、１，３−ジメチルブチルアミノ基、２，３−ジメチルブチルアミノ基、１−エチルブチルアミノ基、２−エチルブチルアミノ基等が挙げられる。
本発明において、「ジＣ１−６アルキルアミノ基」とは、同一又は異なって、２つの前記Ｃ１−６アルキル基が窒素原子に結合した基を意味し、例えば、ジメチルアミノ基、メチルエチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチル−ｎ−プロピルアミノ基、エチル−ｎ−プロピルアミノ基、ジ−ｎ−プロピルアミノ基、メチルイソプロピルアミノ基、エチルイソプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、メチル−ｎ−ブチルアミノ基、エチル−ｎ−ブチルアミノ基、ｎ−プロピル−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ブチルアミノ基、ジ−ｓ−ブチルアミノ基、ジ−ｔ−ブチルアミノ基、ジ−ｎ−ペンチルアミノ基、ジ−ｎ−ヘキシルアミノ基等が挙げられる。
本発明の「Ｃ１−６アルコキシカルボニル基」とは、前記「Ｃ１−６アルコキシ基」がカルボニル基（Ｃ＝Ｏ）に結合した基を意味し、例えば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、ｎ−プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ｎ−ブトキシカルボニル基、イソブチルオキシカルボニル基、ｓ−ブトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、ｎ−ペントキシカルボニル基、イソペントキシカルボニル基、ネオペントキシカルボニル基、１−メチルブトキシカルボニル基、１−エチルプロポキシカルボニル基、ｎ−ヘキシルオキシカルボニル基、イソヘキシルオキシカルボニル基、３−メチルペントキシカルボニル基、２−メチルペントキシカルボニル基、１−メチルペントキシカルボニル基、３，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，１−ジメチルブトキシカルボニル基、１，２−ジメチルブトキシカルボニル基、１，３−ジメチルブトキシカルボニル基、２，３−ジメチルブトキシカルボニル基、１−エチルブトキシカルボニル基、２−エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ１−６アルキルチオ基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」が硫黄原子を介して結合した基を意味し、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、ｎ−プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ｎ−ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ｓ−ブチルチオ基、ｔ−ブチルチオ基、ｎ−ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ネオペンチルチオ基、１−メチルブチルチオ基、１−エチルプロピルチオ基、ｎ−ヘキシルチオ基、イソヘキシルチオ基、３−メチルペンチルチオ基、２−メチルペンチルチオ基、１−メチルペンチルチオ基、３，３−ジメチルブチルチオ基、２，２−ジメチルブチルチオ基、１，１−ジメチルブチルチオ基、１，２−ジメチルブチルチオ基、１，３−ジメチルブチルチオ基、２，３−ジメチルブチルチオ基、１−エチルブチルチオ基、２−エチルブチルチオ基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ６−１０アリールチオ基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」が硫黄原子を介して結合した基を意味し、例えば、フェニルチオ基、ナフチルチオ基、アズレニルチオ基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ１−６アルキルスルホニル基」とは、前記「Ｃ１−６アルキル基」がスルホニル基を介して結合した基を意味し、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、ｎ−プロピルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、ｎ−ブチルスルホニル基、イソブチルスルホニル基、ｓ−ブチルスルホニル基、ｔ−ブチルスルホニル基、ｎ−ペンチルスルホニル基、イソペンチルスルホニル基、ネオペンチルスルホニル基、１−メチルブチルスルホニル基、１−エチルプロピルスルホニル基、ｎ−ヘキシルスルホニル基、イソヘキシルスルホニル基、３−メチルペンチルスルホニル基、２−メチルペンチルスルホニル基、１−メチルペンチルスルホニル基、３，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，１−ジメチルブチルスルホニル基、１，２−ジメチルブチルスルホニル基、１，３−ジメチルブチルスルホニル基、２，３−ジメチルブチルスルホニル基、１−エチルブチルスルホニル基、２−エチルブチルスルホニル基等が挙げられる。
本発明において、「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」とは、前記「Ｃ６−１０アリール基」がスルホニル基を介して結合した基を意味し、このＣ６−１０アリール基はＣ１−６アルキル基で置換されてもよい。従って、「Ｃ６−１０アリールスルホニル基」としては、例えば、ベンゼンスルホニル基、トルエンスルホニル基、ナフタレンスルホニル基等が挙げられる。
その他、ここに定義のない基については、通常の定義に従う。
本発明において、一般式（１）の好ましい様態は以下の通りである。
一般式（１）中、Ｒ１及びＲ２は水素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ３及びＲ４は水素原子が好ましい。
一般式（１）中、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子が好ましい。Ｃ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基が特に好ましい。Ｃ３−８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基がより好ましい。ハロＣ１−６アルキル基としてはトリフルオロメチル基がより好ましい。ハロゲン原子としては、ヨウ素原子がより好ましい。Ｒ５がＣ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、ハロゲン原子のいずれかであり、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９が、水素原子である組み合わせが特に好ましい。
一般式（１）中、Ｒ１０は水素原子が好ましい。
一般式（２）中、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３及びＲ１４としては、水素原子、ヒドロキシ基、Ｃ１−６アルキル基、Ｒ１１とＲ１２又はＲ１３とＲ１４が一緒になって酸素原子を形成する場合が好ましい。Ｃ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基がより好ましく、メチル基が特に好ましい。
一般式（３）中、Ｒ１５及びＲ１６としては、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、ハロゲン原子が好ましい。Ｃ１−６アルキル基としては、Ｃ１−４アルキル基がより好ましく、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基がさらに好ましい。Ｃ３−８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基がより好ましい。ハロゲン原子としては塩素原子、臭素原子がより好ましい。
本発明の一般式（１）で示されるスピロ化合物において不斉炭素原子が存在する場合には光学異性体が存在するが、本発明はそれらすべての光学異性体及びラセミ体などの混合物を包含する。
本発明は一般式（１）で示されるスピロ化合物又はその薬学的に許容される酸付加塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形を有する物質も包含する。
一般式（１）で示されるスピロ化合物の製薬学的に許容される塩としては、具体的には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。
一般式（１）で示されるスピロ化合物やその製薬学的に許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノールなどのアルコールとの溶媒和物）が挙げられる。
（製造方法）
Ｉ．（Ｉ）で表される化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の製造方法
一般式（II）で示される環式アミン類と一般式（III）で示されるカルボン酸、又は、その反応性誘導体を反応させると、一般式（IV）で示されるアミド誘導体が得られる。得られた一般式(IV)で示される化合物に一般式（Ｖ）で示されるフェノール誘導体を反応させると、目的のスピロ化合物（Ｉ）を製造することができる。
この反応経路を化学反応式で示すと次の通りである。
Figure 2010007794
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、ｍ、ｎは、前記一般式（１）と同じものを示し、Ｙ１はハロゲン原子、水酸基、アリールオキシ基を示し、Ｙ２は水酸基、ハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。）
アミン化合物（II）と Ｙ１がハロゲン原子である酸ハロゲン化合物（III）との反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデセン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノネン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、２，６−ジ−ｔ−ブチルピリジン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルペンチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃にて、５分〜２日、好ましくは１０分〜２４時間反応させることによってアミド化合物（IV）が得られる。
化合物（II）と Ｙ１が水酸基であるカルボン酸化合物（III）との反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、１−ヒドロキシ−７−アゾベンゾトリアゾール（ＨＯＡｔ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）、３−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−１，２，３−ベンゾトリアゾール（ＨＯＤｈｂｔ）、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２，３−ジカルボキシイミド（ＨＯＮＢ）、ペンタフルオロフェノール（ＨＯＰｆｐ）、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド（ＨＯＰｈｔ）、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド（ＨＯＳｕ）等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、Ｎ，Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ，Ｎ’−ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣＩ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ・ＨＣｌ）、シアノリン酸ジエチル（ＤＥＰＣ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＢＯＰ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリス（ピロリジニルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェイト（ＰｙＢＯＰ）、２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃にて、５分〜２日、好ましくは２時間〜２４時間反応させることによってアミド化合物（IV）が得られる。
得られたアミド化合物（IV）のＹ２がハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基の場合、化合物（IV）とフェノール誘導体（Ｖ）の反応は、溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ＤＡＢＣＯ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜３日、好ましくは５時間〜５０時間反応させることによって目的のスピロ化合物（Ｉ）が得られる。
得られたアミド化合物（IV）のＹ２が水酸基の場合、化合物（IV）とフェノール誘導体（Ｖ）は、光延反応に処すことができる。光延反応は溶媒中、ホスフィン試薬とアゾ試薬又はエチレンジカルボン酸試薬を使用するか、又はホスホニウムイリド試薬を使用し行うことができる。本工程の好ましい態様としては、１）ホスフィン試薬とアゾ系試薬又はマレイン酸ジメチル、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルフマルアミド等のエチレンジカルボン酸試薬の存在下に、フェノール誘導体（Ｖ）、又は、その塩を反応させる方法（第１法）、２）ホスホニウムイリド試薬の存在下、フェノール誘導体（Ｖ）を反応させる方法（第２法）が挙げられる。
第１法は、アミド化合物（IV）、フェノール誘導体（Ｖ）及び、ホスフィン試薬を反応溶媒に溶解し、これにアゾ系試薬、又は、エチレンジカルボン酸試薬を加えて、アルゴン、又は、窒素雰囲気下、０℃〜１００℃、好ましくは室温〜８０℃で、２時間〜１日反応させることにより行うことができる。本反応で用いられる溶媒としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ニトロメタン、アセトン、酢酸エチル、ベンゼン、クロロベンゼン、トルエン、クロロホルム、ジクロロメタン等を用いることができ、中でもトルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、ジクロロメタンが好ましく、特にトルエン、テトラヒドロフランが好ましい。ホスフィン試薬としては、例えば、トリメチルホスフィン、トリエチルホスフィン、トリプロピルホスフィン、トリイソプロピルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリイソブチルホスフィン、トリシクロへキシルホスフィン等のトリアルキルホスフィン及びトリフェニルホスフィン、ジフェニルホスフィノポリスチレン等のアリールホスフィンが挙げられ、このうちトリメチルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィンが好ましい。アゾ系試薬としては、例えばアゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−メチルホルムアミド）（ＴＭＡＤ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（ＡＤＤＰ）、１，１’−アゾビス（Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルホルムアミド）（ＴＩＰＡ）、１，６−ジメチル−１，５，７−ヘキサヒドロ−１，４，６，７−テトラゾシン−２，５−ジオン（ＤＨＴＤ）等が挙げられ、特にＤＥＡＤが好ましい。
第２法は、アミド化合物（IV）、フェノール誘導体（Ｖ）及び、ホスホニウムイリド試薬を反応溶媒に溶解し、アルゴン又は窒素雰囲気下、室温〜１２０℃、好ましくは８０℃〜１００℃で、２時間〜１２時間反応させることにより行うことができる。
本反応で用いられるホスホニウムイリド試薬としては、アルカノイルメチレントリアルキルホスホラン、アルカノイルメチレントリアリールホスホラン、アルコキシカルボニルメチレントリアルキルホスホラン、アルコキシカルボニルメチレントリアリールホスホラン、シアノメチレントリアルキルホスホラン、シアノメチレントリアリールホスホラン等が挙げられる。ここで、トリアルキルとしては、トリメチル、トリエチル、トリプロピル、トリイソプロピル、トリブチル、トリイソブチル、トリシクロへキシル等が挙げられ、トリアリールとしては、トリフェニル、ジフェニルポリスチレン等が挙げられる。また、本反応は、アミド化合物（IV）、フェノール誘導体（Ｖ）、又は、その塩に塩基存在下、ホスホニウムハライド試薬を作用させて、反応系中でホスホニウムイリド試薬を生成させる方法を用いてもよい。
この場合に用いられるホスホニウムハライド試薬としては、例えば（シアノメチル）トリアルキルホスホニウムハライド、（シアノメチル）トリアリールホスホニウムハライド、（アルキルカルボニルメチル）トリアルキルホスホニウムハライド、（アルキルカルボニルメチル）トリアリールホスホニウムハライド、（アルコキシカルボニルメチル）トリアルキルホスホニウムハライド、（アルコキシカルボニルメチル）トリアリールホスホニウムハライド等が挙げられる。
また式（Ｉ）で示される化合物は下記反応式に従って製造することも出来る。
Figure 2010007794
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａ、ｍ、ｎは、前記一般式（１）と同じものを示し、Ｒ１７は低級アルキル基を示し、Ｙ２はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。）
フェノール誘導体（Ｖ）及び脱離基を有するカルボン酸エステル誘導体（VI）の反応は溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ＤＡＢＣＯ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは１５〜８０℃にて、５分〜１日、好ましくは５時間〜１２時間反応させることによって目的物（VII）が得られる。
得られたカルボン酸エステル誘導体（VII）を加水分解反応に処し、カルボン酸体（VIII）が得られる。本反応は、溶媒中、塩基又は酸の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノール、水、クロロベンゼン、１，２−ジクロロエタン、ジクロロメタン、クロロホルム、ニトロベンゼン、ニトロメタン等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、トリメチルシリロキシカリウム等を使用することができる。酸としては特に制限はないが、塩酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ボロントリブロミド、アルミニウムクロリド等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃にて、５分〜２日、好ましくは５時間〜２４時間反応させることによってカルボン酸誘導体（VIII）が得られる。
得られたカルボン酸誘導体（VIII）と化合物（II）との脱水縮合反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことが出来る。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等を使用することができ、塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸塩等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔ、ＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１００℃、好ましくは０〜３０℃にて、５分〜１日、好ましくは２時間〜１２時間反応させることによって目的のスピロ化合物（Ｉ）が得られる。
II．（II）で表される化合物、若しくは、その塩、又は、それらの溶媒和物の製造方法
上記製造法で用いるスピロ化合物（II）は、文献公知の方法、又はそれに準じて、例えば、下記反応式に従って製造することができる。
Figure 2010007794
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ａは、前記一般式（１）と同じものを示し、Ｒ１８は保護基を示し、Ｙ３はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。）
環式化合物（IX）とアミン化合物（Ｘ）の反応は溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、ヘキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ＤＡＢＣＯ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは０〜６０℃にて、５分〜１日、好ましくは１０分〜１２時間反応させることによってスピロ体（ＸＩ）が得られる。
上記の方法で得られた化合物（ＸＩ）の保護基Ｒ１８の脱保護は特に制限はないが、当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。保護基としては特に制限は無いが、例えば、ベンジル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基（Ｆｍｏｃ基）、２，２，２−トリクロロエチルオキシカルボニル基（Ｔｒｏｃ基）、２−トリメチルシリルエチルオキシカルボニル基（Ｔｅｏｃ基）、ｔ−ブトキシカルボニル基（Ｂｏｃ基）、アリルオキシカルボニル基（Ａｌｌｏｃ基）、ビニルオキシカルボニル基、ベンジルオキシカルボニル基（Ｃｂｚ基）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル基、アリル基、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル基（ＳＥＭ基）、４−メトキシベンジル基、トリフェニルメチル基、ベンゼンスルホニル基、ｏ−ニトロベンゼンスルホニル基を使用することができ、特に、ベンジル基、Ｆｍｏｃ基、Ｂｏｃ基、Ｃｂｚ基が望ましい。
III．（IX）で表される化合物、もしくは、その塩、又は、それらの溶媒和物の製造方法
上記製造法で用いる環式化合物（IX）は、入手可能なものをそのまま使用するか、あるいは、公知の方法、又はそれに準じて適宜製造でき、例えば、環式化合物（IX）のうち、インデン誘導体（XIV）の２位に置換したＲ１９の種類に応じて、以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。
Figure 2010007794
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、前記一般式（１）と同じものを示し、Ｒ１９はＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基を示し、Ｙ４はハロゲン原子、アルキルスルホニルオキシ基、ハロアルキルスルホニルオキシ基又はアリールスルホニルオキシ基を示す。）
インデン誘導体（XII）とアルキル金属（XIII）の反応は溶媒中、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われる反応手法を適用することができる。一般式（XIII）の金属Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウム、ホウ素、スズ、アルミニウム、マグネシウム、亜鉛、ケイ素等が好ましい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。金属触媒としては、例えば、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム等を単独で用いても良いが、（２−ビフェニル）ジ−ｔ−ブチルホスフィンや（２−ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１８０℃、好ましくは０〜６０℃にて、５分〜７２時間、好ましくは１０分〜２４時間反応させることによって目的物が得られる。
IV．（XVI）で表される化合物、もしくは、その塩、又は、それらの溶媒和物の製造方法
上記製造法で用いるカルボン酸体（VIII）のうち、例えば、一般式（XVI）で示される化合物は、上記した方法とは別に、下記反応式に従って製造することもできるが、これに限定されるものではない。
Figure 2010007794
（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９は、前記一般式（１）と同じものを示し、Ｙ５は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を示す。）
フェノール誘導体（Ｖ）とアルコール体（XV）の反応は溶媒中、塩基の存在下にて行うことができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、ジオキサン、メタノール、エタノール、水、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジクロロメタン、アセトニトリル、プロピオニトリル等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基は特に制限はないが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、ＤＡＢＣＯ、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔ−ブトキシナトリウム、ｔ−ブトキシカリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等を使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは０〜８０℃にて、５分〜２日、好ましくは５時間〜２４時間反応させることによって目的物(XVI)が得られる。
Ｖ．（XVIII）で表される化合物、もしくは、その塩、又は、それらの溶媒和物の製造方法
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、例えば、一般式（XVIII）で示される化合物は、下記反応式に従って製造することもできるが、これに限定されるものではない。
Figure 2010007794
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｍ、ｎは、前記一般式（１）と同じものを示し、Ｒ２０、Ｒ２１は同一又は異なって、水素原子、水酸基、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基を示す。）
一般式（XVII）で示される化合物の還元反応としてはアルケニル基をアルキル基へと変換する通常の方法を適用することができ、例えば、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。水素添加の水素源としては特に制限はないが、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等を使用することができる。水素添加触媒としては特に制限はないが、パラジウム炭素、パラジウム黒、白金黒、二酸化白金、ラネーニッケル、水酸化パラジウム炭素粉末等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（ＸVII）で示される化合物によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて、５分〜３日、好ましくは３０分〜５０時間反応させることによって目的物が得られる。
VI．（XXII）で表される化合物、もしくは、その塩、又は、それらの溶媒和物の製造方法
一般式（Ｉ）で示される化合物のうち、例えば、一般式（XXII）で示される化合物は、下記反応式に従って製造することもできるが、これに限定されるものではない。
Figure 2010007794
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｍ、ｎは、前記一般式（１）と同じものを示す。）
一般式（XIX）で示される化合物から一般式（XX）で示される化合物への酸化反応は、アルケニル基をエポキシ基に酸化する通常の方法を適用することができ、例えば、メタクロロ過安息香酸、過酢酸等の過酸化物や、メチルトリオキソレニウム等の金属試薬と過酸化水素等の過酸化物を組み合わせて用いたエポキシ化試薬を使用することができる。その際、添加剤としてピリジン等を用いてもよい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（XIX）で示される化合物によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて、５分〜３日、好ましくは３０分〜５０時間反応させることによって目的物が得られる。
一般式（XX）で示される化合物から一般式（XXI）で示される化合物への還元反応は、ベンジルエーテルを加水素分解する通常の方法を適用することができ、例えば、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。水素添加の水素源としては特に制限はないが、水素、ギ酸、ギ酸アンモニウム、シクロヘキサジエン等を使用することができる。水素添加触媒としては特に制限はないが、パラジウム炭素、パラジウム黒、白金黒、二酸化白金、ラネーニッケル、水酸化パラジウム炭素粉末等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、酢酸、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（XX）で示される化合物によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて、５分〜３日、好ましくは３０分〜５０時間反応させることによって目的物が得られる。
一般式（XXI）で示される化合物から一般式（XXII）で示される化合物への酸化反応は、水酸基をケトンに酸化する通常の方法を適用することができ、例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化、Ｍｏｆｆａｔｔ酸化、Ｄｅｓｓ−Ｍａｒｔｉｎ酸化等の酸化条件や、ピリジニウムクロロクロメート（ＰＣＣ）、ピリジニウムジクロメート（ＰＤＣ）、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート（ＴＰＡＰ）等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（XXI）で示される化合物によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて、５分〜３日、好ましくは３０分〜５０時間反応させることによって目的物が得られる。
VII．（XXVI）で表される化合物、もしくは、その塩、又は、それらの溶媒和物の製造方法
一般式（II）で示される化合物のうち、例えば、一般式（XXVI）で示される化合物は、下記反応式に従って製造することもできるが、これに限定されるものではない。
Figure 2010007794
（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４は、前記一般式（１）と同じものを示し、Ｒ１８は保護基を示し、Ｒ２２はＣ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基を示す。）
一般式（XXIII）で示される化合物から一般式（XXIV）で示される化合物への酸化反応は、アルケニル基をケトンに酸化する通常の方法を適用することができ、例えば、ヒドロホウ素化と酸化反応を組み合わせた方法等を使用することができる。ヒドロホウ素化試薬としては、９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナン（９−ＢＢＮ）、ジシアミルボラン（Ｓｉａ２ＢＨ）、テキシルボラン（ＴｈｘＢＨ２）、ジシクロヘキシルボラン（Ｃｙ２ＢＨ）、カテコールボラン、ボラン−テトラヒドロフラン錯体、ボラン−ジメチルスルフィド錯体等を用いることができる。酸化試薬としては、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、ＰＤＣ、ＴＰＡＰ、過ヨウ素酸ナトリウム等の酸化剤等を用いることができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する一般式（XXIII）で示される化合物によって異なるが、一般に−２０〜１５０℃、好ましくは０〜１００℃にて、５分〜３日、好ましくは３０分〜５０時間反応させることによって目的物が得られる。
一般式（XXIV）で示される化合物から一般式（XXV）で示される化合物への反応は溶媒中、金属試薬を用いて行われる反応手法を適用することができる。用いられる金属試薬の金属としてはリチウム、ナトリウム、カリウム、ホウ素、スズ、アルミニウム、マグネシウム、亜鉛、ケイ素等が好ましい。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、トルエン、ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−１００〜１８０℃、好ましくは−７８〜６０℃にて、５分〜７２時間、好ましくは１０分〜２４時間反応させることによって目的物が得られる。
一般式（XXV）で示される化合物から一般式（XXVI）で示される化合物への反応は、脱水反応と当該保護基の脱保護条件として一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, John Wiley & Sons, Inc.）とを組み合わせた方法を用いることができ、脱水反応としては、例えば酸性条件による脱水反応を適用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応条件は、使用する原料によって異なるが、一般に−２０〜１８０℃、好ましくは０〜６０℃にて、５分〜７２時間、好ましくは１０分〜２４時間反応させることによって目的物が得られる。
前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。
さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。たとえばラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。
本発明の医薬組成物は、一般式（１）で示されるスピロ化合物、その製薬学的に許容される塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は薬学的に許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。
本発明の化合物、若しくは、その塩、又は、それらの溶媒和物を有効成分とする医薬の投与形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤等による経口投与、又は、静脈内注射剤、筋肉注射剤、坐剤、吸入剤、経皮吸収剤、点眼剤、点鼻剤等による非経口投与が挙げられる。また、このような種々の剤型の医薬製剤を調製するには、この有効成分を単独で、又は他の製薬上許容される担体、すなわち、賦形剤、結合剤、増量剤、崩壊剤、界面活性剤、滑沢剤、分散剤、緩衝剤、保存剤、矯味剤、香料、被膜剤、希釈剤等を適宜組み合わせて医薬組成物として調製できる。
本発明の医薬の投与量は、患者の体重、年齢、性別、症状等によって異なるが、通常成人の場合、一般式（１）で表わされる化合物として、１日０．１〜１０００ｍｇ、好ましくは１〜３００ｍｇを、一回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与し得る。
次に、実施例を挙げて本発明を更に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
実施例１
１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
Figure 2010007794
工程１：ｔ−ブチル スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラートの製造
ｔ−ブチル スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラートを、下記記載の方法により製造した。
アルゴン雰囲気下、インデン（２．００ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に０℃にてリチウムヘキサメチルジシラジドのヘキサン溶液（１．０Ｍ、３６ｍＬ）を加え、同温度にて１時間攪拌した後、Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルビス（２−クロロエチル）アミン（４．２４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を加え、同温度にて更に２時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）にて精製し、ｔ−ブチル スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラート（２．５８ｇ、５０．２％）を黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.33 (d, J= 12.7 Hz, 2H), 1.51 (s, 9H), 1,96-2.07 (m, 2H), 3.07-3.17 (m, 2H), 4.10-4.21 (m, 2H), 6.78 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.20-7.34 (m, 4H).
工程２：スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）の製造
スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）を、下記記載の方法により製造した。
ｔ−ブチル スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラート（３８０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加え、室温にて１０分間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して得られた残渣をクロロホルムに希釈した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にて洗浄後、減圧濃縮してスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）（１９０ｍｇ、７７．１％）を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.35 (d, J= 13.0 Hz, 2H), 2.05-2.13 (m, 2H), 2.98-3.05 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 6.76 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.32 (d, J= 6.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J= 6.6 Hz, 1H).
工程３：１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造
１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを、下記記載の方法により製造した。
スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）（１９０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）及び２−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸（２２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、室温にてトリエチルアミン（２０３ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（５２０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて４時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン（２５１ｍｇ、６４．８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.36-1.41 (m, 2H), 1.92-2.00 (m, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.25 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.15-7.26 (m, 4H), 7.32 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.3 Hz, 1H).
IR (ATR); 1648, 1608, 1497, 1461, 1322, 1130, 1118, 1038, 753 cm-1.
EI-MS m/z; 387 (M+).
実施例２
１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−（ｏ−トリルオキシ）エタノンの製造：
Figure 2010007794
工程１：２−ブロモ−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノンの製造
２−ブロモ−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノンを、下記記載の方法により製造した。
アルゴン雰囲気下、スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）（２９６ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１５ｍＬ）に室温にて炭酸水素ナトリウム（２６８ｍｇ、３．２０ｍｍｏｌ）及びブロモアセチルブロミド（３２３ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１時間攪拌した。反応溶液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（酢酸エチル）にて精製し、２−ブロモ−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノン（４２９ｍｇ、８７．５％）を黄色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.40-1.48 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.15 (m, 1H), 3.09 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 3.92-4.01 (m, 3H), 4.64 (m, 1H), 6.83 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 7.21-7.36 (m, 4H).
工程２： １−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−（ｏ−トリルオキシ）エタノンの製造
１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−（ｏ−トリルオキシ）エタノンを、下記記載の方法により製造した。
２−ブロモ−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノン（４０．０ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に、室温にて炭酸カリウム（５４．３ｍｇ、０．３９３ｍｍｏｌ）及びｏ−クレゾール（１４．２ｍｇ、０．１３１ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて４０時間攪拌した。反応溶液に水を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−（ｏ−トリルオキシ）エタノン（３６．１ｍｇ、８２．６％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.38 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 3.05 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 4.21 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.76 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 4.81 (d, J= 13.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.91-6.95 (m, 2H), 7.14-7.27 (m, 5H), 7.33 (m, 1H).
IR (ATR); 2921, 1652, 1602, 1492, 1464, 1365, 1312, 1242, 1125, 1067, 1015, 781 cm-1.
EI-MS m/z; 333 (M+).
実施例３
２−（２−エチルフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノンの製造：
ｏ−クレゾールの代わりに２−エチルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、２−（２−エチルフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノンを無色油状物として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.21 (t, J= 7.6 Hz, 3H), 1.38 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.69 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 3.06 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.21 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.67 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.76 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.92-6.99 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 5H), 7.33 (d, J= 7.1 Hz, 1H).
IR (ATR); 2936, 1655, 1599, 1491, 1458, 1366, 1211, 1178, 1126, 1072, 1019, 753 cm-1.
EI-MS m/z; 347 (M+).
実施例４
２−（２−ヨードフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノンの製造：
ｏ−クレゾールの代わりに２−ヨードフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、２−（２−ヨードフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノンを無色油状物として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.34-1.44 (m, 2H), 1.91-2.08 (m, 2H), 3.04 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 4.27 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.63 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.76-6.81 (m, 2H), 6.84 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 6.98 (m, 1H), 7.13-7.26 (m, 3H), 7.32-7.36 (m, 2H), 7.80 (dd, J= 1.7, 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 2918, 1644, 1581, 1470, 1439, 1367, 1272, 1213, 1123, 1016, 749 cm-1.
EI-MS m/z; 445 (M+).
実施例５
エチル ２−［２−オキソ−２−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エトキシ］ベンゾエートの製造：
ｏ−クレゾールの代わりにサリチル酸エチルを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、エチル ２−［２−オキソ−２−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エトキシ］ベンゾエートを無色油状物として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.32-1.39 (m, 5H), 1.90-1.99 (m, 2H), 3.03 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 4.29-4.37 (m, 3H), 4.62 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.86 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 4.91 (d, J= 13.5 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.13-7.26 (m, 4H), 7.33 (m, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.83 (dd, J= 2.0, 7.2 Hz, 1H).
IR (ATR); 2939, 1722, 1646, 1490, 1453, 1302, 1250, 1083, 1012, 752 cm-1.
EI-MS m/z; 391 (M+).
実施例６
１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
ｏ−クレゾールの代わりに３−（トリフルオロメチル）フェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを無色油状物として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.38-1.45 (m, 2H), 1.94-2.08 (m, 2H), 3.08 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 4.08 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.65 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.7 Hz, 1H), 7.19-7.29 (m, 6H), 7.34 (m, 1H), 7.44 (m, 1H).
IR (ATR); 2936, 1654, 1455, 1327, 1167, 1124, 1066, 753 cm-1.
EI-MS m/z; 387 (M+).
実施例７
２−（４−メトキシフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノンの製造：
ｏ−クレゾールの代わりに４−メトキシフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、２−（４−メトキシフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノンを無色油状物として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.37-1.40 (m, 2H), 1.94-2.07 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.12 (m, 1H), 4.64 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.71 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.74 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.84-6.88 (m, 3H), 6.93 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 7.20 (m, 2H), 7.26 (m, 1H), 7.33 (m, 1H).
IR (ATR); 2937, 1734, 1646, 1507, 1463, 1226, 1208, 1032, 1012, 827, 753 cm-1.
EI-MS m/z; 349 (M+).
実施例８
２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノンの製造：
ｏ−クレゾールの代わりに４−フェニルフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノンを無色油状物として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.36-1.41 (m, 2H), 1.93-2.05 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 4.16 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.80 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.84 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.05-7.09 (m, 2H), 7.15-7.27 (m, 3H), 7.31-7.34 (m, 2H), 7.40-7.44 (m, 2H), 7.54-7.57 (m, 4H).
IR (ATR); 2934, 1665, 1647, 1517, 1485, 1271, 1230, 1212, 1181, 1075, 837, 753 cm-1.
EI-MS m/z; 395 (M+).
実施例９
２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノンの製造：
ｏ−クレゾールの代わりに２，３−ジクロロフェノールを用いて実施例２の工程２と同様に反応・処理し、２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノンを無色油状物として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.36-1.45 (m, 2H), 1.92-2.07 (m, 2H), 3.05 (m, 1H), 3.46 (m, 1H), 4.20 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.62 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.84 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 5.8 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.14-7.28 (m, 5H), 7.33 (m, 1H).
IR (ATR); 2930, 1647, 1583, 1478, 1454, 1430, 1260, 1242, 1081, 1013, 772, 751 cm-1.
EI-MS m/z; 388 (M+).
実施例１０
１−［２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
１−［２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを、下記記載の方法により製造した。
Figure 2010007794
１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン（２０．９ｍｇ、０．０５４ｍｍｏｌ）のエタノール溶液（２ｍＬ）に１０％パラジウム炭素（触媒量）を加え、水素雰囲気下、室温にて１７時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過後、減圧濃縮して１−［２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン（１８．５ｍｇ、８８．０％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.56-1.59 (m, 2H), 1.70-1.78 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.83-2.95 (m, 3H), 3.29 (m, 1H), 4.12 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.55 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.87 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 6.97 (m, 1H), 7.08 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.21 (m, 4H), 7.52 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H).
IR (ATR); 1648, 1608, 1496, 1322, 1140, 1118, 1038, 755 cm-1.
EI-MS m/z; 389 (M+).
実施例１１
１−［２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
Figure 2010007794
工程１： １−［２，３−オキサ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造
１−［２，３−オキサ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを、下記記載の方法により製造した。
１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−2−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン）（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（４ｍＬ）に、室温にてピリジン（１０．３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、メチルトリオキソレニウム（２．６ｍｇ、０．０１ｍｍｏｌ）及び３０％過酸化水素水（１ｍＬ）を加え、同温度にて１５時間攪拌した。反応溶液に水を加え、酢酸エチルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、１−［２，３−オキサ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン（１５７ｍｇ、７２．３％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d; 1.47-1.98 (m, 4H), 3.05-3.50 (br, 2H), 3.80-4.30 (br, 2H), 4.31 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 5.01 (s, 2H), 7.08-7.30 (m, 5H), 7.50 (d, J= 6.5 Hz, 1H), 7.57-7.63 (m, 2H).
工程２： １−［２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造
１−［２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを、下記記載の方法により製造した。
１−［２，３−オキサ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン（８８．６ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン溶液（５ｍＬ）に、室温にてギ酸アンモニウム（２０．０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）及び１０％パラジウム炭素(触媒量)を加え、８０℃にて２時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：３）にて精製し、１−［２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン（６４．３ｍｇ、７２．１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d; 1.55-1.78 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 2.75 (dd, J= 3.2, 16.5 Hz, 1H), 3.16 (dd, J= 5.7, 16.5 Hz, 1H), 3.21-3.45 (br, 2H), 3.80-4.05 (br, 1H), 4.36 (m, 1H), 4.74 (d, J= 5.1 Hz, 1H), 4.97 (s, 2H), 7.07-7.20 (m, 6H), 7.56-7.62 (m, 2H).
IR (ATR); 3410, 1640, 1608, 1496, 1460, 1322, 1117, 1038, 756 cm-1.
EI-MS m/z; 405 (M+).
実施例１２
１’−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセチル］スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−２（３Ｈ）−オンの製造：
１’−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセチル］スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−２（３Ｈ）−オンを、下記記載の方法により製造した。
Figure 2010007794
１−［２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン（３０．０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、０℃にてモレキュラーシーブス４Ａ（粉末）（３０．０ｍｇ）及びＰＣＣ（３２．０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加え、同温度にて１時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルにて希釈した後、シリカゲルクロマトグラフィー（ジエチルエーテル）にて精製し、１’−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセチル］スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−２（３Ｈ）−オン（２３．５ｍｇ、７８．７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.65-1.75 (m, 4H), 3.34 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.76 (m, 1H), 3.97 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.34 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.72 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.83 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.91 (m, 1H), 7.02 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.19-7.25 (m, 3H), 7.47 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J= 7.6 Hz, 1H).
IR (ATR); 1739, 1647, 1497, 1460, 1322, 1260, 1037, 798 cm-1.
EI-MS m/z; 403 (M+).
実施例１３
１’−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセチル］スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−３（２Ｈ）−オンの製造：
Figure 2010007794
工程１：ｔ−ブチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラートの製造
ｔ−ブチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラートを、下記記載の方法により製造した。
アルゴン雰囲気下、ｔ−ブチル スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラート（５１４ｍｇ、１．８０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）に、室温にて９−ボラビシクロ［３．３．１］ノナンのテトラヒドロフラン溶液（０．５Ｍ、１０．５ｍＬ）を加え、同温度にて２４時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮した後、ジクロロメタン（８ｍＬ）に溶解させ、０℃にてクロロクロム酸ピリジニウム（２．３０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、加熱還流にて２時間攪拌した。反応溶液をセライトろ過後、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、ｔ−ブチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラート（２３．５ｍｇ、７８．７％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.46-1.57 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.64 (s, 2H), 2.80-2.89 (m, 2H), 4.20-4.26 (br, 2H), 7.42 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 7.3 Hz, 1H).
工程２：ｔ−ブチル スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラートの代わりにｔ−ブチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラートを用いて実施例１の工程２、工程３と同様に反応・処理し、表題化合物を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.57 (d, J= 13.7 Hz, 2H), 1.89-1.97 (m, 2H), 2.66 (s, 2H), 2.77 (m, 1H), 3.23 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.70 (m, 1H), 4.82 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.30 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.41 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.55 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H), 7.73 (d, J= 7.6 Hz, 1H).
IR (ATR); 1712, 1649, 1607, 1497, 1461, 1322, 1118, 1038, 758 cm-1.
EI-MS m/z; 403 (M+).
実施例１４
１−［スピロ（シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
インデンの代わりに国際公開第２００７／０２８６３８号パンフレットに記載の方法により合成した７Ｈ−シクロペンタ［ｂ］ピリジンを用いて実施例１と同様に反応・処理し、１−［スピロ（シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを無色油状物として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.51-1.60 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 2H), 3.51 (m, 1H), 3.65 (m, 1H), 4.33 (m, 1H), 4.45 (m, 1H), 4.82 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.89 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 6.71 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 6.1 Hz, 1H), 7.07 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.52 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.56-7.60 (m, 2H), 8.32 (m, 1H).
IR (ATR); 1648, 1609, 1497, 1460, 1322, 1271, 1131, 1118, 1038, 754 cm-1.
EI-MS m/z; 388 (M+).
実施例１５
１−［５，６−ジヒドロスピロ（シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの代わりに１−［スピロ（シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを用いて実施例１０と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.52-1.62 (m, 2H), 2.04-2.26 (m, 4H), 2.97-3.07 (m, 3H), 3.37 (m, 1H), 4.14 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.48 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.80 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 7.04 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J= 4.6, 7.8 Hz, 1H), 7.50 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 4.6 Hz 1H).
IR (ATR); 1647, 1608, 1495, 1322, 1234, 1122, 1107, 1074, 1038, 762 cm-1.
EI-MS m/z; 390 (M+).
実施例１６
１−［２−メチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
インデンの代わりに２−メチルインデンを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.27 (d, J= 13.4 Hz, 2H), 1.80 (s, 3H), 1.85-1.90 (m, 2H), 3.44 (t, J= 13.6 Hz, 1H), 3.83 (t, J= 13.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.58 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.92 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.25-7.27 (m, 2H), 7.54 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61-7.65 (m, 2H).
IR (ATR); 1647, 1608, 1497, 1460, 1321, 1118, 1038, 752 cm-1.
EI-MS m/z; 401 (M+).
実施例１７
１−［２−エチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
インデンの代わりに２−エチルインデンを用いて実施例１と同様に反応・処理し、１−［２−エチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを無色油状物として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.18-1.28 (m, 5H), 1.85-2.12 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.81 (m, 1H), 4.18 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.60 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 7.07-7.12 (m, 2H), 7.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23-7.29 (m, 2H), 7.54 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.59-7.65 (m, 2H).
IR (ATR); 1646, 1609, 1497, 1460, 1321, 1132, 1119, 1038, 751 cm-1.
EI-MS m/z; 415 (M+).
実施例１８
１−［２−プロピルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
インデンの代わりに２−プロピルインデンを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を淡褐色非晶質固体として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.97 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.14-1.21 (m, 2H), 1.63-1.71 (m, 2H), 1.85-2.01 (m, 4H), 3.39 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 4.20 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.85 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.93 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.20 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.23-7.28 (m, 2H), 7.54 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.61-7.66 (m, 2H).
IR (ATR); 1647, 1608, 1497, 1459, 1321, 1130, 1118, 1038, 753 cm-1.
EI-MS m/z; 429 (M+).
実施例１９
１−［２−イソプロピルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
Figure 2010007794
工程１：２−イソプロピルインデンの製造
２−イソプロピルインデンを、下記記載の方法により製造した。
アルゴン雰囲気下、塩化亜鉛（３．８０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン懸濁液（５ｍＬ）に０℃にてイソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（０．７８Ｍ、３０．７ｍＬ）を加え、同温度にて１時間攪拌した後、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（８００ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及び２−ブロモインデン（３．８７ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を加え、同温度にて更に１６時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン）にて精製し、２−イソプロピルインデン（２．２５ｇ、７１．１％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.22 (d, J= 6.6 Hz, 6H), 2.77 (septet, J= 6.6 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 6.50 (s, 1H), 7.10-7.34 (m, 4H).
工程２：インデンの代わりに２−イソプロピルインデンを用いて実施例１と同様に反応・処理し、表題化合物を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.06 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.09 (d, J= 6.6 Hz, 3H), 1.20-1.24 (m, 2H), 1.85-2.00 (m, 2H), 2.11 (septet, J= 6.6 Hz, 1H), 3.34 (m, 1H), 3.77 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 4.85 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 7.07-7.11 (m, 2H), 7.23-7.26 (m, 3H), 7.54 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 7.8 Hz, 1H).
IR (ATR); 1647, 1609, 1497, 1459, 1321, 1130, 1119, 1038, 752 cm-1.
EI-MS m/z; 429 (M+).
実施例２０
１−［２−シクロプロピルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
イソプロピルマグネシウムブロミドの代わりにシクロプロピルマグネシウムブロミドを用いて実施例１９と同様に反応・処理し、１−［２−シクロプロピルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを白色非晶質固体として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 0.51-0.59 (m, 2H), 0.77-0.84 (m, 2H), 1.14 (m, 1H), 1.26-1.32 (m, 2H), 2.00-2.11 (m, 2H), 3.47 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.22 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.59 (d, J= 13.9 Hz, 1H), 4.86 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 4.94 (d, J= 13.7 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 7.05-7.11 (m, 2H), 7.20-7.29 (m, 3H), 7.53 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.59-7.62 (m, 2H).
IR (ATR); 1646, 1609, 1497, 1460, 1321, 1130, 1118, 1038, 752 cm-1.
EI-MS m/z; 427 (M+).
実施例２１
１−［２−フェニルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
インデンの代わりに２−フェニルインデンを用いて実施例１と同様に反応・処理し、１−［２−フェニルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを白色非晶質固体として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.44-1.52 (m, 2H), 2.09-2.22 (m, 2H), 3.49 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 4.11 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 4.79 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.06 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.33 (m, 7H), 7.38 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H).
IR (ATR); 1647, 1608, 1496, 1459, 1321, 1130, 1118, 1038, 754 cm-1.
EI-MS m/z; 464 (M+).
実施例２２
１−［２−クロロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
インデンの代わりに２−クロロインデンを用いて実施例１と同様に反応・処理し、１−［２−クロロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを白色非晶質固体として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.42-1.50 (m, 2H), 1.97-2.05 (m, 2H), 3.55 (m, 1H), 3.83 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 6.66 (s, 1H), 7.09 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.52-7.55 (m, 2H), 7.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H).
IR (ATR); 1646, 1609, 1460, 1325, 1291, 1218, 1122, 1095, 1069, 1037, 758, 751 cm-1.
EI-MS m/z; 421 (M+).
実施例２３
１−［２−ブロモスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
インデンの代わりに２−ブロモインデンを用いて実施例１と同様に反応・処理し、１−［２−ブロモスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを淡褐色油状物として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.34-1.42 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 3.48 (m, 1H), 3.82 (m, 1H), 4.27 (m, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.90 (s, 2H), 6.84 (s, 1H), 7.08 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15-7.20 (m, 2H), 7.26-7.29 (m, 2H), 7.54 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H).
IR (ATR); 1647, 1608, 1497, 1459, 1321, 1119, 1061, 1038, 751 cm-1.
EI-MS m/z; 465 (M+).
実施例２４
１−［３−メチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
Figure 2010007794
工程１：ｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラートの製造
ｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラートを、下記記載の方法により製造した。
アルゴン雰囲気下、ｔ−ブチル ３−オキソ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラート（３０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）に−７８℃にてメチルリチウムのジエチルエーテル溶液（１Ｍ、０．１ｍＬ）を加え、同温度にて１０分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、ジエチルエーテルにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）にて精製し、ｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラート（１６．２ｍｇ、５１．０％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.49 (s, 9H), 1.58 (s, 3H), 1.60-1.66 (m, 2H), 1.72-1.92 (m, 2H), 2.14 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.34 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 2.85-2.99 (br, 2H), 4.03-4.25 (br, 2H), 7.19 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 7.26-7.34 (m, 3H).
工程２： ３−メチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）の製造
３−メチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）を、下記記載の方法により製造した。
ｔ−ブチル ３−ヒドロキシ−３−メチル−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−カルボキシラート（１６．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）にトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加え、室温にて１５時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して３−メチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）（７．４ｍｇ、７２．８％）を無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.21-1.35 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), .2.14 (s, 3H), 2.92-2.98 (m, 2H), 3.01-3.21 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 7.22-7.29 (m, 3H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H).
工程３：スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）の代わりに３−メチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）を用いて実施例１の工程３と同様に反応・処理し、１−［３−メチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを無色油状物として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.33-1.37 (m, 2H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.03 (m, 1H), 3.43 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.86 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 4.90 (d, J= 13.2 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 7.09 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14-7.31 (m, 5H), 7.54 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H).
IR (ATR); 1652, 1459, 1322, 1130, 1118, 1038, 755 cm-1.
EI-MS m/z; 401 (M+).
実施例２５
１−［２−メチル−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの製造：
１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンの代わりに１−［２−メチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを用いて実施例１０と同様に反応・処理し、１−［２−メチル−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノンを白色非晶質固体として得た。
Figure 2010007794
1H-NMR (270 MHz, DMSO-d6) d; 0.91 (d, J= 6.5 Hz, 3H), 1.39-1.80 (m, 4H), 2.39-2.51 (m, 2H), 3.02-3.46 (m, 3H), 3.80-3.92 (br, 2H), 4.97 (s, 2H), 7.07-7.23 (m, 6H), 7.57-7.62 (m, 2H).
IR (ATR); 1651, 1608, 1460, 1321, 1118, 1038, 755 cm-1.
EI-MS m/z; 403 (M+).
実施例２６
１−［２−エチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−１−オンの製造：
工程１： ２−メチル２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピオン酸の製造
２−メチル２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピオン酸を、下記記載の方法により製造した。
Figure 2010007794
２−（トリフルオロメチル）フェノール（３．２０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のアセトン溶液（２０ｍＬ）に、０℃にて１，１，１−トリクロロ−２−メチル−２−プロパノール０．５水和物（７．８２ｇ、４０．０ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（３．２０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）を加え、室温にて２０時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮後、水を加え、ジエチルエーテルにて洗浄した。水層を濃塩酸で中和し、クロロホルムにて抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、２−メチル２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピオン酸（１．３５ｇ、２７．２％）を白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.67 (s, 6H), 6.97 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.10 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 8.3 Hz, 1H).
工程２：インデンの代わりに２−エチルインデン、２−トリフルオロメチルフェノキシ酢酸の代わりに２−メチル２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロピオン酸を用いて実施例１と同様に反応・処理し、１−［２−エチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−１−オンを白色非晶質固体として得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) d; 1.10 (t, J= 7.3 Hz, 3H), 1.19-1.32 (m, 2H), 1.54-1.85 (m, 4H), 1.77 (s, 6H), 3.38 (m, 1H), 3.69 (m, 1H), 4.66-4.72 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 7.00-7.07 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.48 (t, J= 7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 7.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.9 Hz, 1H).
IR (ATR); 1629, 1608, 1494, 1435, 1319, 1277, 1136, 1118, 1038, 750 cm-1.
EI-MS m/z; 443 (M+).
試験例１
ヒト１１β−ＨＳＤ１、ヒト１１β−ＨＳＤ２及びマウス１１β−ＨＳＤ１阻害作用
１．ヒト１１β−ＨＳＤ１、ヒト１１β−ＨＳＤ２及びマウス１１β−ＨＳＤ１遺伝子のクローニングと安定発現細胞の樹立
ヒト１１β−ＨＳＤ１、ヒト１１β−ＨＳＤ２及びマウス１１β−ＨＳＤ１遺伝子のクローニングは各々ヒト肝臓ＲＮＡ、ヒト腎臓ＲＮＡ（CELL APPLICATIONS）、マウス肝臓ＲＮＡの逆転写産物を鋳型とし、Genbank Accession No. ＮＭ＿００５５２５、ＮＭ＿０００１９６及びＮＭ＿００８２８８の塩基配列を参考にＰＣＲクローニングした。得られた約０．９ｋｂｐ、１．２ｋｂｐ及び０．９ｋｂｐのＰＣＲ産物は発現ベクターｐｃＤＮＡ３．１＋／Ｚｅｏ（Invitrogen）にサブクローニングした。
ヒト１１β−ＨＳＤ１、ヒト１１β−ＨＳＤ２発現ベクターはトランスフェクション試薬、ｊｅｔＰＥＩ（フナコシ）を用いてヒト腎由来細胞株、ＨＥＫ２９３細胞に、マウス１１β−ＨＳＤ１はチャイニーズハムスター卵巣由来細胞株、ＣＨＯ−Ｋ１細胞に各々トランスフェクションした。２００〜４００μｇ／ｍＬのｚｅｏｃｉｎｅ（Invitrogen）によってセレクションを行い、安定発現細胞クローンを得た。安定発現細胞は緩衝液Ａ（２０ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、２５０ｍｍｏｌ／Ｌ ｓｕｃｒｏｓｅ、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＧＴＡ、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＥＤＴＡ、１ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２）にて懸濁し超音波処理を行った後、−８０℃にて保存した。
２．酵素阻害活性の測定
酵素反応はポリスチレン製９６穴プレートを用いて行った。ＤＭＳＯに溶解、希釈した被検薬（０．００３〜３ｍｍｏｌ／Ｌ）、１μＬを各ウェルに添加し、更に０．１ｍｇ／ｍＬ〜０．４ｍｇ／ｍＬに希釈した細胞溶解液、１０μＬを添加した。次に基質（１００ｎｍｏｌ／Ｌ コルチゾンあるいはコルチゾール）と補酵素（４００μｍｏｌ／Ｌ ＮＡＤＰＨあるいはＮＡＤ＋）を含む緩衝液Ａ、９０μＬを添加して３７℃にて１時間インキュベーションした。酵素反応は９５℃、３分間の処理を行うことにより停止した。反応液中に存在するコルチゾールは以下に示す競合ＥＬＩＳＡ法で定量した。
炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）で２μｇ／ｍＬに希釈した抗ウサギＩｇＧ抗体（ケミコン）を９６穴イムノプレート（ヌンク）に１００μＬずつ添加し、４℃にて一晩インキュベーションすることにより固定化した。５０μLの酵素反応液をプレートにのせ、さらに緩衝液Ｂ（２５ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ ｐＨ７．４、１３７ｍｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、２．６８ｍｍｏｌ／Ｌ ＫＣｌ）で希釈した抗コルチゾール抗体（コスモバイオ）、コルチゾール−ＨＲＰ標識体（コスモバイオ）を各々５０μＬ添加し、４℃にて一晩インキュベーションした。０．０５％のＴｗｅｅｎ２０を含む緩衝液Ｂで３回洗浄した後、発色試薬、ＴＭＢ（Ｍｏｓｓ）１００μＬを添加して発色させた。１ｍｏｌ／Ｌの硫酸 ２５μＬにて発色反応を停止し、マイクロプレートリーダー（Molecular Device, VersaMax）にて４５０ｎｍの吸光度を測定した。
１００からヒト１１β−ＨＳＤ１、ヒト１１β−ＨＳＤ２及びマウス１１β−ＨＳＤ１活性の値を差し引いた値を実施例化合物のそれぞれの１１β−ＨＳＤ阻害率とし、各実施例化合物について、複数の濃度での１１β−ＨＳＤ阻害率の値から１１β−ＨＳＤ１及び１１β−ＨＳＤ２活性を５０％阻害する濃度（ＩＣ５０）を算出した。結果を表１及び表２に示した。
Figure 2010007794
表１に記載したとおり、本発明の化合物はヒト１１β−ＨＳＤ１を強力かつ選択的に阻害する作用を有することが確認された。
試験例２ ヒトＨＳＤ１とマウスＨＳＤ１の酵素阻害作用
Figure 2010007794
医薬品開発は、動物モデルで蓄積したデータをヒトに外挿し臨床試験の用量設定を行うことが求められている。本発明化合物のように、ある酵素を標的とした阻害剤を評価するにあたり、酵素の種差が問題となることがある。すなわち、モデル動物としては一般的にマウス等のげっ歯類が用いられることが多いので、ヒト型酵素に加えてマウス型酵素にも阻害活性を有する化合物は、医薬品としての有用性を評価する際に有利な性質を有するといえる。表２に記載したとおり、本発明の化合物はマウス１１β−ＨＳＤ１に対しても阻害作用を有することが確認された。

Claims (10)

  1. 下記次の一般式（１）
    Figure 2010007794
     （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４はすべてがＣ−Ｒ１０であるか、又はＸ１、Ｘ２、Ｘ３及びＸ４の一つがＮで且つ残りがＣ−Ｒ１０であり、Ａは次式（２）又は（３）：
    Figure 2010007794
     を示し、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は、同一又は異なって、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルコキシ−Ｃ１−６アルキル基、Ｃ６−１０アリール基、Ｃ６−１０アリールオキシ基、又は５−１０員ヘテロアリール基であり、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基、ハロＣ１−６アルコキシ基、Ｃ１−６アルカノイル基、ホルミル基、ニトロ基、アミノ基、モノＣ１−６アルキルアミノ基、ジＣ１−６アルキルアミノ基、シアノ基、水酸基、カルボキシル基、Ｃ１−６アルコキシカルボニル基、カルバモイル基、Ｃ６−１０アリール基、５−１０員ヘテロアリール基、Ｃ１−６アルキルチオ基、Ｃ１−６アルキルスルホニル基、Ｃ６−１０アリールチオ基又はＣ６−１０アリールスルホニル基を示すか、Ｒ５〜Ｒ９の隣接した２つが結合してＣ１−６アルキレンジオキシ基となっていても良く、Ｒ１１、Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４、Ｒ１５及びＲ１６は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、ハロＣ１−６アルキル基、Ｃ２−６アルケニル基、Ｃ２−６アルキニル基、Ｃ３−８シクロアルキル基、Ｃ６−１０アリール基、水酸基又はＣ１−６アルコキシ基であるか、あるいは、Ｒ１１とＲ１２又はＲ１３とＲ１４が一緒になって同一酸素原子に結合してもよく、ｍ、ｎは０〜６の整数を示し、かつｍとｎの和は０〜６の整数を示す。）
    で表されるスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  2. Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８及びＲ９のうち、少なくとも一つが、ハロＣ１−６アルキル基又はＣ６−１０アリール基である請求項１に記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  3. 一般式（１）で表される化合物が、
    １−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    １−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−（ｏ−トリルオキシ）エタノン、
    ２−（２−エチルフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノン、
    ２−（２−ヨードフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノン、
    エチル ２−［２−オキソ−２−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エトキシ］ベンゾエート、
    １−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［３−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    ２−（４−メトキシフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノン、
    ２−（ビフェニル−４−イルオキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノン、
    ２−（２，３−ジクロロフェノキシ）−１−［スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］エタノン、
    １−［２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    １−［２−ヒドロキシ−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    １’−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセチル］スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−２（３Ｈ）−オン、
    １’−［２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］アセチル］スピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−３（２Ｈ）−オン、
    １−［スピロ（シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    １−［５，６−ジヒドロスピロ（シクロペンタ［ｂ］ピリジン−７，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    １−［２−メチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    １−［２−エチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    １−［２−プロピルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    １−［２−イソプロピルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    １−［２−シクロプロピルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    １−［２−フェニルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    １−［２−クロロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    １−［２−ブロモスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    １−［３−メチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、
    １−［２−メチル−２，３−ジヒドロスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］エタノン、及び
    １−［２−エチルスピロ（インデン−１，４’−ピペリジン）−１’−イル］−２−メチル−２−［２−（トリフルオロメチル）フェノキシ］プロパン−１−オン
    からなる群から選ばれる化合物である請求項１に記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。
  4. 請求項１〜３のいずれかに記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物。
  5. 請求項１〜３のいずれかに記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害剤。
  6. 請求項１〜３のいずれかに記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤。
  7. １１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害用の製剤を製造するための請求項１〜３のいずれかに記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
  8. 糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療剤のための製剤を製造するための、請求項１〜３のいずれかに記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。
  9. 請求項１〜３のいずれかに記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特長とする、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１の阻害方法。
  10. 請求項１〜３のいずれかに記載のスピロ化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を投与することを特徴とする、糖尿病、インスリン抵抗性、糖尿病合併症、肥満、脂質異常症、高血圧、脂肪肝又はメタボリックシンドロームの予防及び／又は治療方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0663827A4 (en) 1992-10-07 1995-11-15 Merck & Co Inc TOCOLYTIC OXYTOCIN RECEPTOR ANTAGONISTS.
US5670509A (en) * 1993-09-27 1997-09-23 Merck & Co., Inc. Tocolytic oxytocin receptor antagonists
KR20050059294A (ko) 2002-10-24 2005-06-17 스테릭스 리미티드 11-베타-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제 형태 1및 형태 2의 억제제
SE0301888D0 (sv) 2003-06-25 2003-06-25 Biovitrum Ab New use VII
CA2544602A1 (en) 2003-11-04 2005-05-26 Elixir Pharmaceuticals, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
GB0326029D0 (en) 2003-11-07 2003-12-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20050245534A1 (en) 2004-04-29 2005-11-03 Link James T Inhibitors of the 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase Type 1 enzyme
TWI350168B (en) 2004-05-07 2011-10-11 Incyte Corp Amido compounds and their use as pharmaceuticals
JP4809339B2 (ja) 2004-06-28 2011-11-09 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ピリミジン誘導体
CA2574875C (en) 2004-07-28 2010-09-28 Kurt Amrein Aryl-pyridine derivatives as 11-beta hsd1 inhibitors
WO2006040329A1 (en) 2004-10-12 2006-04-20 Novo Nordisk A/S 1 ibeta- hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
DE602005012306D1 (de) 2004-10-29 2009-02-26 Lilly Co Eli Cycloalkyl-lactam-derivate als inhibitoren von 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase 1
WO2006051662A1 (ja) 2004-11-09 2006-05-18 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. チアゾール誘導体
TWI400239B (zh) 2004-11-10 2013-07-01 Incyte Corp 內醯胺化合物及其作為醫藥品之用途
EP1824842A4 (en) 2004-11-18 2009-08-26 Incyte Corp INHIBITORS OF 11-HYDROXYL STEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 AND METHOD OF USE
US8952176B2 (en) 2005-06-07 2015-02-10 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic compound having type I 11 β hydroxysteroid dehydrogenase inhibitory activity
EP1889842A4 (en) 2005-06-08 2009-07-29 Japan Tobacco Inc HETEROCYCLIC CONNECTION
ES2334518T3 (es) 2005-06-16 2010-03-11 Pfizer, Inc. Derivados de n-(piridin-2-il)-sulfonamida.
DK1904455T3 (da) 2005-07-05 2011-09-12 Hoffmann La Roche Pyridazinderivater
JPWO2007007688A1 (ja) 2005-07-08 2009-01-29 持田製薬株式会社 ３，５−ジアミノ−１，２，４−トリアゾール誘導体
GB2429975A (en) 2005-09-08 2007-03-14 Univ Edinburgh 1,5-substituted-1H-tetrazole 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
EP1943250A1 (en) 2005-09-09 2008-07-16 Euro-Celtique S.A. Fused and spirocycle compounds and the use thereof
MX2009002918A (es) * 2006-09-15 2009-03-31 Schering Corp Derivados azetidinona y sus metodos de uso.
MX2009002920A (es) * 2006-09-15 2009-04-01 Schering Corp Tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos.
WO2008142859A1 (ja) * 2007-05-18 2008-11-27 Kowa Company, Ltd. 新規なスピロオキシインドール化合物及びこれを含有する医薬

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