JPWO2009057784A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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Abstract

本発明は、糖尿病等の予防・治療に有用な、グルカゴン拮抗作用を有する、下式（Ｉ）で表される複素環化合物を提供する：［式中、環Ａは、置換されていてもよいベンゼン環など；Ｙは、窒素原子など；Ｘは、−Ｏ−など；Ｒ４は、水素原子など；Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子など；Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基など；Ｒ２は、水素原子など；Ｒ３は、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨなどを示す。］で表される化合物またはその塩。

Description

本発明は、糖尿病等の予防・治療に有用な、グルカゴン拮抗作用を有する複素環化合物に関する。
（発明の背景）
グルカゴンは、膵α細胞から分泌されるアミノ酸２９個からなる直鎖のペプチドホルモンであり、肝臓においてグリコーゲン分解と糖新生を促進する。糖尿病患者では、一般的に、グルカゴン分泌および反応性が亢進しており、これが高血糖の一因となっている。したがって、グルカゴン受容体拮抗薬は、グルカゴンの作用を遮断することにより肝からの過剰な糖産生を抑制することが可能であり、糖尿病治療薬として期待できる。
グルカゴン拮抗剤としては、以下の化合物が知られている。
１）下式：
Figure 2009057784
［式中、環Ａは、６〜１０員のアリール、６〜１０員のヘテロアリール、５または６員の炭素環に縮合した６員のアリールであり；Ｒ１は、存在する場合、（ａ）ハロゲン、ＯＨ、ＣＯ２Ｒ４、ＳＯｐＲ５、ＣＮ、ＮＯ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ６Ｒ７またはＮＲ６Ｒ７、（ｂ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキルまたはＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（（ａ）で置換可能）、（ｃ）６〜１０員のアリール、アリールオキシまたはアリールチオ、あるいは５〜１０員のヘテロアリール、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオ（各々、（ａ）または（ｂ）で置換可能；さらにこれらの基は、ピラゾール、イミダゾール、テトラゾール、ピロール、トリアゾール、チアゾール、フラン、チオフェン、チアジアゾールまたはオキサゾール（各々、（ａ）または（ｂ）で置換可能）で置換可能）であり；Ｒ２は、Ｈ、または（ａ）もしくは（ｂ）の置換基であり；Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−（Ｃ（Ｒ３）２）１−２−、−ＯＣ（Ｒ３）２−または−Ｃ（Ｒ３）２Ｏ−であり；Ｒ３は、Ｈ、あるいはＣ１−１０アルキル、Ｃ２−４アルケニル、アリールまたはヘテロアリール（（ａ）または（ｂ）で置換可能；Ｒ３の１つは、Ｈ、Ｃ１−１０アルキル以外である）であり；Ｒ４は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ５は、Ｃ１−１０アルキル、アリールまたはアリール−Ｃ１−１０アルキルであり；Ｒ６およびＲ７は、各々、ＨまたはＣ１−３アルキルであり；ｐは、０〜２であり；Ｒａは、ＣＨ２ＣＨ２ＣＯ２Ｒ４、ＣＨ２ＣＨ（ＯＨ）ＣＯ２Ｒ４または５−テトラゾールであり；Ｒｂは、Ｈ、あるいは（ａ）または（ｂ）の置換基である。］で表される化合物（特許文献１：ＷＯ２００６／１０２０６７）。
２）下式：
Figure 2009057784
［式中、Ｒ１は、（ａ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニルまたはＣ２−１０アルキニル（各々置換可能）、（ｂ）アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリル（各々置換可能）であり；Ｒ２は、ＨまたはＲ１であり；Ｒ３およびＲ４は、各々、ＨまたはＣ１−１０アルキルであり；Ｒ５は、ＨまたはＦであり；Ｒ６は、Ｈ、ＯＨ、ＦまたはＣ１−３アルキルであるか、あるいはＲ５とＲ６でオキソを形成し；Ｒ８は、Ｈ、またはＣ１−１０アルキル（フェニル、ＯＨ、ＯＣ１−６アルキル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ハロで置換可能）であり；ｍは、０〜２であり；ｎは、１〜６であり；ｍ又はｎのいずれか１つが０以外の場合、ＺがＣＯＲ８、５−テトラゾリルまたは５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）であり、ｍ及びｎの両方が０の場合、Ｚが５−テトラゾリルまたは５−（２−オキソ−１，３，４−オキサジアゾリル）である］である化合物（特許文献２：ＷＯ２００４／０６９１５８）。
３）下式：
Figure 2009057784
［式中、Ｖは、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ２、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２Ｒ３、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ＯＲ３、−Ｓ（Ｏ）２ＯＲ２、
Figure 2009057784
であり；Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｒ４は、Ｈ、ハロゲン等であり；Ａは、
Figure 2009057784
であり；ｂは、０または１であり；ｎは、０〜３であり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル等であり；Ｒ８およびＲ９は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｙは、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−Ｏ−または結合手であり；Ｚは、フェニル、５〜６員芳香族複素環（各々、ハロ等で置換可能）であり；Ｒ１は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｘは、
Figure 2009057784
であり；ｒは、０または１であり；ｑおよびｓは、０〜３であり；Ｒ１２、Ｒ１３、Ｒ１４およびＲ１５は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｄは、
Figure 2009057784
であり；Ｗは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）２−または−ＮＲ２０−であり；Ｗ’は、＝ＣＲ２０’−または−Ｎ＝であり；Ｒ１６、Ｒ１７、Ｒ１８およびＲ１９は、独立して、Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ２１Ｒ２２、−Ｃ（Ｏ）Ｒ２１等であり；Ｒ２０およびＲ２０’は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−８シクロアルキルまたはＣ３−８シクロアルキル−Ｃ１−６アルキルであり；Ｒ２１およびＲ２２は、Ｈ、−ＣＦ３、Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリール等であり；Ｅは、置換されていてもよい３〜９員の単環又は２環式環等である。］で表される化合物（特許文献３：ＷＯ００／６９８１０）。
４）下式：
Figure 2009057784
［式中、Ａは、
Figure 2009057784
であり；Ｘは、結合、−ＣＲ１Ｒ２−または−ＮＲ１−であり；Ｙは、＞ＣＲ３−または＞Ｎ−であり；Ｒ１、Ｒ２およびＲ３は、独立して、ＨまたはＣ１−６アルキルであるか、あるいはＲ１とＲ２で二重結合を形成してもよく；Ｅは、Ｃ１−１０アルキル、あるいはＣ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはアリールＣ１−６アルキル（これらは、各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル等で置換可能）等であり；Ｂは、
Figure 2009057784
であり；Ｘ’は、−Ｎ＝または−ＣＲ８＝であり；Ｙ’は、−Ｓ−、−Ｏ−またはＮＲ８−であり；Ｒ８は、Ｈ、あるいはＣ１−６アルキルまたはアリール（これらは各々、ハロゲン、Ｃ１−６アルキル等で置換可能）であり；Ｒ９は、ＨまたはＣ１−６アルキルであり；Ｄは、アリールまたはヘテロアリール（各々、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ３−８シクロアルキル、アリール（これらの環部分は、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキル等で置換可能）等で置換可能）である。］で表される化合物（特許文献４：ＷＯ２００４／００２４８０）。
また、本発明の化合物と類似構造を有する化合物としては、以下が知られている。
５）炎症性疾患の治療剤として有用な、下式
Figure 2009057784
［式中、Ｇは、フェニルまたはピリジルであり；Ｗは、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）（ＣＨＲ８）ｒ−、−ＣＨ（Ｒ８）ＮＨ−、−ＮＨＣＨ（Ｒ８）−、−ＣＨ２−Ｏ−または−（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−であり；Ｒ８は、Ｈまたはアルキルであり；ｒは、０、１または２であり；Ｒ１は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル等であり；Ｒ２は、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルコキシ、アミノ等であり；Ｒ３は、Ｈ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、ハロゲン、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、−ＯＲ１１等であり；Ｒ４は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、ハロゲン、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＯＲ１３等であり；Ｒ５は、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、−ＯＲ１３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ１３、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ１３Ｒ１４等であり；Ｘは、−（Ｃ＝Ｏ）ＮＨ−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）−、−ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）Ｏ−、−ＳＯ２ＮＨ−、−ＣＯ２−または結合であり；Ｒ６は、Ｈ、置換されていてもよいＣ１−４アルキル、置換されていてもよいアルコキシ、置換されていてもよいフェノキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール等であり；Ｒ６とＲ５は、互いに結合して、５または６員環を形成してもよく；Ｒ１１、Ｒ１３およびＲ１４は、独立して、Ｈ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいヘテロシクリル、置換されていてもよいアリールまたは置換されていてもよいヘテロアリールであり；ｍは、０、１、２または３である。］で表される化合物（特許文献５：ＷＯ２００４／０９８５２８）。
国際公開２００６／１０２０６７号パンフレット 国際公開２００４／０６９１５８号パンフレット 国際公開００／６９８１０号パンフレット 国際公開２００４／００２４８０号パンフレット 国際公開２００４／０９８５２８号パンフレット
グルカゴン拮抗作用を有し、糖尿病等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する化合物の開発が望まれている。
本発明者らは、
式（Ｉ）：
Figure 2009057784
［式中、環Ａは、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環または５ないし６員の複素環を；
Ｙは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を；
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＯ−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＯ−、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＲ６−または−ＣＯ−ＮＲ６−を；
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい５ないし６員の複素環基を；
Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはアシル基を；
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはアシル基を；
Ｒ３は、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨまたは−ＮＲ７−ＣＲ８Ｒ９−ＣＲ１０Ｒ１１−ＣＯＯＨを；
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基を示す。
但し、Ｙが窒素原子である場合、環Ａは、置換されていてもよいピロールでない。］で表される化合物またはその塩［以下、化合物（Ｉ）と称する場合がある］が、優れたグルカゴン拮抗作用を有し、糖尿病等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有することを初めて見いだした。この知見に基づいて、本発明者らは、鋭意研究を行い、本発明を完成するに至った。
即ち、本発明は、
（１）化合物（Ｉ）；
（２）環Ａが、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環である、上記（１）記載の化合物；
（３）Ｘが、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−または−ＣＲ４Ｒ５−ＮＲ６−である、上記（１）記載の化合物；
（４）Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、またはＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基である、上記（１）記載の化合物；
（５）Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である、上記（１）記載の化合物；
（６）Ｒ３が、−ＮＲ７−ＣＲ８Ｒ９−ＣＲ１０Ｒ１１−ＣＯＯＨである、上記（１）記載の化合物；
（７）環Ａが、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環であり；
Ｙが、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり；
Ｘが、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−または−ＣＲ４Ｒ５−ＮＲ６−であり；
Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、またはＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基であり；
Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり；かつ
Ｒ３が、−ＮＲ７−ＣＲ８Ｒ９−ＣＲ１０Ｒ１１−ＣＯＯＨである、上記（１）記載の化合物；
（８）３−［｛［４−（｛１−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルフラン−３−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩；
（９）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）フラン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩；
（１０）３−［｛［５−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルフラン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩；
（１１）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルフラン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩；
（１２）３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニルチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸またはその塩；
（１３）化合物（Ｉ）のプロドラッグ；
（１４）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを含有してなる医薬；
（１５）グルカゴン拮抗剤である、上記（１４）記載の医薬；
（１６）糖尿病の予防・治療剤である、上記（１４）記載の医薬；
（１７）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖産生抑制方法；
（１８）化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法；
（１９）グルカゴン拮抗剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
（２０）糖尿病の予防・治療剤を製造するための、化合物（Ｉ）またはそのプロドラッグの使用；
などに関する。
本発明の化合物は、グルカゴン拮抗作用を有し、糖尿病等の予防・治療に有用であり、かつ優れた薬効を有する。
（発明の詳細な説明）
以下、式（Ｉ）中の各記号の定義について詳述する。
本明細書中の「ハロゲン原子」は、特に断りのない限り、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−３アルキレンジオキシ基」は、特に断りのない限り、メチレンジオキシ、エチレンジオキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル基」は、特に断りのない限り、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ基」は、特に断りのない限り、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ヘキソキシ等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基」は、特に断りのない限り、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−６アルキル−カルボニル基」は、特に断りのない限り、アセチル、プロパノイル、ブタノイル、イソブタノイル、ペンタノイル、イソペンタノイル、ヘキサノイル等を意味する。
本明細書中の「Ｃ１−１０アルキル基」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル等が挙げられる。なかでも、Ｃ１−６アルキル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ２−１０アルケニル基」としては、例えば、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、３−メチル−２−ブテニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、３−ペンテニル、４−ペンテニル、４−メチル−３−ペンテニル、１−ヘキセニル、３−ヘキセニル、５−ヘキセニル、１−ヘプテニル、１−オクテニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルケニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ２−１０アルキニル基」としては、例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニル、１−ヘプチニル、１−オクチニル等が挙げられる。なかでも、Ｃ２−６アルキニル基が好ましい。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、ビシクロ［３．２．１］オクチル、ビシクロ［３．２．２］ノニル、ビシクロ［３．３．１］ノニル、ビシクロ［４．２．１］ノニル、ビシクロ［４．３．１］デシル、アダマンチル等が挙げられる。
該Ｃ３−１０シクロアルキル基は、ベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、インダニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ３−１０シクロアルケニル基」としては、例えば、２−シクロペンテン−１−イル、３−シクロペンテン−１−イル、２−シクロヘキセン−１−イル、３−シクロヘキセン−１−イル等が挙げられる。
該Ｃ３−１０シクロアルケニル基は、ベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、ジヒドロナフチル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基」としては、例えば、２，４−シクロペンタジエン−１−イル、２，４−シクロヘキサジエン−１−イル、２，５−シクロヘキサジエン−１−イル等が挙げられる。
該Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基は、ベンゼン環と縮合環基を形成していてもよく、このような縮合環基としては、例えば、フルオレニル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ６−１４アリール基」としては、例えば、フェニル、ナフチル、アントリル、フェナントリル、アセナフチレニル、ビフェニリル等が挙げられる。
本明細書中の「Ｃ７−１３アラルキル基」としては、例えば、ベンジル、フェネチル、ナフチルメチル、ビフェニリルメチル等が挙げられる。
Ｃ８−１３アリールアルケニル基としては、例えば、スチリル等が挙げられる。
本明細書中の「芳香族複素環基」としては、４ないし１２員の芳香族複素環基、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式芳香族複素環基および８ないし１２員の縮合芳香族複素環基が挙げられる。該縮合芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個が縮合した環から誘導される基等が挙げられる。
芳香族複素環基の好適な例としては、
フリル（例、２−フリル、３−フリル）、チエニル（例、２−チエニル、３−チエニル）、ピリジル（例、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル）、ピリミジニル（例、２−ピリミジニル、４−ピリミジニル、５−ピリミジニル）、ピリダジニル（例、３−ピリダジニル、４−ピリダジニル）、ピラジニル（例、２−ピラジニル）、ピロリル（例、１−ピロリル、２−ピロリル、３−ピロリル）、イミダゾリル（例、１−イミダゾリル、２−イミダゾリル、４−イミダゾリル、５−イミダゾリル）、ピラゾリル（例、１−ピラゾリル、３−ピラゾリル、４−ピラゾリル）、チアゾリル（例、２−チアゾリル、４−チアゾリル、５−チアゾリル）、イソチアゾリル（例、３−イソチアゾリル、４−イソチアゾリル、５−イソチアゾリル）、オキサゾリル（例、２−オキサゾリル、４−オキサゾリル、５−オキサゾリル）、イソオキサゾリル（例、３−イソオキサゾリル、４−イソオキサゾリル、５−イソオキサゾリル）、オキサジアゾリル（例、１，２，４−オキサジアゾール−５−イル、１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）、チアジアゾリル（例、１，３，４−チアジアゾール−２−イル）、トリアゾリル（例、１，２，４−トリアゾール−１−イル、１，２，４−トリアゾール−３−イル、１，２，３−トリアゾール−１−イル、１，２，３−トリアゾール−２−イル、１，２，３−トリアゾール−４−イル）、テトラゾリル（例、テトラゾール−１−イル、テトラゾール−５−イル）、トリアジニル（例、１，２，４−トリアジン−１−イル、１，２，４−トリアジン−３−イル）等の単環式芳香族複素環基；
キノリル（例、２−キノリル、３−キノリル、４−キノリル、６−キノリル）、イソキノリル（例、３−イソキノリル）、キナゾリル（例、２−キナゾリル、４−キナゾリル）、キノキサリル（例、２−キノキサリル、６−キノキサリル）、ベンゾフラニル（例、２−ベンゾフラニル、３−ベンゾフラニル）、ベンゾチエニル（例、２−ベンゾチエニル、３−ベンゾチエニル）、ベンズオキサゾリル（例、２−ベンズオキサゾリル）、ベンズイソオキサゾリル（例、７−ベンズイソオキサゾリル）、ベンゾチアゾリル（例、２−ベンゾチアゾリル）、ベンズイミダゾリル（例、ベンズイミダゾール−１−イル、ベンズイミダゾール−２−イル、ベンズイミダゾール−５−イル）、ベンゾトリアゾリル（例、１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−５−イル）、インドリル（例、インドール−１−イル、インドール−２−イル、インドール−３−イル、インドール−５−イル）、インダゾリル（例、１Ｈ−インダゾール−３−イル）、ピロロピラジニル（例、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−２−イル、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピラジン−６−イル）、イミダゾピリジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−イル、２Ｈ−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）、チエノピリジニル（例、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）、イミダゾピラジニル（例、１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジン−２−イル）、ピラゾロピリジニル（例、１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−３−イル）、ピラゾロチエニル（例、２Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｂ］チオフェン−２−イル）、ピラゾロトリアジニル（例、ピラゾロ［５，１−ｃ］［１，２，４］トリアジン−３−イル）等の縮合芳香族複素環基；等が挙げられる。
本明細書中の「非芳香族複素環基」としては、４ないし１２員の非芳香族複素環基、例えば、環構成原子として炭素原子以外に酸素原子、硫黄原子（該硫黄原子は酸化されていてもよい）および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１ないし４個含有する４ないし７員（好ましくは５または６員）の単環式非芳香族複素環基および８ないし１２員の縮合非芳香族複素環基が挙げられる。該縮合非芳香族複素環基としては、例えば、これら４ないし７員の単環式非芳香族複素環基に対応する環と、１または２個の窒素原子を含む５または６員の芳香族複素環（例、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピリジン、ピリミジン）、１個の硫黄原子を含む５員の芳香族複素環（例、チオフェン）およびベンゼン環から選ばれる１または２個の環が縮合した環から誘導される基、ならびに該基の部分飽和により得られる基等が挙げられる。
非芳香族複素環基の好適な例としては、
ピロリジニル（例、１−ピロリジニル、２−ピロリジニル）、ピペリジニル（例、ピペリジノ、２−ピペリジニル、３−ピペリジニル、４−ピペリジニル）、モルホリニル（例、モルホリノ）、チオモルホリニル（例、チオモルホリノ）、ピペラジニル（例、１−ピペラジニル、２−ピペラジニル、３−ピペラジニル）、ヘキサメチレンイミニル（例、ヘキサメチレンイミン−１−イル）、オキサゾリジニル（例、オキサゾリジン−２−イル）、チアゾリジニル（例、チアゾリジン−２−イル）、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン−３−イル、ジヒドロチオピラン−４−イル）、イミダゾリジニル（例、イミダゾリジン−２−イル、イミダゾリジン−３−イル）、オキサゾリニル（例、オキサゾリン−２−イル）、チアゾリニル（例、チアゾリン−２−イル）、イミダゾリニル（例、イミダゾリン−２−イル、イミダゾリン−３−イル）、ジオキソリル（例、１，３−ジオキソール−４−イル）、ジオキソラニル（例、１，３−ジオキソラン−４−イル）、ジヒドロオキサジアゾリル（例、４，５−ジヒドロ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）、ピラニル（例、４−ピラニル）、テトラヒドロピラニル（例、２−テトラヒドロピラニル、３−テトラヒドロピラニル、４−テトラヒドロピラニル）、チオピラニル（例、４−チオピラニル）、テトラヒドロチオピラニル（例、２−テトラヒドロチオピラニル、３−テトラヒドロチオピラニル、４−テトラヒドロチオピラニル）、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１−オキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル（例、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラン−４−イル）、テトラヒドロフリル（例、テトラヒドロフラン−３−イル、テトラヒドロフラン−２−イル）、ピラゾリジニル（例、ピラゾリジン−１−イル、ピラゾリジン−３−イル）、ピラゾリニル（例、ピラゾリン−１−イル）、テトラヒドロピリミジニル（例、テトラヒドロピリミジン−１−イル）、ジヒドロトリアゾリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）、テトラヒドロトリアゾリル（例、２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）等の単環式非芳香族複素環基；
ジヒドロインドリル（例、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−１−イル）、ジヒドロイソインドリル（例、１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）、ジヒドロベンゾフラニル（例、２，３−ジヒドロ−１−ベンゾフラン−５−イル）、ジヒドロベンゾジオキシニル（例、２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル）、ジヒドロベンゾジオキセピニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１，５−ベンゾジオキセピニル）、テトラヒドロベンゾフラニル（例、４，５，６，７−テトラヒドロ−１−ベンゾフラン−３−イル）、クロメニル（例、４Ｈ−クロメン−２−イル、２Ｈ−クロメン−３−イル）、ジヒドロクロメニル（例、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−クロメン−２−イル）、ジヒドロキノリニル（例、１，２−ジヒドロキノリン−４−イル）、テトラヒドロキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−４−イル）、ジヒドロイソキノリニル（例、１，２−ジヒドロイソキノリン−４−イル）、テトラヒドロイソキノリニル（例、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−４−イル）、ジヒドロフタラジニル（例、１，４−ジヒドロフタラジン−４−イル）等の縮合非芳香族複素環基；
等が挙げられる。
Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはアシル基を示す。
Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはアシル基を示す。
Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ２−１０アルキニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基等が挙げられる。
「炭化水素基」として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ２−１０アルキニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、４ないし１２員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（４）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｄ）ハロゲン原子、および
（ｅ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｆ）４ないし１２員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（７）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１２）カルボキシ基；
（１３）ヒドロキシ基；
（１４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（ｄ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい、４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、および
（ｊ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソペントキシ）；
（１５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（１６）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（１７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（１８）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（１９）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（２０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい、４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（２１）メルカプト基；
（２２）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（２３）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（２４）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２５）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（２６）シアノ基；
（２７）ニトロ基；
（２８）ハロゲン原子；
（２９）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（３０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい、４ないし１２員の芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
また、「炭化水素基」として例示した、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ４−１０シクロアルカジエニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。
このような置換基としては、例えば、
（１）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）；
（２）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル、ナフチル）；
（３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、４ないし１２員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）；
（４）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基、
（ｄ）ハロゲン原子、および
（ｅ）オキソ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、テトラヒドロフリル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピロリジニル、ピペラジニル）；
（５）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基、
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｄ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
（ｅ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基、および
（ｆ）４ないし１２員の芳香族複素環基（例、チエニル、フリル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基；
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（７）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（８）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（１０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１２）カルボキシ基；
（１３）ヒドロキシ基；
（１４）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（ｄ）１ないし３個のＣ６−１４アリール基（例、フェニル）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルキル基およびＣ１−６アルコキシ−カルボニル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基、
（ｆ）ヒドロキシ基、
（ｇ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい、４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）、
（ｈ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｉ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、および
（ｊ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソペントキシ）；
（１５）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２−６アルケニルオキシ基（例、エテニルオキシ）；
（１６）Ｃ７−１３アラルキルオキシ基（例、ベンジルオキシ）；
（１７）Ｃ６−１４アリールオキシ基（例、フェニルオキシ、ナフチルオキシ）；
（１８）Ｃ１−６アルキル−カルボニルオキシ基（例、アセチルオキシ、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシ）；
（１９）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（２０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい、４ないし１２員の非芳香族複素環カルボニル基（例、ピロリジニルカルボニル、モルホリニルカルボニル）；
（２１）メルカプト基；
（２２）（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシカルボニル
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ、エチルチオ）；
（２３）Ｃ７−１３アラルキルチオ基（例、ベンジルチオ）；
（２４）Ｃ６−１４アリールチオ基（例、フェニルチオ、ナフチルチオ）；
（２５）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）；
（２６）シアノ基；
（２７）ニトロ基；
（２８）ハロゲン原子；
（２９）Ｃ１−３アルキレンジオキシ基；
（３０）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基で１ないし３個置換されていてもよい、４ないし１２員の芳香族複素環カルボニル基（例、ピラゾリルカルボニル、ピラジニルカルボニル、イソキサゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、チアゾリルカルボニル）；
（３１）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；
（３２）（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）カルボキシ基、
（ｃ）ヒドロキシ基、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｅ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｆ）Ｃ１−６アルキル基でモノまたはジ置換されていてもよいアミノ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ２−６アルケニル基（例、エテニル、１−プロペニル）；
（３３）（ａ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｂ）ヒドロキシ基、
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｄ）ハロゲン原子
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ７−１３アラルキル基（例、ベンジル）；
等が挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」としては、芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。
「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。また該複素環基が「非芳香族複素環基」である場合、置換基としてオキソ基がさらに含まれる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよいヒドロキシ基」としては、例えば、それぞれ置換されていてもよい、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、複素環基等から選ばれる置換基で置換されていてもよいヒドロキシ基が挙げられる。
ヒドロキシ基の置換基として例示した複素環基としては、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい複素環基」における「複素環基」と同様のものが挙げられる。
ヒドロキシ基の置換基として例示した、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基、Ｃ８−１３アリールアルケニル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基および複素環基は、それぞれ置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
ここで、Ｃ１−１０アルキル基、Ｃ２−１０アルケニル基およびＣ１−６アルキル−カルボニル基の置換基としては、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。
また、Ｃ３−１０シクロアルキル基、Ｃ３−１０シクロアルケニル基、Ｃ６−１４アリール基、Ｃ７−１３アラルキル基およびＣ８−１３アリールアルケニル基の置換基としては、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。複素環基の置換基としては、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。
Ｒ１またはＲ２で示される「アシル基」としては、例えば、式：−ＣＯＲＡ、−ＣＯ−ＯＲＡ、−ＳＯ３ＲＡ、−ＳＯ２ＲＡ、−ＳＯＲＡ、−ＣＯ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＣＳ−ＮＲＡ’ＲＢ’、−ＳＯ２ＮＲＡ’ＲＢ’［式中、ＲＡは、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示す。ＲＡ’およびＲＢ’は、独立して、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基または置換されていてもよい複素環基を示すか、あるいはＲＡ’およびＲＢ’は、隣接する窒素原子と共に置換されていてもよい含窒素複素環を形成する］で表される基等が挙げられる。
ＲＡ、ＲＡ’またはＲＢ’で示される「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」としては、それぞれ、Ｒ１またはＲ２で示される「置換基」として例示した「置換されていてもよい炭化水素基」および「置換されていてもよい複素環基」と同様のものが挙げられる。
ＲＡ’およびＲＢ’が隣接する窒素原子と共に形成する「置換されていてもよい含窒素複素環」における「含窒素複素環」としては、例えば、環構成原子として炭素原子以外に少なくとも１個の窒素原子を含み、さらに酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選ばれるヘテロ原子を１または２個含有していてもよい５ないし７員の含窒素複素環が挙げられる。該含窒素複素環の好適な例としては、ピロリジン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン等が挙げられる。
該含窒素複素環は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
「アシル基」の好適な例としては、
（１）ホルミル基；
（２）カルボキシ基；
（３）（ｉ） ハロゲン原子、
（ｉｉ） Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｉｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｖ） Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル−カルボニル基；
（４）（ｉ） ハロゲン原子、
（ｉｉ） Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ−カルボニル基；
（５）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロプロピルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）；
（６）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリール−カルボニル基（例、ベンゾイル）；
（７）（ｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、
（ｃ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、
（ｄ）Ｃ１−６アルコキシ基、および
（ｅ）４ないし１２員の芳香族複素環基（例、フリル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（ｉｉ）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）、
（ｉｉｉ）
（ａ）ハロゲン原子、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、および
（ｃ）Ｃ１−６アルコキシ基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ６−１４アリール基（例、フェニル）、および
（ｉｖ）４ないし１２員の芳香族複素環基（例、ピリジル）
から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいカルバモイル基；
（８）（ｉ）ハロゲン原子、および
（ｉｉ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル、イソプロピルスルホニル）；
（９）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ６−１４アリールスルホニル基（例、ベンゼンスルホニル）；
（１０）（ｉ）
（ａ）ハロゲン原子、および
（ｂ）オキソ基で置換されていてもよい、４ないし１２員の非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノあるいはジ置換されていてもよいスルファモイル基；
（１１）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる置換基でモノまたはジ置換されていてもよいチオカルバモイル基；
（１２）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい芳香族複素環カルボニル基（例、フリルカルボニル、チエニルカルボニル）；
（１３）１ないし３個のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい非芳香族複素環カルボニル基（例、テトラヒドロフリルカルボニル）；
等が挙げられる。
Ｒ１は、好ましくは、
（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（４）置換されていてもよい複素環基、
（５）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、または
（６）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基
である。
Ｒ１は、より好ましくは、
（１）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−エチルブチル）；
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）;
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
（ｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉｉ）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｖ）カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）；
（４）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｉｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（ｂ）ヒドロキシ基、および
（ｃ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい、５ないし６員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソペントキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、４ないし１２員の複素環基（好ましくは、５ないし６員の単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル）または５ないし６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル））；
（５）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル）；または
（６）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロヘキシルカルボニル）
である。
Ｒ２は、好ましくは、
（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基；または
（２）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
である。
Ｒ２は、より好ましくは、
（１）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）；または
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）
である。
Ｙは、酸素原子、硫黄原子または酸素原子を示す。
Ｙが、窒素原子である場合、該窒素原子は、前記Ｒ１基、Ｒ２基または
Figure 2009057784
で表される基のいずれかで置換される。すなわち、この実施形態の場合、式（Ｉ）は、
Figure 2009057784
である。
Ｙが、窒素原子である場合、窒素原子がＲ１で置換されることが好ましい。
Ｒ１基、Ｒ２基および
Figure 2009057784
は、
Figure 2009057784
で表される環上の置換可能な任意の位置にそれぞれ置換される。
Ｙが、酸素原子である場合、式（Ｉ）は、好ましくは、
Figure 2009057784
であり、より好ましくは、
Figure 2009057784
である。
Ｙが、硫黄原子である場合、式（Ｉ）は、好ましくは、
Figure 2009057784
である。
Ｙが、窒素原子である場合、式（Ｉ）は、好ましくは、
Figure 2009057784
である。
Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＯ−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＯ−、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＲ６−または−ＣＯ−ＮＲ６−を示す。
Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい５ないし６員の複素環基を示す。
Ｒ５またはＲ６で示される「置換されていてもよい５ないし６員の複素環基」の「５ないし６員の複素環基」としては、５ないし６員の単環式芳香族複素環基および単環式非芳香族複素環基（例、フリル、チエニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリダジニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ヘキサメチレンイミニル、オキサゾリジニル、ジヒドロチオピラニル、イミダゾリジニル、オキサゾリニル、イミダゾリニル、ジオキソリル、ジオキソラニル、ジヒドロオキサジアゾリル、ピラニル、チオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロフリル、ピラゾリニル、テトラヒドロトリアゾリル）が挙げられる。
Ｒ５またはＲ６で示される「置換されていてもよいＣ１−６アルキル基」の「Ｃ１−６アルキル基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」における「炭化水素基」として例示したＣ１−１０アルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｒ５またはＲ６で示される「置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基」、「置換されていてもよいＣ６−１４アリール基」および「置換されていてもよい５ないし６員の複素環基」の「Ｃ３−１０シクロアルキル基」、「Ｃ６−１４アリール基」および「５ないし６員の複素環基」は、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよい。このような置換基としては、例えば、「Ｃ３−１０シクロアルキル基」および「Ｃ６−１４アリール基」については、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」として例示したＣ３−１０シクロアルキル基等が有していてもよい置換基と同様のものが挙げられ、「５ないし６員の複素環基」については、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
Ｘは、好ましくは、
（１）−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−；または
（２）−ＣＲ４Ｒ５−ＮＲ６−
（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々、前記と同意義を示す）である。
Ｘは、より好ましくは、
（１）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｏ−；または
（２）−ＣＨ（Ｒ５）−ＮＨ−
であり、
ここで、Ｒ５が、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル）、
（ｉｉｉ）（ａ）オキソ基、
（ｂ）ヒドロキシ基、および
（ｃ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、エチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
（ｖ）５ないし６員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
である。
Ｒ３は、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨで表される基または−ＮＲ７−ＣＲ８Ｒ９−ＣＲ１０Ｒ１１−ＣＯＯＨで表される基を示す。
Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を示す。
Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基を示す。
Ｒ３は、好ましくは、
−ＮＲ７−ＣＲ８Ｒ９−ＣＲ１０Ｒ１１−ＣＯＯＨ
（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々、前記と同意義を示す）である。
Ｒ３は、より好ましくは、
−ＮＲ７−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＯＯＨ
ここで、Ｒ７が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
であり；かつ
Ｒ１１が、
（１）水素原子、または
（２）ヒドロキシ基
である。
環Ａは、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環または５ないし６員の複素環を示す。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい５ないし６員の複素環」としては、５ないし６員の単環式芳香族複素環または５ないし６員の単環式非芳香族複素環が挙げられ、５ないし６員の単環式芳香族複素環の好適例としては、フラン、チオフェン、ピリジン、ピリミジン、ピリダジン、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、トリアジンなどが挙げられる。
また、５ないし６員の単環式非芳香族複素環の好適例としては、ピロリジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、ヘキサメチレンイミン、オキサゾリジン、ジヒドロチオピラン、イミダゾリジン、オキサゾリン、イミダゾリン、ジオキソール、ジオキソラン、ジヒドロオキサジアゾリン、ピラン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロフラン、ピラゾリン、テトラヒドロトリアゾリンなどが挙げられる。
環Ａが、ベンゼン環または６員の複素環である場合、以下：
Figure 2009057784
の結合様式が好ましい。ここで、環Ａが６員の複素環である場合、該複素環は、環の炭素原子を介して、−Ｘ−基および−ＣＯ−Ｒ３基と結合するのが好ましい。
環Ａが、５員の複素環である場合、以下：
Figure 2009057784
の結合様式が好ましい。
環Ａで示される「さらに置換されていてもよい、ベンゼン環または５ないし６員の複素環」の「ベンゼン環または５ないし６員の複素環」は、それぞれ、基：
Figure 2009057784
および基：−ＣＯ−Ｒ３以外に、置換可能な位置に１ないし３個の置換基を有していてもよく、このような置換基としては、Ｒ１またはＲ２で示される「置換されていてもよい複素環基」の置換基と同様のものが挙げられる。置換基が２個以上である場合、各置換基は同一でも異なっていてもよい。
環Ａとしては、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環が好ましい。
環Ａは、より好ましくは、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素）；
（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）；および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環である。
式（Ｉ）において、Ｙが窒素原子である場合、環Ａが、置換されていてもよいピロール以外の化合物は新規である。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩の好適な例としては、以下が挙げられる。
［化合物Ａ］
式（Ｉ）において、
環Ａが、ベンゼン環であり；
Ｙが、酸素原子または硫黄原子であり；
Ｘが、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−または−ＣＲ４Ｒ５−ＮＲ６−であり；
Ｒ４が、水素原子またはＣ１−６アルキル基であり；
Ｒ５が、水素原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、またはＣ６−１４アリール基であり；
Ｒ６が、水素原子であり；
Ｒ１が、
（１）Ｃ１−１０アルキル基（好ましくは、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１−エチルプロピル）、
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル）、
（３）（ａ）ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）、
（ｂ）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）、および
（ｃ）１ないし３個のハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子）で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（好ましくは、メトキシ）、
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル）または
（４）ヒドロキシ基で置換されていてもよい、５ないし６員の単環式非芳香族複素環基（好ましくは、ジヒドロチオピラニル（例、ジヒドロチオピラン−４−イル））であり；
Ｒ２が、Ｃ１−１０アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、イソプロピル）またはＣ３−１０シクロアルキル基（好ましくは、シクロヘキシル）であり；
Ｒ３が、−ＮＲ７−ＣＲ８Ｒ９−ＣＲ１０Ｒ１１−ＣＯＯＨで表される基であり；
Ｒ７が、水素原子またはＣ１−６アルキル基（好ましくは、メチル）であり；かつ
Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１が、水素原子である；化合物またはその塩。
［化合物Ｂ］
式（Ｉ）において、
環Ａが、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環であり；
Ｙが、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり；
Ｘが、
（１）−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−、または
（２）−ＣＲ４Ｒ５−ＮＲ６−
（ここで、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は、各々、前記と同意義を示す）であり；
Ｒ１が、
（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、
（２）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、
（３）置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、
（４）置換されていてもよい複素環基、
（５）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、または
（６）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基
であり；
Ｒ２が、
（１）置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または
（２）置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基
であり；
Ｒ３が、
−ＮＲ７−ＣＲ８Ｒ９−ＣＲ１０Ｒ１１−ＣＯＯＨ
（ここで、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、Ｒ１０およびＲ１１は、各々、前記と同意義を示す）である；化合物またはその塩。
［化合物Ｃ］
式（Ｉ）において、
環Ａが、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素）、
（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｙが、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり；
Ｘが、
（１）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｏ−、または
（２）−ＣＨ（Ｒ５）−ＮＨ−
であり、
ここで、Ｒ５が、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル）、
（ｉｉｉ）（ａ）オキソ基、
（ｂ）ヒドロキシ基、および
（ｃ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、エチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
（ｖ）５ないし６員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
であり；
Ｒ１が、
（１）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−エチルブチル）；
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）;
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
（ｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素）で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉｉ）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｖ）カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）；
（４）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｉｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（ｂ）ヒドロキシ基、および
（ｃ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい、５ないし６員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソペントキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、４ないし１２員の複素環基（好ましくは、５ないし６員の単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル）または５ないし６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル））；
（５）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル）；または
（６）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロヘキシルカルボニル）
であり；
Ｒ２が、
（１）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、または
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）
であり；
Ｒ３が、
−ＮＲ７−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＯＯＨ
ここで、Ｒ７が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
であり、かつ
Ｒ１１が、
（１）水素原子、または
（２）ヒドロキシ基
である；化合物またはその塩。
［化合物Ｄ］
式（Ｉ）が、
Figure 2009057784
であり（より好ましくは、
Figure 2009057784
であり）、
式中、環Ａが、
（１）ハロゲン原子（例、フッ素）、
（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、および
（３）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基でそれぞれ置換されていてもよい、ベンゼン環またはピリジン環であり；
Ｘが、
（１）−ＣＨ（Ｒ５）−Ｏ−、または
（２）−ＣＨ（Ｒ５）−ＮＨ−
であり、
ここで、Ｒ５が、
（ｉ）水素原子、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ブチル、イソブチル、ネオペンチル）、
（ｉｉｉ）（ａ）オキソ基、
（ｂ）ヒドロキシ基、および
（ｃ）Ｃ１−３アルキレンジオキシ（例、エチレンジオキシ）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
（ｉｖ）Ｃ６−１４アリール基（例、フェニル）、または
（ｖ）５ないし６員の単環式非芳香族複素環基（例、テトラヒドロピラニル）
であり；
Ｒ１が、
（１）１ないし３個のヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１−６アルキル基（例、メチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、イソペンチル、２−エチルブチル）；
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロヘキシル）;
（３）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
（ｉｉ）１ないし３個のハロゲン原子（例、フッ素、塩素）で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）、
（ｉｉｉ）（ａ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
（ｂ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｃ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、および
（ｄ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよいＣ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ）、
（ｖｉ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）、および
（ｖ）カルバモイル基
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ６−１４アリール基（好ましくは、フェニル基）；
（４）（ｉ）ハロゲン原子（例、フッ素、塩素）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル）、および
（ｉｉｉ）（ａ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ）、
（ｂ）ヒドロキシ基、および
（ｃ）１または２個のオキソ基で置換されていてもよい、５ないし６員の単環式非芳香族複素環基（例、ピロリジニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソペントキシ）から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、４ないし１２員の複素環基（好ましくは、５ないし６員の単環式非芳香族複素環基（例、ジヒドロチオピラニル、テトラヒドロチオピラニル、１−オキシドテトラヒドロチオピラニル、１，１−ジオキシドテトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピラニル）または５ないし６員の単環式芳香族複素環基（例、ピラゾリル、オキサゾリル、ピリジル、ピリダジニル））；
（５）Ｃ１−６アルキル−カルボニル基（例、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル）；または
（６）Ｃ３−１０シクロアルキル−カルボニル基（例、シクロヘキシルカルボニル）
であり；
Ｒ２が、
（１）（ｉ）Ｃ１−６アルコキシ基（例、メトキシ、エトキシ）、
（ｉｉ）Ｃ１−６アルキルチオ基（例、メチルチオ）、
（ｉｉｉ）Ｃ１−６アルキルスルフィニル基（例、メチルスルフィニル）、および
（ｉｖ）Ｃ１−６アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル）
から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１−６アルキル基（例、メチル、エチル、イソプロピル）、または
（２）Ｃ３−１０シクロアルキル基（例、シクロプロピル、シクロヘキシル）
であり；
Ｒ３が、
−ＮＲ７−ＣＨ２−ＣＨ（Ｒ１１）−ＣＯＯＨ
ここで、Ｒ７が、
（１）水素原子、または
（２）Ｃ１−６アルキル基（例、メチル）
であり、かつ
Ｒ１１が、
（１）水素原子、または
（２）ヒドロキシ基
である；化合物またはその塩。
［化合物Ｅ］
３−［｛［４−（｛１−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルフラン−３−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸（実施例３１９）；
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）フラン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸（実施例３１４）；
３−［｛［５−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルフラン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸（実施例３１８）；
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルフラン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸（実施例１６６）；もしくは
３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニルチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸（実施例３１１）；
またはそれらの塩。
式（Ｉ）で表される化合物の塩としては、薬理学的に許容される塩が好ましく、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性または酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ−ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ベンジルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ−ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により式（Ｉ）で表される化合物に変換する化合物、すなわち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして式（Ｉ）で表される化合物に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして式（Ｉ）で表される化合物に変化する化合物である。
式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグとしては、
式（Ｉ）で表される化合物のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例、式（Ｉ）で表される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）；
式（Ｉ）で表される化合物のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例、式（Ｉ）で表される化合物のヒドロキシ基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物）；
式（Ｉ）で表される化合物のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例、式（Ｉ）で表される化合物のカルボキシル基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって式（Ｉ）で表される化合物から製造することができる。
また、式（Ｉ）で表される化合物のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件において式（Ｉ）で表される化合物に変化するものであってもよい。
本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグには、シス，トランス異性体などの立体異性体、ラセミ体の他、Ｒ体及びＳ体などの光学活性体も含まれる。また、Ａ環などの環の種類によっては、コンホメーションによる異性体が生成する場合があるが、このような異性体も本発明の式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグに含まれる。
また、式（Ｉ）で表される化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグは、同位元素（例、３Ｈ、１４Ｃ、３５Ｓ、１２５Ｉ）等で標識されていてもよい。
さらに、式（Ｉ）で表される化合物またはそのプロドラッグは、無溶媒和物（無水物を含む）であっても、溶媒和物（水和物を含む）であってもよい。
さらに、１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、本発明の化合物に包含される。
式（Ｉ）で表される化合物またはその塩あるいはそれらのプロドラッグ（本明細書中、単に「本発明化合物」と略記することがある）は、毒性が低く、そのまま、または薬理学的に許容し得る担体等と混合して医薬組成物とすることにより、哺乳動物（例、ヒト、マウス、ラット、ウサギ、イヌ、ネコ、ウシ、ウマ、ブタ、サル）に対して、後述する各種疾患の予防または治療剤として用いることができる。
ここにおいて、薬理学的に許容し得る担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
賦形剤の好適な例としては、乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、デンプン、α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アラビアゴム、プルラン、軽質無水ケイ酸、合成ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが挙げられる。
滑沢剤の好適な例としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカが挙げられる。
結合剤の好適な例としては、α化デンプン、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、トレハロース、デキストリン、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドンが挙げられる。
崩壊剤の好適な例としては、乳糖、白糖、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、軽質無水ケイ酸、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースが挙げられる。
溶剤の好適な例としては、注射用水、生理的食塩水、リンゲル液、アルコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油、綿実油が挙げられる。
溶解補助剤の好適な例としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、トレハロース、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、サリチル酸ナトリウム、酢酸ナトリウムが挙げられる。
懸濁化剤の好適な例としては、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子；ポリソルベート類、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油が挙げられる。
等張化剤の好適な例としては、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール、Ｄ−ソルビトール、ブドウ糖が挙げられる。
緩衝剤の好適な例としては、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液が挙げられる。
無痛化剤の好適な例としては、ベンジルアルコールが挙げられる。
防腐剤の好適な例としては、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸が挙げられる。
抗酸化剤の好適な例としては、亜硫酸塩、アスコルビン酸塩等が挙げられる。
着色剤の好適な例としては、水溶性食用タール色素（例、食用赤色２号および３号、食用黄色４号および５号、食用青色１号および２号等の食用色素）、水不溶性レーキ色素（例、前記水溶性食用タール色素のアルミニウム塩）、天然色素（例、β−カロチン、クロロフィル、ベンガラ）が挙げられる。
甘味剤の好適な例としては、サッカリンナトリウム、グリチルリチン酸二カリウム、アスパルテーム、ステビアが挙げられる。
前記医薬組成物の剤形としては、例えば、錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠を含む）、カプセル剤（ソフトカプセル、マイクロカプセルを含む）、顆粒剤、散剤、トローチ剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム）等の経口剤；および注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤、点滴剤）、外用剤（例、経皮製剤、軟膏剤）、坐剤（例、直腸坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等の非経口剤が挙げられる。これらはそれぞれ経口的あるいは非経口的（例、局所、直腸、静脈投与）に安全に投与できる。
これらの製剤は、速放性製剤または徐放性製剤等の放出制御製剤（例、徐放性マイクロカプセル）であってもよい。
医薬組成物は、製剤技術分野において慣用の方法、例えば、日本薬局方に記載の方法等により製造することができる。
なお、医薬組成物中の本発明化合物の含量は、剤形、本発明化合物の投与量等により異なるが、例えば、約０．１〜１００重量％である。
経口剤を製造する際には、必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的として、コーティングを行ってもよい。
コーティングに用いられるコーティング基剤としては、例えば、糖衣基剤、水溶性フィルムコーティング基剤、腸溶性フィルムコーティング基剤、徐放性フィルムコーティング基剤が挙げられる。
糖衣基剤としては、白糖が用いられ、さらに、タルク、沈降炭酸カルシウム、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、カルナバロウ等から選ばれる１種または２種以上を併用してもよい。
水溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース等のセルロース系高分子；ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＥ〔オイドラギットＥ（商品名）〕、ポリビニルピロリドン等の合成高分子；プルラン等の多糖類が挙げられる。
腸溶性フィルムコーティング基剤としては、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース フタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロース アセテートサクシネート、カルボキシメチルエチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース等のセルロース系高分子；メタアクリル酸コポリマーＬ〔オイドラギットＬ（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＬＤ〔オイドラギットＬ−３０Ｄ５５（商品名）〕、メタアクリル酸コポリマーＳ〔オイドラギットＳ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子；セラック等の天然物が挙げられる。
徐放性フィルムコーティング基剤としては、例えば、エチルセルロース等のセルロース系高分子；アミノアルキルメタアクリレートコポリマーＲＳ〔オイドラギットＲＳ（商品名）〕、アクリル酸エチル−メタクリル酸メチル共重合体懸濁液〔オイドラギットＮＥ（商品名）〕等のアクリル酸系高分子が挙げられる。
上記したコーティング基剤は、その２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。また、コーティングの際に、例えば、酸化チタン、三二酸化鉄等のような遮光剤を用いてもよい。
本発明化合物は、毒性（例、細胞傷害性、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、癌原性）が低く、副作用も少なく、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット）に対し、各種疾患の予防または治療剤、または診断薬として用いることができる。
本発明化合物は、優れたグルカゴン拮抗作用を有する。本発明化合物は、グルカゴンの作用を遮断することにより肝からの過剰な糖産生を抑制することができる。従って、本発明化合物は、過剰な糖産生により特徴付けられる疾患の予防または治療剤として有用である。
具体的には、本発明化合物は、肥満症、糖尿病（例、１型糖尿病、２型糖尿病、妊娠糖尿病、肥満型糖尿病）、高脂血症（例、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬ血症、食後高脂血症）、高血圧症、心不全、糖尿病性合併症［例、神経障害、腎症、網膜症、糖尿病性心筋症、白内障、大血管障害、骨減少症、糖尿病性高浸透圧昏睡、感染症（例、呼吸器感染症、尿路感染症、消化器感染症、皮膚軟部組織感染症、下肢感染症）、糖尿病性壊疽、口腔乾燥症、聴覚の低下、脳血管障害、末梢血行障害］、メタボリックシンドローム（高トリグリセライド（ＴＧ）血症、低ＨＤＬコレステロール（ＨＤＬ−Ｃ）血症、高血圧、腹部肥満および耐糖能不全から選ばれる３つ以上を保有する病態）、筋肉減少症等の予防・治療剤として用いることができる。
糖尿病の判定基準については、１９９９年に日本糖尿病学会から新たな判定基準が報告されている。
この報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上、随時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上のいずれかを示す状態である。また、上記糖尿病に該当せず、かつ、「空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ未満または７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験（７５ｇＯＧＴＴ）２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態」（正常型）でない状態を、「境界型」と呼ぶ。
また、糖尿病の判定基準については、１９９７年にＡＤＡ（米国糖尿病学会）から、１９９８年にＷＨＯから、新たな判定基準が報告されている。
これらの報告によれば、糖尿病とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ以上であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が２００ｍｇ／ｄｌ以上を示す状態である。
また、上記報告によれば、耐糖能不全とは、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１２６ｍｇ／ｄｌ未満であり、かつ、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ以上２００ｍｇ／ｄｌ未満を示す状態である。さらに、ＡＤＡの報告によれば、空腹時血糖値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１１０ｍｇ／ｄｌ以上１２６ｍｇ／ｄｌ未満の状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）と呼ぶ。一方、ＷＨＯの報告によれば、該ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）のうち、７５ｇ経口ブドウ糖負荷試験２時間値（静脈血漿におけるグルコース濃度）が１４０ｍｇ／ｄｌ未満である状態をＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）と呼ぶ。
本発明化合物は、上記した新たな判定基準により決定される糖尿病、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）およびＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）の予防・治療剤としても用いられる。さらに、本発明化合物は、境界型、耐糖能不全、ＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｕｃｏｓｅ）またはＩＦＧ（Ｉｍｐａｉｒｅｄ Ｆａｓｔｉｎｇ Ｇｌｙｃｅｍｉａ）から糖尿病への進展を防止することもできる。
本発明化合物は、毒性が低く、安全である。従って、優れたグルカゴン拮抗作用を有する本発明化合物またはその塩、あるいはそのプロドラッグは、投与対象に対する、例えば、骨粗鬆症、悪液質（例、癌性悪液質、結核性悪液質、糖尿病性悪液質、血液疾患性悪液質、内分泌疾患性悪液質、感染症性悪液質または後天性免疫不全症候群による悪液質）、脂肪肝、多嚢胞性卵巣症候群、腎臓疾患（例、糖尿病性ネフロパシー、糸球体腎炎、糸球体硬化症、ネフローゼ症候群、高血圧性腎硬化症、末期腎臓疾患）、筋ジストロフィー、心筋梗塞、狭心症、脳血管障害（例、脳梗塞、脳卒中）、アルツハイマー病、パーキンソン病、不安症、痴呆症、インスリン抵抗性症候群、シンドロームＸ、高インスリン血症、高インスリン血症における知覚障害、腫瘍（例、白血病、乳癌、前立腺癌、皮膚癌）、過敏性腸症候群、急性または慢性下痢、炎症性疾患（例、慢性関節リウマチ、変形性脊椎炎、変形性関節炎、腰痛、痛風、手術または外傷後の炎症、腫脹、神経痛、咽喉頭炎、膀胱炎、肝炎（非アルコール性脂肪性肝炎を含む）、肺炎、膵炎、腸炎、炎症性腸疾患（炎症性大腸疾患を含む）、潰瘍性大腸炎、胃粘膜損傷（アスピリンにより引き起こされた胃粘膜損傷を含む））、小腸粘膜損傷、吸収不良、精巣機能障害、内臓肥満症候群、筋肉減少症の予防・治療剤としても用いることができる。
本発明の医薬組成物の投与対象は特に限定されないが、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）が好ましい。本発明化合物を上記哺乳動物に投与することで、該哺乳動物における糖尿病を予防または治療することも可能である。
本発明化合物は、上記した各種疾患（例、心筋梗塞等の心血管イベント）の２次予防および進展抑制にも用いられる。
本発明化合物の投与量は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状等によっても異なるが、例えば、成人の糖尿病患者に経口投与する場合、通常１回量として約０．０１〜１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは０．０５〜３０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重であり、この量を１日１回〜３回投与するのが望ましい。
本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減等を目的として、糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、高脂血症治療剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤等の薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。
併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１重量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００重量部用いればよい。
なお、糖尿病治療剤としては、例えば、インスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、テサグリタザール（Ｔｅｓａｇｌｉｔａｚａｒ）、ラガグリタザール（Ｒａｇａｇｌｉｔａｚａｒ）、ムラグリタザール（Ｍｕｒａｇｌｉｔａｚａｒ）、エダグリタゾン（Ｅｄａｇｌｉｔａｚｏｎｅ）、メタグリダセン（Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）、ナベグリタザール（Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ）、ＡＭＧ−１３１、ＴＨＲ−０９２１）、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤［スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール）、レパグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物］、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ヴィルダグリプチン（Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ）、シタグリプチン（Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ）、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）、Ｔ−６６６６、ＴＳ−０２１）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト［例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、ＮＮ−２２１１、ＡＣ−２９９３（ｅｘｅｎｄｉｎ−４）、ＢＩＭ−５１０７７、Ａｉｂ（８，３５）ｈＧＬＰ−１（７，３７）ＮＨ２、ＣＪＣ−１１３１］、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、ホスホチロシンホスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤）、ＳＧＬＵＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅ ｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、Ｔ−１０９５）、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８）、アジポネクチンまたはその作動薬、ＩＫＫ阻害薬（例、ＡＳ−２８６８）、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、ＧＩＰ（Ｇｌｕｃｏｓｅ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｉｎｓｕｌｉｎｏｔｒｏｐｉｃ ｐｅｐｔｉｄｅ）等が挙げられる。
糖尿病性合併症治療剤としては、例えば、アルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ＷＯ０１／１４３７２に記載のニューロトロフィン産生・分泌促進剤（例えば、４−（４−クロロフェニル）−２−（２−メチル−１−イミダゾリル）−５−［３−（２−メチルフェノキシ）プロピル］オキサゾール））、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリン メシレート（ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎ ｍｅｓｙｌａｔｅ））、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウム ブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ−２２６、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、ＢＩＭ２３１９０）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬等が挙げられる。
高脂血症治療剤としては、例えば、スタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＷＯ９７／１０２２４に記載の化合物、例えば、Ｎ−［［（３Ｒ，５Ｓ）−１−（３−アセトキシ−２，２−ジメチルプロピル）−７−クロロ−５−（２，３−ジメトキシフェニル）−２−オキソ−１，２，３，５−テトラヒドロ−４，１−ベンゾオキサゼピン−３−イル］アセチル］ピペリジン−４−酢酸）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール（ｎｉｃｏｍｏｌ）、ニセリトロール（ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ））、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール（ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ）、ガンマオリザノール（γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ））等が挙げられる。
降圧剤としては、例えば、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンＩＩ拮抗剤（例、カンデサルタン シレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−４Ｈ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−２−エトキシ−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸）、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、Ｌ−２７１５２、ＡＬ ０６７１、ＮＩＰ−１２１）、クロニジン等が挙げられる。
抗肥満剤としては、例えば、中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１；ＷＯ０１／８２９２５およびＷＯ０１／８７８３４に記載の化合物）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、ＳＲ−１４１７１６、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬；１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、セティリスタット）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）等が挙げられる。
利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミド等が挙げられる。
抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム（ｄａｌｔｅｐａｒｉｎ ｓｏｄｉｕｍ））、ワルファリン（例、ワルファリンカリウム）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン（ａｒａｇａｔｒｏｂａｎ））、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ（ｕｒｏｋｉｎａｓｅ）、チソキナーゼ（ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ）、アルテプラーゼ（ａｌｔｅｐｌａｓｅ）、ナテプラーゼ（ｎａｔｅｐｌａｓｅ）、モンテプラーゼ（ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ）、パミテプラーゼ（ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ））、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン（ｔｉｃｌｏｐｉｄｉｎｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ）、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ）、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム（ｂｅｒａｐｒｏｓｔ ｓｏｄｉｕｍ）、塩酸サルポグレラート（ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ））等が挙げられる。
以下、本発明化合物の製造法について説明する。
本発明化合物は、自体公知の方法、例えば、以下に詳述する方法、あるいはこれに準ずる方法に従って製造することができる。また、以下の各反応における原料化合物は、特に述べない場合、自体公知の方法で製造することができる。なお、以下の式中の化合物（ＩＩ）〜（ＸＩＶ）は、塩を形成している場合も含まれ、このような塩としては、例えば化合物（Ｉ）に用いられる塩と同様のものが挙げられる。
以下の式中の各工程で得られた化合物は、反応液のままか粗生成物として、次の反応に用いることもできるが、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより、反応液から容易に単離精製することができる。また、以下の式中の化合物が市販されている場合には市販品をそのまま用いることもできる。
また、以下の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基または水酸基を有する場合、これらの基は、ペプチド化学などで一般的に用いられるような保護基で保護されていてもよい。この場合、反応後に、必要に応じて保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
本明細書中、アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、Ｃ１−６アルコキシ−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、Ｃ７−１４アラルキルオキシ−カルボニル基（例、ベンジルオキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル）、トリチル基、フタロイル基、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルコキシ基およびニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ７−１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）等が挙げられる。
水酸基の保護基としては、例えば、Ｃ１−６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７−１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７−１０アラルキル−カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２−テトラヒドロピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジエチルシリル）、Ｃ２−６アルケニル基（例、１−アリル）などが挙げられる。
これらの基は、ハロゲン原子、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ１−６アルコキシ基またはニトロ基から選ばれる１ないし３個の置換基で置換されていてもよい。
上記した保護基の除去方法は、自体公知の方法、例えば、プロテクティブ グループス イン オーガニック シンセシス（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）、 Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ 刊（１９８０）に記載の方法などが挙げられる。具体的には、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミドなど）などを使用する方法、還元法などが用いられる。
化合物（Ｉ）は、例えば、以下の反応式１〜９に示す方法により製造することができる（以下の反応式において、各反応式に示す方法により製造した化合物（Ｉ）を、それぞれ化合物（Ｉ−Ａ）〜（Ｉ−Ｉ）と記載する）。
（反応式１）
Figure 2009057784
［式中、各記号は前記と同意義を示す］
工程１
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）にグリニャール試薬を反応させることにより製造することができる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
グリニャール試薬の使用量は、化合物（ＩＩ）１モルに対して、通常、約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モルである。
反応温度は、通常、−８０〜１００℃、好ましくは−２０〜５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程２
化合物（Ｉ−Ａ）は、化合物（ＩＩＩ）とフェノール化合物（ＶＩＩＩ）とを光延反応として知られる自体公知の方法、あるいは、それに準じた方法に付すことにより化合物（Ｉ−Ａ）を製造することができる。本反応は、通常、有機リン化合物および親電子剤の存在下、反応に不活性な溶媒中で行われる。
有機リン化合物としては、例えば、トリフェニルホスフィン、トリブチルホスフィンなどが挙げられる。
親電子剤としては、例えば、アゾジカルボン酸ジエチル、アゾジカルボン酸ジイソプロピル、アゾジカルボニルジピペラジン、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジンなどが挙げられる。
有機リン化合物および親電子剤の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常、それぞれ約０．５〜１０モル、好ましくは約１〜２モルである。
光延反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；例えばジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
フェノール化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−５０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
（反応式２）
Figure 2009057784
［式中、Ｌは、脱離基（例、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素））を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
工程３
化合物（ＩＶ）は、例えば、化合物（ＩＩＩ）の水酸基を脱離基に変換することにより製造できる。このような脱離基への変換は、常法に従い、例えば、適切な塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドと反応させることにより、あるいは、塩化チオニルと反応させることなどにより実施することができる。
脱離基への変換に用いられる適切な塩基としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（ＤＩＥＡ）、トリエチルアミン（ＴＥＡ）、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリンなどが挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
メタンスルホニルクロリドの使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
塩化チオニルの使用量は、化合物（ＩＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−８０〜１５０℃、好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
工程４
化合物（Ｉ−Ｂ）は、例えば、化合物（ＩＶ）に化合物（ＶＩ）を、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシ；例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムといった金属ヒドリド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、該反応は、反応促進剤としてヨウ化ナトリウムなどのヨウ化アルカリ金属を、化合物（ＩＶ）１モルに対して１モル当量ないし大過剰（好ましくは１〜１０モル当量）加えてもよい。
化合物（ＶＩ）の使用量は、化合物（ＩＶ）１モルに対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜３モル当量である。
反応温度は、通常、−８０℃〜２００℃である。好ましくは０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
（反応式３）
Figure 2009057784
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
工程５
本法では、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とを縮合することによって化合物（Ｉ−Ｃ）を製造する。
縮合反応は、常法に従い、例えば、一般的なペプチドカップリング法に従って行われる。このような方法としては、例えば、化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）とを縮合剤を用いて直接縮合させる方法、あるいは、化合物（Ｖ）の反応性誘導体と化合物（ＶＩ）とを反応させる方法などが挙げられる。
縮合剤としては、例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（ＤＩＰＣ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣ）及びその塩酸塩などのカルボジイミド系縮合試薬；シアノリン酸ジエチル、アジ化ジフェニルホスホリルなどのリン酸系縮合試薬；カルボニルジイミダゾール、２−クロロ−１，３−ジメチルイミダゾリウムテトラフルオロボレート、ヘキサフルオロリン酸Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウム（ＨＡＴＵ）などが挙げられる。
縮合剤を用いて直接縮合させる場合に用いられる溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
縮合剤の使用量は、１モルの化合物（Ｖ）に対して、通常、０．１〜１０モル、好ましくは０．３〜３モルである。
縮合剤としてカルボジイミド系縮合試薬を用いる場合、必要に応じて適当な縮合促進剤（例、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロキシこはく酸イミド、Ｎ−ヒドロキシフタルイミド）を用いることにより反応効率を向上させることができる。また、縮合剤としてＨＡＴＵやリン酸系縮合試薬を用いる場合、トリエチルアミンやＮ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミンなどの有機アミン性塩基を用いることにより反応効率を向上させることができる。
上記した縮合促進剤や有機アミン性塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｖ）に対して、通常、それぞれ０．１〜１０モル、好ましくは０．３〜３モルである。
化合物（ＶＩ）の使用量は、１モルの化合物（Ｖ）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃である。好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜６０時間である。
化合物（Ｖ）の反応性誘導体としては、例えば、酸無水物、酸ハライド（例えば、酸クロリド、酸ブロミド）、イミダゾリド、混合酸無水物（例えば、メチル炭酸、エチル炭酸、イソブチル炭酸との無水物など）などが挙げられる。
例えば、化合物（Ｖ）の反応性誘導体として酸無水物または酸ハライドを用いる場合、反応は、通常、塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中で行われる。
この場合に用いる塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、４−ジメチルアミノピリジン等のアミン類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属塩などが挙げられる。
塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｖ）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
この場合に用いる反応に不活性な溶媒としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドンなどのアミド類；ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類；クロロホルム、ジクロロメタンなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタンなどのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステル類；アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類；水などが挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
なお、反応に不活性な溶媒として、上記アミド類を用いる場合、塩基の非存在下に反応を行うこともできる。
化合物（ＶＩ）の使用量は、１モルの化合物（Ｖ）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１００℃である。好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜３０時間である。
一方、化合物（Ｖ）の反応性誘導体として混合酸無水物を用いる場合、化合物（Ｖ）とクロロ炭酸エステル（例、クロロ炭酸メチル、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル）を塩基の存在下に反応させ、さらに化合物（ＶＩ）と反応させる。
この場合に用いる塩基としては、例えば、前述の、化合物（Ｖ）の酸無水物または酸ハライドと化合物（ＶＩ）との反応で用いる塩基として例示したものなどが挙げられる。
塩基の使用量は、１モルの化合物（Ｖ）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜３モルである。
化合物（ＶＩ）の使用量は、１モルの化合物（Ｖ）に対して、通常、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
反応温度は、通常、−３０℃〜１２０℃である。好ましくは−１０〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
（反応式４）
Figure 2009057784
［式中、Ｘ’は、酸素原子または硫黄原子を、Ｌは脱離基（例、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素））を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
工程６
化合物（Ｉ−Ｄ）は、例えば、化合物（ＶＩＩ）とフェノール化合物またはチオフェノール化合物（ＶＩＩＩ’）とを、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシド；例えば水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムといった金属ヒドリド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、該反応は、反応促進剤としてヨウ化ナトリウムなどのヨウ化アルカリ金属を、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、１当量ないし大過剰（好ましくは１〜１０当量）加えてもよい。
化合物（ＶＩＩＩ）の使用量は、化合物（ＶＩＩ）１モルに対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
反応温度は、通常、−８０℃〜２００℃である。好ましくは０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
（反応式５）
Figure 2009057784
［式中、Ｘ’’は、−ＳＯ−または−ＳＯ２−を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
化合物（Ｉ−Ｅ）は、例えば、化合物（Ｉ−Ｄ）を酸化することにより製造することができる。
酸化反応に用いる酸化剤としては、例えば過酸化水素、メタクロロ過安息香酸、塩化スルフリル等が挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物（Ｉ−Ｄ）１モルに対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−８０℃〜２００℃である。好ましくは−８０℃〜１００℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
（反応式６）
Figure 2009057784
［式中、Ｌは脱離基（例、置換スルホニルオキシ基（例えば、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基）、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素））を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
工程８
化合物（Ｉ−Ｆ）は、例えば、化合物（ＩＸ）に化合物（Ｘ）を、塩基の存在下、反応させることにより製造することができる。
該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えば、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１ないし６のアルカリ金属アルコキシ；例えば、水素化ナトリウム、水素化カリウム、水素化カルシウムといった金属ヒドリド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコールなどのアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
また、該反応は、反応促進剤としてヨウ化ナトリウムなどのヨウ化アルカリ金属を１当量ないし大過剰（好ましくは１〜１０当量）加えてもよい。
化合物（Ｘ）の使用量は、化合物（ＩＸ）１モルに対して、通常、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
反応温度は、通常、−８０℃〜２００℃である。好ましくは０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
（反応式７）
Figure 2009057784
［式中、各記号は前記と同意義を示す。］
工程９
化合物（Ｉ−Ｇ）は、化合物（ＸＩ）に化合物（ＸＩＩ）をルイス酸存在下、反応させることにより製造することができる。
ルイス酸としては、例えば、三塩化アルミニウム、ジエチルアルミニウム等が挙げられる。
ルイス酸の使用量は、化合物（Ｘ）１モルに対して、１〜１０モル当量、好ましくは１〜５モル当量である。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＸＩＩ）の使用量は、化合物（ＸＩ）１モルに対して、通常、約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モルである。
反応温度は、通常、−８０〜１００℃、好ましくは−２０〜５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
（反応式８）
Figure 2009057784
［式中、Ｍは金属試薬（例、リチウム、マグネシウムハライド、亜鉛など）を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
工程１０
化合物（Ｉ−Ｉ）は、化合物（ＸＩＩＩ）に化合物（ＸＩＶ）を反応させることにより製造することができる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
化合物（ＸＩＶ）の使用量は、化合物（ＸＩＩＩ）１モルに対して、通常、約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モルである。
反応温度は、通常、−１００〜１００℃、好ましくは−８０〜５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
次に本発明に用いられる原料化合物およびその反応性誘導体を製造する方法について、以下に説明する。
本発明の目的化合物（Ｉ）の合成中間体である化合物（ＩＩ）は新規化合物であり、例えば、以下のようにして製造することができる。
（反応式９）
Figure 2009057784
［式中、Ｌ１、Ｌ２は脱離基（例、ハロゲン原子（例えば、塩素、臭素））を、その他の記号は前記と同意義を示す。］
工程１
化合物（２）は、化合物（１）を有機金属試薬で処理した後、求電子試剤と反応させ、必要に応じて得られた付加体を還元反応に付し水酸基の除去を行うことにより製造することができる。なお、化合物（１）は、自体公知の方法で製造することができる。
該有機金属試薬としては、イソプロピルマグネシウムブロミド、ｎ−ブチルリチウム等が挙げられる。該求電子試剤として、アルデヒド類、ケトン類等が挙げられる。有機金属試薬および求電子試剤の使用量は、化合物（１）１モルに対し、１〜１０モル、好ましくは１〜５モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は通常０．１時間〜４８時間であり、好ましくは０．１時間〜２４時間である。
反応温度は通常−１００〜１００℃であり、好ましくは−８０〜５０℃である。
付加体の還元反応は、有機酸存在下で還元剤を作用させることにより行うことができる。
該還元剤としては、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリエチルシリル等が挙げられる。
該有機酸としては、例えばトリフルオロ酢酸等が挙げられる。
還元剤の使用量は、付加体１モルに対して、通常、１〜５０モルであり、好ましくは１〜１０モルである。
付加体の還元反応は、水素添加反応により行うこともできる。この場合、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、二酸化白金、ラネーニッケル、ラネーコバルト、三塩化鉄等の触媒が用いられる。
該触媒の使用量は、付加体に対して、通常、約５〜１０００重量％、好ましくは約１０〜３００重量％である。水素添加反応は、ガス状水素の代わりに種々の水素源を用いることによっても行われる。このような水素源としては、例えば、ギ酸、ギ酸アンモニウム、ギ酸トリエチルアンモニウム、ホスフィン酸ナトリウム、ヒドラジン等が挙げられる。
水素源の使用量は、付加体１モルに対して、通常、約１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルである。
還元反応は、該反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール等のアルコール類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類；塩酸、硫酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸類等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、用いる還元剤の種類や量によって異なるが、通常、０．１時間〜４８時間、好ましくは０．１時間〜２４時間である。
反応温度は、通常、−１００〜１５０℃、好ましくは−８０〜１００℃である。
工程２
化合物（３）は、化合物（２）の製造方法に準じて製造することができる。すなわち、化合物（２）を有機金属試薬で処理した後に求電子試剤と反応させ、さらに必要に応じて、得られた付加体を還元反応に付して水酸基の除去を行うことにより製造することができる。
化合物（３）は、化合物（２）を金属触媒、および必要に応じて、塩基の存在下、有機金属試薬と反応させることにより製造することもできる。該有機金属試薬としては、例えば、ボロン酸、ボロン酸エステル、グリニャール試薬、有機スズ試薬、有機亜鉛試薬等が挙げられる。該金属触媒としては、例えば、パラジウム触媒（例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）２パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム ジクロロメタン付加体（ＩＩ）、ビス（トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）等）やニッケル触媒（例えば、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ニッケル（０）、ジクロロ［１，２−ビス（ジフェニルホスフィノ）エタン］ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ［１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン］ニッケル（ＩＩ）、ジクロロ［１，４−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］ニッケル（ＩＩ）等）が挙げられる。
本反応は所望により、配位子の存在下で行ってもよい。このような配位子としては、リン配位子（例えば、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルや４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等）が挙げられる。
当該塩基としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカリ金属；例えば水酸化マグネシウム、水酸化カルシウムなどの水酸化アルカリ土類金属；例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウムなどの炭酸アルカリ金属；例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素アルカリ金属；例えばナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等の炭素数１〜６のアルカリ金属アルコキシ等が挙げられる。
有機金属試薬の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常、１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルである。
塩基の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常、１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルである。
金属触媒の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常、０．０１〜１モル、好ましくは０．０３〜０．５モルである。
配位子の使用量は、化合物（２）１モルに対して、通常、０．０１〜２モル、好ましくは０．０２〜１モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−１００〜１８０℃である。好ましくは−８０℃〜１５０℃である。
反応時間は、通常、０．１時間〜４８時間であり、好ましくは０．１時間〜２４時間である。
工程３
化合物（４）は、化合物（３）を還元反応に付すことにより製造することができる。該還元反応は、還元剤を用い、常法にしたがって行われる。
該還元剤としては、例えば、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬＨ）等の金属水素化合物；水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素カルシウム等の金属水素錯化合物等が挙げられる。
還元剤の使用量は、化合物（３）１モルに対して、通常、１〜２０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等のエーテル類、塩酸、硫酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸類、水等が挙げられる。これらの溶媒は、２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、０．１時間〜４８時間、好ましくは０．１時間〜２４時間である。
反応温度は、通常、−１００℃〜１５０℃、好ましくは−２０℃〜１００℃である。
工程４
化合物（５）は、化合物（４）を酸化反応に付すことにより製造することができる。該酸化反応は、酸化剤を用い、常法にしたがって行われる。
該酸化剤としては、例えば、活性二酸化マンガン、クロロクロム酸ピリジニウム（ＰＣＣ）、二クロム酸ピリジニウム（ＰＤＣ）、デス−マーチンペルヨージナン、ジメチルスルホキシド−酸無水物（無水酢酸、無水トリフルオロ酢酸など）、ジメチルスルホキシド−塩化チオニル、ジメチルスルホキシド−塩化スルフリル、ジメチルスルホキシド−塩化オキサリル、ジメチルスルホキシド−塩素、および酸（リン酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢酸など）存在下のジメチルスルホキシド−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）などが挙げられる。
酸化剤の使用量は、化合物（４）１モルに対して、通常、１〜２０モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジフェニルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類；アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素類；シクロヘキサン、ヘキサン等の飽和炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ヘキサメチルホスホルアミド等のアミド類；塩酸、硫酸等の鉱酸；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸等の有機酸類、水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応時間は、０．１時間〜４８時間、好ましくは０．１時間〜２４時間である。
反応温度は、通常、−１００〜１５０℃、好ましくは−２０〜１００℃である。
工程５
化合物（ＩＩ）は、化合物（５）から自体公知の方法により製造することができる。例えば、化合物（５）にグリニャール試薬を反応させた後、ジョーンズ試薬で酸化することにより製造することができる。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行われる。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサンなどのエーテル類；ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類等が挙げられる。これらの溶媒は、適宜の割合で混合して用いてもよい。
グリニャール試薬の使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常、約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モルである。
反応温度は、通常、−８０〜１００℃、好ましくは−２０〜５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
ジョーンズ試薬の使用量は、化合物（５）１モルに対して、通常、約１〜１０モル、好ましくは約１〜２モルである。
反応温度は、通常、−８０〜１００℃、好ましくは−２０〜５０℃である。
反応時間は、通常、０．５〜２０時間である。
化合物（ＩＩ）のうち、以下の化合物（ＩＩ−Ｉ）は、例えば、以下のようにして製造することができる。
（反応式１０）
Figure 2009057784
［式中、Ｒ１ａは、置換されていてもよい芳香族基を示し、他の記号は前記と同意義を示す。］
ここで、置換されていてもよい芳香族基としては、前記Ｒ１で表される置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、および置換されていてもよい複素環基として例示した基のうち、置換されていてもよい芳香族複素環基に相当する基が挙げられる。
工程１
化合物（２ａ）は、化合物（１ａ）とＲ１ａ基に対応する置換されていてもよい芳香族ハロゲン化合物、および塩基を、必要に応じて有機金属触媒の存在下、反応させることにより製造することができる。なお、化合物（１ａ）は、自体公知の方法、例えば、US2007/60623、EP1803709などに記載の方法に従って製造することができる。
該置換されていてもよい芳香族ハロゲン化合物としては、Ｒ１ａで表される置換されていてもよい芳香族基に対応する芳香環がハロゲン（例、ヨウ素、フッ素）で置換された化合物が挙げられる。なお、該置換されていてもよい芳香族ハロゲン化合物は、自体公知の方法で製造することができる。
置換されていてもよい芳香族ハロゲン化合物の使用量は、化合物（２ａ）１モルに対して、通常、１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルである。
該塩基としては、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属；水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等の水酸化アルカリ土類金属；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の炭酸水素アルカリ金属；リン酸カリウム、リン酸ナトリウム等のリン酸アルカリ金属等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物（２ａ）１モルに対して、通常、１〜１００モル、好ましくは１〜１０モルである。
該有機金属触媒としては、例えば、銅触媒（例、臭化銅（Ｉ）、ヨウ化銅（Ｉ）、酢酸銅（ＩＩ）、酸化銅（Ｉ））、パラジウム触媒（例、酢酸パラジウム（ＩＩ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）２パラジウム（０）、ビス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（０）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム ジクロロメタン付加体（ＩＩ）、ビス（トリス−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）等）が挙げられる。
金属触媒の使用量は、化合物（２ａ）１モルに対して、通常、０．０１〜１モル、好ましくは０．０３〜０．５モルである。本反応は所望により、配位子の存在下で行ってもよい。このような配位子としては、例えば、アミン配位子（例、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン）、リン配位子（例、トリフェニルホスフィン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパン、２，２’−ビス（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチルや４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン等）が挙げられる。
配位子の使用量は、化合物（２ａ）１モルに対して、通常、０．０１〜２モル、好ましくは０．０２〜１モルである。
本反応は、反応に不活性な溶媒中で行うことが好ましい。このような溶媒としては、反応が進行する限り特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類；１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；ギ酸エチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−ブチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、トリクロロエチレン等のハロゲン化炭化水素類；ｎ−ヘキサン、ベンゼン、トルエン等の炭化水素類；ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド等のアミド類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；例えばジメチルスルホキシド等のスルホキシド類；スルホラン；ヘキサメチルホスホルアミド；水等が挙げられる。これらの溶媒は２種以上を適宜の割合で混合して用いてもよい。
反応温度は、通常、−１００〜２００℃である。好ましくは−８０℃〜１８０℃である。
反応時間は、通常、０．１時間〜４８時間であり、好ましくは０．１時間〜２４時間である。
工程２
化合物（３ａ）は、化合物（２ａ）を還元反応に付すことにより製造することができる。該還元反応は、反応式９の工程３と同様の方法にしたがって行うことができる。
工程３
化合物（ＩＩ−Ｉ）は、化合物（３ａ）を酸化反応に付すことにより製造することができる。該酸化反応は、反応式９の工程４と同様の方法にしたがって行うことができる。
このようにして得られる化合物（Ｉ）（化合物（Ｉ−Ａ）ないし化合物（Ｉ−Ｉ））は、公知の分離精製手段、例えば、濃縮、減圧濃縮、溶媒抽出、晶出、再結晶、転溶、クロマトグラフィーなどにより単離精製することができる。
また、化合物（Ｉ）が遊離化合物として得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、目的とする塩に変換することができ、逆に、塩で得られた場合には、自体公知の方法あるいはそれに準ずる方法により、遊離体または目的とする他の塩に変換することができる。
化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体を含有する場合には、これらも化合物（Ｉ）として含有されるとともに、自体公知の合成手法、分離手法などによりそれぞれを単品として得ることができる。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、該化合物から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。
光学異性体は自体公知の方法により製造することができる。具体的には、光学活性な合成中間体を用いる、または、最終物のラセミ体を常法に従って光学分割することにより光学異性体を得る。
光学分割法としては、自体公知の方法、例えば、分別再結晶法、キラルカラム法、ジアステレオマー法等が用いられる。
１）分別再結晶法
ラセミ体と光学活性な化合物（例えば、（＋）−マンデル酸、（−）−マンデル酸、（＋）−酒石酸、（−）−酒石酸、（＋）−１−フェネチルアミン、（−）−１−フェネチルアミン、シンコニン、（−）−シンコニジン、ブルシン）との塩を形成させ、これを分別再結晶法によって分離し、所望により、中和工程を経てフリーの光学異性体を得る方法。
２）キラルカラム法
ラセミ体またはその塩を光学異性体分離用カラム（キラルカラム）にかけて分離する方法。例えば、液体クロマトグラフィーの場合、ＥＮＡＮＴＩＯ−ＯＶＭ（トーソー社製）あるいは、ダイセル社製 ＣＨＩＲＡＬシリーズなどのキラルカラムに光学異性体の混合物を添加し、水、種々の緩衝液（例、リン酸緩衝液）、有機溶媒（例、エタノール、メタノール、イソプロパノール、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸、ジエチルアミン）を単独あるいは混合した溶液として展開させることにより、光学異性体を分離する。また、例えば、ガスクロマトグラフィーの場合、ＣＰ−Ｃｈｉｒａｓｉｌ−ＤｅＸ ＣＢ（ジーエルサイエンス社製）などのキラルカラムを使用して分離する。
３）ジアステレオマー法
ラセミ体の混合物を光学活性な試薬と化学反応によってジアステレオマーの混合物とし、これを通常の分離手段（例えば、分別再結晶、クロマトグラフィー法）などを経て単一物質とした後、加水分解反応などの化学的な処理により光学活性な試薬部位を切り離すことにより光学異性体を得る方法。例えば、化合物（Ｉ）が分子内にヒドロキシ基または１級もしくは２級アミノ基を有する場合、該化合物と光学活性な有機酸（例えば、ＭＴＰＡ〔α−メトキシ−α−（トリフルオロメチル）フェニル酢酸〕、（−）−メントキシ酢酸）などとを縮合反応に付すことにより、それぞれエステル体またはアミド体のジアステレオマーが得られる。一方、化合物（Ｉ）がカルボキシル基を有する場合、該化合物と光学活性アミンまたはアルコールとを縮合反応に付すことにより、それぞれアミド体またはエステル体のジアステレオマーが得られる。分離されたジアステレオマーは、酸加水分解あるいは塩基性加水分解反応に付すことにより、元の化合物の光学異性体に変換される。
以下に、実施例、実験例および製剤例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトルは、内部基準としてテトラメチルシランを用いてバリアンジェミニ２００（２００ＭＨｚ）型、３００（３００ＭＨｚ）型、ブルカー３００（３００ＭＨｚ）スペクトルメーターで測定し、全δ値をｐｐｍで示した。混合溶媒において示した数値は、特に断らない限り各溶媒の容量混合比である。％は、特に断らない限り重量％を意味する。またシリカゲルクロマトグラフィーにおける溶出溶媒の比は、特に断らない限り容量比を示す。本明細書中における室温（常温）とは約２０℃から約３０℃の温度を表す。
なお、実施例中の各記号は次の意味を表す。
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド，
ＣＤＣｌ３：重クロロホルム，
ｓ：シングレット，
ｄ：ダブレット，
ｔ：トリプレット，
ｑ：クアルテット，
ｄｄ：ダブルダブレット，
ｄｔ：ダブルトリプレット，
ｍ：マルチプレット，
ｂｒｓ：幅広い，
Ｊ：カップリング定数
実施例のＬＣ／ＭＳ分析は以下の条件により実施した。
測定機器：ウォーターズ社 ＬＣ／ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：アジレント社 ＨＰ１１００
ＭＳ部：マイクロマス社 ＺＭＤ
カラム：ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ ｃ１８ＵＧ１２０ Ｓ−３μｍ、１．５×３５ ｍｍ（資生堂社製）
溶媒：Ａ液；０．０５％トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液；０．０４％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジェントサイクル：０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、２．００分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７５分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、２．７６分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）、３．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９０／１０）
注入量：２μＬ、
流速：０．５ｍＬ／ｍｉｎ、
検出法：ＵＶ ２２０ｎｍ、
ＭＳ条件 イオン化法：ＥＳＩ
実施例の分取ＨＬＰＣによる精製は以下の条件により実施した。
機器：ギルソン社ハイスループット精製システム
カラム：ＹＭＣ ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ ＯＤＳ−Ａ Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ、もしくは ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ Ｈｙｄｒｏｓｐｈｅｒｅ Ｃ１８ Ｓ−５μｍ、５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％ トリフルオロ酢酸水溶液、Ｂ液；０．１％ トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液
グラジェントサイクル：０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、５．２０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝５／９５）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９５／５）、もしくは、０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、１．００分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、５．００分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．４０分（Ａ液／Ｂ液＝０／１００）、６．５０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）、６．６０分（Ａ液／Ｂ液＝９８／２）
流速：２０ｍＬ／ｍｉｎ、
検出法：ＵＶ ２２０ｎｍ
実施例１
３−｛［４−（｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル
２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（５０．９ｇ）および３−オキソペンタン酸メチル（２５ｇ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に氷冷下、１，８−アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（２８．７ｍＬ）を３０分以上かけて滴下した。滴下終了後、氷冷下で３０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。生じた沈殿をろ過し、トルエンで洗浄した。得られたトルエン溶液をシリカゲルに通し、シリカゲルを酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で洗浄した。集めた溶液を減圧濃縮して酢酸エチル−ヘキサンを除き、トルエン溶液を得、このトルエン溶液に４−トルエンスルホン酸１水和物（７．２ｇ）を加えて、１００℃で２時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１６．３ｇ、２９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33(t,J=7.54Hz,3H) 3.10(q,J=7.54Hz,2H) 3.86(s,3H) 7.62(d,J=8.29Hz,2H) 7.74(d,J=8.10Hz,2H)
（２） ｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
上記反応で得られた２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル（７．４６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．９５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（６．３３ｇ、９３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30(t,J=7.54Hz,3H) 2.74(q,J=7.54Hz,2H) 4.54(s,2H) 7.52-7.64(m,2H) 7.65-7.78(m,2H)
（３） ４−（｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸
上記反応で得られた｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（３２４ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２２８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（０．６ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（６０６ｍｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−（｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸メチルを白色固体として得た。得られた４−（｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸メチルをメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２３６ｍｇ、８６％）を得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33(t,J=7.54Hz,3H) 2.79(q,J=7.54Hz,2H) 4.96(s,2H) 6.79(s,1H) 7.03(d,J=9.04Hz,2H) 7.61(d,J=8.29Hz,2H) 7.73(d,J=8.29Hz,2H) 8.08(d,J=8.85Hz,2H)
（４） ３−｛［４−（｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
上記反応で得られた４−（｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸（１１７ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（５５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１３２ｍｇ、９５％）を得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.23(t,J=7.54Hz,3H) 2.47-2.51(m,2H) 2.80(q,J=7.54Hz,2H) 3.38-3.53(m,2H) 5.02(s,2H) 7.08(d,J=9.04Hz,2H) 7.21(s,1H) 7.75(d,J=8.48Hz,2H) 7.81-7.88(m,4H) 8.39(brs,1H) 12.25(brs,1H)
実施例２
３−｛［４−（｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸（１１７ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１２８ｍｇ、９０％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.23(t,J=7.54Hz,3H) 2.54(t,J=7.35Hz,2H) 2.80(q,J=7.47Hz,2H) 2.93(s,3H) 3.33(brs,2H) 5.00(s,2H) 7.06(d,J=8.85Hz,2H) 7.21(s,1H) 7.36(d,J=8.67Hz,2H) 7.75(d,J=8.48Hz,2H) 7.87(d,J=8.10Hz,2H)
実施例３
３−｛［４−（１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フルアルデヒド
｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（２．７ｇ）および二酸化マンガン（６．８ｇ）のジエチルエーテル（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液を４０℃で終夜攪拌した。二酸化マンガンを濾別し、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（０．６６ｇ、２４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.42(t,J=7.54Hz,3H) 3.08(q,J=7.54Hz,2H) 7.04(s,1H) 7.66(d,J=8.29Hz,2H) 7.76(d,J=8.10Hz,2H) 10.00(s,1H)
（２） １−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エタノール
上記反応で得られた２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フルアルデヒド（４０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１規定メチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（３．０ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３５０ｍｇ、８２％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29(t,J=7.63Hz,3H) 1.50(d,J=6.59Hz,3H) 1.60(brs,1H) 2.65-2.86(m,2H) 4.86-4.93(m,1H) 6.78(s,1H) 7.60(d,J=8.29Hz,2H) 7.71(d,J=8.10Hz,2H)
（３） ４−（１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エトキシ）安息香酸
１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エタノール（３４１ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２８９ｍｇ、４３％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28(t,J=7.54Hz,3H) 1.66(d,J=6.40Hz,3H) 2.75(qd,J=7.54,2.26Hz,2H) 5.39(q,J=6.40Hz,1H) 6.71(s,1H) 6.92(d,J=9.04Hz,2H) 7.58(d,J=8.29Hz,2H) 7.68(d,J=8.29Hz,2H) 7.99(d,J=8.67Hz,2H)
（４） ３−｛［４−（｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エトキシ）安息香酸（１２１ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１３６ｍｇ、９５％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.20(q,J=7.57Hz,3H) 1.58(d,J=6.44Hz,3H) 2.39-2.48(m,2H) 2.79(q,J=7.57Hz,2H) 3.35-3.53(m,2H) 5.62(q,J=6.31Hz,1H) 6.99(d,J=8.71Hz,2H) 7.17(s,1H) 7.63-7.78(m,4H) 7.83(d,J=8.33Hz,2H) 8.33(t,J=5.49Hz,1H)
実施例４
３−｛［４−（１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エトキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エトキシ）安息香酸（１２１ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１４５ｍｇ、９９％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.17(t,J=7.57Hz,3H) 1.58(d,J=6.44Hz,3H) 2.54(brs,2H) 2.78(q,J=7.57Hz,2H) 2.90(s,3H) 3.33(brs,2H) 5.57(q,J=6.18Hz,1H) 6.97(d,J=8.71Hz,2H) 7.18(s,1H) 7.30(d,J=8.33Hz,2H) 7.73(d,J=8.33Hz,2H) 7.84(d,J=7.95Hz,2H)
実施例５
３−｛［４−（１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） １−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブタン−１−オール
２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フルアルデヒド（８０５ｍｇ）と１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（６．０ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（８１９ｍｇ、８３％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95(d,J=6.40Hz,6H) 1.30(t,J=7.54Hz,3H) 1.51-1.81(m,3H) 2.74(qd,J=7.57,1.79Hz,2H) 4.71-4.77(m,1H) 6.75(s,1H) 7.60(d,J=8.85Hz,2H) 7.71(d,J=8.85Hz,2H)
（２） ４−（１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）安息香酸
１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブタン−１−オール（８１６ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４０２ｍｇ、５０％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95(d,J=6.82Hz,3H) 1.01(t,J=6.82Hz,3H) 1.60-1.69(m,1H) 1.75-1.81(m,1H) 1.99-2.08(m,1H) 2.71-2.89(m,2H) 5.14-5.35(m,1H) 6.68(s,1H) 6.90(d,J=9.09Hz,1H) 7.58(d,J=8.33Hz,2H) 7.67(d,J=8.33Hz,2H) 7.98(d,J=8.71Hz,2H)
（３） ３−｛［４−（１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）安息香酸（１７９ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２０５ｍｇ、９９％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.93(d,J=6.06Hz,3H) 0.98(d,J=6.06Hz,3H) 1.18(t,J=7.57Hz,3H) 1.54-1.75(m,2H) 1.81-2.05(m,1H) 2.46(t,J=7.00Hz,2H) 2.81(dd,J=7.57,2.27Hz,2H) 3.39(q,J=7.19Hz,2H) 5.43(t,J=6.63Hz,1H) 6.98(d,J=8.71Hz,2H) 7.14(s,1H) 7.62-7.77(m,4H) 7.82(d,J=8.33Hz,2H) 8.31(t,J=5.30Hz,1H)
実施例６
３−｛［４−（１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（１−｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）安息香酸（１７９ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（６７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２０３ｍｇ、９９％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.93(d,J=6.25Hz,3H) 0.97(d,J=6.25Hz,3H) 1.17(t,J=7.57Hz,3H) 1.61-1.74(m,2H) 1.83-2.06(m,1H) 2.50-2.53(m,2H) 2.79(q,J=7.57Hz,2H) 2.89(s,3H) 3.52(brs,2H) 5.36-5.40(m,1H) 6.96(d,J=8.71Hz,2H) 7.16(s,1H) 7.29(d,J=8.71Hz,2H) 7.72(d,J=8.33Hz,2H) 7.83(d,J=8.33Hz,2H)
実施例７
３−｛［４−（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フルアルデヒド（１．２１ｇ）と１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（６．８ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．２１ｇ、７６％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81-1.32(m,8H) 1.43-1.74(m,4H) 1.74-1.89(m,1H) 2.03-2.11(m,1H) 2.70(qd,J=7.54, 3.39Hz,2H) 4.32(dd,J=7.91,2.83Hz,1H) 6.71(s,1H) 7.60(d,J=8.29Hz,2H) 7.65-7.81(d,J=8.29Hz,2H)
（２） ４−（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸
シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（５２９ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３４１ｍｇ、４５％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97-1.30(m,8H) 1.54-1.92(m,5H) 2.06-2.12(m,1H) 2.74(ddd,J=14.32,7.44,7.25Hz,2H) 4.85(d,J=7.54Hz,1H) 6.62(s,1H) 6.88(d,J=8.85Hz,2H) 7.57(d,J=8.48Hz,2H) 7.69(d,J=8.29Hz,2H) 7.95(d,J=9.04Hz,2H)
（３） ３−｛［４−（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸（１６５ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１９０ｍｇ、９９％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.34(m,8H) 1.51-1.91(m,5H) 1.99-2.09(m,1H) 2.45(t,J=7.06Hz,2H) 2.79(dd,J=7.35, 6.22Hz,2H) 3.35-3.45(m,2H) 5.12(d,J=7.72Hz,1H) 6.94(d,J=9.04Hz,2H) 7.05(s,1H) 7.66-7.73(m,4H) 7.82(d,J=8.29Hz,2H) 8.29(t,J=5.46Hz,1H)
実施例８
３−｛［４−（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸（１６５ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（５５ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１７８ｍｇ、９１％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.95-1.30(m,8H) 1.51-1.91(m,5H) 1.91-2.11(m,1H) 2.49-2.52(m,2H) 2.66-2.84(m,2H) 2.88(s,3H) 3.51(brs,2H) 5.07(d,J=7.72Hz,1H) 6.92(d,J=8.85Hz,2H) 7.07(s,1H) 7.27(d,J=8.67Hz,2H) 7.71(d,J=8.48Hz,2H) 7.83(d,J=8.29Hz,2H)
実施例９
３−（｛４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン
シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（７０５ｍｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２９０μＬ）を添加し、１００℃で１時間攪拌した。反応液を冷却後、飽和重曹水で中和し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（７４２ｍｇ、１００％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.83-1.32(m,8H) 1.55-1.86(m,5H) 2.18-2.28(m,1H) 2.57-2.82(m,2H) 4.61(d,J=8.67Hz,1H) 6.74(s,1H) 7.60(d,J=8.29Hz,2H) 7.72(d,J=8.29Hz,2H)
（２） ４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］安息香酸
上記反応で得られた３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン（７４２ｍｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（６０４ｍｇ）、炭酸ナトリウム（４２４ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．６６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を１００℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２４１ｍｇ、２５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91-1.36(m,8H) 1.62-1.82(m,5H) 1.96-2.01(m,1H) 2.75(dd,J=7.57,5.30Hz,2H) 4.09-4.16(m,2H) 6.52(d,J=9.09Hz,2H) 6.56(s,1H) 7.57(d,J=8.33Hz,2H) 7.67(d,J=8.33Hz,2H) 7.84(d,J=9.09Hz,2H)
（３） ３−（｛４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］安息香酸（１１８ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１３２ｍｇ、９７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.26(m,8H) 1.51-1.77(m,5H) 2.01-2.09(m,1H) 2.43(t,J=7.16Hz,2H) 2.79(dd,J=7.35, 6.03Hz,2H) 3.36(q,J=5.84Hz,2H) 4.09-4.25(m,1H) 6.35(d,J=8.10Hz,1H) 6.56(d,J=8.67Hz,2H) 6.94(s,1H) 7.52(d,J=8.85Hz,2H) 7.71(d,J=8.67Hz,2H) 7.76(d,J=8.67Hz,2H) 7.99(t,J=5.56Hz,1H)
実施例１０
３−［｛４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］安息香酸（１１８ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（３９ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１０４ｍｇ、７５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.26(m,8H) 1.59-1.77(m,5H) 1.98-2.13(m,1H) 2.43-2.57(m,2H) 2.79(dd,J=7.44,4.62Hz,2H) 2.90(s,3H) 3.51(t,J=7.35Hz,2H) 4.05-4.17(m,1H) 6.24(d,J=7.91Hz,1H) 6.56(d,J=8.67Hz,2H) 6.96(s,1H) 7.10(d,J=8.67Hz,2H) 7.71(d,J=8.60Hz,2H) 7.77(d,J=8.60Hz,2H)
実施例１１
３−｛［４−（｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸エチル
２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（１３．４ｇ）および３−シクロヘキシル−３−オキソプロパン酸エチル（９．９ｇ）を用いて実施例１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７．７ｇ、４０％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23-1.91(m,13H) 3.43-3.85(m,1H) 4.32(q,J=7.19Hz,2H) 7.00(s,1H) 7.63(d,J=8.33Hz,2H) 7.73(d,J=8.33Hz,2H)
（２） ｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸エチル（７．３ｇ）を用いて実施例１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３．４ｇ、４５％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15-1.87 (m,10H) 2.76-2.85(m,1H) 4.47(d,J=4.54Hz,2H) 6.45(s,1H) 7.41-7.55(m,4H)
（３） ４−（｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸
｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（３２１ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２８５ｍｇ、６３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33-1.78(m,8H) 1.86-1.91(m,2H) 2.76-2.85(m,1H) 4.98(s,2H) 6.78(s,1H) 7.03(d,J=9.09Hz,2H) 7.61(d,J=8.71Hz,2H) 7.71(d,J=8.33Hz,2H) 8.05(d,J=9.09Hz,2H)
（４） ３−｛［４−（｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸（１３３ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１３３ｍｇ、９８％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.22-1.40(m,3H) 1.53-1.73(m,3H) 1.73-1.84(m,4H) 2.47-2.55(m,2H) 2.89-2.98(m,1H) 3.36-3.49(m,2H) 5.03(s,2H) 7.08(d,J=8.71Hz,2H) 7.19(s,1H) 7.71-7.89 (m,6H)
実施例１２
３−｛［４−（｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸（１３３ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１５１ｍｇ、９５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.13-1.46(m,3H) 1.58-1.81(m,7H) 2.55(t,J=7.19Hz,2H) 2.83-3.04(m,5H) 3.55(brs,2H) 5.01(s,2H) 7.06(d,J=8.71Hz,2H) 7.19(s,1H) 7.36(d,J=8.71Hz,2H) 7.75(d,J=8.33Hz,2H) 7.86(d,J=8.33Hz,2H)
実施例１３
３−｛［４−（１−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルアルデヒド
塩化オキサリル（０．５２ｍＬ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に−７８℃でジメチルスルホキシド（０．８５ｍＬ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、滴下終了後、−７８℃で５分間攪拌した。反応液に、｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を滴下し、−７８℃で１５分間攪拌した。トリエチルアミン（２．８ｍＬ）を滴下し、反応液を室温で１５分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．４２ｇ、３２％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.30-1.54(m,3H) 1.74-2.05(m,7H) 3.07-3.34(m,1H) 7.03(s,1H) 7.65(d,J=8.71Hz,2H) 7.75(d,J=8.33Hz,2H) 10.03(s,1H)
（２） １−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エタノール
実施例３（２）と同様に、２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルアルデヒド（４１９ｍｇ）と１規定メチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（２．５ｍＬ）から標記目的化合物（３７８ｍｇ、８５％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28-1.80 (m,13H) 2.73-2.84(m,1H) 4.89-4.97(m,1H) 6.67(s,1H) 7.59(d,J=8.29Hz,2H) 7.70(d,J=8.29Hz,2H)
（３） ４−（１−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エトキシ）安息香酸
１−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エタノール（３７２ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２９１ｍｇ、５８％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35-1.93 (m,13H) 2.71-2.82(m,1H) 5.39-5.46(m,1H) 6.70(s,1H) 6.93(d,J=8.67Hz,2H) 7.57(d,J=8.48Hz,2H) 7.67(d,J=8.29Hz,2H) 7.99(d,J=8.85Hz,2H)
（４） ３−｛［４−（１−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（１−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エトキシ）安息香酸（１３８ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１３７ｍｇ、８６％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.19-1.82 (m,13H) 2.37-2.48(m,2H) 2.92-3.00(m,1H) 3.35-3.51(m,2H) 5.65(q,J=6.18Hz,1H) 6.99(d,J=9.09Hz,2H) 7.14(s,1H) 7.78-7.89(m,4H) 7.82(d,J=8.33Hz,2H) 8.33(t,J=5.30Hz,1H)
実施例１４
３−｛［４−（１−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エトキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（１−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝エトキシ）安息香酸（１３８ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１３８ｍｇ、８４％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.13-1.86 (m,13H) 2.49-2.53(m,2H) 2.82-3.01(m,4H) 3.49(brs,2H) 5.60(q,J=6.06Hz,1H) 6.97(d,J=8.71Hz,2H) 7.16(s,1H) 7.29(d,J=8.71Hz,2H) 7.73(d,J=8.33Hz,2H) 7.83(d,J=7.95Hz,2H)
実施例１５
３−｛［４−（１−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） １−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブタン−１−オール
２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルアルデヒド（８０６ｍｇ）と１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（５．０ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（６５２ｍｇ、６８％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95(d,J=6.40Hz,6H) 1.19-1.97(m,13H) 2.71 -2.81(m,1H) 4.77(t,J=6.97Hz,1H) 6.74(s,1H) 7.59(d,J=8.29Hz,2H) 7.70(d,J=8.29Hz,2H)
（２） ４−（１−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）安息香酸
１−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブタン−１−オール（６４７ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３３２ｍｇ、３９％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96(d,J=6.82Hz,3H) 1.00(d,J=6.82Hz,3H) 1.25-2.07(m,13H) 2.76(brs,1H) 5.23-5.30(m,1H) 6.66(s,1H) 6.91(d,J=8.71Hz,2H) 7.57(d,J=8.71Hz,2H) 7.66(d,J=8.33Hz,2H) 7.97(d,J=9.09Hz,1H)
（３） ３−｛［４−（１−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（１−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）安息香酸（１５０ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１７１ｍｇ、１００％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.93(d,J=6.25Hz,3H) 0.98(d,J=6.25Hz,3H) 1.15-1.99(m,13H) 2.46(t,J=7.19Hz,2H) 2.94-3.04(m,1H) 3.34-3.46(m,2H) 5.46(brs,1H) 6.98(d,J=8.71Hz,2H) 7.12(s,1H) 7.63-7.77(m,4H) 7.81(d,J=8.33Hz,2H) 8.32(t,J=5.49Hz,1H)
実施例１６
３−｛［４−（１−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（１−｛２−シクロヘキシル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）安息香酸（１５０ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１６１ｍｇ、９１％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.94(d,J=,5.87Hz,3H) 0.97(d,J=,5.87Hz,3H) 1.15-1.99(m,13H) 2.50(brs,2H) 2.86-2.97(m,4H) 3.50(brs,2H) 5.41(t,J=6.63Hz,1H) 6.97(d,J=8.33Hz,2H) 7.14(s,1H) 7.28(d,J=8.33Hz,2H) 7.72(d,J=8.33Hz,2H) 7.82(d,J=8.33Hz,2H)
実施例１７
３−｛［４−（１−｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル
２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（１３．４ｇ）および４−メチル−３−オキソペンタン酸メチル（７．２ｇ）を用いて実施例１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（５．７ｇ、３６％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35(d,J=6.97Hz,6H) 3.67-3.92(m,4H) 6.99(s,1H) 7.63(d,J=8.29Hz,2H) 7.73(d,J=8.10Hz,2H)
（２） ｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル（５．６ｇ）を用いて実施例１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．９ｇ、５６％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34(d,J=6.97Hz,6H) 3.11-3.20(m,1H) 4.55(brs,2H) 6.75(s,1H) 7.60(d,J=8.29Hz,2H) 7.71(d,J=8.29Hz,2H)
（３） ２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルアルデヒド
上記で得られた｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（１．１ｇ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（２．０ｇ）を添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．９９ｇ、８７％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45(d,J=6.97Hz,6H) 3.55-3.64(m,1H) 7.03(s,1H) 7.66(d,J=8.29Hz,2H) 7.76(d,J=8.29Hz,2H) 10.04(s,1H)
（４） １−｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブタン−１−オール
２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルアルデヒド（９８８ｍｇ）と１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（７．０ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７３０ｍｇ、６１％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95(d,J=6.40Hz,6H) 1.31(d,J=6.880Hz,3H) 1.35(d,J=6.88Hz,3H) 1.60-1.89(m,2H) 3.04-3.26(m,1H) 4.74-4.82(m,1H) 6.74(s,1H) 7.60(d,J=8.29Hz,1H) 7.71(d,J=8.10Hz,2H)
（５） ４−（１−｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）安息香酸
１−｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブタン−１−オール（３４０ｍｇ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３４５ｍｇ、４６％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96(d,J=6.82Hz,3H) 1.01(d,J=6.82Hz,3H) 1.26(d,J=6.82Hz,3H) 1.35(d,J=6.82Hz,3H) 1.52-1.85(m,2H) 1.97-2.06(m,1H) 3.11-3.24(m,1H) 5.24-5.29(m,1H) 6.67(s,1H) 6.91(d,J=8.71Hz,2H) 7.57(d,J=8.33Hz,2H) 7.67(d,J=8.33Hz,2H) 7.97(d,J=8.71Hz,2H)
（６） ３−｛［４−（１−｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（１−｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）安息香酸（１７０ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１５２ｍｇ、７８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.93(d,J=6.06Hz,3H) 0.99(d,J=6.06Hz,3H) 1.19(d,J=6.82Hz,3H) 1.25(d,J=6.82Hz,3H) 1.64-1.73(m,2H) 1.91-1.99(m,1H) 2.35-2.48(m,2H) 3.35-3.43(m,3H) 5.45(t,J=6.63Hz,1H) 6.98(d,J=8.71Hz,2H) 7.12(s,1H) 7.71-7.74(m,4H) 7.82(d,J=8.33Hz,2H) 8.31(t,J=5.30Hz,1H)
実施例１８
３−｛［４−（１−｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（１−｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）安息香酸（１７０ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（５８ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４６ｍｇ、２３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.94(d,J=6.25Hz,3H) 0.95(d,J=6.25Hz,3H) 1.12-1.29(m,6H) 1.65-1.73(m,2H) 1.91-2.01(m,1H) 2.50(brs,2H) 2.88(s,3H) 3.19-3.36(m,1H) 3.51(brs,2H) 5.40(t,J=6.82Hz,1H) 6.96(d,J=8.71Hz,2H) 7.14(s,1H) 7.28(d,J=8.71Hz,2H) 7.72(d,J=8.71Hz,2H) 7.83(d,J=8.33Hz,2H)
実施例１９
３−｛［４−（シクロヘキシル｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） シクロヘキシル｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルアルデヒド（１．４ｇ）と１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（７．５ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．６ｇ、８９％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.83-1.41(m,6H) 1.49-1.72(m,10H) 2.07-2.18(m,1H) 3.04-3.14(m,1H) 4.34(dd,J=8.29,3.01Hz,1H) 6.70(s,1H) 7.58(d,J=8.29Hz,2H) 7.71(d,J=8.29Hz,2H)
（２） ４−（シクロヘキシル｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸
シクロヘキシル｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（４４０ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３８９ｍｇ、６７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.86-1.38(m,16H) 2.01-2.15(m,1H) 3.02-3.24(m,1H) 4.87(d,J=7.72Hz,1H) 6.61(s,1H) 6.89(d,J=8.85Hz,2H) 7.57(d,J=8.29Hz,2H) 7.66(d,J=8.29Hz,2H) 7.95(d,J=8.85Hz,2H)
（３） ３−｛［４−（シクロヘキシル｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（シクロヘキシル｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸（１９５ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１５８ｍｇ、７８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.36(m,11H) 1.51-1.93(m,5H) 2.04-2.09(m,1H) 2.46(t,J=7.19Hz,2H) 3.18-3.51(m,3H) 5.14(d,J=7.95Hz,1H) 6.95(d,J=8.71Hz,2H) 7.03(s,1H) 7.71-7.73(m,4H) 7.82(d,J=8.33Hz,2H)8.30(t,J=5.30Hz,1H)
実施例２０
３−｛［４−（シクロヘキシル｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（シクロヘキシル｛２−イソプロピル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸（１９５ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（６３ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（５７ｍｇ、２５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.30(m,11H) 1.46-1.93(m,5H) 2.03-2.12(m,1H) 2.50(brs,2H) 2.87(s,3H) 3.15-3.36(m,3H) 5.08(d,J=7.95Hz,1H) 6.93(d,J=8.71Hz,2H) 7.06(s,1H) 7.26(d,J=8.33Hz,2H) 7.71(d,J=8.33Hz,2H) 7.82(d,J=7.95Hz,2H)
実施例２１
３−｛［４−（３−メチル−１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝ブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル
２−クロロ−４’−（トリフルオロメチル）アセトフェノン（１３．４ｇ）およびアセト酢酸メチル（５．８ｇ）を用いて実施例１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（５．６ｇ、３９％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.67(s,3H) 3.87(s,3H) 7.00(s,1H) 7.63(d,J=8.33Hz,2H) 7.73(d,J=7.95Hz,2H)
（２） ｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フロ酸メチル（５．０ｇ）を用いて実施例１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４．２ｇ、８７％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.39(s,3H) 4.53(s,2H) 6.76(s,1H) 7.60(d,J=8.29Hz,2H) 7.71(d,J=8.10Hz,2H)
（３） ２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルアルデヒド
｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（４．２ｇ）を用いて実施例１７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．７ｇ、６５％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.70(s,3H) 7.03(s,1H) 7.66(d,J=8.33Hz,2H) 7.76(d,J=7.95Hz,2H)9.98(s,1H)
（４） １−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブタン−１−オール
２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルアルデヒド（１．１ｇ）と１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（７．０ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．０ｇ、７３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95(d,J=6.40Hz,6H) 1.44-1.88(m,3H) 2.38(s,3H) 4.72(td,1H) 6.74(s,1H) 7.59(d,J=8.29Hz,2H) 7.70(d,J=8.10Hz,2H)
（５） ４−（１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）安息香酸
１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブタン−１−オール（２５０ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２０３ｍｇ、５８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95(d,J=6.50Hz,3H) 1.01(d,J=6.50Hz,3H) 1.61-1.83(m,2H) 1.95-2.11(m,1H) 2.40(s,3H) 5.21(dd,J=7.82,5.93Hz,1H) 6.68(s,1H) 6.89(d,J=8.85Hz,2H) 7.57(d,J=8.67Hz,2H) 7.67(d,J=8.29Hz,2H) 7.98(d,J=8.85Hz,2H)
（６） ３−｛［４−（１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）安息香酸（９９ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（８８ｍｇ、７６％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.93(d,J=6.22Hz,3H) 0.98(d,J=6.22Hz,3H) 1.62-1.73(m,2H) 1.80-2.03(m,1H) 2.43-2.59(m,5H) 3.35-3.50(m,2H) 5.34-5.54(m,1H) 6.98(d,J=8.85Hz,2H) 7.15(s,1H) 7.62-7.77(m,4H) 7.81(d,J=8.10Hz,2H)8.31(t,J=5.46Hz,1H)
実施例２２
３−｛［４−（１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝−３−メチルブトキシ）安息香酸（９９ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（３７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１０３ｍｇ、８７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.93(d,J=6.40Hz,3H) 0.97(d,J=6.40Hz,3H) 1.61-1.74(m,2H) 1.84-2.07(m,1H) 2.41(s,3H) 2.53(brs,2H) 2.89(s,3H) 3.51(brs,2H) 5.36(t,J=6.78Hz,1H) 6.95(d,J=8.67Hz,2H) 7.16(s,1H) 7.28(d,J=8.67Hz,2H) 7.72(d,J=8.48Hz,2H) 7.82(d,J=8.29Hz,2H)
実施例２３
３−｛［４−（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルアルデヒド（１．５ｇ）と１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．７６ｇ、８３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.82-1.40(m,5H) 1.42-1.90(m,5H) 2.03-2.10(m,1H) 2.35(s,3H) 4.32(dd,J=7.82,3.11Hz,1H) 6.71(s,1H) 7.59(d,J=8.10Hz,2H) 7.70(d,J=8.10Hz,2H)
（２） ４−（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸
上記反応で得られたシクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（３３８ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２６１ｍｇ、５７％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01-1.32(m,5H) 1.57-1.98(m,5H) 2.02-2.12(m,1H) 2.38(s,3H) 4.84(d,J=7.16Hz,1H) 6.62(s,1H) 6.87(d,J=8.85Hz,2H) 7.57(d,J=8.48Hz,2H) 7.66(d,J=8.29Hz,2H) 7.96(d,J=8.85Hz,2H)
（３） ３−｛［４−（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸（１２８ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１２５ｍｇ、８４％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.02-1.27(m,5H) 1.51-1.91(m,5H) 1.99-2.09(m,1H) 2.40(s,3H) 2.45(t,J=7.25Hz,2H)3.39(d,J=5.84Hz,2H) 5.11(d,J=7.54Hz,1H) 6.94(d,J=8.85Hz,2H) 7.05(s,1H) 7.69-7.72(m,4H) 7.81(d,J=8.29Hz,2H)8.16-8.44(m,1H)
実施例２４
３−｛［４−（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸（１２８ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４５ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１３４ｍｇ、８８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.30(m,5H) 1.49-1.91(m,5H) 2.00-2.14(m,1H) 2.40(s,3H) 2.42-2.53(m,2H) 2.89(s,3H) 3.51(brs,2H) 5.06(d,J=7.54Hz,1H) 6.92(d,J=8.67Hz,2H) 7.07(s,1H) 7.27(d,J=8.67Hz,2H) 7.71(d,J=8.29Hz,2H) 7.83(d,J=8.29Hz,2H)
実施例２５
３−［（４−｛１−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］−３−メチルブトキシ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フロ酸エチル
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フランカルボン酸（４．７ｇ）、炭酸カリウム（２．８ｇ）およびヨウ化エチル（３．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）の混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（５．０ｇ、９５％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37(t,J=7.16Hz,3H) 2.64(s,3H) 4.31(q,J=7.10Hz,2H) 6.88(s,1H) 7.35(d,J=8.85Hz,2H) 7.57(d,J=8.85Hz,2H)
（２） ［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フロ酸エチル（５．０ｇ）を用いて実施例１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３．８ｇ、９０％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.36(s,3H) 4.51(s,2H) 6.63(s,1H) 7.32(d,J=8.48Hz,2H) 7.54(d,J=8.67Hz,2H)
（３） ５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド
［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール（３．８ｇ）を用いて実施例１７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３．２ｇ、８６％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.67(s,3H) 6.90(s,1H) 7.37(d,J=8.48Hz,2H) 7.59(d,J=8.48Hz,2H) 9.97(s,1H)
（４） １−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］−３−メチルブタン−１−オール
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド（１．３ｇ）と１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．４ｇ、８５％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94(d,J=6.40Hz,6H) 1.26(t,J=7.16Hz,1H) 1.44-1.81(m,3H) 2.36(s,3H) 4.69-4.73(m,1H) 6.61(s,1H) 7.32(d,J=8.67Hz,2H) 7.54(d,J=8.67Hz,2H)
（５） ４−｛１−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］−３−メチルブトキシ｝安息香酸
１−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］−３−メチルブタン−１−オール（３３５ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２４３ｍｇ、５０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95(d,J=6.63Hz,3H) 1.00(d,J=6.63Hz,3H) 1.54-2.06(m,3H) 2.37(s,3H) 5.17-5.22(m,1H) 6.55(s,1H) 6.89(d,J=8.71Hz,2H) 7.27(d,J=8.71Hz,2H) 7.50(d,J=8.33Hz,2H) 7.97(d,J=9.09Hz,2H)
（６） ３−［（４−｛１−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］−３−メチルブトキシ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
４−｛１−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］−３−メチルブトキシ｝安息香酸（１２８ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１１２ｍｇ、７９％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.92(d,J=5.84Hz,3H) 0.97(d,J=5.84Hz,3H) 1.59-1.73(m,2H) 1.86-2.00(m,1H) 2.39(s,3H) 2.42-2.48(m,2H) 3.40(d,J=5.65Hz,2H) 5.39(brs,1H) 6.91-7.02(m,3H) 7.42(d,J=8.48Hz,2H) 7.62(d,J=8.48Hz,2H) 7.73(d,J=8.67Hz,2H) 8.13-8.43(m,1H) 12.19(brs,1H)
実施例２６
３−［（４−｛１−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］−３−メチルブトキシ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−｛１−［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］−３−メチルブトキシ｝安息香酸（１２８ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１２４ｍｇ、８６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.92(d,J=6.22Hz,3H) 0.97(d,J=6.22Hz,3H) 1.54-1.78(m,2H) 1.85-2.04(m,1H) 2.38(s,3H) 2.45-2.57(m,2H) 2.89(s,3H) 3.52(brs,2H) 5.29-5.42(m,1H) 6.93(s,1H) 6.97(d,J=7.91Hz,2H) 7.28(d,J=8.67Hz,2H) 7.42(d,J=8.67Hz,2H) 7.63(d,J=8.67Hz,2H)
実施例２７
３−［（４−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メトキシ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メタノール
５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド（１．７ｇ）と１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．０ｇ、８３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85-1.30(m,5H) 1.50-1.81(m,5H) 2.04-2.10(m,1H) 2.32(s,3H) 4.30(dd,J=7.82,2.17Hz,1H) 6.58(s,1H) 7.32(d,J=8.48Hz,2H) 7.54(d,J=8.48Hz,2H)
（２） ４−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メトキシ｝安息香酸
［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メタノール（３６６ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２５７ｍｇ、５０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02-1.32(m,5H) 1.63-1.89(m,5H) 2.00-2.17(m,1H) 2.36(s,3H) 4.82(d,J=7.16Hz,1H) 6.49(s,1H) 6.86(d,J=6.97Hz,2H) 7.22-7.34(m,2H) 7.50(d,J=6.78Hz,2H) 7.95(d,J=9.04Hz,2H)
（３） ３−［（４−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メトキシ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メトキシ｝安息香酸（１２０ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１３１ｍｇ、８８％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.95-1.32(m,5H) 1.49-1.89(m,5H) 2.00-2.09(m,1H) 2.37(s,3H) 2.45(t,J=7.25Hz,2H)3.35-3.47(m,2H) 5.08(d,J=7.54Hz,1H) 6.87(s,1H) 6.93(d,J=8.85Hz,2H) 7.41(d,J=8.48Hz,2H) 7.61(d,J=8.48Hz,2H) 7.70(d,J=8.85Hz,2H) 8.28(t,J=5.46Hz,1H) 12.18(brs,1H)
実施例２８
３−［（４−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メトキシ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−｛［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メトキシ｝安息香酸（１２０ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１４３ｍｇ、９３％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.29(m,5H) 1.48-1.86(m,5H) 1.99-2.10(m,1H) 2.37(s,3H) 2.43-2.57(m,2H) 2.88(s,3H) 3.51(brs,2H) 5.02(d,J=7.54Hz,1H) 6.83-6.96(m,3H) 7.26(d,J=8.48Hz,2H) 7.41(d,J=8.67Hz,2H) 7.62(d,J=8.67Hz,2H)
実施例２９
３−（｛４−［｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝（フェニル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝（フェニル）メタノール
２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フルアルデヒド（１．０ｇ）と１規定フェニルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（８．０ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．２ｇ、８７％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26(t,J=7.16Hz,3H) 2.10(brs,1H) 2.77(qd,J=7.54,1.13Hz,2H) 5.83(d,J=2.45Hz,1H) 6.63(s,1H) 7.18-7.34(m,2H) 7.34-7.49(m,3H) 7.57(d,J=8.67Hz,2H) 7.67(d,J=8.29Hz,2H)
（２） ４−［｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝（フェニル）メトキシ］安息香酸
｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝（フェニル）メタノール（３４６ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２３９ｍｇ、５２％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29(t,J=7.57Hz,3H) 2.69-2.89(m,2H) 6.28(s,1H) 6.61(s,1H) 7.00(d,J=8.71Hz,2H) 7.29-7.49(m,5H) 7.58(d,J=8.33Hz,2H) 7.67(d,J=8.33Hz,2H) 8.00(d,J=9.09Hz,2H)
（３） ３−（｛４−［｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝（フェニル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
４−［｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝（フェニル）メトキシ］安息香酸（１１７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１１４ｍｇ、８５％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.18(t,J=7.44Hz,3H) 2.37-2.55(m,2H) 2.81-2.92(m,2H) 3.35-3.47(m,2H) 6.63(s,1H) 7.09(d,J=8.85Hz,2H) 7.12(s,1H) 7.29-7.47(m,3H) 7.54(d,J=7.35Hz,2H) 7.63-7.79(m,4H) 7.83(d,J=8.10Hz,2H)8.33(brs,1H)
実施例３０
３−［｛４−［｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝（フェニル）メトキシ］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−［｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝（フェニル）メトキシ］安息香酸（１１７ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（３９ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１１７ｍｇ、９８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.17(t,J=7.54Hz,3H) 2.49-2.54(m,2H) 2.78-2.94(m,5H) 3.53(brs,2H) 6.58(s,1H) 7.06(d,J=8.67Hz,2H) 7.12(s,1H) 7.24-7.34(m,2H) 7.39-7.42(m,3H) 7.55(d,J=7.16Hz,2H) 7.71(d,J=8.29Hz,2H) 7.84(d,J=8.10Hz,2H)
実施例３１
３−（｛４−［（３−メチル−１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝ブチル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ３−（１−クロロ−３−メチルブチル）−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン
３−メチル−１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝ブタン−１−オール（７８１ｍｇ）を用いて実施例９の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（８２７ｍｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95(d,J=6.50Hz,6H) 1.63-1.92(m,2H) 2.01-2.10(m,1H) 2.39(s,3H) 4.95(t,J=7.63Hz,1H) 6.76(s,1H) 7.60(d,J=8.29Hz,2H) 7.73(d,J=8.10Hz,2H)
（２） ４−［（３−メチル−１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝ブチル）アミノ］安息香酸
３−（１−クロロ−３−メチルブチル）−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン（８２７ｍｇ）を用いて実施例９の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２０１ｍｇ、１８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94(d,J=6.12Hz,3H) 1.00(d,J=6.12Hz,3H) 1.58-1.84(m,3H) 2.42(s,3H) 4.41(t,J=6.88Hz,1H) 6.53(d,J=8.85Hz,2H)6.62(s,1H) 7.58(d,J=8.48Hz,2H) 7.67(d,J=8.29Hz,2H) 7.87(d,J=8.85Hz,2H)
（３） ３−（｛４−［（３−メチル−１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝ブチル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
４−［（３−メチル−１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝ブチル）アミノ］安息香酸（１２９ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１２６ｍｇ、８３％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.89(d,6.22Hz,3H) 0.95(d,6.22Hz,3H) 1.50-1.79(m,3H) 2.34-2.47(m,5H) 3.37(q,J=5.84Hz,2H) 4.40(d,J=7.35Hz,1H) 6.39(d,J=7.54Hz,1H) 6.56(d,J=8.85Hz,2H) 7.01(s,1H) 7.55(d,J=8.67Hz,2H) 7.71(d,J=8.60Hz,2H) 7.76(d,J=8.60Hz,2H) 8.01(t,J=5.37Hz,1H) 12.17(brs,1H)
実施例３２
３−（メチル｛４−［（３−メチル−１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝ブチル）アミノ］ベンゾイル｝（メチル）アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
４−［（３−メチル−１−｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝ブチル）アミノ］安息香酸（１２９ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（３７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１２８ｍｇ、８３％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.90(d,J=6.40Hz,3H) 0.96(d,J=6.40Hz,3H) 1.43-1.81(m,3H) 2.41(s,3H) 2.47-2.52(m,2H) 2.90(s,3H) 3.52(t,J=7.25Hz,2H) 4.36(q,J=7.35Hz,1H) 6.29(d,J=7.54Hz,1H) 6.56(d,J=8.48Hz,2H) 7.12(d,J=8.48Hz,2H) 7.71(d,J=8.48Hz,2H) 7.78(d,J=8.29Hz,2H)
実施例３３
３−（｛４−［（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン
シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（１．３ｇ）を用いて実施例９の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．４ｇ、１００％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.83 -1.32(m,5H) 1.54-1.89(m,5H) 2.17-2.26(m,1H) 2.35(s,3H) 4.60(d,J=8.67Hz,1H) 6.74(s,1H) 7.60(d,J=8.29Hz,2H) 7.71(d,J=8.10Hz,2H)
（２） ４−［（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］安息香酸
シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（１．４ｇ）を用いて実施例９の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４６１ｍｇ、２５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99-1.31(m,5H) 1.59-1.83(m,5H) 1.94-2.00(m,1H) 2.40(s,3H) 4.12(q,J=6.59Hz,1H) 6.50(d,J=8.85Hz,2H) 6.56(s,1H) 7.56(d,J=8.29Hz,2H) 7.66(d,J=8.10Hz,2H) 7.84(d,J=8.85Hz,2H)
（３） ３−（｛４−［（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
４−［（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］安息香酸（２２９ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２３１ｍｇ、８７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.89-1.27(m,5H) 1.53-1.79(m,5H) 1.99-2.01(m,1H) 2.43(t,J=7.16Hz,2H) 2.40(s,3H) 3.37(q,J=5.84Hz,2H) 4.14(t,J=7.72Hz,1H) 6.36(d,J=7.91Hz,1H) 6.56(d,J=8.67Hz,2H) 6.95(s,1H) 7.53(d,J=8.85Hz,2H) 7.70(d,J=8.85Hz,2H) 7.75(d,J=8.48Hz,2H) 7.99(t,J=5.46Hz,1H) 12.15(brs,1H)
実施例３４
３−［｛４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−［（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］安息香酸（２２９ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２３６ｍｇ、８７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.90-1.31(m,5H) 1.52-1.76(m,5H) 1.96-2.10(m,1H) 2.40(s,3H) 2.48-2.52(m,2H) 2.90(s,3H) 3.52(t,J=7.35Hz,2H) 4.10(dt,J=9.04,8.29Hz,1H) 6.26(d,J=7.91Hz,1H) 6.56(d,J=8.67Hz,2H) 6.97(s,1H) 7.11(d,J=8.67Hz,2H) 7.71(d,J=8.60Hz,2H) 7.76(d,J=8.60Hz,2H)
実施例３５
３−｛［４−（｛［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン
［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メタノール（１．２ｇ）を用いて実施例９の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．３ｇ、１００％）を油状物として得た。
１Ｈ ＮＭＲ （３００ＭＨｚ，ＣＨＬＯＲＯＦＯＲＭ−ｄ） δ ｐｐｍ ０．８２−１．３８（ｍ，５Ｈ） １．６２−１．８８（ｍ，５Ｈ） ２．１６−２．２７（ｍ，１Ｈ） ２．３２（ｓ，３Ｈ） ４．５９（ｄ，Ｊ＝８．４８Ｈｚ，１Ｈ） ６．５９（ｓ，１Ｈ） ７．３２（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ） ７．５５（ｄ，Ｊ＝８．６７Ｈｚ，２Ｈ）
（２） ４−（｛［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）安息香酸
３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−（４−クロロフェニル）−２−メチルフラン（１．３ｇ）を用いて実施例９の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．９ｇ、５４％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97-1.30(m,5H) 1.57-1.85(m,5H) 1.95-2.00(m,1H) 2.37(s,3H) 4.09-4.16(m,1H) 6.43(s,1H) 6.50(d,J=8.85Hz,2H) 7.14-7.37(m,2H) 7.50(d,J=8.67Hz,2H) 7.84(d,J=8.85Hz,2H)
（３） ３−｛［４−（｛［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（｛［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）安息香酸（４２４ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４３５ｍｇ、８７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.90-1.24(m,5H) 1.52-1.77(m,5H) 1.99-2.06(m,1H) 2.36(s,3H) 2.43(t,J=7.16Hz,2H) 3.37(q,J=5.84Hz,2H) 4.09(t,J=7.72Hz,1H) 6.34(d,J=8.10Hz,1H) 6.55(d,J=8.67Hz,2H) 6.78(s,1H) 7.41(d,J=8.85Hz,2H) 7.52(d,J=8.76Hz,2H) 7.56(dd,J=8.76Hz,2H) 7.98(t,J=5.46Hz,1H)
実施例３６
３−｛［４−（｛［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（｛［５−（４−クロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）安息香酸（４２４ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１５７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４６１ｍｇ、９０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.90-1.23(m,5H) 1.52-1.77(m,5H) 1.97-2.06(m,1H) 2.37(s,3H) 2.47-2.54(m,2H) 2.90(s,3H) 3.52(t,J=7.25Hz,2H) 3.09-4.09(m,1H) 6.24(d,J=7.91Hz,1H) 6.54(d,J=8.67Hz,2H) 6.79(s,1H) 7.10(d,J=8.48Hz,2H) 7.41(d,J=8.67Hz,2H) 7.57(d,J=8.67Hz,2H) 12.24(brs,1H)
実施例３７
３−（｛４−［シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ５−フェニル−２−メチル−３−フロ酸エチル
５−フェニル−２−メチル−３−フランカルボン酸（４．０ｇ）を用いて実施例２５の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４．６ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38(t,J=7.00Hz,3H) 2.65(s,3H) 4.32(q,J=7.07Hz,2H) 6.88(s,1H) 7.21-7.31(m,1H) 7.36-7.41(m,2H) 7.61-7.65(m,2H)
（２） （２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メタノール
５−フェニル−２−メチル−３−フロ酸エチル（５．０ｇ）を用いて実施例１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３．８ｇ、９０％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.37(s,3H) 4.52(s,2H)6.64(s,1H) 7.20-7.26(m,1H) 7.34-7.39(m,2H) 7.61-7.64(m,2H)
（３） ２−メチル−５−フェニル−３−フルアルデヒド
（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メタノール（３．７ｇ）を用いて実施例１７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．６ｇ、７０％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.68(s,3H) 6.91(s,1H) 7.27-7.35(m,1H) 7.38-7.43(m,2H) 7.65-7.68(m,2H) 9.97(s,1H)
（４） シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メタノール
実施例３（２）と同様に、２−メチル−５−フェニル−３−フルアルデヒド（２．６ｇ）と１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（２１ｍＬ）から標記目的化合物（１．４ｇ、８５％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81-1.31(m,5H) 1.51-1.92(m,5H) 2.05-2.11(m,1H) 2.33(s,3H) 4.30(dt,J=7.91,3.01Hz,1H) 6.59(s,1H) 7.14-7.30(m,1H) 7.33-7.38(m,2H) 7.61-7.64(m,2H)
（５） ４−［シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メトキシ］安息香酸
シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メタノール（４０６ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２７３ｍｇ、４７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02-1.33(m,5H) 1.63-1.91(m,5H) 1.99-2.15(m,1H) 2.36(s,3H) 4.82(d,J=7.35Hz,1H) 6.51(s,1H) 6.87(d,J=9.04Hz,2H) 7.12-7.23(m,1H) 7.30-7.35(m,2H) 7.57-7.62(m,2H) 7.95(d,J=8.85Hz,2H)
（６） ３−（｛４−［シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
４−［シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メトキシ］安息香酸（１３７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１４９ｍｇ、９２％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.29(m,5H) 1.51-1.91(m,5H) 2.02-2.06(m,1H) 2.37(s,3H) 2.43(t,J=7.00Hz,2H) 3.39(q,J=5.68Hz,2H) 5.08(d,J=7.19Hz,1H) 6.80(s,1H) 6.93(d,J=8.71Hz,2H) 7.19-7.25(m,1H) 7.33-7.38(m,2H) 7.58-7.61(m,2H) 7.71(d,J=8.71Hz,2H) 8.30(t,J=5.11Hz,1H)
実施例３８
３−［｛４−［（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−［シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メトキシ］安息香酸（１３７ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（５５ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１４７ｍｇ、８８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.26(m,5H) 1.47-1.88(m,5H) 1.98-2.21(m,1H) 2.37(s,3H) 2.41-2.56(m,2H) 2.88(s,3H) 3.50(brs,2H) 5.02(d,J=6.06Hz,1H) 6.82(s,1H) 6.91(d,J=7.19Hz,2H) 7.16-7.44(m,5H) 7.61(d,J=6.82Hz,2H)
実施例３９
３−［（４−｛［シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−フェニル−２−メチルフラン
シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メタノール（１．６ｇ）を用いて実施例９の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．５ｇ、８５％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88-1.32(m,5H) 1.57-1.89(m,5H) 2.19-2.24(m,1H) 2.36(s,3H) 4.61(d,J=8.48Hz,1H) 6.60(s,1H) 7.07-7.38(m,7H) 7.63(d,J=8.48Hz,2H)
（２） ４−｛［シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メチル］アミノ｝安息香酸
３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−フェニル−２−メチルフラン（１．４ｇ）を用いて実施例９の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．６ｇ、３６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96-1.28(m,5H) 1.53-1.85(m,5H) 1.92-2.01(m,1H) 2.38(s,3H) 4.12(q,J=6.94Hz,1H) 6.45(s,1H) 6.51(d,J=8.71Hz,2H) 7.16-7.21(m,1H) 7.30-7.35(m,2H) 7.57-7.59(m,2H) 7.84(d,J=8.71Hz,2H)
（３） ３−［（４−｛［シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
４−｛［シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メチル］アミノ｝安息香酸（３１２ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３１９ｍｇ、８８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.33(m,5H) 1.54-1.76(m,5H) 1.98-2.06(m,1H) 2.36(s,3H) 2.39(t,J=6.82Hz,2H) 3.35(q,J=6.56Hz,2H) 4.10(t,J=7.95Hz,1H) 6.33(d,J=8.33Hz,1H) 6.55(d,J=9.09Hz,2H) 6.73(s,1H) 7.19-7.24(m,1H) 7.33-7.39(m,2H) 7.50-7.56(m,4H) 8.01(brs,1H)
実施例４０
３−［｛４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−｛［シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニル−３−フリル）メチル］アミノ｝安息香酸（３１２ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１２６ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３０１ｍｇ、７９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.25(m,5H) 1.53-1.75(m,5H) 2.02-2.09(m,1H) 2.37(s,3H) 2.45(t,J=7.38Hz,2H) 2.89(s,3H) 3.50(t,J=7.38Hz,2H) 4.06(t,J=7.57Hz,1H) 6.23(d,J=7.95Hz,1H) 6.55(d,J=8.71Hz,2H) 6.74(s,1H) 7.10(d,J=8.71Hz,2H) 7.19-7.24(m,1H) 7.34-7.39(m,2H) 7.55-7.57(m,2H)
実施例４１
３−［（４−｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロ酸メチル
２−クロロ−４’−フルオロアセトフェノン（１３．４ｇ）およびアセト酢酸メチル（８．６ｇ）を用いて実施例１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７．４ｇ、６３％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.64(s,3H) 3.85(s,3H) 6.81(s,1H) 7.03-7.12(m,2H) 7.57-7.63(m,2H)
（２） ［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フロ酸メチル（７．４ｇ）を用いて実施例１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（５．２ｇ、８０％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.36(s,3H) 4.51(d,J=4.92Hz,2H) 7.01-7.09(m,2H) 7.55-7.62(m,2H)
（３） ５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド
［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール（５．１ｇ）を用いて実施例１７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．１ｇ、４０％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.67(s,3H) 6.84(s,1H) 7.06-7.14(m,2H) 7.60-7.66(m,2H) 9.96(s,1H)
（４） シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド（２．０ｇ）と１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．４ｇ、８３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85-1.36(m,5H) 1.50-1.91(m,5H) 2.05-2.13(m,1H) 2.32(s,3H) 4.29(dd,J=3.41Hz,1H) 6.52(s,1H) 6.98-7.10(m,2H) 7.56-7.61(m,2H)
（５） ４−｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝安息香酸
シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール（５７７ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３３０ｍｇ、４０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01-1.32(m,5H) 1.62-1.91(m,5H) 2.05-2.11(m,1H) 2.35(s,3H) 4.81(d,J=7.16Hz,1H) 6.43(s,1H) 6.87(d,J=9.04Hz,2H) 6.99-7.05(m,2H) 7.52-7.56(m,2H) 7.95(d,J=8.85Hz,2H)
（６） ３−［（４−｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
４−｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝安息香酸（１６３ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１５９ｍｇ、８３％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.27(m,5H) 1.49-1.90(m,5H) 1.99-2.09(m,1H) 2.37(s,3H) 2.43(t,J=6.97Hz,2H) 3.39(q,J=5.65Hz,2H) 5.07(d,J=7.54Hz,1H) 6.79(s,1H) 6.93(d,J=8.67Hz,2H) 7.17-7.22(m,2H) 7.61-7.64(m,2H) 7.71(d,J=8.67Hz,2H) 8.30(brs,1H)
実施例４２
３−［（４−｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝安息香酸（１６３ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（６３ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１６１ｍｇ、８２％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.29(m,5H) 1.48-1.87(m,5H) 1.99-2.13(m,1H) 2.36(s,3H) 2.47-2.55(m,2H) 2.88(s,3H) 3.50(brs,2H) 5.00(brs,1H) 6.80(s,1H) 6.86-6.94(m,2H) 7.17-7.28(m,4H) 7.60-7.67(m,2H)
実施例４３
３−［（４−｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フロ酸メチル
２−クロロ−２’，４’−ジフルオロフェニルアセトフェノン（１９ｇ）およびアセト酢酸メチル（１１ｇ）を用いて実施例１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１０．３ｇ、４１％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.66(s,3H) 3.86(s,3H) 6.81-7.02(m,3H) 7.60-7.95(m,1H)
（２） ［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フロ酸メチル（１０ｇ）を用いて実施例１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７．０ｇ、７８％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.37(s,3H) 4.52(d,J=5.46Hz,2H) 6.76(d,J=3.77Hz,1H) 6.80-7.00(m,2H) 7.71-7.78(m,1H)
（３） ５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド
［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール（６．０ｇ）を用いて実施例１７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．５ｇ、３６％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.68(s,3H) 6.81-7.00(m,2H) 7.04(d,J=3.41Hz,1H) 7.72-7.80(m,1H) 9.98(s,1H)
（４） シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド（２．４ｇ）と１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１６．５ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．６ｇ、７６％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.86-1.31(m,5H) 1.48-1.82(m,5H) 2.05-2.12(m,1H) 2.33(s,3H) 4.30(dd,J=7.72,2.83Hz,1H) 6.71(d,J=3.77Hz,1H) 6.80-6.99(m,2H) 7.70-7.78(m,1H)
（５） ４−｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝安息香酸
シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール（６１３ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４７２ｍｇ、５５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02-1.34(m,5H) 1.44-1.90(m,5H) 2.05-2.15(m,1H) 2.35(s,3H) 4.83(d,J=7.35Hz,1H) 6.63(d,J=3.77Hz,1H) 6.84-6.92(m,4H) 7.66-7.74(m,1H) 7.95(d,J=6.97Hz,2H)
（６） ３−［（４−｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
４−｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝安息香酸（２３５ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２７２ｍｇ、９９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.30(m,5H) 1.54-1.86(m,5H) 2.01-2.05(m,1H) 2.29-2.47(m,5H) 3.32-3.52(m,2H) 5.13(d,J=7.19Hz,1H) 6.67(d,J=3.79Hz,1H) 6.94(d,J=8.71Hz,2H) 7.14(td,J=8.52,2.27Hz,1H) 7.34(ddd,J=11.64,9.18,2.65Hz,1H) 7.60-7.80(m,3H) 8.32(t,J=5.30Hz,1H)
実施例４４
３−［（４−｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝安息香酸（２３５ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（８６ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２６７ｍｇ、９５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.29(m,5H) 1.51-1.92(m,5H) 2.01-2.05(m,1H) 2.38(s,3H) 2.45(brs,2H) 2.88(s,3H) 3.49(brs,2H) 5.07(d,J=7.57Hz,1H) 6.68(d,J=3.79Hz,1H) 6.91(d,J=8.71Hz,2H) 7.14(td,J=8.61,2.46Hz,1H) 7.26(d,J=8.33Hz,2H) 7.34(ddd,J=11.74,9.28,2.46Hz,1H) 7.73(td,J=8.80,6.63Hz,1H)
実施例４５
３−｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルフラン
シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール（１．７ｇ）を用いて実施例９の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．５ｇ、８５％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88-1.32(m,5H) 1.64-1.85(m,5H) 2.18-2.24(m,1H) 2.32(s,3H) 4.60(d,J=8.67Hz,1H) 6.55(s,1H) 6.95-7.11(m,2H) 7.56-7.62(m,2H)
（２） ４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）安息香酸
３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルフラン（１．５ｇ）を用いて実施例９の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．７ｇ、３５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00-1.28(m,5H) 1.62-1.74(m,5H) 1.92-1.99(m,1H) 2.37(s,3H) 4.11(t,J=7.00Hz,1H) 6.37(s,1H) 6.50(d,J=8.71Hz,2H) 6.99-7.05(m,2H) 7.52-7.61(m,2H) 7.84(d,J=8.71Hz,2H)
（３） ３−｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）安息香酸（３４６ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３４７ｍｇ、８８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.91-1.28(m,5H) 1.52-1.75(m,5H) 1.95-2.08(m,1H) 2.36(s,3H) 2.42(t,J=7.06Hz,2H) 3.24-3.52(m,2H) 4.09(t,J=7.63Hz,1H) 6.33(d,J=7.91Hz,1H) 6.55(d,J=8.67Hz,2H) 6.70(s,1H) 7.17-7.23(m,2H) 7.45-7.61(m,4H) 8.00(brs,1H)
実施例４６
３−｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）安息香酸（３４６ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１３１ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３７８ｍｇ、９０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.91-1.26(m,5H) 1.55-1.76(m,5H) 2.01-2.05(m,1H) 2.36(s,3H) 2.41-2.47(m,2H) 2.89(s,3H) 3.50(brs,2H) 4.05(brs,1H) 6.23(d,J=7.72Hz,1H) 6.54(d,J=8.48Hz,2H) 6.71(s,1H) 7.10(d,J=8.48Hz,2H) 7.17-7.22(m,2H) 7.57-7.61(m,2H)
実施例４７
３−｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルフラン
シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール（１．８ｇ）を用いて実施例９の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．６ｇ、８４％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84-1.37(m,5H) 1.63-1.91(m,5H) 2.21-2.25(m,1H) 2.43(s,3H) 4.61(d,J=8.71Hz,1H) 6.75(d,J=3.79Hz,1H) 6.80-7.00(m,2H) 7.66-7.83(m,1H)
（２） ４−（｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）安息香酸
３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチルフラン（１．６ｇ）を用いて実施例９の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．４ｇ、６５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97-1.32(m,5H) 1.61-1.84(m,5H) 1.95-2.00(m,1H) 2.37(s,3H) 4.09-4.16(m,1H) 6.50(d,J=8.85Hz,2H) 6.57(d,J=3.77Hz,1H) 6.79-6.92(m,2H) 7.68-7.76(m,1H) 7.84(d,J=8.85Hz,2H)
（３） ３−｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）安息香酸（５１１ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４０１ｍｇ、６８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.25(m,5H) 1.53-1.76(m,5H) 2.01-2.06(m,1H) 2.31-2.45(m,5H) 3.36(q,J=6.03Hz,2H) 4.13(brs,1H) 6.40(d,J=8.67Hz,1H) 6.55(d,J=8.85Hz,2H) 6.71(d,J=3.77Hz,1H) 7.10-7.16(m,1H) 7.32-7.36(m,1H) 7.52(d,J=8.48Hz,2H) 7.69-7.75(m,1H) 8.01(brs,1H)
実施例４８
３−｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）安息香酸（５１１ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１９７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４６４ｍｇ、７６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.26(m,5H) 1.52-1.77(m,5H) 2.01-2.07(m,1H) 2.38(s,3H) 2.45-2.51(m,2H) 2.90(s,3H) 3.51(t,J=7.35Hz,2H) 4.09(brs,1H) 6.30(d,J=8.48Hz,1H) 6.54(d,J=8.67Hz,2H) 6.72(d,J=3.77Hz,1H) 7.10(d,J=8.48Hz,2H) 7.11-7.17(m,1H) 7.32-7.36(m,1H) 7.67-7.75(m,1H)
実施例４９
３−｛［４−（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ５−ブロモ−２−メチル−３−フロ酸メチル
２−メチル−３−フロ酸メチル（７．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）溶液に氷冷下、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１０．７ｇ）を４５分以上かけて添加し、氷冷下で３０分間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記目的化合物（７．９ｇ、７２％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.56(s,3H) 3.82(s,2H) 6.55(s,1H)
（２） ２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フロ酸メチル
上記反応で得られた５−ブロモ−２−メチル−３−フロ酸メチル（２．２ｇ）、４−（トリフルオロメトキシ）フェニルボロン酸（２．５ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．５８ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから１２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．５ｇ、８４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.65(s,3H) 3.86(s,3H) 6.88(s,1H) 7.23(d,J=9.09Hz,2H) 7.65(d,J=9.09Hz,2H)
（３） ｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メタノール
２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フロ酸メチル（２．５ｇ）を用いて実施例１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．３ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.37(s,3H) 4.52(s,2H) 6.64(s,1H) 7.20(d,J=8.10Hz,2H) 7.62(d,J=8.85Hz,2H)
（４） ２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルアルデヒド
｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メタノール（２．３ｇ）を用いて実施例１７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．４ｇ、６３％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.68(s,3H) 6.91(s,1H) 7.11-7.35(m,2H) 7.67(d,J=8.71Hz,2H) 9.97(s,1H)
（５） シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール
２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フルアルデヒド（１．４ｇ）と１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（８．０ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．０ｇ、５７％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04-1.37(m,5H) 1.49-1.83(m,5H) 2.04-2.12(m,1H) 2.33(s,3H) 4.30(dd,J=7.95,3.03Hz,1H) 6.59(s,1H) 7.20(d,J=8.33Hz,2H) 7.62(d,J=9.09Hz,2H)
（６） ４−（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸
シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−３−フリル｝メタノール（４２５ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２４３ｍｇ、４２％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01-1.28(m,5H) 1.63-1.89(m,5H) 2.04-2.11(m,1H) 2.36(s,3H) 4.82(d,J=7.19Hz,1H) 6.50(s,1H) 6.86(d,J=8.71Hz,2H) 6.86(d,J=8.71Hz,2H) 7.17(d,J=8.71Hz,2H) 7.58(d,J=8.71Hz,2H) 7.95(d,J=8.71Hz,2H)
（７） ３−｛［４−（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸（１１９ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１３３ｍｇ、９６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.31(m,5H) 1.52-1.92(m,5H) 2.02-2.17(m,1H) 2.38(s,3H) 2.47-2.54(m,2H) 3.33(q,J=5.30Hz,2H) 5.08(d,J=7.57Hz,1H) 6.89(s,1H) 6.92(d,J=8.71Hz,2H) 7.35(d,J=8.33Hz,2H) 7.66-7.72(m,4H) 8.57(brs,1H)
実施例５０
３−｛［４−（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メトキシ）安息香酸（１１９ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（３９ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１３４ｍｇ、９６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.29(m,5H) 1.51-1.89(m,5H) 2.03-2.08(m,1H) 2.87(s,3H) 3.33(brs,2H) 5.03(d,J=7.57Hz,1H) 6.79-6.99(m,3H) 7.26(d,J=8.71Hz,2H) 7.35(d,J=8.33Hz,2H) 7.72(d,J=8.71Hz,2H)
実施例５１
３−［（４−｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フロ酸メチル
５−ブロモ−２−メチル−３−フロ酸メチル（３．３ｇ）および２，４−ジクロロフェニルボロン酸（３．４ｇ）を用いて実施例４９の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．３ｇ、５４％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.66(s,3H) 3.86(s,3H) 7.30(dd,J=8.71,2.27Hz,1H) 7.34(s,1H) 7.46(d,J=2.27Hz,1H) 7.76(d,J=8.71Hz,1H)
（２） ［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フロ酸メチル（２．３ｇ）を用いて実施例１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．１ｇ、９９％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.38(s,3H) 4.54(s,2H) 7.12(s,1H) 7.19-7.33(m,1H) 7.43(d,J=2.26Hz,1H) 7.77(d,J=8.48Hz,1H)
（３） ５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド
［５−（２，４−ジフルオロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール（２．１ｇ）を用いて実施例１７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．３ｇ、６４％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.68(s,3H) 7.15-7.35(m,1H) 7.38(s,1H) 7.48(d,J=2.26Hz,1H) 7.77(d,J=8.48Hz,1H) 9.99(s,1H)
（４） シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド（１．３ｇ）と１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（７．５ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．３ｇ、７７％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.83-1.31(m,5H) 1.45-1.82(m,5H) 1.73-1.89(m,1H) 2.04-2.10(m,1H) 2.34(s,3H) 4.23-4.46(m,1H) 7.07(s,1H) 7.26(dd,J=8.52,2.08Hz,1H) 7.42(d,J=2.27Hz,1H) 7.77(d,J=8.71Hz,1H)
（５） ４−｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝安息香酸
実施例１（３）と同様に、シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール（４０７ｍｇ）から標記目的化合物（３３８ｍｇ、６３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.03-1.32(m,5H) 1.48-1.89(m,5H) 2.04-2.11(m,1H) 2.35(s,3H) 4.84(d,J=7.19Hz,1H) 6.88(d,J=9.09Hz,2H) 7.00(s,1H) 7.24(dd,J=5.87,2.46Hz,1H) 7.40(d,J=2.27Hz,1H) 7.74(d,J=8.71Hz,1H) 7.95(d,J=9.09Hz,2H)
（６） ３−［（４−｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
実施例１（４）と同様に、４−｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝安息香酸（１６５ｍｇ）から標記目的化合物（１８８ｍｇ、９８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.02 -1.29(m,5H) 1.54-1.86(m,5H) 2.00-2.05(m,1H) 2.38(s,3H) 2.44(t,J=7.00Hz,2H) 3.34-3.47(m,2H) 5.15(d,J=7.57Hz,1H) 6.95(d,J=8.71Hz,2H) 7.05(s,1H) 7.46(dd,J=8.71,2.27Hz,1H) 7.67(d,J=2.27Hz,1H) 7.70(d,J=8.71Hz,2H) 7.76(d,J=8.71Hz,1H) 8.30(t,J=5.49Hz,1H)
実施例５２
３−［（４−｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝安息香酸（１６５ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（５６ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１９２ｍｇ、９８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.00-1.28(m,5H) 1.53-1.85(m,5H) 1.99-2.07(m,1H) 2.38(s,3H) 2.44-2.47(m,2H) 2.88(s,3H) 3.31(brs,2H) 5.09(d,J=7.57Hz,1H) 6.92(d,J=8.71Hz,2H) 7.07(s,1H) 7.26(d,J=8.33Hz,2H) 7.47(dd,J=8.71,2.27Hz,1H) 7.67(d,J=1.89Hz,1H) 7.78(d,J=8.33Hz,1H)
実施例５３
３−（｛４−［（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］フラン
シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メタノール（１．９ｇ）を用いて実施例９の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．９ｇ、９２％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88-1.33(m,5H) 1.62-1.85(m,5H) 2.17-2.24(m,1H) 2.33(s,3H) 4.60(d,J=8.33Hz,1H) 6.62(s,1H) 7.05-7.36(m,2H) 7.63(d,J=8.71Hz,2H)
（２） ４−［（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］安息香酸
シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メタノール（１．９ｇ）を用いて実施例９の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．７３ｇ、３１％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96-1.31(m,5H) 1.61-1.83(m,5H) 1.88-2.02(m,1H) 2.38(s,3H) 4.12(d,J=7.10Hz,1H) 6.44(s,1H) 6.50(d,J=8.67Hz,2H) 7.17(d,J=8.48Hz,2H) 7.58(d,J=8.85Hz,2H) 7.84(d,J=8.85Hz,2H)
（３） ３−（｛４−［（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
４−［（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］安息香酸（３５５ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２９５ｍｇ、９７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.25(m,5H) 1.53-1.78(m,5H) 1.98-2.05(m,1H) 2.31-2.44(m,5H) 3.27-3.46(m,2H) 4.11(t,J=7.95Hz,1H) 6.34(d,J=7.95Hz,1H) 6.55(d,J=8.71Hz,2H) 6.80(s,1H) 7.35(d,J=7.95Hz,2H) 7.52(d,J=8.71Hz,2H) 7.66(d,J=9.09Hz,2H) 8.01(t,J=5.11Hz,1H)
実施例５４
３−［｛４−［（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−［（シクロヘキシル｛２−メチル−５−［４−（トリフルオロメトキシ）フェニル］−３−フリル｝メチル）アミノ］安息香酸（３５５ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１１８ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４０１ｍｇ、９６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.27(m,5H) 1.54-1.77(m,5H) 2.00-2.08(m,1H) 2.37(s,3H) 2.41-2.48(m,2H) 2.89(s,3H) 3.44-3.61(m,2H) 4.07(s,1H) 6.23(s,1H) 6.55(d,J=8.67Hz,2H) 6.81(s,1H) 7.10(d,J=8.67Hz,2H) 7.35(d,J=8.10Hz,2H) 7.67(d,J=8.85Hz,2H)
実施例５５
３−｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルフラン
シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール（１．７ｇ）を用いて実施例９の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．８ｇ、１００％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77-1.34(m,5H) 1.55-1.93(m,5H) 2.17-2.25(m,1H) 2.34(s,3H) 4.61(d,J=8.67Hz,1H) 7.09(s,1H) 7.26(dd,J=8.67,2.17Hz,1H) 7.43(d,J=2.07Hz,1H) 7.76(d,J=8.67Hz,1H)
（２） ４−（｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）安息香酸
３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチルフラン（１．８ｇ）を用いて実施例９の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．９９ｇ、４３％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.83-1.33(m,5H) 1.51-1.78(m,5H) 1.99-2.07(m,1H) 2.40(s,3H) 4.16(t,J=8.33Hz,1H) 6.58(d,J=8.71Hz,2H) 6.68(d,J=8.33Hz,1H) 7.12(s,1H) 7.46(dd,J=8.71,2.27Hz,1H) 7.60(d,J=8.71Hz,2H) 7.66(d,J=2.27Hz,1H) 7.77(d,J=8.71Hz,1H) 11.93(s,1H)
（３） ３−｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）安息香酸（４５８ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４６６ｍｇ、８９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.91-1.27(m,5H) 1.52-1.77(m,5H) 1.99-2.06(m,1H) 2.32-2.45(m,5H) 3.32-3.40(m,2H) 4.03-4.25(m,1H) 6.40(s,1H) 6.56(d,J=8.67Hz,2H) 7.12(s,1H) 7.46(dd,J=8.67,2.07Hz,1H) 7.52(d,J=8.67Hz,2H) 7.66(d,J=2.07Hz,1H) 7.76(d,J=8.67Hz,1H) 8.00(brs,1H)
実施例５６
３−｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（｛シクロヘキシル［５−（２，４−ジクロロフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）安息香酸（４５８ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１５７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４６５ｍｇ、８５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.27(m,5H) 1.52-1.77(m,5H) 1.99-2.08(m,1H) 2.39(s,3H) 2.44(brs,2H) 2.89(s,3H) 3.54-3.56(m,2H) 4.06-4.15(m,1H) 6.31(d,J=8.29Hz,1H) 6.55(d,J=8.48Hz,2H) 7.08-7.13(m,3H) 7.46(dd,J=8.67,2.26Hz,1H) 7.66(d,J=2.26Hz,1H) 7.77(d,J=8.67Hz,1H)
実施例５７
３−［（４−｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フロ酸メチル
５−ブロモ−２−メチル−３−フロ酸メチル（４．４ｇ）および４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（３．７ｇ）を用いて実施例４９の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４．２ｇ、８５％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.47(s,3H) 2.65(s,3H) 3.86(s,3H) 6.70(s,1H) 6.81-7.05(m,2H) 7.49-7.76(m,1H)
（２） ［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フロ酸メチル（４．２ｇ）を用いて実施例１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３．５ｇ、９５％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43(brs,1H) 2.36(s,3H) 2.46(s,3H) 4.53(s,2H)6.46(s,1H) 6.89-6.95(m,2H) 7.59-7.64(m,1H)
（３） ５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド
［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール（３．５ｇ）を用いて実施例１７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．６ｇ、７５％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.47(s,3H) 2.67(s,3H) 6.74(s,1H) 6.85-7.09(m,2H) 7.61-7.66(m,1H) 9.98(s,1H)
（４） シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド（２．６ｇ）と１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１８ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．６ｇ、７２％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.74-1.38(m,5H) 1.43-1.86(m,5H) 2.05-2.13(m,1H) 2.32(s,3H) 2.47(s,3H) 4.31(d,J=8.10Hz,1H) 6.41(s,1H) 6.78-7.05(m,2H) 7.60-7.65(m,1H)
（５） ４−｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝安息香酸
シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール（６０４ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１４４ｍｇ、１７％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96-1.36(m,5H) 1.63-1.94(m,5H) 2.05-2.14(m,1H) 2.35(s,3H) 2.41(s,3H) 4.01-4.08(m,1H) 4.84(d,J=7.16Hz,1H) 6.32(s,1H) 6.84-6.91(m,4H) 7.55-7.62(m,1H) 7.96(d,J=8.85Hz,2H)
（６） ３−［（４−｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
４−｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝安息香酸（１３９ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１５７ｍｇ、９６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.37(m,5H) 1.52-1.92(m,5H) 2.02-2.08(m,1H) 2.35(s,3H) 2.38(s,3H) 2.43(t,J=7.19Hz,2H) 3.29-3.55(m,2H) 5.10(d,J=7.19Hz,1H) 6.54(s,1H) 6.94(d,J=8.71Hz,2H) 7.05-7.14(m,2H) 7.56-7.61(m,1H) 7.71(d,J=8.71Hz,2H) 8.32(t,J=5.30Hz,1H)
実施例５８
３−［（４−｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メトキシ｝安息香酸（１３９ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（５２ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１２７ｍｇ、７６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 1.01-1.28(m,5H) 1.53-1.88(m,5H) 2.02-2.09(m,1H) 2.35(s,3H) 2.38(s,3H) 2.41-2.49(m,2H) 2.88(s,3H) 3.34(brs,2H) 5.04(d,J=7.19Hz,1H) 6.55(s,1H) 6.92(d,J=8.33Hz,2H) 6.99-7.18(m,2H) 7.26(d,J=8.33Hz,2H) 7.58-7.62(m,1H)
実施例５９
３−｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルフラン
シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール（１．６ｇ）を用いて実施例９の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．７ｇ、１００％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88-1.31(m,5H) 1.62-1.91(m,5H) 2.17-2.28(m,1H) 2.32(s,3H) 2.36(s,3H) 4.62(d,J=8.33Hz,1H) 6.42(s,1H) 6.90-6.95(m,2H) 7.54-7.72(m,1H)
（２） ４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）安息香酸
３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチルフラン（１．７ｇ）を用いて実施例９の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．９６ｇ、４１％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01-1.31(m,5H) 1.50-1.84(m,5H) 1.93-2.01(m,1H) 2.37(s,3H) 2.41(s,3H) 4.12(d,J=7.16Hz,1H) 6.25(s,1H) 6.52(d,J=8.67Hz,2H) 6.87-6.92(m,2H) 7.57-7.62(m,1H) 7.85(d,J=8.67Hz,2H)
（３） ３−｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）安息香酸（４６４ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（５１４ｍｇ、９５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.91-1.27(m,5H) 1.54-1.77(m,5H) 1.99-2.08(m,1H) 2.36(s,3H) 2.39-2.43(m,5H) 3.25-3.48(m,2H) 4.01-4.26(m,1H) 6.34(d,J=8.48Hz,1H) 6.55-6.58(m,3H) 7.03-7.14(m,2H) 7.52(d,J=8.67,2H) 7.56-7.61(m,1H) 8.02(brs,1H)
実施例６０
３−｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メチル｝アミノ）安息香酸（４６４ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１７１ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（５５２ｍｇ、９９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.84-1.35(m,5H) 1.45-1.83(m,5H) 2.00-2.08(m,1H) 2.36(s,3H) 2.39(s,3H) 2.40-2.48(m,2H) 2.90(s,3H) 3.44-3.61(m,2H) 4.02-4.19(m,1H) 6.23(d,J=8.48Hz,1H) 6.45-6.70(m,3H) 6.90-7.21(m,4H) 7.57-7.62(m,1H)
実施例６１
３−（｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フロ酸エチル
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フランカルボン酸（３．６ｇ）を用いて実施例２５の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４．２ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.25(s,9H) 1.34(t,J=7.16Hz,3H) 2.53(s,3H) 4.27(q,J=7.16Hz,2H) 6.19(s,1H)
（２） （５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）メタノール
５−フェニル−２−メチル−３−フロ酸エチル（４．２ｇ）を用いて実施例１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３．２ｇ、９５％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.27(s,9H) 2.25(s,3H) 4.43(s,2H) 5.92(s,1H)
（３） ５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フルアルデヒド
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）メタノール（３．２ｇ）を用いて実施例１７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．５ｇ、８０％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26(s,9H) 2.55(s,3H) 6.24(s,1H) 9.88(s,1H)
（４） （５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メタノール
５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フルアルデヒド（２．５ｇ）と１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（２３ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．３ｇ、６２％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.70-1.35(m,14H) 1.37-1.86(m,5H) 2.02-2.11(m,1H) 2.20(s,3H) 4.20(dd,J=8.10,2.07Hz,1H) 5.84(s,1H)
（５） ４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メトキシ］安息香酸
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メタノール（５０１ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２２２ｍｇ、３０％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95-1.30(m,14H) 1.46-1.84(m,5H) 2.01-2.09(m,1H) 2.23(s,3H) 4.72(d,J=7.57Hz,1H) 5.76(s,1H) 6.85(d,J=9.09Hz,2H) 7.94(d,J=9.09Hz,2H)
（６） ３−（｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メトキシ］ベンゾイル｝アミノ）プロパン酸
４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メトキシ］安息香酸（１１１ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１３１ｍｇ、９９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.26(m,14H) 1.42-1.80(m,5H) 1.94-2.04(m,1H) 2.24(s,3H) 2.44(t,J=7.06Hz,2H) 3.35-3.50(m,2H) 4.95(d,J=7.54Hz,1H) 5.87(s,1H) 6.89(d,J=8.85Hz,2H) 7.70(d,J=8.85Hz,2H) 8.33(s,1H)
実施例６２
３−［｛４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メトキシ］ベンゾイル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メトキシ］安息香酸（１１１ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４７ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１１０ｍｇ、８１％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.91-1.27(m,14H) 1.43-1.78(m,5H) 1.96-2.04(m,1H) 2.24(s,3H) 2.44(brs,2H) 2.89(s,3H) 3.50(brs,2H)4.90(d,J=7.72Hz,1H) 5.88(s,1H) 6.86(d,J=8.67Hz,2H) 7.25(d,J=8.67Hz,2H)
実施例６３
３−［（４−｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メトキシ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フロ酸エチル
５−ブロモ−２−メチル−３−フロ酸メチル（４．４ｇ）および４−クロロ−２−メチルフェニルフェニルボロン酸（４．１ｇ）を用いて実施例４９の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３．２ｇ、６０％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.46(s,3H) 2.65(s,3H) 3.86(s,3H) 6.76(s,1H) 7.08-7.33(m,2H) 7.61(d,J=8.71Hz,1H)
（２） ［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール
５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フロ酸エチル（３．２ｇ）を用いて実施例１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．８ｇ、１００％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.37(s,3H) 2.46(s,3H) 4.53(brs,2H)6.52(s,1H) 7.18-7.21(m,2H) 7.61(d,J=9.09Hz,1H)
（３） ５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド
［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］メタノール（２．８ｇ）を用いて実施例１７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．７ｇ、６０％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.47(s,3H) 2.67(s,3H) 6.80(s,1H) 7.18-7.26(m,2H) 7.62(d,J=8.71Hz,1H) 9.98(s,1H)
（４） ［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メタノール
５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フルアルデヒド（１．６ｇ）と１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を用いて実施例３の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．７ｇ、７７％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.76-1.38(m,5H) 1.45-1.90(m,5H) 2.05-2.11(m,1H) 2.33(s,3H) 2.46(s,3H) 4.32(d,J=7.72Hz,1H) 6.47(s,1H) 7.11-7.24(m,2H) 7.62(d,J=9.04Hz,1H)
（５） ４−｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メトキシ｝安息香酸
［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メタノール（４７８ｍｇ）を用いて実施例１の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３２６ｍｇ、５０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94-1.39(m,5H) 1.62-1.91(m,5H) 2.05-2.11(m,1H) 2.35(s,3H) 2.40(s,3H) 4.84(d,J=7.57Hz,1H) 6.38(s,1H) 6.87(d,J=9.09Hz,2H) 7.10-7.21(m,2H) 7.58(d,J=9.09Hz,1H) 7.96(d,J=8.71Hz,2H)
（６） ３−［（４−｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メトキシ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
４−｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メトキシ｝安息香酸（１６２ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１７９ｍｇ、９５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.86-1.33(m,5H) 1.52-1.91(m,5H) 2.00-2.07(m,1H) 2.37(s,3H) 2.38(s,3H) 2.45-2.50(m,2H) 3.34-3.40(m,2H) 5.11(d,J=7.35Hz,1H) 6.62(s,1H) 6.94(d,J=8.67Hz,2H) 7.27(dd,J=8.48,2.07Hz,1H) 7.34(d,J=2.07Hz,1H) 7.59(d,J=8.48Hz,1H) 7.70(d,J=8.67Hz,2H) 8.38(brs,1H)
実施例６４
３−［（４−｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メトキシ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メトキシ｝安息香酸（１６２ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（５９ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１９４ｍｇ、９９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.32(m,5H) 1.56-1.92(m,5H) 2.00-2.09(m,1H) 2.36(s,3H) 2.38(s,3H) 2.43-2.50(m,2H) 2.88(s,3H) 3.51(brs,2H) 5.06(d,J=7.54Hz,1H) 6.63(s,1H) 6.92(d,J=8.67Hz,2H) 7.22-7.29(m,3H) 7.34(d,J=1.70Hz,1H) 7.60(d,J=8.48Hz,1H)
実施例６５
３−｛［４−（｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルフラン
［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メタノール（１．１ｇ）を用いて実施例９の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．２ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.76-1.38(m,5H) 1.59-1.97(m,5H) 2.17-2.26(m,1H) 2.33(s,3H) 2.36(s,3H) 4.62(d,J=8.67Hz,1H) 6.48(s,1H) 7.05-7.33(m,2H) 7.61(d,J=8.67Hz,1H)
（２） ４−（｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）安息香酸
３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチルフラン（１．２ｇ）を用いて実施例９の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．７ｇ、４９％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97-1.34(m,5H) 1.63-1.85(m,5H) 1.89-2.03(m,1H) 2.37(s,3H) 2.40(s,3H) 4.02-4.25(m,1H) 6.31(s,1H) 6.51(d,J=7.35Hz,2H) 7.03-7.22(m,2H) 7.58(d,J=9.04Hz,1H) 7.85(d,J=7.35Hz,2H)
（３） ３−｛［４−（｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）ベンゾイル］アミノ｝プロパン酸
４−（｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）安息香酸（３７２ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３８３ｍｇ、８９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.80-1.32(m,5H) 1.54 -1.78(m,5H) 1.98-2.08(m,1H) 2.36(s,3H) 2.39-2.44(m,5H) 3.22-3.47(m,2H) 4.14(t,J=8.14Hz,1H) 6.34(d,J=8.33Hz,1H) 6.57(d,J=9.09Hz,2H) 6.65(s,1H) 7.27(dd,J=8.33,2.27Hz,1H) 7.33(d,J=1.89Hz,1H) 7.52(d,J=8.71Hz,2H) 7.58(d,J=8.33Hz,1H) 8.01(t,J=5.68Hz,1H)
実施例６６
３−｛［４−（｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）ベンゾイル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
４−（｛［５−（４−クロロ−２−メチルフェニル）−２−メチル−３−フリル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）安息香酸（３７２ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１３１ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３９４ｍｇ、８９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.91-1.29(m,5H) 1.53 -1.78(m,5H) 1.98-2.08(m,1H) 2.36(s,3H) 2.39(s,3H) 2.46(t,J=7.19Hz,2H) 2.90(s,3H) 3.51(t,J=7.38Hz,2H) 4.10(t,J=7.95Hz,1H) 6.23(d,J=8.33Hz,1H) 6.56(d,J=8.71Hz,2H) 6.66(s,1H) 7.10(d,J=8.71Hz,2H) 7.27(dd,J=8.33,2.27Hz,1H) 7.33(d,J=2.27Hz,1H) 7.59(d,J=8.71Hz,1H)
実施例６７
３−［（４−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１） ３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフラン
（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メタノール（１．７ｇ）を用いて実施例９の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．８ｇ、１００％）を油状物として得た。
（２） ４−（｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝安息香酸
３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチルフラン（１．８ｇ）を用いて実施例９の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．４６ｇ、１７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.64-1.44(m,14H) 1.49-1.82(m,5H) 1.89-1.98(m,1H) 2.11(s,3H) 3.96-4.06(m,1H) 5.69(s,1H) 6.50(d,J=8.71Hz,2H) 7.85(d,J=9.09Hz,2H)
（３） ３−［（４−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝ベンゾイル）アミノ］プロパン酸
４−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝安息香酸（２２２ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（３１ｍｇ、１２％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.85-1.24(m,14H) 1.43-1.73(m,5H) 1.94-2.00(m,1H) 2.23(s,3H) 2.35-2.43(m,2H) 3.35(brs,2H) 3.99(brs,1H) 5.87(s,1H) 6.21-6.28(m,1H) 6.52(d,J=8.48Hz,2H) 7.51(d,J=8.48Hz,2H) 8.05(brs,1H)
実施例６８
３−［（４−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝ベンゾイル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
４−｛［（５−ｔｅｒｔ−ブチル−２−メチル−３−フリル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝安息香酸（２２２ｍｇ）に加えて３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（９４ｍｇ）を用いて実施例１の（４）と同様の操作を行い、標記目的化合物（５２ｍｇ、１９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.83-1.24(m,14H) 1.43-1.73(m,5H) 1.93-2.02(m,1H) 2.23(s,3H) 2.46-2.56(m,2H) 2.91(s,3H) 3.52(brs,2H) 3.96(brs,1H) 5.88(s,1H) 6.14(d,J=8.67Hz,1H) 6.51(d,J=8.67Hz,2H) 7.10(d,J=8.48Hz,2H)
実施例６９
３−（｛［４−（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
（１）２，５−ジブロモチオフェン−３−カルボン酸
３−チオフェンカルボン酸（２５．３ｇ）の酢酸（２００ｍＬ）の溶液に臭素（２１．３ｍＬ）を滴下して加え、５０℃で１日間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（１７．３ｇ，３１％）を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 7.40(m,1H)
（２）２，５−ジブロモチオフェン−３−カルボン酸エチル
上記で合成した２，５−ジブロモチオフェン−３−カルボン酸（３３．５ｇ）のエタノール（３００ｍＬ）溶液に塩化チオニル（４．２３ｍＬ）を滴下して加え、室温で終夜、加熱還流下で３時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝４：１，容積比）で精製し、標記目的化合物（３３．４ｇ，９２％）を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.37(t,J=7.2Hz,3H) 4.33(q,J=7.2Hz,2H) 7.34(m,1H)
（３）５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシエチル）チオフェン−３−カルボン酸エチル
上記で合成した２，５−ジブロモチオフェン−３−カルボン酸エチル（２２．３ｇ）をテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）に溶解した後、−４５℃で１．０Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（７８．０ｍＬ）を滴下して加えた。アルゴン雰囲気下で１時間かき混ぜた後、アセトアルデヒト（１９．９ｍＬ）を滴下して加え、−４５℃で１時間、室温で２時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７，容積比）で精製し、標記目的化合物（９．６３ｇ，４９％）を黄色油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 1.37(t,J=7.2Hz,3H) 1.59(d,J=6.6Hz,3H) 3.93(d,J=3.9Hz,1H) 4.32(d,J=7.2Hz,2H) 5.38-5.49(m,1H) 7.36(s,1H)
（４）５−ブロモ−２−エチルチオフェン−３−カルボン酸エチル
上記で合成した５−ブロモ−２−（１−ヒドロキシエチル）チオフェン−３−カルボン酸エチル（１１．０ｇ）のトリフルオロ酢酸（１００ｍＬ）溶液にトリエチルシラン（１８．８ｍＬ）を滴下して加えた。室温で１時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９，容積比）で精製し、標記目的化合物（９．６７ｇ，９４％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.30(t,J=7.5Hz,3H) 1.35(t,J=7.2Hz,3H) 3.16(q,J=7.5Hz,2H) 4.29(q,J=7.2Hz,2H) 7.33(s,1H)
（５）２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸エチル
上記で合成した５−ブロモ−２−エチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（４．６１ｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（５．００ｇ）、炭酸ナトリウム（３．７１ｇ）、水（２０ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）の混合物に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（１．４３ｇ）を加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、８０℃で２時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９，容積比）で精製し、標記目的化合物（５．１８ｇ，９０％）を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.33-1.42(m,6H) 3.25(q,J=7.5Hz,2H) 4.34(q,J=7.2Hz,2H) 7.58-7.69(m,5H)
（６）２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−カルバルデヒド
上記で合成した２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−カルボン酸エチル（５．１８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）に０℃で水素化アルミニウムリチウム（７２１ｍｇ）を加え、１時間かき混ぜた。水（７２０μＬ）を加えて反応を停止した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（３．６０ｍＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。生じた不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮して淡黄色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に活性二酸化マンガン（２４．６ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（４．３８ｇ，９８％）を褐色油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.44(t,J=7.5Hz,3H) 3.26(q,J=7.5Hz,2H) 7.61-7.69(m,5H) 10.04(s,1H)
（７）シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メタノール
上記で合成した２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−カルバルデヒド（２．００ｇ）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）の溶液に０℃で１．０Ｍシクロヘキシルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（１４．１ｍＬ）を滴下して加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（２．２９ｇ，８８％）を黄色油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.82-0.97(m,1H) 1.00-1.36(m,7H) 1.38-1.48(m,1H) 1.59-1.74(m,3H) 1.74-1.86(m,2H) 2.08-2.19(m,1H) 2.72-2.95(m,2H) 4.44(dd,J=8.1,2.7Hz,1H) 7.29(s,1H) 7.58(d,J=8.4Hz,2H) 7.65(d,J=8.4Hz,2H)
（８）４−（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メトキシ）安息香酸
上記で合成したシクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メタノール（６４８ｍｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３２１ｍｇ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８８８ｍｇ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）の混合物にトリブチルホスフィン（８７７μＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、析出物をろ過により除去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９，容積比）で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物に２規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、５０℃で２時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（１０ｍＬ）を加え、減圧下有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（４１３ｍｇ，８５％）を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.93-1.40(m,8H) 1.50-1.60(m,1H) 1.62-1.94(m,4H) 2.07-2.17(m,1H) 2.80-3.03(m,3H) 4.95(d,J=7.5Hz,1H) 6.85(d,J=9.0Hz,2H) 7.16(s,1H) 7.54(d,J=8.7Hz,2H) 7.59(d,J=8.7Hz,2H) 7.93(d,J=9.0Hz,2H)
（９）３−（｛［４−（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成した４−（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メトキシ）安息香酸（２５１ｍｇ）、β−アラニン エチルエステル塩酸塩（９４．８ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９４．５ｍｇ）、トリエチルアミン（８６．０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド 塩酸塩（１１８ｍｇ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンから酢酸エチル：ヘキサン＝２：３，容積比）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（２ｍＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（２．５ｍＬ）を加え、減圧下有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水および食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、標記目的化合物（１１７ｍｇ，４０％）を無色結晶として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.98-1.39(m,8H) 1.49-1.60(m,1H) 1.63-1.95(m,4H) 2.07-2.18(m,1H) 2.67(t,J=5.7Hz,2H) 2.78-3.02(m,2H) 3.62-3.72(m,2H) 4.92(d,J=7.3Hz,1H) 6.62(t,J=6.0Hz,1H) 6.83(d,J=8.9Hz,2H) 7.16(s,1H) 7.51-7.65(m,6H)
実施例７０
３−［｛［４−（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メトキシ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
実施例６９の（８）で合成した４−（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メトキシ）安息香酸（２５０ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（８０．５ｍｇ）を用いて実施例６９−（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１４７ｍｇ，５０％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.98-1.39(m,8H) 1.48-1.59(m,1H) 1.62-1.94(m,4H) 2.07-2.19(m,1H) 2.59-2.77(m,2H) 2.78-3.01(m,2H) 3.02(s,3H) 3.65-3.77(m,2H) 4.89(d,J=7.5Hz,1H) 6.82(d,J=8.9Hz,2H) 7.19(s,1H) 7.29(d,J=8.5Hz,2H) 7.52-7.64(m,4H)
実施例７１
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１）３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン
実施例６９の（７）で合成したシクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メタノール（２．２９ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に塩化チオニル（９０７μＬ）を加え、１００℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を０℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（２．０８ｇ，８６％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.80-1.48(m,8H) 1.49-1.97(m,5H) 2.22-2.37(m,1H) 2.71-2.91(m,2H) 4.70(d,J=9.6Hz,1H) 7.30(s,1H) 7.59(d,J=8.6Hz,2H) 7.65(d,J=8.6Hz,2H)
（２）４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メチル）アミノ］安息香酸
上記で合成した３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン（１．００ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（７８０ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．５５ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（５４７ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して暗褐色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間、加熱還流下で３０分間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（１０ｍＬ）を加え、減圧下有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７，容積比）で精製し、褐色油状物を得た。得られた油状物を酢酸エチルに溶解し、１規定塩酸および食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（３６９ｍｇ，２９％）を淡褐色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.94-1.32(m,5H) 1.38(t,J=7.5Hz,3H) 1.55-1.86(m,5H) 1.96-2.06(m,1H) 2.83-3.01(m,2H) 4.26(d,J=7.5Hz,2H) 6.49(d,J=8.9Hz,2H) 7.09(s,1H) 7.54(d,J=8.7Hz,2H) 7.59(d,J=8.7Hz,2H) 7.82(d,J=8.9Hz,2H)
（３）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記で合成した４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メチル）アミノ］安息香酸（１２０ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７５．２ｍｇ，５５％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.94-1.30(m,5H) 1.38(t,J=7.6Hz,3H) 1.53-1.85(m,5H) 1.96-2.06(m,1H) 2.66(t,J=5.7Hz,2H) 2.80-3.03(m,2H) 3.60-3.70(m,2H) 4.23(d,J=7.2Hz,1H) 6.49(d,J=8.7Hz,2H) 6.54(t,J=6.4Hz,1H) 7.09(s,1H) 7.49-7.62(m,6H)
実施例７２
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
実施例７１の（２）で合成した４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］チオフェン−３−イル｝メチル）アミノ］安息香酸（１４３ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４５．９ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７７．４ｍｇ，４６％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.93-1.31(m,5H) 1.37(t,J=7.4Hz,3H) 1.54-1.86(m,5H) 1.96-2.08(m,1H) 2.69(t,J=6.2Hz,2H) 2.80-3.03(m,2H) 3.06(s,3H) 3.71(t,J=6.2Hz,2H) 4.21(d,J=7.3Hz,1H) 6.48(d,J=8.7Hz,2H) 7.11(s,1H) 7.20-7.28(m,2H) 7.52-7.63(m,4H)
実施例７３
３−｛［（４−｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メトキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１）２−エチル−５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）チオフェン−３−カルボン酸エチル
実施例６９の（４）で合成した５−ブロモ−２−エチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（３．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液に−４５℃で１．０Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（１３．７ｍＬ）を滴下して加えた。アルゴン雰囲気下で１時間かき混ぜた後、追加で１．０Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（１３．７ｍＬ）を滴下して加え、１時間かき混ぜた。３−ヘプタノン（６．０４ｍＬ）を滴下して加え、−４５℃で１時間、室温で１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７，容積比）で精製し、標記目的化合物（３．０６ｇ，定量的）を無色油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.87(t,J=7.5Hz,6H) 1.31(t,J=7.5Hz,3H) 1.36(t,J=7.2Hz,3H) 1.79-1.89(m,4H) 3.17(q,J=7.5Hz,2H) 4.29(q,J=7.2Hz,2H) 7.12(s,1H)
（２）２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−カルボン酸エチル
上記で合成した２−エチル−５−（１−エチル−１−ヒドロキシプロピル）チオフェン−３−カルボン酸エチル（３．７１ｇ）のトリフルオロ酢酸（３５ｍＬ）の溶液にトリエチルシラン（６．６１ｍＬ）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンのみ）で精製し、標記目的化合物（２．２８ｇ，６５％）を無色油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.85(t,J=7.4Hz,6H) 1.30(t,J=7.5Hz,3H) 1.36(t,J=7.2Hz,3H) 1.44-1.76(m,4H) 2.49-2.60(m,1H) 3.16(q,J=7.5Hz,2H) 4.28(q,J=7.2Hz,2H) 7.04(s,1H)
（３）２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−カルバルデヒド
上記で合成した２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−カルボン酸エチル（１．９８ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に０℃で１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液（１５．５ｍＬ）を加え、１時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸および食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して無色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）溶液に活性二酸化マンガン（１０．０ｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．４０ｇ，８６％）を黄色油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.85(t,J=7.2Hz,6H) 1.36(t,J=7.5Hz,3H) 1.42-1.78(m,4H) 2.51-2.63(m,1H) 3.17(q,J=7.5Hz,2H) 7.03(s,1H) 9.95(s,1H)
（４）シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メタノール
上記で合成した２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−カルバルデヒド（１．６３ｇ）を用い、実施例６９の（７）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．４４ｇ，６３％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.79-0.88(m,6H) 0.96-1.39(m,9H) 1.42-1.83(m,9H) 2.06-2.16(m,1H) 2.49-2.60(m,1H) 2.64-2.86(m,2H) 4.35(dd,J=8.3,3.2Hz,1H) 6.59(s,1H)
（５）４−｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メトキシ｝安息香酸
上記で合成したシクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メタノール（４４０ｍｇ）を用い、実施例６９の（８）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４５８ｍｇ，７４％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.70(t,J=7.2Hz,3H) 0.77(t,J=7.2Hz,3H) 0.78-0.89(m,1H) 0.95-1.31(m,8H) 1.38-1.91(m,9H) 2.04-2.14(m,1H) 2.41-2.52(m,1H) 2.69-2.90(m,2H) 4.87(d,J=7.5Hz,1H) 6.47(s,1H) 6.81(d,J=8.7Hz,2H) 7.91(d,J=8.7Hz,2H)
（６）３−｛［（４−｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メトキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した４−｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メトキシ｝安息香酸（２００ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１２４ｍｇ，５３％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.69(t,J=7.3Hz,3H) 0.75(t,J=7.3Hz,3H) 0.90-1.31(m,8H) 1.33-1.89(m,9H) 2.01-2.12(m,1H) 2.25-2.37(m,2H) 2.38-2.51(m,1H) 2.60-2.86(m,2H) 3.35-3.51(m,2H) 4.79(d,J=7.3Hz,1H) 6.47(s,1H) 6.71(d,J=8.7Hz,2H) 6.95-7.08(m,1H) 7.57(d,J=8.7Hz,2H)
実施例７４
３−｛［（４−｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メトキシ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
実施例７３の（５）で合成した４−｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メトキシ｝安息香酸（２１２ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（８０．４ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（９９．２ｍｇ，３９％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.71(t,J=7.3Hz,3H) 0.77(t,J=7.3Hz,3H) 0.92-1.31(m,8H) 1.35-1.89(m,9H) 2.03-2.15(m,1H) 2.34-2.54(m,3H) 2.64-2.94(m,5H) 3.52-3.68(m,2H) 4.79(d,J=7.3Hz,1H) 6.49(s,1H) 6.74(d,J=8.8Hz,2H) 7.19(d,J=8.8Hz,2H)
実施例７５
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
（１）３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン
実施例７３の（４）で合成したシクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メタノール（１．００ｇ）を用い、実施例７１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．０５ｇ，９９％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.74-0.89(m,7H) 0.95-1.32(m,7H) 1.41-1.92(m,9H) 2.23-2.43(m,1H) 2.49-2.60(m,1H) 2.63-2.84(m,2H) 4.65(d,J=9.0Hz,1H) 6.62(s,1H)
（２）４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）安息香酸
上記で合成した３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン（１．０５ｇ）を用い、実施例７１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（６９１ｍｇ，５０％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.70-0.82(m,6H) 0.90-1.33(m,8H) 1.36-1.83(m,9H) 1.90-2.03(m,1H) 2.41-2.54(m,1H) 2.69-2.92(m,2H) 4.21(d,J=7.2Hz,1H) 6.42(s,1H) 6.48(d,J=8.7Hz,2H) 7.82(d,J=8.7Hz,2H)
（３）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成した４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）安息香酸（２６３ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１８６ｍｇ，６０％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.67-0.83(m,6H) 0.90-1.31(m,9H) 1.35-1.82(m,9H) 1.90-2.03(m,1H) 2.40-2.52(m,1H) 2.61(t,J=5.6Hz,2H) 2.68-2.90(m,2H) 3.57-3.69(m,2H) 4.16(d,J=7.5Hz,1H) 6.42(s,1H) 6.46(d,J=8.7Hz,2H) 6.62(t,J=5.8Hz,1H) 7.51(d,J=8.7Hz,2H)
実施例７６
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
実施例７５の（２）で合成した４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−エチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）安息香酸（２５０ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（９５．１ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１８６ｍｇ，６２％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.73(t,J=6.7Hz,3H) 0.78(t,J=6.7Hz,3H) 0.90-1.33(m,9H) 1.36-1.83(m,9H) 1.91-2.03(m,1H) 2.41-2.53(m,1H) 2.64-2.92(m,4H) 3.06(s,3H) 3.72(t,J=6.1Hz,2H) 4.16(d,J=7.2Hz,1H) 6.42(s,1H) 6.47(d,J=8.6Hz,2H) 7.23(d,J=8.6Hz,2H)
実施例７７
３−［（｛４−［シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１）（５−ブロモ−２−エチルチオフェン−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール
実施例６９の（４）で合成した５−ブロモ−２−エチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（３．６９ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４０ｍＬ）に０℃で１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液（２６．４ｍＬ）を加え、１時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸および食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して淡黄色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に活性二酸化マンガン（１５．８ｇ）を加え、室温で終夜、５０℃で２時間かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮し褐色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン（６０ｍＬ）の溶液に−７８℃で１．０Ｍシクロヘキシルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（３９．６ｍＬ）を滴下して加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７，容積比）で精製し、標記目的化合物（２．５３ｇ，６０％）を黄色油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.77-0.92(m,1H) 0.95-1.43(m,8H) 1.60-1.71(m,3H) 1.74-1.84(m,1H) 2.04-2.18(m,1H) 2.63-2.90(m,2H) 4.33-4.39(m,1H) 7.25(s,1H)
（２）４−［（５−ブロモ−２−エチルチオフェン−３−イル）（シクロヘキシル）メトキシ］安息香酸メチル
上記で合成した（５−ブロモ−２−エチルチオフェン−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール（１．５０ｇ）、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（９０４ｍｇ）、１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（２．５０ｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）の混合物にトリブチルホスフィン（２．４７ｍＬ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、析出物をろ過により除去し、ジイソプロピルエーテルで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．２０ｇ，５５％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.97-1.35(m,8H) 1.42-1.56(m,1H) 1.61-1.92(m,4H) 2.02-2.14(m,1H) 2.72-2.94(m,2H) 3.85(s,3H) 4.85(d,J=7.5Hz,1H) 6.75-6.81(m,3H) 7.88(d,J=8.7Hz,2H)
（３）４−［シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メトキシ］安息香酸メチル
上記で合成した４−［（５−ブロモ−２−エチルチオフェン−３−イル）（シクロヘキシル）メトキシ］安息香酸メチル（１．２０ｇ）のＮ−メチルピロリドン（３０ｍＬ）溶液に０．５Ｍシクロヘキシル亜鉛ブロミド テトラヒドロフラン溶液（８．２２ｍＬ）およびビス（トリｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（７０．０ｍｇ）を０℃で加え、アルゴン雰囲気下、８０℃に加熱して１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１９，容積比）で精製し、標記目的化合物（０．５６ｇ，４６％）を無色油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ 0.93-1.41(m,12H) 1.44-1.52(m,1H) 1.62-1.88(m,8H) 1.90-2.00(m,2H) 2.02-2.13(m,1H) 2.56-2.68(m,1H) 2.69-2.94(m,2H) 3.84(s,3H) 4.85(d,J=7.5Hz,1H) 6.50(s,1H) 6.79(d,J=8.7Hz,2H) 7.86(d,J=8.7Hz,2H)
（４）４−［シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メトキシ］安息香酸
上記で合成した４−［シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メトキシ］安息香酸メチル（５６０ｍｇ）、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、標記目的化合物（１９４ｍｇ，３６％）を無色結晶として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.93-1.42(m,12H) 1.43-1.88(m,9H) 1.90-2.01(m,2H) 2.03-2.15(m,1H) 2.55-2.69(m,1H) 2.70-2.97(m,2H) 4.87(d,J=7.6Hz,1H) 6.51(s,1H) 6.82(d,J=9.1Hz,2H) 7.92(d,J=9.1Hz,2H)
（５）３−［（｛４−［シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メトキシ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
上記で合成した４−［シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メトキシ］安息香酸（２００ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１１３ｍｇ，４８％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.90-1.39(t,13H) 1.41-1.51(m,1H) 1.59-1.84(m,7H) 1.88-1.99(m,2H) 2.01-2.12(m,1H) 2.37-2.50(m,2H) 2.53-2.89(m,3H) 3.47-3.57(m,2H) 4.80(d,J=7.6Hz,1H) 6.50(s,1H) 6.74(d,J=8.7Hz,2H) 6.76-6.87(m,1H) 7.56(d,J=8.7Hz,2H)
実施例７８
３−［（｛４−［シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メトキシ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
実施例７７の（４）で合成した４−［シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メトキシ］安息香酸（２００ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７３．８ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１０３ｍｇ，４３％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.92-1.53(m,14H) 1.60-1.86(m,7H) 1.91-2.01(m,2H) 2.03-2.14(m,1H) 2.57-2.90(m,5H) 3.00(s,3H) 3.64-3.77(m,2H) 4.80(d,J=7.6Hz,1H) 6.52(s,1H) 6.78(d,J=8.7Hz,2H) 7.26(d,J=8.7Hz,2H)
実施例７９
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１）シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メタノール
実施例７７の（１）で合成した（５−ブロモ−２−エチルチオフェン−３−イル）（シクロヘキシル）メタノール（１．０３ｇ）を用いて、実施例７７の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（５６２ｍｇ，５４％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.74-0.91(m,1H) 0.95-1.48(m,13H) 1.54-1.84(m,8H) 1.98-2.16(m,3H) 2.63-2.85(m,3H) 4.35(dd,J=8.1,3.0Hz,1H) 6.63(s,1H)
（２）３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン
上記で合成したシクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メタノール（５６２ｍｇ）を用いて、実施例７１の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（５９６ｍｇ，定量的）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.74-0.89(m,1H) 0.95-1.56(m,13H) 1.60-1.87(m,7H) 1.98-2.07(m,2H) 2.22-2.33(m,1H) 2.62-2.83(m,3H) 4.65(d,J=9.3Hz,1H) 6.65(s,1H)
（３）４−｛［シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝安息香酸
上記で合成した３−［クロロ（シクロヘキシル）メチル］−５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン（５９６ｍｇ）を用いて、実施例７１の（２）と同様の操作を行い、標記目的化合物（５８４ｍｇ，７５％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.83-1.43(m,12H) 1.46-1.83(m,9H) 1.91-2.03(m,3H) 2.58-2.93(m,3H) 4.21(d,J=7.6Hz,1H) 6.45(s,1H) 6.48(d,J=8.9Hz,2H) 7.82(d,J=8.9Hz,2H)
（４）３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した４−｛［シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（２５４ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（８９．２ｍｇ，３０％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.86-1.42(m,13H) 1.45-1.83(m,8H) 1.90-2.02(m,3H) 2.57-2.90(m,5H) 3.58-3.68(m,2H) 4.16(d,J=7.6Hz,1H) 6.41-6.50(m,3H) 6.55-6.63(m,1H) 7.51(d,J=8.7Hz,2H)
実施例８０
３−｛［（４−｛［シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
実施例７９の（３）で合成した４−｛［シクロヘキシル（５−シクロヘキシル−２−エチルチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝安息香酸（２３３ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（８６．０ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２０８ｍｇ，７４％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.89-1.43(m,13H) 1.45-1.84(m,8H) 1.89-2.04(m,3H) 2.55-2.92(m,5H) 3.07(s,3H) 3.72(t,J=6.5Hz,2H) 4.15(d,J=7.3Hz,1H) 6.41-6.50(m,3H) 7.24(d,J=8.7Hz,2H)
実施例８１
３−｛［（４−｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メトキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１）２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−カルボン酸エチル
実施例６９の（４）で合成した５−ブロモ−２−エチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（５．００ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）の溶液に−４０℃で１．０Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（２８．５ｍＬ）を滴下して加え、アルゴン雰囲気下で１．５時間かき混ぜた。イソブチルアルデヒド（８．６７ｍＬ）を滴下して加え、−４０℃で１時間、室温で１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物のトリフルオロ酢酸（５０ｍＬ）の溶液にトリエチルシラン（９．１０ｍＬ）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２４，容積比）で精製し、標記目的化合物（３．６７ｇ，８０％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.94(d,J=6.6Hz,6H) 1.29(t,J=7.5Hz,3H) 1.35(t,J=7.2Hz,3H) 1.77-1.93(m,1H) 2.57(d,J=6.6Hz,2H) 3.15(q,J=7.5Hz,2H) 4.28(q,J=7.2Hz,2H) 7.02(s,1H)
（２）２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−カルバルデヒド
上記で合成した２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−カルボン酸エチル（３．６７ｇ）を用い、実施例７３の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．１８ｇ，７３％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.94(d,J=6.6Hz,6H) 1.36(t,J=7.5Hz,3H) 1.78-1.94(m,1H) 2.57-2.62(m,1H) 3.16(q,J=7.5Hz,2H) 7.01(s,1H) 9.95(s,1H)
（３）シクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メタノール
上記で合成した２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−カルバルデヒド（２．１８ｇ）を用い、実施例６９の（７）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．５３ｇ，８１％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.76-1.41(m,16H) 1.54-1.70(m,3H) 1.74-1.89(m,2H) 2.07-2.16(m,1H) 2.58(d,J=6.6Hz,2H) 2.65-2.83(m,2H) 4.35(dd,J=8.3,3.2Hz,1H) 6.59(s,1H)
（４）４−｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メトキシ｝安息香酸
上記で合成したシクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メタノール（７００ｍｇ）を用い、実施例６９の（８）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７１３ｍｇ，７１％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.83(d,J=6.8Hz,3H) 0.86(d,J=6.8Hz,3H) 0.93-1.32(m,9H) 1.44-1.90(m,5H) 2.03-2.14(m,1H) 2.51(d,J=7.2Hz,2H) 2.69-2.93(m,2H) 4.88(d,J=7.6Hz,1H) 6.48(s,1H) 6.82(d,J=8.7Hz,2H) 7.92(d,J=8.7Hz,2H)
（５）３−｛［（４−｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メトキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した４−｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メトキシ｝安息香酸（２５８ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１７３ｍｇ，５７％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.76-0.90(m,6H) 0.92-1.32(m,9H) 1.43-1.54(m,1H) 1.60-1.89(m,4H) 2.03-2.13(m,1H) 2.45-2.55(m,4H) 2.66-2.90(m,2H) 3.52-3.63(m,2H) 4.82(d,J=7.5Hz,1H) 6.47(s,1H) 6.71-6.82(m,3H) 7.57(d,J=8.9Hz,2H)
実施例８２
３−｛［（４−｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メトキシ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
実施例８１の（４）で合成した４−｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メトキシ｝安息香酸（２５６ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１０１ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１５９ｍｇ，５１％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.80-0.91(m,6H) 0.93-1.29(m,9H) 1.43-1.54(m,1H) 1.62-1.89(m,4H) 2.04-2.15(m,1H) 2.52(d,J=7.2Hz,2H) 2.63-2.90(m,4H) 3.02(s,3H) 3.65-3.78(m,2H) 4.81(d,J=7.5Hz,1H) 6.49(s,1H) 6.79(d,J=8.6Hz,2H) 7.26(d,J=8.6Hz,2H)
実施例８３
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
（１）４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）安息香酸
実施例８１の（３）で合成したシクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メタノール（１．２５ｇ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に塩化チオニル（６５０．７μＬ）を加え、１００℃で１時間かき混ぜた。反応混合物を０℃に冷却した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物、４−アミノ安息香酸メチル（１．３５ｇ）、ヨウ化ナトリウム（１．３４ｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（９４５ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸および食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：９，容積比）で精製し、淡褐色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた。反応混合物に酸性になるまで１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３，容積比）で精製し、淡褐色固体を得た。得られた固体を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、標記目的化合物（５２８ｍｇ，３０％）を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.83-0.90(m,6H) 0.91-1.33(m,8H) 1.47-1.84(m,6H) 1.92-2.03(m,1H), 2.52(d,J=7.0Hz,2H) 2.69-2.93(m,2H) 4.21(d,J=7.5Hz,1H) 6.41(s,1H) 6.48(d,J=8.8Hz,2H) 7.82(d,J=8.8Hz,2H)
（２）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成した４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）安息香酸（２５０ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１３２ｍｇ，４５％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.82-0.89(m,6H) 0.91-1.33(m,8H) 1.46-1.84(m,6H) 1.92-2.02(m,1H) 2.51(d,J=7.0Hz,2H) 2.58-2.68(m,2H) 2.68-2.91(m,2H) 3.59-3.71(m,2H) 4.16(d,J=7.5Hz,1H) 6.41(s,1H) 6.46(d,J=8.7Hz,2H) 6.55-6.68(m,1H) 7.51(d,J=8.7Hz,2H)
実施例８４
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
実施例８３の（１）で合成した４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）安息香酸（２５０ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（９８．５ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２３２ｍｇ，７６％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.82-0.90(m,6H) 0.90-1.33(m,8H) 1.47-1.86(m,6H) 1.93-2.03(m,1H) 2.52(d,J=7.0Hz,2H) 2.63-2.91(m,4H) 3.05(s,3H) 3.72(t,J=6.5Hz,2H) 4.15(d,J=7.3Hz,1H) 6.41(s,1H) 6.46(d,J=8.6Hz,2H) 7.22(d,J=8.6Hz,2H)
実施例８５
３−｛［（４−｛シクロヘキシル［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−エチルチオフェン−３−イル］メトキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
（１）２−エチル−５−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）チオフェン−３−カルボン酸エチル
実施例６９の（４）で合成した５−ブロモ−２−エチルチオフェン−３−カルボン酸エチル（５．００ｇ）とテトラヒドロ−４Ｈ−チオピラン−４−オン（６．６２ｇ）を用い、実施例７３の（１）と同様の操作を行い、標記目的化合物（４．１６ｇ，７３％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.31(t,J=7.5Hz,3H) 1.36(t,J=7.2Hz,3H) 1.78(s,1H) 2.17-2.24(m,4H) 2.46-2.56(m,2H) 3.04-3.16(m,2H) 3.17(q,J=7.5Hz,2H) 4.29(q,J=7.2Hz,2H) 7.24(s,1H)
（２）２−エチル−５−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）チオフェン−３−カルバルデヒド
上記で合成した２−エチル−５−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）チオフェン−３−カルボン酸エチル（４．１６ｇ）を用い、実施例７３の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．２８ｇ，６４％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.38(t,J=7.5Hz,3H) 1.82(s,1H) 2.16-2.24(m,4H) 2.46-2.56(m,2H) 3.04-3.24(m,4H) 7.22(s,1H) 9.96(s,1H)
（３）４−｛４−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル］−５−エチルチオフェン−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール
上記で合成した２−エチル−５−（４−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）チオフェン−３−カルバルデヒド（２．２８ｇ）を用い、実施例６９の（７）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．２８ｇ，７５％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.76-0.93(m,1H) 0.96-1.41(m,8H) 1.51-1.85(m,6H) 2.04-2.14(m,1H) 2.16-2.25(m,4H) 2.45-2.56(m,2H) 2.66-2.87(m,2H) 3.03-3.16(m,2H) 4.34-4.41(m,1H) 6.84(s,1H)
（４）４−｛シクロヘキシル［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−エチルチオフェン−３−イル］メトキシ｝安息香酸
上記で合成した４−｛４−［シクロヘキシル（ヒドロキシ）メチル］−５−エチルチオフェン−２−イル｝テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−オール（１．０１ｇ）を用い、実施例６９の（８）と同様の操作を行い、標記目的化合物（７０６ｍｇ，５４％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.94-1.36(m,8H) 1.44-1.56(m,1H) 1.61-1.90(m,4H) 2.03-2.14(m,1H) 2.58-2.66(m,2H) 2.72-2.96(m,4H) 3.24-3.30(m,2H) 4.88(d,J=7.2Hz,1H) 6.16-6.22(m,1H) 6.74(s,1H) 6.82(d,J=8.9Hz,2H) 7.93(d,J=8.9Hz,2H)
（５）３−｛［（４−｛シクロヘキシル［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−エチルチオフェン−３−イル］メトキシ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した４−｛シクロヘキシル［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−エチルチオフェン−３−イル］メトキシ｝安息香酸（２５０ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（８８．４ｍｇ，３２％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.93-1.31(m,8H) 1.44-1.54(m,1H) 1.61-1.89(m,4H) 2.03-2.16(m,1H) 2.56-2.93(m,8H) 3.23-3.29(m,2H) 3.61-3.71(m,2H) 4.84(d,J=7.5Hz,1H) 6.15-6.21(m,1H) 6.61-6.70(m,1H) 6.73(s,1H) 6.79(d,J=8.7Hz,2H) 7.60(d,J=8.7Hz,2H)
実施例８６
３−｛［（４−｛シクロヘキシル［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−エチルチオフェン−３−イル］メトキシ｝フェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸
Figure 2009057784
実施例８５の（４）で合成した４−｛シクロヘキシル［５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−チオピラン−４−イル）−２−エチルチオフェン−３−イル］メトキシ｝安息香酸（２３４ｍｇ）と３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９．８ｍｇ）を用い、実施例６９の（９）と同様の操作を行い、標記目的化合物（８９．２ｍｇ，３３％）を得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.82-1.34(m,8H) 1.42-1.55(m,1H) 1.60-1.89(m,4H) 2.03-2.16(m,1H) 2.55-2.92(m,8H) 3.02(s,3H) 3.22-3.31(m,2H) 3.61-3.81(m,2H) 4.81(d,J=7.7Hz,1H) 6.19(t,J=4.3Hz,1H) 6.75(s,1H) 6.78(d,J=8.7Hz,2H) 7.23-7.32(m,2H)
実施例８７
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
実施例１０の合成中間体３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛２−エチル−５−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］フラン−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸エチル（８８０ｍｇ）をエタノール−へキサン（１：１、容積比）に溶解し、CHIRALPAK AD（50ｍｍID×500ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたHPLCに付し、移動相としてエタノール−へキサン（１：１、容積比）を用い、３０℃、流速６０ｍＬ/ｍｉｎで溶出し、保持時間１２分のピークを分取し、濃縮して得られた非晶質体（３５９ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（２ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（３３０ｍｇ、９７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91-1.26 (m, 8 H) 1.59-1.77 (m, 5 H) 1.98-2.13 (m, 1 H) 2.43-2.57 (m, 2 H) 2.69-2.85 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 4.05-4.17 (m, 1 H)6.24 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.96 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.77 (q, J=8.60 Hz, 3 H)
実施例８８
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例１０の合成中間体3-[({4-[(シクロヘキシル{2-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（８８０ｍｇ）をエタノール−へキサン（１：１、容積比）に溶解し、CHIRALPAK AD（50ｍｍID×500ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたHPLCに付し、移動相としてエタノール−へキサン（１：１、容積比）を用い、３０℃、流速６０ｍＬ/ｍｉｎで溶出し、保持時間２９分のピークを分取し、濃縮して得られた非晶質体（３５５ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（２ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（３３６ｍｇ、９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91-1.26 (m, 8 H) 1.59-1.77 (m, 5 H) 1.98-2.13 (m, 1 H) 2.43-2.57 (m, 2 H) 2.69-2.85 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 4.05-4.17 (m, 1 H)6.24 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.96 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.60 Hz, 2 H) 7.77 (q, J=8.60 Hz, 3 H)
実施例８９
3-{[(4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メトキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
５−ブロモ−２−メチル−３−フランカルボン酸メチル（実施例49（１））（７．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、（５−ブロモ−２−メチルフラン−３−イル）メタノール（５．７ｇ、６０％）を油状物として得た。得られた（５−ブロモ−２−メチルフラン−３−イル）メタノール（５．５ｇ）および二酸化マンガン（１５ｇ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）懸濁液を４０℃で２日間攪拌した。二酸化マンガンを濾別し、濾液を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．８ｇ、５１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.59(s,3H) 6.62(s,1H) 9.85(s,1H)
（２） 2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．９ｇ）、３−ピリジンボロン酸（１．５ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．３ｇ、７３％）を白色固体として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 2.70(s,3H) 7.01(s,1H) 7.34(dd,J=5.11,7.76Hz,1H) 7.92(dt,J=2.04,8.05Hz,1H) 8.55(dd,J=1.70,4.73Hz,1H)8.93(d,J=1.89Hz,1H)9.99(s,1H)
（３） シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-カルバルデヒド（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．４ｇ、８１％）を油状物として得た。
1H NMR (300MHz,CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77-1.36(m,5H)1.41-1.90(m,5H)2.04-2.09(m,1H)2.34(s,3H)4.32(dd,J=2.46,7.76Hz,1H) 6.69(s,1H) 7.19-7.34(m,2H)7.87(dt,J=2.04,8.05Hz,1H) 8.44(dd,J=1.70,4.73Hz,1H) 8.87(d,J=1.89Hz,1H)
（４）4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸
上記反応で得られたシクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メタノール（４０７ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（０．７ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７５７ｍｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（５％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチルを非晶質体として得た。得られた4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチルをメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２７５ｍｇ、４７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02-1.33 (ｍ, 5 H) 1.63-1.89 (ｍ, ５ H) 2.06-2.11 (ｍ, ２ H) 2.38 (s, 3 H) 4.84 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 6.87 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.87 (t, J=1.88 Hz, 1 H) 7.95 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 8.43-8.44 (ｍ, 1 H) 8.85 (s, 1 H)
（５） 3-{[(4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メトキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸（１３７ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（５９μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１０４ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.97 (m, 7 H) 1.44-1.93 (m, ５ H) 2.03-2.07 (ｍ, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.45 (t, J=7.16 Hz, 3 H) 3.39 (d, J=5.46 Hz, 2 H) 5.10 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=7.91, 4.71 Hz, 1 H) 7.71 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.95 (dt, J=8.01, 1.74 Hz, 1 H) 8.24-8.33 (m, 1 H) 8.41 (dd, J=4.71, 1.51 Hz, 1 H) 8.84 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 12.17 (brs, 1 H)
実施例９０
3-{[(4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メトキシ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸（１３７ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（５５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（５９μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１０４ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90-1.28 (m, 5H) 1.52-1.93 (m, 5 H) 2.05 (d, J=11.68 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.50-2.56 (m, 2H) 2.81-2.96 (m, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.51 (brs, 2 H) 5.04 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.01 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.38 (dd, J=8.10, 4.71 Hz, 1 H) 7.96 (dt, J=7.91, 1.79 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 8.76-8.96 (m, 1 H) 12.26 (s, 1 H)
実施例９１
3-{[(4-{シクロヘキシル[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メトキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
５−ブロモ−２−メチルフラン−3−カルバルデヒド（１．９ｇ）、４−メトキシフェニルボロン酸（１．８ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．９ｇ、９１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.65 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.77 (d, J=3.77 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 9.95 (s, 1 H)
（２） シクロヘキシル[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１３．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．６ｇ、９５％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.73-1.37 (m, 5 H) 1.50-1.81 (m, 5 H) 2.05 (d, J=4.33 Hz, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.28 (dd, J=7.91, 2.83 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.90 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=9.04 Hz, 2 H)
（４）4-{シクロヘキシル[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メトキシ}安息香酸
上記反応で得られたシクロヘキシル[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（６０１ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（１．０ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．０ｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから１２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-{シクロヘキシル[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチルを非晶質体として得た。得られた4-{シクロヘキシル[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチルをメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（３６２ｍｇ、３８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.92-1.37 (m, 5 H) 1.59-1.94 (m, 5 H) 2.01-2.22 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 3.81 (s, 3 H) 4.80 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 6.87 (d, J=7.57 Hz, 4 H) 7.50 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=9.09 Hz, 2 H)
（５） 3-{[(4-{シクロヘキシル[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メトキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{シクロヘキシル[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メトキシ}安息香酸（１８１ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（７７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７７ｍｇ）、トリエチルアミン（７０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０４ｍｇ、９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.31 (m, 5 H) 1.50-1.89 (m, 5 H) 2.02 (brs, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.44 (t, J=7.16 Hz, 2 H) 3.24-3.49 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 5.05 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 6.92 (d, J=8.85 Hz, 4 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 8.30 (t, J=5.37 Hz, 1 H)
実施例９２
3-{[(4-{シクロヘキシル[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メトキシ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{シクロヘキシル[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メトキシ}安息香酸（１８１ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（６６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７７ｍｇ）、トリエチルアミン（７０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１１ｍｇ、９７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.17 (m, 5 H) 1.52-1.87 (m, 5 H) 2.03-2.07 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.44-2.57 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 4.99 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.91 (t, J=8.57 Hz, 4 H) 7.26 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.67 Hz, 2 H)
実施例９３
3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}ピリジン
シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メタノール（１．６ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．３ｍＬ）を添加し、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．７ｇ、１００％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89-1.33 (m, 5 H) 1.54-1.93 (m, 5 H) 2.09-2.25 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 4.59 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.87 (dd, J=8.14, 5.49 Hz, 1 H) 8.40-8.50 (m, 1 H) 8.53 (d, J=5.68 Hz, 1 H) 8.98 (d, J=1.89 Hz, 1 H)
（２） 4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}ピリジン（１．７ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．８ｇ）、炭酸ナトリウム（１．２７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を１００℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム（６ｍＬ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．２ｇ、５２％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01-1.30 (m, 5 H) 1.58-1.84 (m, 5 H) 1.90-2.02 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 4.12 (m, 1 H) 6.53 (d, J=7.57 Hz, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 7.85 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.43 (d, J=4.54 Hz, 1 H) 8.84 (s, 1 H)
（３） 3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（５８６ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（２７６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２７６ｍｇ）、トリエチルアミン（２５０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（３．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（６８５ｍｇ、９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.20 (m, 5 H) 1.56-1.77 (m, 7 H) 2.01-2.06 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.36 (q, J=5.68 Hz, 2 H) 4.12 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=7.38, 4.73 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.90 (dd, J=8.14, 2.08 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.41 (dd, J=4.92, 1.51 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 12.14 (brs, 1 H)
実施例９４
3-[{[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（５８６ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（２３６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２７６ｍｇ）、トリエチルアミン（２５０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（３．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（５４４ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90-1.27 (m, 5 H) 1.56-1.76 (m, 5 H) 2.02-2.06 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.42-2.59 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.08 (t, J=7.38 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.38 (dd, J=7.95, 4.92 Hz, 1 H) 7.91 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=3.41 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=1.89 Hz, 1 H)
実施例９５
3-{[(4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メトキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．９ｇ）、４−ピリジンボロン酸（１．５ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（０．７ｇ、３８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.71 (s, 3 H) 7.15 (s, 1 H) 7.51 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 8.64 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 9.99 (s, 1 H)
（３） シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-カルバルデヒド（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．３ｇ、６９％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.73-1.39 (m, 5 H) 1.42-1.96 (m, 5 H) 2.05-2.08 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 4.33 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.45 (d, J=6.22 Hz, 2 H) 8.47-8.65 (m, 2 H)
（４）4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸
上記反応で得られたシクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メタノール（４０７ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（０．７ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７５７ｍｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（５％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチルを非晶質体として得た。得られた4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチルをメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去することで標記目的化合物（２６１ｍｇ、４５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02-1.32 (m, 5 H) 1.52-2.16 (m, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 4.85 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=8.71 Hz, 3 H) 7.52 (d, J=5.30 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.55 (brs, 2 H)
（５） 3-{[(4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メトキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸（１２９ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（６１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６１ｍｇ）、トリエチルアミン（５６μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１２４ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.06-1.27 (m, 5 H) 1.47-1.94 (m, 5 H) 2.02-2.06 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.45 (t, J=7.25 Hz, 2 H) 3.21-3.52 (m, 2 H) 5.12 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.54 (dd, J=4.71, 1.51 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 8.20-8.39 (m, 1 H) 8.51 (dd, J=4.52, 1.51 Hz, 2 H) 12.17 (s, 1 H)
実施例９６
3-{[(4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メトキシ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸（１３７ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（５２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７７ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６１ｍｇ）、トリエチルアミン（５６μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１３０ｍｇ、８４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01-1.27 (m, 5 H) 1.49-1.87 (m, 5 H) 2.03-2.06 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.47-2.57 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 3.52 (brs, 2 H) 5.06 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.91 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.27 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.48-7.63 (m, 2 H) 8.51 (d, J=6.03 Hz, 2 H) 12.26 (brs, 1 H)
実施例９７
3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 4-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}ピリジン
シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メタノール（０．９ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．７ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．９ｇ、１００％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.80-1.40 (m, 5 H) 1.46-1.95 (m, 5 H) 2.15-2.18 (m, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 4.59 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.29 (s, 1 H) 7.91 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 8.59 (d, J=6.82 Hz, 2 H)
（２） 4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた4-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}ピリジン（０．９ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．０ｇ）、炭酸ナトリウム（０．７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を１００℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．７ｇ、６０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89-1.37 (m, 5 H) 1.68-1.87 (m, 5 H) 1.96 (d, J=12.12 Hz, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 4.12 (d, J=6.94 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 7.42 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 7.85 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.54 (d, J=6.06 Hz, 2 H)
（３） 3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（３９０ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１８４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８４ｍｇ）、トリエチルアミン（１１６μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（４０４ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.27 (m, 5 H) 1.55-1.77 (m, 5 H) 2.01-2.05 (m, 1 H) 2.40-2.47 (m, 5 H) 3.35-3.39 (m, 2 H) 4.14 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.39-7.57 (m, 5 H) 7.98 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 12.14 (s, 1 H)
実施例９８
3-[{[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（３９０ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１５７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８４ｍｇ）、トリエチルアミン（１１６μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（４００ｍｇ、８４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86-1.37 (m, 5 H) 1.54-1.76 (m, 4 H) 1.95-2.10 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.45-2.50 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.10 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.08 (d, J=4.54 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 8.51 (d, J=6.06 Hz, 2 H)
実施例９９
3-[({4-[シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メトキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-メチル-5-フェニル-3-フランカルボン酸エチル
2-メチル-5-フェニル-3-フランカルボン酸（５．０ｇ）、ヨウ化エチル（４．７ｇ）および炭酸カリウム（３．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０ｍＬ）懸濁液を室温で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を１規定塩酸で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（５．７ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (t, J=7.11 Hz, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 4.32 (q, J=7.11 Hz, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.24-7.30 (m, 1 H) 7.39 (t, J=7.25 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=7.54 Hz, 2 H)
（２） (2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール
2-メチル-5-フェニル-3-フランカルボン酸エチル（５．７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（４．７ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (brs, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 4.51 (s, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 7.14-7.29 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（３） 2-メチル-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール（４．７ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（１２．７ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３．６ｇ、７８％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.67 (s, 3 H) 6.91 (s, 1 H) 7.21-7.35 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=7.57 Hz, 2 H) 9.97 (s, 1 H)
（３） シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール
上記反応で得られた2-メチル-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、０．９規定シクロブチルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（１１．７ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．６ｇ、９３％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.61-1.77 (m, 2 H) 1.82-2.08 (m, ３ H) 2.14-2.20 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.54-2.82 (m, 1 H) 4.54 (dd, J=8.33, 1.89 Hz, 1 H) 6.56 (s, 1 H) 7.22 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（４）4-[シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メトキシ]安息香酸
上記反応で得られたシクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール（３６４ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（０．７ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７５７ｍｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから１２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-[シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メトキシ]安息香酸メチルを油状物として得た。得られた4-[シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メトキシ]安息香酸メチルをメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記目的化合物（２７６ｍｇ、４７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.70-2.25 (m, 4 H) 2.39 (s, 3 H) 2.73-2.97 (m, 1 H) 5.02 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.90 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.20 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（５） 3-[({4-[シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メトキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた4-[シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メトキシ]安息香酸（１２７ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（６５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（５９μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１２６ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.75-2.21 (m, 6 H) 2.41 (s, 3 H) 2.45 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 2.77-2.91 (m, 1 H) 3.34-3.48 (m, 2 H) 5.32 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 6.95 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.29 (t, J=5.30 Hz, 1 H)
実施例１００
3-[({4-[シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メトキシ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-[シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メトキシ]安息香酸（１２７ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（５５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８１ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６４ｍｇ）、トリエチルアミン（５９μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（２．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１１５ｍｇ、７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.76-2.22 (m, 6 H) 2.40 (s, 3 H) 2.46-2.50 (m, 2 H) 2.72-2.97 (m, 4 H) 3.51 (brs, 2 H) 5.26 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.93 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.20-7.28 (m, 3 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=7.57 Hz, 2 H)
実施例１０１
3-{[(4-{[シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-[クロロ(シクロブチル)メチル]-2-メチル-5-フェニルフラン
シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール（１．３ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．２ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．４ｇ、１００％）を油状物として得た。
（２） 4-{[シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記反応で得られた3-[クロロ(シクロブチル)メチル]-2-メチル-5-フェニルフラン（１．４ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．７ｇ）、炭酸ナトリウム（１．２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を１００℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６ｍＬ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．４ｇ、１８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.80-1.97 (m, 5 H) 2.06-2.25 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 2.60-2.69 (m, 1 H) 4.23 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.52 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.20 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.32 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（３） 3-{[(4-{[シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{[シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（１８１ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１９０ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.67-1.91 (m, 5 H) 2.07-2.13 (m, 1 H) 2.40-2.44 (m, 5 H) 2.61-2.69 (m, 1 H) 3.25-3.47 (m, 2 H) 4.28 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.22 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.35 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.53 (dd, J=7.95, 3.79 Hz, 4 H) 7.99 (t, J=5.49 Hz, 1 H)
実施例１０２
3-{[(4-{[シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{[シクロブチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（１８１ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０６ｍｇ、９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.71-1.87 (m, 5 H) 2.08-2.15 (m, 5 H) 2.41 (s, 3 H) 2.46-2.50 (m, 2 H) 2.60-2.73 (m, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.23 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.15 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 7.11 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
実施例１０３
3-[({4-[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） (2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール
2-メチル-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド（１．９ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、ブロモ(テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イル)マグネシウム−ジエチルエーテル溶液（３０ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．３ｇ、８６％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.12-1.54 (m, 4 H) 1.72 (brs, 1 H) 1.80-2.04 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 3.23-3.49 (m, 2 H) 3.85-3.98 (m, 1 H) 4.02-4.08 (m, 1 H) 4.31 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.59 (s, 1 H) 7.13-7.30 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（２）4-[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]安息香酸
上記反応で得られた(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール（５４５ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（１．０ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．０ｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、４−[(２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル)(テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イル)メトキシ]安息香酸メチルを油状物として得た。得られた４−[(２−メチル−５−フェニルフラン−３−イル)(テトラヒドロ−２H−ピラン−４−イル)メトキシ]安息香酸メチルをメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（２．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記目的化合物（３６１ｍｇ、４７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40-1.59 (m, 3 H) 1.87-2.24 (m, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 3.34-3.47 (m, 2 H) 3.96-4.09 (m, 2 H) 4.83 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 6.87 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=7.16 Hz, 1 H) 7.33 (t, J=7.54 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.35 Hz, 2 H) 7.96 (d, J=8.85 Hz, 2 H)
（３） 3-[({4-[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた4-[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]安息香酸（１７７ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（７７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７７ｍｇ）、トリエチルアミン（７０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１８９ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.30-1.49 (m, 3 H) 1.89-1.94 (m, 1 H) 2.04-2.13 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.44 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 3.23-3.48 (m, 3 H) 3.83-3.94 (m, 2 H) 5.14 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 6.95 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.24 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=7.35 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 8.30 (s, 1 H)
実施例１０４
3-{[(4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 4-[クロロ(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン
(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル) (テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メタノール（１．８ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．４ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．９ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.14-1.54 (m, 3 H) 1.97-2.25 (m, 2 H) 2.35 (m, 3 H) 3.17-3.50 (m, 2 H) 3.84-4.17 (m, 2 H) 4.57 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.09-7.30 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（２） 4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記反応で得られた4-[クロロ(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]テトラヒドロ-2H-ピラン（１．９ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（２．０ｇ）、炭酸ナトリウム（１．４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を１００℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６ｍＬ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．５ｇ、６５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22-1.44 (m, 3 H) 1.84-1.92 (m, 2 H) 2.39 (s, 3 H) 3.25 (q, J=13.38 Hz, 2 H) 3.81-3.93 (m, 2 H) 34.18 (brs, 1 H) 6.60 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.63-6.71 (m, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 7.23 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 7.37 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.58 (dd, J=15.07, 8.10 Hz, 4 H)
（３） 3-{[(4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アミノ}安息香酸（７４４ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（３５３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４１ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３５２ｍｇ）、トリエチルアミン（３２１μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（５．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（６９４ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.13-1.50 (m, 6 H) 1.83-1.94 (m, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.42 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.34 (dd, J=12.12, 4.92 Hz, 4 H) 3.87 (ddd, J=14.20, 10.98, 10.79 Hz, 2 H) 4.16 (t, J=8.14 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 7.23 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.54 (dd, J=7.76, 5.87 Hz, 4 H) 7.99 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 12.18 (brs, 1 H)
実施例１０５
3-{メチル[(4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メチル]アミノ}安息香酸（７４４ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（３０２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４４１ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３５２ｍｇ）、トリエチルアミン（３２１μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（５ｍＬ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（３．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（７２５ｍｇ、７５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16-1.47 (m, 3 H) 1.83-1.94 (m, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.43-2.55 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.14-3.42 (m, 2 H) 3.51 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.85 (dd, J=13.82, 10.79 Hz, 2 H) 4.12 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 7.11 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.23 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
実施例１０６
3-({[4-(シクロヘキシル{2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-ブロモ-2-(ブロモメチル)フラン-3-カルボン酸メチル
2-メチル-3-フランカルボン酸メチル（１４．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）溶液に、０℃でＮ−ブロモスクシンイミド（３９．２ｇ）を４５分以上かけて添加し、０℃で３０分間攪拌した後、４０℃で終夜攪拌した。反応液を、水にあけ、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１１．４ｇ、３８％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.87 (s, 3 H) 4.76 (s, 2 H) 6.63 (s, 1 H)
（２） 5-ブロモ-2-(メトキシメチル)フラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-(ブロモメチル)フラン-3-カルボン酸メチル（３．０ｇ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に、ナトリウムメトキシド（０．８ｇ）を０℃で添加した後、室温で終夜攪拌した。反応液を、水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．９ｇ、７７％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.41 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.70 (s, 2 H) 6.63 (s, 1 H)
（３） 2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-カルボン酸メチル
上記反応で得られた5-ブロモ-2-(メトキシメチル)フラン-3-カルボン酸メチル（１．９ｇ）、４−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（１．７ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．９ｇ、８１％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.46 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.82 (s, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.66 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.48 Hz, 2 H)
（４） 2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール
上記反応で得られた2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-カルボン酸メチル（４．２ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（３．８ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.01 (t, J=5.84 Hz, 1 H) 3.43 (s, 3 H) 4.53 (s, 2 H) 4.62 (d, J=5.65 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.62 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.29 Hz, 2 H)
（５） 2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール（３．８ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（８．６ｇ）を添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３．２ｇ、８４％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.50 (s, 3 H) 4.78 (s, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.67 (d, J=7.95 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 10.12 (s, 1 H)
（６） シクロヘキシル{2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール
上記反応で得られた2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-カルバルデヒド（３．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１６．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．９ｇ、７２％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85-1.38 (m, 5 H) 1.48-1.95 (m, 5 H) 2.01-2.04 (m, 1 H) 2.08 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 4.43 (dd, J=7.19, 3.79 Hz, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 7.62 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（７）4-(シクロヘキシル{2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)安息香酸
上記反応で得られたシクロヘキシル{2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール（５５３ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（０．７ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７５７ｍｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-(シクロヘキシル{2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)安息香酸メチルを非晶質体として得た。得られた4-(シクロヘキシル{2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)安息香酸メチルをメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで標記目的化合物（１９５ｍｇ、２７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96-1.40 (m, 5 H) 1.57-1.98 (m, 5 H) 2.09 (d, J=14.01 Hz, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 4.37-4.61 (m, 2 H) 4.44 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 4.58 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 5.01 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.96 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（８） 3-({[4-(シクロヘキシル{2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-(シクロヘキシル{2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)安息香酸（９８ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（３７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３７ｍｇ）、トリエチルアミン（３３μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（９６ｍｇ、８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91-1.37 (m, 5 H) 1.44-1.94 (m, 5 H) 2.02-2.06 (m, 1 H) 2.41 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.38 (q, J=7.00 Hz, 2 H) 4.41-4.66 (m, 2 H) 5.21 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 7.70 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 8.35 (brs, 1 H)
実施例１０７
3-[{[4-(シクロヘキシル{2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-(シクロヘキシル{2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)安息香酸（９８ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（３１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３７ｍｇ）、トリエチルアミン（３３μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（９３ｍｇ、８１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.31 (m, 5 H) 1.47-1.89 (m, 5 H) 2.03-2.05 (m, 1 H) 2.41-2.55 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 3.29 (brs, 2 H) 4.53 (q, J=12.62 Hz, 2 H) 5.16 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=7.95 Hz, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.26 (d, J=7.57 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=7.57 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=7.57 Hz, 2 H)
実施例１０８
3-({[4-(シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-ブロモ-2-(エトキシメチル)フラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-(ブロモメチル)フラン-3-カルボン酸メチル（４．５ｇ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、２０％ナトリウムエトキシド−エタノール溶液（７．８ｇ）を０℃で添加し、０℃で2時間攪拌した後、室温で終夜攪拌した。反応液を、水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．８ｇ、６７％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.23 (t, J=7.00 Hz, 3 H) 1.35 (t, J=7.00 Hz, 3 H) 3.58 (q, J=6.82 Hz, 2 H) 4.30 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 4.74 (s, 2 H) 6.63 (s, 1 H)
（２） 2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-カルボン酸メチル
上記反応で得られた5-ブロモ-2-(エトキシメチル)フラン-3-カルボン酸メチル（２．７ｇ）、４−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（２．３ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．８ｇ、８１％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=7.00 Hz, 3 H) 1.39 (t, J=7.19 Hz, 3 H) 3.64 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 4.35 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 4.86 (s, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.59-7.70 (m, 2 H) 7.80 (d, J=8.33 Hz, 2 H)
（３） 2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール
上記反応で得られた2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-カルボン酸メチル（２．７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（２．４ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (t, J=6.82 Hz, 3 H) 2.09 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 3.61 (q, J=6.82 Hz, 2 H) 4.58 (s, 2 H) 4.61 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 7.62 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.33 Hz, 2 H)
（４） 2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール（２．４ｇ）の塩化メチレン（２５ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（５．０ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（３．２ｇ、８４％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.00 Hz, 3 H) 3.67 (q, J=6.82 Hz, 2 H) 4.83 (s, 2 H) 7.10 (s, 1 H) 7.67 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 10.14 (s, 1 H)
（５） シクロヘキシル{2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール
上記反応で得られた2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-カルバルデヒド（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．２ｇ、８４％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94-1.32 (m, 8 H) 1.49-1.94 (m, 5 H) 1.99-2.06 (m, 1 H) 2.20 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 3.60 (q, J=6.82 Hz, 2 H) 4.44 (dd, J=7.38, 3.60 Hz, 1 H) 4.54 (s, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.33 Hz, 2 H)
（６）4-(シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)安息香酸
上記反応で得られたシクロヘキシル{2-(メトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール（５７４ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（２７４ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（０．７ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７５７ｍｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-(シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)安息香酸メチルを非晶質体として得た。得られた4-(シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)安息香酸メチルをメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで標記目的化合物（２８９ｍｇ、３８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02-1.32 (m, 8 H) 1.38-1.95 (m, 5 H) 2.04-2.11 (m, 1 H) 3.59 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 4.50 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 4.62 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 5.03 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.98 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（７） 3-({[4-(シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-(シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)安息香酸（１４１ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（５２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５２ｍｇ）、トリエチルアミン（４７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１４１ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.99-1.29 (m, 8 H) 1.45-1.95 (m, 5 H) 2.02-2.05 (m, 1 H) 2.40 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.30-3.44 (m, 2 H) 3.53 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 4.52 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 4.62 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 5.21 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.00 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.69 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=7.95 Hz, 2 H) 8.36 (br. s., 1 H)
実施例１０９
3-[{[4-(シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-(シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メトキシ)安息香酸（１４１ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５２ｍｇ）、トリエチルアミン（４７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（９３ｍｇ、８１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.01-1.25 (m, 8 H) 1.42-1.95 (m, 5 H) 2.02-2.06 (m, 1 H) 2.40-2.48 (m, 2 H) 2.87 (s, 3 H) 3.51 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 4.52 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.24 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=8.33 Hz, 2 H)
実施例１１０
3-[({4-[シクロヘキシル(2,5-ジメチルフラン-3-イル)メトキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） (2,5-ジメチルフラン-3-イル)メタノール
2,5-ジメチルフラン-3-カルボニル クロリド（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化ホウ素ナトリウム（３．４ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（３．８ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.24 (s, 6 H) 4.41 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 5.94 (s, 1 H)
（２） 2,5-ジメチルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた(2,5-ジメチルフラン-3-イル)メタノール（３．８ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（１５．３ｇ）を添加し、０℃で３時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．１ｇ、５６％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.27 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 6.25 (s, 1 H) 9.87 (s, 1 H)
（３） シクロヘキシル(2,5-ジメチルフラン-3-イル)メタノール
上記反応で得られた2,5-ジメチルフラン-3-カルバルデヒド（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−ジエチルエーテル溶液（２５．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３．１ｇ、８９％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.72-1.37 (m, 5 H) 1.39-1.95 (m, 5 H) 1.99-2.11 (m, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.26 (s, 3 H) 4.20 (dd, J=7.95, 2.65 Hz, 1 H) 5.88 (s, 1 H)
（４）4-[シクロヘキシル(2,5-ジメチルフラン-3-イル)メトキシ]安息香酸
上記反応で得られたシクロヘキシル(2,5-ジメチルフラン-3-イル)メタノール（５２１ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（４５６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（１．２ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（１．２ｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから１２％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-[シクロヘキシル(2,5-ジメチルフラン-3-イル)メトキシ]安息香酸メチルを油状物として得た。得られた4-[シクロヘキシル(2,5-ジメチルフラン-3-イル)メトキシ]安息香酸メチルをメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（５０１ｍｇ、６１％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88-1.38 (m, 5 H) 1.40-1.92 (m, 5 H) 2.02-2.07 (m, 1 H) 2.17 (s, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 4.73 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 5.80 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（５） 3-[({4-[シクロヘキシル(2,5-ジメチルフラン-3-イル)メトキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた4-[シクロヘキシル(2,5-ジメチルフラン-3-イル)メトキシ]安息香酸（２４６ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１３８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７３ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１３８ｍｇ）、トリエチルアミン（１２５μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１８８ｍｇ、６３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83-1.29 (m, 5 H) 1.40-1.83 (m, 5 H) 1.99 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 2.12 (s, 3 H) 2.22 (s, 4 H) 2.44 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.32-3.50 (m, 2 H) 4.96 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 5.88 (s, 1 H) 6.86 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.69 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.21-8.42 (m, 1 H)
実施例１１１
3-[({4-[シクロヘキシル(2,5-ジメチルフラン-3-イル)メトキシ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
上記反応で得られた4-[シクロヘキシル(2,5-ジメチルフラン-3-イル)メトキシ]安息香酸（２４６ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１１８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７３ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１３８ｍｇ）、トリエチルアミン（１２５μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１０２ｍｇ、３３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-1.29 (m, 5 H) 1.41-1.83 (m, 5 H) 1.98-1.02 (m, 1 H) 2.13 (s, 3 H) 2.22 (s, 3 H) 2.42-2.52 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.51 (brs, 2 H) 4.90 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 5.90 (s, 1 H) 6.84 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.24 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
実施例１１２
3-{[(4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メトキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（４．９ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（７．３ｇ）、１，１‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物 ジクロロメタン コンプレックス（１．１ｇ）、酢酸カリウム（７．７ｇ）およびジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣を２−ブロモピリジン（４．９ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（３１ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（６０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（０．８ｇ、１７％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.72 (s, 3 H) 7.22 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 7.24-7.33 (m, 1 H) 7.59-7.70 (m, 1 H) 7.73 (dd, J=7.57, 1.89 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=4.92 Hz, 1 H) 10.00 (s, 1 H)
（２） シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-カルバルデヒド（０．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．０ｇ、８３％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.80-1.37 (m, 5 H) 1.60-1.89 (m, 5 H) 2.04-2.09 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 4.32 (dd, J=7.95, 3.41 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.11 (ddd, J=7.00, 5.11, 1.51 Hz, 1 H) 7.56-7.77 (m, 2 H) 8.57 (d, J=4.16 Hz, 1 H)
（４）4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸
上記反応で得られたシクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メタノール（２７１ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１８３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（０．５ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５０５ｍｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチルを非晶質体として得た。得られた4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸メチルをメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１７４ｍｇ、４６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00-1.30 (m, 5 H) 1.66-1.91 (m, 5 H) 2.05-2.11 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 4.86 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.87 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.11 (d, J=6.06 Hz, 1 H) 7.50-7.76 (m, 2 H) 7.94 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.57 (d, J=4.92 Hz, 1 H)
（５） 3-{[(4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メトキシ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸（８６ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（４０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（４０ｍｇ）、トリエチルアミン（３６μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（８５ｍｇ、８４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.28 (m, 5 H) 1.48-1.92 (m, 5 H) 2.01-2.07 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.45 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 3.39 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 5.14 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 6.88-7.03 (m, 3 H) 7.22 (dd, J=6.97, 5.27 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.78 (t, J=7.72 Hz, 1 H) 8.28 (t, J=5.37 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=4.71 Hz, 1 H) 12.17 (s, 1 H)
実施例１１３
3-{[(4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メトキシ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸（８６ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（３４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（４０ｍｇ）、トリエチルアミン（３６μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（８５ｍｇ、８１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-1.31 (m, 5 H) 1.54-1.87 (m, 5 H) 2.02-2.06 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.47-2.52 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 3.53 (d, J=7.16 Hz, 2 H) 5.08 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 6.94 (d, J=5.46 Hz, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 7.20-7.28 (m, 3 H) 7.61 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 7.79 (t, J=1.13 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=4.33 Hz, 1 H) 12.27 (brs, 1 H)
実施例１１４
3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}ピリジン 塩酸塩
シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メタノール（０．７ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．３ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．８ｇ、１００％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.82-1.40 (m, 5 H) 1.38-2.04 (m, 5 H) 2.22 (d, J=10.22 Hz, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 4.58 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.54 (t, J=6.63 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 8.23 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.69 (d, J=6.44 Hz, 1 H)
（２） 4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}ピリジン塩酸塩（０．８ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を１００℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（３ｍＬ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．５ｇ、５３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.20 (m, 5 H) 1.53-1.78 (m, 5 H) 2.04 (d, J=11.30 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 4.16 (s, 1 H) 6.58 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.61-6.75 (m, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.20 (ddd, J=7.49, 4.85, 1.04 Hz, 1 H) 7.50-7.67 (m, 4 H) 7.77 (dd, J=7.72, 1.88 Hz, 1 H) 8.49 (ddd, J=4.90, 1.70, 0.94 Hz, 1 H)
（３） 3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（２５４ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１１９ｍｇ）、トリエチルアミン（１０９μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２７５ｍｇ、９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.25 (m, 5 H) 1.54-1.77 (m, 5 H) 2.02-2.05 (m, 1 H) 2.34-2.46 (m, 5 H) 3.36 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 4.06-4.24 (m, 1 H) 6.38 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.97 (s, 1 H) 7.20 (dd, J=6.97, 5.27 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.38 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=10.64 Hz, 1 H) 7.78 (td, J=7.77, 1.79 Hz, 1 H) 7.92-8.07 (m, 2 H) 8.49 (d, J=3.96 Hz, 1 H) 12.15 (brs, 1 H)
実施例１１５
3-[{[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（２５４ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１０２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１１９ｍｇ）、トリエチルアミン（１０９μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２６９ｍｇ、８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90-1.26 (m, 5 H) 1.59-1.78 (m, 5 H) 2.02-2.07 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.47-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 4.11 (t, J=8.19 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.99 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 7.78 (td, J=7.72, 1.70 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=4.90 Hz, 1 H)
実施例１１６
3-({[4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-ブロモ-3-メチルフラン-2-カルボン酸メチル
3-メチルフラン-2-カルボン酸メチル（５．６ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に、臭素（２．３ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌し、室温で１時間、５０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（５．３ｇ、６０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 6.31 (s, 1 H)
（２） 3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-カルボン酸メチル
上記反応で得られた5-ブロモ-3-メチルフラン-2-カルボン酸メチル（５．２ｇ）、４−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（５．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１．４ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（２６ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（３．９ｇ、５７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.41 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 6.72 (s, 1 H) 7.66 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.85 (d, J=8.33 Hz, 2 H)
（３） ｛3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メタノール
3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-カルボン酸メチル（３．８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（３．４ｇ、９７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.70 (t, J=5.93 Hz, 1 H) 2.11 (s, 3 H) 4.66 (d, J=5.84 Hz, 2 H) 6.61 (s, 1 H) 7.61 (m, J=8.29 Hz, 2 H) 7.73 (m, J=8.10 Hz, 2 H)
（４） 3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-カルバルデヒド
上記反応で得られた｛3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メタノール（３．３ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（８．３ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．１ｇ、５６％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.45 (s, 3 H) 6.80 (s, 1 H) 7.45-7.65 (m, 1 H) 7.69 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 9.83 (s, 1 H)
（５） シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メタノール
上記反応で得られた3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-カルバルデヒドのテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（７．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．９ｇ、５４％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.78-1.48 (m, 5 H) 1.61-1.97 (m, 5 H) 2.09-2.23 (m, 1 H) 3.61 (brs, 1 H) 4.42 (dd, J=8.33, 5.30 Hz, 1 H) 6.58 (s, 1 H) 7.60 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=7.95 Hz, 2 H)
（６）4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メトキシ)安息香酸
上記反応で得られたシクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メタノール（２７１ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１４６ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（０．４ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（４０４ｍｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メトキシ)安息香酸メチルを油状物として得た。得られた4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メトキシ)安息香酸メチルをメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１３８ｍｇ、３９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45-1.71 (m, 10 H) 2.16 (d, J=3.01 Hz, 1 H) 4.96 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 6.91 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.95 (d, J=9.04 Hz, 2 H)
（７） 3-({[4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メトキシ)安息香酸（６９ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（２８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２８ｍｇ）、トリエチルアミン（２５μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（８０ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.34 (m, 6 H) 1.40-1.77 (m, 4 H) 2.07-2.12 (m, 4 H) 2.43 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.24-3.49 (m, 2 H) 5.25 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 6.98 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.70-7.76 (m, 4 H) 7.81 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 8.25-8.44 (m, 1 H)
実施例１１７
3-[{[4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メトキシ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メトキシ)安息香酸（６９ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（２４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２８ｍｇ）、トリエチルアミン（２５μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（４５ｍｇ、５５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.98-1.47 (m, 6 H) 1.55-1.79 (m, 4 H) 2.05-2.15 (m, 6 H) 2.88 (s, 3 H) 3.43-3.70 (m, 2 H) 5.20 (brs, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 6.91-7.03 (m, 2 H) 7.15-7.29 (m, 2 H) 7.69-7.97 (m, 4 H)
実施例１１８
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン
シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール（１．８ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（０．６ｍＬ）およびトリエチルアミン（１．０ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．９ｇ、１００％）を得た。
（２） 4-[(シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸
上記反応で得られた3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン（１．９ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（２ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．２ｇ、９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99-1.29 (m, 8 H) 1.56-1.87 (m, 5 H) 1.90-2.02 (m, 1 H) 3.59 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 4.31 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 4.43-4.67 (m, 2 H) 6.59 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 7.59 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（３） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた4-[(シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（１００ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（３７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３７ｍｇ）、トリエチルアミン（３３μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（９８ｍｇ、８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91-1.23 (m, 8 H) 1.47-1.83 (m, 5 H) 2.01-2.05 (m, 1 H) 2.42 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.21-3.43 (m, 2 H) 3.55 (q, J=6.82 Hz, 2 H) 4.25 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 4.45-4.69 (m, 2 H) 6.37 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 8.01 (t, J=5.49 Hz, 1 H)
実施例１１９
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-[(シクロヘキシル{2-(エトキシメチル)-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（１００ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（３７ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（３１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３７ｍｇ）、トリエチルアミン（３３μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（８１ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.95-1.23 (m, 8 H) 1.55-1.77 (m, 5 H) 1.96-2.10 (m, 1 H) 2.41-2.49 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.42-3.63 (m, 4 H) 4.21 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 4.42-4.70 (m, 2 H) 6.27 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.08 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
実施例１２０
3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン
シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メタノール（０．７ｇ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液に塩化オキサリル（０．３ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．８ｇ、１００％）を得た。
（２） 4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メチル)アミノ]安息香酸
上記反応で得られた2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン（０．８ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（１ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．２ｇ、１５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96-1.31 (m, 5 H) 1.49-1.91 (m, 5 H) 1.97-2.16 (m, 4 H) 4.31-4.37 (m, 1 H) 6.54 (s, 1 H) 6.57 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（３） 3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メチル)アミノ]安息香酸（９２ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（３７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３７ｍｇ）、トリエチルアミン（３３μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（７４ｍｇ、７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-1.33 (m, 5 H) 1.38-1.89 (m, 5 H) 2.02-2.06 (m, 4 H) 2.41 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.22-3.46 (m, 2 H) 4.34 (t, J=8.33 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.53 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.03 (t, J=5.68 Hz, 1 H)
実施例１２１
3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-2-イル}メチル)アミノ]安息香酸（９２ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（３７ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（３１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（３７ｍｇ）、トリエチルアミン（３３μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（８１ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86-1.32 (m, 5 H) 1.38-1.89 (m, 5 H) 2.04-2.07 (m, 4 H) 2.47-2.51 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 4.30 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.11 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.81 (d, J=7.95 Hz, 2 H)
実施例１２２
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-アミノ-2-ヒドロキシプロパン酸メチル 塩酸塩
3-アミノ-2-ヒドロキシプロパン酸（０．７ｇ）のメタノール（１５ｍＬ）溶液に塩化チオニル（２．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で２時間攪拌し、その後、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．６ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.91 (ddd, J=13.44, 8.14, 5.68 Hz, 1 H) 3.05-3.14 (ddd, J=12.87, 6.06, 3.79 Hz, 1 H) 3.68 (s, 3 H) 4.38 (dd, J=8.71, 3.79 Hz, 1 H) 8.12 (brs, 2 H)
（２） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパン酸
上記で得られた3-アミノ-2-ヒドロキシプロパン酸メチル 塩酸塩（７５ｍｇ）、4-[(シクロヘキシル{2-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（１８９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７４ｍｇ）、トリエチルアミン（６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１９０ｍｇ、８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.24 (m, 8 H) 1.54-1.78 (m, 5 H) 2.03-2.06 (m, 1 H) 2.72-2.88 (m, 2 H) 3.40-3.56 (m, 1 H) 4.01-4.17 (m, 2 H) 6.37 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 7.54 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.98 (brs, 1 H)
実施例１２３
3-{[(4-{[シクロヘキシル(5-フェニル-2-メチルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2009057784
4-{[シクロヘキシル(5-フェニル-2-メチルフラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（１５６ｍｇ）、3-アミノ-2-ヒドロキシプロパン酸メチル 塩酸塩（７５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７４ｍｇ）、トリエチルアミン（６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１６８ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.26 (m, 5 H) 1.53-1.77 (m, 5 H) 2.01-2.05 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 3.31-3.35 (m, 2 H) 3.41-3.50 (m, 1 H) 4.06 (dd, J=6.88, 4.99 Hz, 2 H) 6.35 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 7.21 (t, J=7.35 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.72 Hz, 2 H) 7.47-7.64 (m, 4 H) 7.96 (s, 1 H)
実施例１２４
3-{[(4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブタン-1-オール
2-メチル-5-フェニルフラン-5-カルバルデヒド（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１規定シクロブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で1時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．５ｇ、８７％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.48-1.87 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 4.71 (td, J=6.91, 2.46 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 7.20-7.26 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（２）3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-メチル-5-フェニルフラン
3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブタン-1-オール（１．５ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．９ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．６ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (dd, J=6.59, 3.39 Hz, 6 H) 1.66-1.80 (m, 1 H) 1.82-1.91 (m, 1 H) 1.95-2.15 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 4.96 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 7.19-7.27 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.54 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=7.35 Hz, 2 H)
（３） 4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-メチル-5-フェニルフラン（１．６ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．８ｇ）、炭酸ナトリウム（１．３ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６ｍＬ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．１ｇ、５１％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (dd, J=18.55, 6.06 Hz, 6 H) 1.53-1.87 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 4.40 (t, J=7.00 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.53 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.17-7.21 (m, 1 H) 7.33 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（４） 3-{[(4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（１８２ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１７８ｍｇ、８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.65, 6.22 Hz, 6 H) 1.45-1.85 (m, 3 H) 2.38-2.44 (m, 5 H) 3.21-3.48 (m, 2 H) 4.37 (q, J=7.16 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 7.19-7.24 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.72 Hz, 2 H) 7.55 (dd, J=7.91, 6.03 Hz, 4 H) 8.02 (s, 1 H)
実施例１２５
3-{メチル[(4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（１８２ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-{メチル[(4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチルを得た。3-{メチル[(4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチルをエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１８６ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.08, 6.22 Hz, 6 H) 1.50-1.76 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.46-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.47-3.58 (m, 2 H) 4.30-4.37 (m, 1 H) 6.25 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.12 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.22 (t, J=7.35 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.54 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.16 Hz, 2 H)
実施例１２６
3-{[(4-{[シクロペンチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） シクロペンチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール
2-メチル-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１規定シクロペンチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で1時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．９ｇ、５０％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06-1.16 (m, 1 H) 1.40-1.78 (m, 6 H) 1.90-1.99 (m, 1 H) 2.19-2.32 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 4.35 (dd, J=8.90, 2.08 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.19-7.24 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（２）3-[クロロ(シクロペンチル)メチル]-2-メチル-5-フェニルフラン
シクロペンチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール（０．９ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．５ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．０ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.09-1.17 (m, 1 H) 1.46-1.80 (m, 6 H) 2.01-2.10 (m, 1 H) 2.31-2.39 (m, 4 H) 4.67 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.10-7.30 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.54 Hz, 2 H) 7.62 (dd, J=8.38, 1.22 Hz, 2 H)
（３） 4-{[シクロペンチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記反応で得られた3-[クロロ(シクロペンチル)メチル]-2-メチル-5-フェニルフラン（１．０ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．７ｇ、５０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.20-1.32 (m, 1 H) 1.33-1.76 (m, 6 H) 1.81-2.00 (m, 1 H) 2.16-2.32 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 4.11 (dd, J=7.91, 4.90 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.50 (d, J=2.45 Hz, 2 H) 7.19 (dt, J=7.39, 1.58 Hz, 1 H) 7.28-7.41 (m, 2 H) 7.57 (d, J=7.35 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.85 Hz, 2 H)
（４） 3-{[(4-{[シクロペンチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{[シクロペンチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（１５０ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（７４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７４ｍｇ）、トリエチルアミン（６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１６０ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.12-1.23 (m, 1 H) 1.33-1.68 (m, 6 H) 1.86-1.98 (m, 1 H) 2.15-2.31 (m, 4 H) 2.39 (s, 3 H) 3.17-3.48 (m, 2 H) 4.11 (brs, 1 H) 6.37 (brs, 1 H) 6.54 (d, J=7.57 Hz, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 7.16-7.23 (m, 1 H) 7.27-7.42 (m, 2 H) 7.43-7.67 (m, 4 H) 8.02 (brs, 1 H)
実施例１２７
3-{[(4-{[シクロペンチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{[シクロペンチル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（１５０ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（６３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７４ｍｇ）、トリエチルアミン（６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１８６ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.14-1.27 (m, 1 H) 1.29-1.74 (m, 6 H) 1.87-1.96 (m, 1 H) 2.16-2.29 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.46-2.49 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.07 (t, J=8.52 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.22 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
実施例１２８
3-{[(4-{[1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ペンタン-1-オール
2-メチル-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１規定ブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で1時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．６ｇ、９３％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.90 (t, J=7.06 Hz, 3 H) 1.21-1.41 (m, 4 H) 1.66 -1.71 (m, 1 H) 1.82-1.88 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 4.61 (t, J=6.12 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 7.14-7.27 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.62 (dd, J=8.48, 1.32 Hz, 2 H)
（２）3-(1-クロロペンチル)-2-メチル-5-フェニルフラン
1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ペンタン-1-オール（１．６ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．０ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．７ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91 (d, J=13.94 Hz, 3 H) 1.22-1.52 (m, 4 H) 1.89-2.21 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 4.86 (t, J=7.35 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 7.09-7.30 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=7.16 Hz, 2 H)
（３） 4-{[1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ペンチル]アミノ}安息香酸
上記反応で得られた3-(1-クロロペンチル)-2-メチル-5-フェニルフラン（１．７ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（２．０ｇ）、炭酸ナトリウム（１．４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（１０ｍＬ）を加え、７０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．６ｇ、６７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.90 (t, J=13.63 Hz, 3 H) 1.21-1.48 (m, 4 H) 1.67-1.79 (m, 1 H) 1.82-1.98 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 4.30 (dd, J=7.95, 6.06 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.53 (d, J=8.71 Hz, 2 H)7.17-7.22 (m, 1 H) 7.33 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（４） 3-{[(4-{[1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{[1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ペンチル]アミノ}安息香酸（１８２ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０６ｍｇ、９５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=13.75 Hz, 3 H) 1.13-1.44 (m, 4 H) 1.60-1.71 (m, 1 H) 1.78-1.86 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 3.25-3.45 (m, 2 H) 4.23-4.41 (m, 1 H) 6.37 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 7.19-7.24 (m, 2 H) 7.36 (t, J=7.72 Hz, 2 H) 7.52-7.57 (m, 4 H) 8.00 (s, 2 H) 12.18 (brs, 1 H)
実施例１２９
3-{メチル[(4-{[1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ペンチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{[1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ペンチル]アミノ}安息香酸（１８２ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１１ｍｇ、９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87 (t, J=6.97 Hz, 3 H) 1.19-1.46 (m, 4 H) 2.27-2.42 (m, 5 H) 2.47-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.49-3.53 (m, 2 H) 4.18-4.35 (m, 1 H) 6.26-6.28 (m, 1 H) 6.54 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.12 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.19-7.24 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.72 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.35 Hz, 2 H)
実施例１３０
3-{[(4-{[3,3-ジメチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3,3-ジメチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブタン-1-オール
2-メチル-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定クロロ(２，２−ジメチルプロピル)マグネシウム−テトラヒドロフラン溶液（９ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で1時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．１ｇ、７０％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (s, 9 H) 1.46 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 1.58-1.69 (m, 1 H) 1.74-1.91 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 4.78 (ddd, J=7.48, 5.02, 3.03 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.19-7.24 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（２）3-(1-クロロ-3,3-ジメチルブチル)-2-メチル-5-フェニルフラン
3,3-ジメチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブタン-1-オール（１．１ｇ）のトルエン（１５ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．６ｍＬ）を添加し、室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．１ｇ、１００％）を油状物として得た。
（３） 4-{[3,3-ジメチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3,3-ジメチルブチル)-2-メチル-5-フェニルフラン（１．１ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．２ｇ）、炭酸ナトリウム（０．９ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６ｍＬ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．２ｇ、２０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (s, 9 H) 1.76 (dd, J=10.98, 6.06 Hz, 2 H) 2.40 (s, 3 H) 4.44 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 6.50-6.53 (m, 3 H) 7.17-7.22 (m, 1 H) 7.33 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.86 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（４） 3-{[(4-{[3,3-ジメチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{[3,3-ジメチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（１１３ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（５５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（５１μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１０４ｍｇ、７７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (s, 9 H) 1.60 (dd, J=14.03, 5.18 Hz, 1 H) 1.86 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.25 Hz, 2 H) 3.37 (d, J=5.84 Hz, 2 H) 4.36-4.43 (m, 1 H) 6.29 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.19-7.24 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.53 -7.57 (m, 4 H) 7.93-8.06 (m, 1 H) 12.16 (brs, 1 H)
実施例１３１
3-{[(4-{[3,3-ジメチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{[3,3-ジメチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（１１３ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１０７ｍｇ、７７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94 (s, 9 H) 1.59 (dd, J=14.03, 4.99 Hz, 1 H) 1.86 (dd, J=14.03, 7.44 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.47-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.25 Hz, 2 H) 4.28-4.44 (m, 1 H) 6.11-6.28 (m, 1 H) 6.55 (m, J=8.48 Hz, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.17-7.28 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.50-7.63 (m, 2 H)
実施例１３２
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-メチル-3-フランカルボン酸メチル（２．６ｇ）、２−フルオロピリジンー５−ボロン酸（２．１ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．７ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．５ｇ、８７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.66 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.92 (s, 1 H) 6.97 (dd, J=8.57, 2.35 Hz, 1 H) 8.00 (ddd, J=8.52, 7.49, 2.64 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=2.45 Hz, 1 H)
（２） [5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル（２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（２．０ｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.45 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 4.53 (d, J=5.30 Hz, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.94 (dd, J=7.95, 3.03 Hz, 1 H) 7.98 (td, J=8.05, 2.46 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=2.27 Hz, 1 H)
（３） 5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（２．０ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（５．１ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．６ｇ、７７％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.69 (s, 3 H) 6.96 (s, 1 H) 6.99 (dd, J=8.48, 3.01 Hz, 1 H) 8.02 (ddd, J=8.57, 7.54, 2.54 Hz, 1 H) 8.53 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 9.98 (s, 1 H)
（４） シクロヘキシル[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（２．０ｇ、９４％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.76-1.39 (m, 5 H) 1.43-1.96 (m, 5 H) 2.05-2.10 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 4.31 (dd, J=7.82, 2.92 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 6.93 (dd, J=8.57, 2.92 Hz, 1 H) 7.98 (td, J=8.10, 2.45 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=2.45 Hz, 1 H)
（５） 5-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-2-フルオロピリジン
上記反応で得られたシクロヘキシル[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（２．０ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．０ｍＬ）を添加し、室温で４時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（２．２ｇ、１００％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.73-1.43 (m, 5 H) 1.62-1.97 (m, 5 H) 2.21 (d, J=12.49 Hz, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 4.59 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 6.94 (dd, J=8.33, 2.65 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.14, 2.08 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=2.27 Hz, 1 H)
（６） 4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた5-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-2-フルオロピリジン（２．２ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（２．１ｇ）、炭酸ナトリウム（１．５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（４．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム（７ｍＬ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．０ｇ、６８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00-1.39 (m, 5 H) 1.56-1.85 (m, 5 H) 1.95-1.99 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.12 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 6.35 (s, 1 H) 6.51 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.52, 2.46 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.39 (d, J=1.89 Hz, 1 H)
（７） 3-({[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（１６８ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（７４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７４ｍｇ）、トリエチルアミン（６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１４５ｍｇ、７４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.25 (m, 5 H) 1.52-1.56 (m, 5 H) 2.01-2.06 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.40 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.35 (q, J=6.06 Hz, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.09 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.54 (m, J=8.71 Hz, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.86 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 7.97-8.09 (m, 1 H) 8.37 (d, J=2.65 Hz, 1 H)
実施例１３３
3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（１６８ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（６３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７４ｍｇ）、トリエチルアミン（６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチルを得た。得られた3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチルをエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１１８ｍｇ、６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90-1.24 (m, 5 H) 1.54-1.75 (m, 5 H) 2.02-2.05 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.41-2.48 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.05 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.87 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=1.89 Hz, 1 H)
実施例１３４
3-{[(4-{[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール
2-メチル-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド（２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、０．４規定ブロモ(１，４−ジオキサスピロ[４．５]デカ−８−イル)マグネシウム−テトラヒドロフラン溶液（３３．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で1時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３．９ｇ、９１％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.10-1.76 (m, 7 H) 1.83 (m, 1 H) 2.14 (dd, J=9.47, 2.65 Hz, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 3.94 (d, J=1.89 Hz, 4 H) 4.34 (dd, J=8.14, 2.84 Hz, 1 H) 6.60 (s, 1 H) 7.19-7.24 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（２）8-[クロロ(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン
1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール（０．７ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．２ｍＬ）およびピリジン（０．２ｍＬ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．７ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15-1.75 (m, 7 H) 1.77-1.98 (m, 1 H) 2.19-2.34 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 3.87-4.01 (m, 2 H) 4.63 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 7.10-7.25 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（３） 3-{[(4-{[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた8-[クロロ(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン（６９４ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（５６７ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２５４ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（３６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、3-{[(4-{[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチルを得た。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（９５ｍｇ、２０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.74 (m, 8 H) 1.95-2.03 (m, 1 H) 2.37-2.42 (m, 4 H) 3.29-3.38 (m, 2 H) 3.78-3.84 (m, 4 H) 4.17 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 7.14-7.26 (m, 1 H) 7.33-7.38 (m, 2 H) 7.46 -7.63 (m, 4 H)
実施例１３５
3-{[(4-{[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
上記反応で得られた8-[クロロ(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]-1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン（６９４ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（６０１ｍｇ）、炭酸ナトリウム（２５４ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（３６０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、3-{[(4-{[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチルを得た。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（８４ｍｇ、２３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.15-1.75 (m, 8 H) 1.99-2.03 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.44 Hz, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.47-3.52 (m, 2 H) 3.82 (s, 4 H) 4.13 (t, J=7.25 Hz, 1 H) 6.27 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.20-7.24 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=7.54 Hz, 2 H)
実施例１３６
3-{[(4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(4-オキソシクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-{[(4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(4-オキソシクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記反応で得られた3-{[(4-{[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（２３４ｍｇ）、１規定塩酸（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（５０％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１２１ｍｇ、８０％）を非晶質体として得た。
（２） 3-{[(4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(4-オキソシクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた3-{[(4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(4-オキソシクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（１５１ｍｇ）にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１０３ｍｇ、７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.47-1.71 (m, 2 H) 2.01-2.17 (m, 5 H) 2.30-2.44 (m, 5 H) 2.63-2.68 (m, 2 H) 3.62-3.69 (m, 2 H) 4.19-4.24 (m, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 6.54 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.21-7.36 (m, 5 H) 7.57 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
実施例１３７
3-{メチル[(4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(4-オキソシクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-{メチル[(4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(4-オキソシクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記反応で得られた3-{[(4-{[1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカ-8-イル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（２８０ｍｇ）、１規定塩酸（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（５０％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２０４ｍｇ、７９％）を非晶質体として得た。
（２） 3-{メチル[(4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(4-オキソシクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた3-{メチル[(4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(4-オキソシクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（１５５ｍｇ）にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（８８ｍｇ、６０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.42 -1.61 (m, 2 H) 1.82-1.92 (m, 1 H) 2.11-2.42 (m, 9 H) 2.46-2.50 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 4.24-4.30 (m, 1 H) 6.37 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.80 (s, 1 H) 7.12 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 77.20-7.25 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.72 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=7.35 Hz, 2 H)
実施例１３８
3-{[(4-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-{[(4-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記反応で得られた3-{[(4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(4-オキソシクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（３０２ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２５８ｍｇ、８５％）を非晶質体として得た。
（２） 3-{[(4-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた3-{[(4-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（２５２ｍｇ）にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２３８ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91-1.26 (m, 4 H) 1.45-1.69 (m, 2 H) 1.73-1.92 (m, 2 H) 1.94-2.11 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.41 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.20-3.46 (m, 2 H) 4.08 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 4.48 (brs, 1 H) 6.35 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.15-7.27 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.45-7.61 (m, 4 H) 8.01 (t, J=5.68 Hz, 1 H)
実施例１３９
3-{[(4-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-{[(4-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
上記反応で得られた3-{メチル[(4-{[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(4-オキソシクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（２５８ｍｇ）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびメタノール（５ｍＬ）溶液に水素化ホウ素ナトリウム（２３ｍｇ）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１５６ｍｇ、６０％）を非晶質体として得た。
（２） 3-{[(4-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた3-{[(4-{[(4-ヒドロキシシクロヘキシル)(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（２５２ｍｇ）にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２３８ｍｇ、１００％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.97-1.20 (m, 4 H) 1.52-1.63 (m, 2 H) 1.76-1.90 (m, 2 H) 1.98-2.06 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.40-2.48 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.50 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.96-4.19 (m, 1 H) 4.48 (brs, 1 H) 6.25 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.21 (t, J=7.19 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
実施例１４０
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-ヒドロキシ-3-{ [(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロパン酸メチル
3-アミノ-2-ヒドロキシプロパン酸メチル 塩酸塩（０．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（１．１ｍＬ）および2-ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．１ｇ）を０℃で添加し、０℃で２時間攪拌し、その後、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．１ｇ、８９％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.96-3.19 (m, 1 H) 3.47 (d, J=4.14 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.30 (t, J=4.62 Hz, 1 H) 5.80 (brs, 1 H) 7.68-7.81 (m, 2 H) 7.83-7.95 (m, 1 H) 8.08-8.19 (m, 2 H)
（２） 2-ヒドロキシ-3-{メチル[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロパン酸メチル
2-ヒドロキシ-3-{ [(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロパン酸メチル（１．１ｇ）、炭酸セシウム（１．４ｇ）、ヨウ化メチル（０．３ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物を室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．１ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.03 (s, 3 H) 3.51-3.73 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.43 (td, J=6.15, 3.98 Hz, 1 H) 7.59-7.78 (m, 3 H) 7.99-8.08 (m, 1 H)
（３） 3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパン酸メチル
2-ヒドロキシ-3-{メチル[(2-ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}プロパン酸メチル（１．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液にチオグリコール酸（１．０ｇ）および水酸化リチウム１水和物（０．９ｇ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液に二炭酸ジtert−ブチル（１．５ｇ）を添加し、室温で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．２ｇ、２０％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (s, 9 H) 2.94 (s, 3 H) 3.29 -3.69 (m, 2 H) 3.79 (s, 3 H) 4.38 (d, J=3.79 Hz, 1 H)
（４） 2-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)プロパン酸メチル 塩酸塩
3-[(tert-ブトキシカルボニル)(メチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパン酸メチル（０．２ｇ）および４規定塩酸−酢酸エチル（５ｍＬ）の混合物を室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．１ｇ、１００％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.57 (s, 3 H) 3.03-3.11 (m, 1 H) 3.21-3.26 (m, 1 H) 3.70 (s, 3 H) 4.42-4.44 (m, 1 H)
（５） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパン酸
4-[(シクロヘキシル{2-エチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（１４１ｍｇ）、2-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)プロパン酸メチル 塩酸塩（６１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１０７ｍｇ、６４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.27 (m, 8 H) 1.53-1.76 (m, 5 H) 1.21 (t, J=7.44 Hz, 12 H) 1.36 (s, 9 H) 1.63 (d, J=3.58 Hz, 12 H) 2.03-2.08 (m, 1 H) 2.68-2.88 (m, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 3.03-3.37 (m, 2 H) 3.62 (brs, 1 H) 3.97 (brs, 1 H) 4.07-4.13 (m, 1 H) 6.20 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.96 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.65-7.74 (m, 2 H) 7.74-7.84 (m, 2 H)
実施例１４１
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}-2-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2009057784
4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（１１７ｍｇ）、2-ヒドロキシ-3-(メチルアミノ)プロパン酸メチル 塩酸塩（６１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（９８ｍｇ、６９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.19 (m, 5 H) 1.50-1.81 (m, 5 H) 2.04 (d, J=12.81 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 3.33 (brs, 1 H) 3.36-3.51 (m, 1 H) 3.65 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 4.06 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 4.11-4.23 (m, 1 H) 6.22 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.17-7.28 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.72 Hz, 2 H) 7.49-7.61 (m, 2 H)
実施例１４２
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
5-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-2-フルオロピリジン（０．８ｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（０．７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（３．２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（７５３ｍｇ、６２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83-1.22 (m, 5 H) 1.49-1.81 (m, 5 H) 2.03 (d, J=13.38 Hz, 1 H) 2.31-2.44 (m, 5 H) 3.18-3.48 (m, 2 H) 4.11 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.19 (dd, J=8.67, 2.64 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 8.04 (brs, 1 H) 8.12 (td, J=8.19, 2.45 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.07 Hz, 1 H)
実施例１４３
3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
5-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-2-フルオロピリジン（０．７７ｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（０．７５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（２．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（６６７ｍｇ、５４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90-1.30 (m, 5 H) 1.46-1.81 (m, 5 H) 2.04 (d, J=15.07 Hz, 1 H) 2.28-2.46 (m, 5 H) 2.89 (s, 3 H) 3.43-3.58 (m, 2 H) 4.07 (t, J=6.69 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.09 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=10.36 Hz, 1 H) 8.03-8.23 (m, 1 H) 8.44 (s, 1 H)
実施例１４４
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） シクロヘキシル[5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．９ｇ）、ビス（ピナコラート）ジボロン（３．１ｇ）、１，１‘−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウム(II)二塩化物 ジクロロメタン コンプレックス（０．２ｇ）、酢酸カリウム（２．９ｇ）およびジメチルスルホキシド（５０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣を2-ブロモ-5-フルオロピリジン（２．６ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（０．３ｇ、１４％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.71 (s, 3 H) 7.21 (s, 1 H) 7.46 (td, J=8.38, 2.83 Hz, 1 H) 7.67 (dd, J=8.95, 4.05 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H)
（２） シクロヘキシル[5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られたシクロヘキシル[5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．７ｇ、９７％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.86-1.34 (m, 5 H) 1.51-1.81 (m, 5 H) 1.99-2.14 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 4.32 (dd, J=7.91, 3.20 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.41 (td, J=8.48, 2.83 Hz, 1 H) 7.62 (dd, J=8.76, 4.43 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.83 Hz, 1 H)
（３） 2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-5-フルオロピリジン
シクロヘキシル[5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（０．７ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．７ｇ、１００％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88-1.30 (m, 5 H) 1.67-1.91 (m, 5 H) 2.21 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 4.59 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.08-7.20 (m, 1 H) 7.51 (td, J=8.33, 3.03 Hz, 1 H) 7.69 (dd, J=8.90, 4.35 Hz, 1 H) 8.46 (d, J=2.65 Hz, 1 H)
（４） 3-({[4-({シクロヘキシル[5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-5-フルオロピリジン（０．４ｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（０．３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２８５ｍｇ、５２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-1.28 (m, 5 H) 1.48-1.81 (m, 5 H) 2.01-2.07 (m, 1 H) 2.33-2.46 (m, 5 H) 3.19-3.46 (m, 2 H) 4.14 (t, J=8.19 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.51 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.57-7.67 (m, 1 H) 7.67-7.81 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.49 (d, J=2.83 Hz, 1 H)
実施例１４５
3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(5-フルオロピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
5-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-2-フルオロピリジン（０．３７ｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（０．３５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２４５ｍｇ、４２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-1.29 (m, 5 H) 1.48-1.83 (m, 5 H) 2.04 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.42-2.48 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.50 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 4.11 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 6.55 (m, J=8.67 Hz, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.57-7.67 (m, 1 H) 7.67-7.80 (m, 1 H) 8.50 (d, J=3.01 Hz, 1 H)
実施例１４６
3-({[4-({シクロヘキシル[2-(メトキシメチル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-(メトキシメチル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)フラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-(メトキシメチル)フラン-3-カルボン酸メチル（３．０ｇ）、２−メトキシ−5−ピリジンボロン酸（２．１ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．７ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．８ｇ、８４％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.45 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.79 (s, 2 H) 6.78 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 7.86 (dd, J=8.67, 2.45 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=1.88 Hz, 1 H)
（２） [2-(メトキシメチル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた2-(メトキシメチル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)フラン-3-カルボン酸メチル（２．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．５ｇ、１００％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.89 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.51 (s, 2 H) 4.61 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 6.77 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.52, 2.46 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=2.65 Hz, 1 H)
（３） 2-(メトキシメチル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)フラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[2-(メトキシメチル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メタノール（２．５ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（５．１ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．０ｇ、８１％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.48 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.76 (s, 2 H) 6.80 (dd, J=8.67, 0.75 Hz, 1 H) 6.86-6.95 (m, 1 H) 7.85 (dd, J=8.76, 2.54 Hz, 1 H) 8.51 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 10.10 (s, 1 H)
（４） シクロヘキシル[2-(メトキシメチル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた2-(メトキシメチル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)フラン-3-カルバルデヒド（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．１ｇ、７２％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91-1.31 (m, 5 H) 1.47-1.87 (m, 5 H) 1.98-2.15 (m, 2 H) 3.41 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.41 (dd, J=7.38, 3.60 Hz, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 6.76 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 8.47 (d, J=1.89 Hz, 1 H)
（５） 5-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-(メトキシメチル)フラン-2-イル}-2-メトキシピリジン
シクロヘキシル[2-(メトキシメチル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メタノール（０．８ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．２ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．８ｇ、１００％）を油状物として得た。
（６） 3-({[4-({シクロヘキシル[2-(メトキシメチル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
5-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-(メトキシメチル)フラン-2-イル}-2-メトキシピリジン（０．４ｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（０．３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．４５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１０４ｍｇ、１６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84-1.27 (m, 5 H) 1.43-1.83 (m, 5 H) 1.95-2.09 (m, 1 H) 2.43 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.34-3.48 (m, 5 H) 3.86 (s, 3 H) 4.21 (t, J=8.14 Hz, 1 H) 4.38-4.67 (m, 2 H) 6.36 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.59-6.65 (m, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.86 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.91 (dd, J=8.71, 2.27 Hz, 1 H) 8.00 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.18 (brs, 1 H)
実施例１４７
3-[{[4-({シクロヘキシル[2-(メトキシメチル)-5-(6-メトキシピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
5-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-(メトキシメチル)フラン-2-イル}-2-メトキシピリジン（０．４ｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（０．４ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．４５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（９１ｍｇ、１４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.83-1.32 (m, 5 H) 1.60-1.80 (m, 5 H) 2.04 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.47-2.51 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.23-3.38 (m, 5 H) 3.51 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.18 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 4.50 (q, J=12.62 Hz, 2 H) 6.25 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.51-6.65 (m, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 6.86 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.09 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.92 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.26 (brs, 1 H)
実施例１４８
3-({[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-メチル-3-フランカルボン酸メチル（２．２ｇ）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（１．８ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．０ｇ、８１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.65 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 6.76-6.79 (m, 2 H) 7.80 (dd, J=8.67, 2.64 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.88 Hz, 1 H)
（２） [5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル（２．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．７ｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (s, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.51 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 6.75 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.52, 2.46 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.65 Hz, 1 H)
（３） 5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（１．８ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（４．０ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．５ｇ、８８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.67 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 6.79 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=8.52, 2.46 Hz, 1 H) 8.48 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 9.96 (s, 1 H)
（４） 1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから６５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．７ｇ、９０％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.60-1.69 (m, 1 H) 1.69-1.89 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.71 (td, J=7.00, 3.41 Hz, 1 H) 6.52 (s, 1 H) 6.74 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.79 (dd, J=8.71, 2.27 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.27 Hz, 1 H)
（５） 5-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]-2-メトキシピリジン
上記反応で得られた1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（０．７ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．８ｇ、１００％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (dd, J=6.44, 3.41 Hz, 6 H) 1.72 (dq, J=13.30, 6.67 Hz, 2 H) 1.95-2.17 (m, 1 H) 2.04 (t, J=6.82 Hz, 4 H) 2.37 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.95 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 6.55 (s, 1 H) 6.77 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 8.44 (d, J=1.89 Hz, 1 H)
（６） 3-({[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた5-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]-2-メトキシピリジン（３８２ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（３７８ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから６５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、3-({[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチルを得た。得られた3-({[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチルをエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．９ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）をを添加し、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１９１ｍｇ、３２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.17, 6.06 Hz, 6 H) 1.46-1.80 (m, 3 H) 2.33-2.46 (m, 5 H) 3.29-3.48 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.36 (q, J=7.45 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.87 (dd, J=8.71, 2.27 Hz, 1 H) 7.97-8.12 (m, 1 H) 8.38 (d, J=2.27 Hz, 1 H)
実施例１４９
3-[{[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
5-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]-2-メトキシピリジン（３８２ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（４００ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから６５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、3-[{[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチルを得た。得られた3-[{[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチルをエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．７ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１５３ｍｇ、２５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.61, 6.25 Hz, 6 H) 1.49-1.75 (m, 3 H) 2.47-2.51 (m, 2 H) 2.38 (s, 3 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.32 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.26 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.88 (dd, J=8.71, 2.27 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=2.27 Hz, 1 H)
実施例１５０
3-({[4-({1-[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-メチル-3-フランカルボン酸メチル（２．６ｇ）、４−メトキシ−フェニルボロン酸（２．３ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．７ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．６ｇ、８８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.63 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.73 (s, 1 H) 6.92 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（２） [5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル（２．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（２．３ｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=5.30 Hz, 2 H) 6.50 (s, 1 H) 6.90 (d, J=8.71 Hz, 8 H) 7.55 (d, J=8.71 Hz, 8 H)
（３） 5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（２．３ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（５．３ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．５ｇ、６７％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.66 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 6.76 (s, 1 H) 6.93 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 9.96 (s, 1 H)
（４） 1-[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．５ｇ、７９％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.48-1.81 (m, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.70 (t, J=6.82 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.90 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=9.09 Hz, 2 H)
（５） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン
上記反応で得られた1-[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（０．７ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．７ｇ、１００％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (dd, J=6.63, 3.98 Hz, 6 H) 1.69-1.91 (m, 2 H) 1.99-2.08 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 6.50 (s, 1 H) 6.90 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=9.09 Hz, 2 H)
（６） 3-({[4-({1-[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた5-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]-2-メトキシピリジン（３８１ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（３７８ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから６５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１９５ｍｇ、３２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.55, 6.06 Hz, 6 H) 1.58 (qd, J=12.43, 6.63 Hz, 2 H) 1.71 (dd, J=12.12, 6.82 Hz, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.42 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.31-3.47 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.35 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 6.93 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.02 (t, J=5.30 Hz, 1 H)
実施例１５１
3-[{[4-({1-[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
5-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]-2-メトキシピリジン（３８２ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（４００ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１７０ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２４０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから６５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、3-[{[4-({1-[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチルを得た。3-[{[4-({1-[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチルをエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１０ｍｇ、３４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.98, 6.25 Hz, 6 H) 1.56-1.82 (m, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.46-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.31 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.62 (s, 1 H) 6.93 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 12.31 (brs, 1 H)
実施例１５２
3-({[4-({1-[2-(メトキシメチル)-5-フェニルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-(メトキシメチル)-5-フェニルフラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-(メトキシメチル)-3-フランカルボン酸メチル（３．７ｇ）、フェニルボロン酸（２．２ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．９ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１８ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３．２ｇ、８７％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.45 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.80 (s, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.27-7.36 (m, 1 H) 7.36-7.46 (m, 2 H) 7.69 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（２） [2-(メトキシメチル)-5-フェニルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた2-(メトキシメチル)-5-フェニルフラン-3-カルボン酸メチル（３．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（２．８ｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.92 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 4.61 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 7.24-7.29 (m, 1 H) 7.38 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（３） 2-(メトキシメチル)-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[2-(メトキシメチル)-5-フェニルフラン-3-イル]メタノール（２．８ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（６．６ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．４ｇ、８５％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.48 (s, 3 H) 4.77 (s, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.31-7.36 (m, 1 H) 7.42 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=7.57 Hz, 2 H) 10.11 (s, 1 H)
（４） 1-[2-(メトキシメチル)-5-フェニルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた2-(メトキシメチル)-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド（２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．８ｇ、６１％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89-1.02 (m, 6 H) 1.47-1.64 (m, 1 H) 1.65-1.87 (m, 2 H) 2.07 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 4.72-4.89 (m, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.23-7.29 (m, 1 H) 7.31-7.43 (m, 2 H) 7.61-7.71 (m, 2 H)
（５） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-(メトキシメチル)-5-フェニルフラン
上記反応で得られた1-[2-(メトキシメチル)-5-フェニルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（０．８ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３ｍＬ）およびピリジン（０．４ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．９ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.74 -1.96 (m, 2 H) 1.98-2.15 (m, 1 H) 3.40 (s, 3 H) 4.42-4.59 (m, 2 H) 5.06 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.21-7.31 (m, 1 H) 7.38 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=6.82 Hz, 2 H)
（６） 3-({[4-({1-[2-(メトキシメチル)-5-フェニルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-(メトキシメチル)-5-フェニルフラン（４３９ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（４２５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１９１ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（６３ｍｇ、９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.42, 6.44 Hz, 6 H) 1.49-1.82 (m, 3 H) 2.43 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.23-3.46 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 4.38-4.63 (m, 3 H) 6.39 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.28 (d, J=7.57 Hz, 2 H) 7.25-7.30 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.57 Hz, 2 H) 8.02 (t, J=5.49 Hz, 1 H)
実施例１５３
3-[{[4-({1-[2-(メトキシメチル)-5-フェニルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-(メトキシメチル)-5-フェニルフラン（４３９ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（４５１ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１９１ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（６３ｍｇ、９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=16.85, 6.25 Hz, 6 H) 1.50-1.81 (m, 3 H) 2.44-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.20-3.41 (m, 2 H) 3.51 (brs, 1 H) 4.42-4.52 (m, 3 H) 6.29 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=7.95 Hz, 2 H) 6.88 (s, 1 H) 7.11 (d, J=7.95 Hz, 2 H) 7.29-7.30 (m, 4 H) 7.40 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 12.31 (brs, 1 H)
実施例１５４
3-({[4-({1-[5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-メチル-3-フランカルボン酸メチル（２．２ｇ）、４−フルオロ２−メチルフェニルボロン酸（１．９ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．３ｇ、９１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.70 (s, 1 H) 6.88-7.01 (m, 2 H) 7.62 (dd, J=9.47, 6.06 Hz, 1 H)
（２） [5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．０ｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J=5.43 Hz, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 4.54 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 6.46 (s, 1 H) 6.84-7.02 (m, 2 H) 7.59-7.64 (m, 1 H)
（３） 5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（２．０ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（４．６ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．７ｇ、８８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 2.67 (s, 3 H) 6.74 (s, 1 H) 6.88-7.04 (m, 2 H) 7.57-7.71 (m, 1 H) 9.98 (s, 1 H)
（４） 1-[5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（９ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．９ｇ、８６％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.45- 1.86 (m, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 4.73 (td, J=7.00, 3.41 Hz, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 6.85-7.00 (m, 2 H) 7.62 (dd, J=9.28, 5.87 Hz, 1 H)
（５） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン
上記反応で得られた1-[5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（０．８ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３ｍＬ）およびピリジン（０．４ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．９ｇ、１００％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (dd, J=6.50, 2.35 Hz, 6 H) 1.73 -1.94 (m, 2 H) 2.01-2.10 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.47 (s, 3 H) 4.96 (t, J=8.10 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.94 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.61 (dd, J=9.23, 5.84 Hz, 1 H)
（６） 3-({[4-({1-[5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン（４４２ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（４２５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１９１ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１８１ｍｇ、２６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.17, 4.54 Hz, 6 H) 1.48-1.82 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.44-2.51 (m, 2 H) 3.35 (brs, 2 H) 4.41 (brs, 1 H) 6.36 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=8.33 Hz, 3 H) 6.91-7.26 (m, 2 H) 7.49-7.68 (m, 3 H) 8.04 (brs, 1 H) 12.17 (s, 1 H)
実施例１５５
3-[{[4-({1-[5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン（４４２ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（４５１ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１９１ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１８８ｍｇ、２６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.61, 6.25 Hz, 6 H) 1.45-1.79 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.44-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.37 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 6.60 (s, 1 H) 6.99-7.19 (m, 4 H) 7.59 (dd, J=8.71, 6.06 Hz, 1 H)
実施例１５６
3-({[4-({1-[5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-(メトキシメチル)-3-フランカルボン酸メチル（２．５ｇ）、４−フルオロ−２−メチルフェニルボロン酸（１．９ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．６ｇ、９２％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.48 (s, 3 H) 3.45 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.80 (s, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.90-7.04 (m, 2 H) 7.60-7.74 (m, 1 H)
（２） [5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-カルボン酸メチル（２．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（２．３ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.95 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 3.42 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 4.62 (d, J=6.06 Hz, 2 H) 6.50 (s, 1 H) 6.91-6.97 (m, 2 H) 7.61-7.65 (m, 1 H)
（３） 5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]メタノール（２．３ｇ）の塩化メチレン（２０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（４．６ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．８ｇ、８０％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.48 (s, 3 H) 3.48 (s, 3 H) 4.76 (s, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 6.87-7.16 (m, 2 H) 7.54-7.79 (m, 1 H) 10.12 (s, 1 H)
（４） 1-[5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-カルバルデヒド（１．７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（８．４ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．６ｇ、７４％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.53-1.59 (m, 1 H) 1.69-1.92 (m, 8 H) 2.07 (d, J=3.79 Hz, 1 H) 2.47 (s, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 4.51 (s, 2 H) 4.80-4.85 (m, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 6.80-7.00 (m, 2 H) 7.63 (dd, J=9.09, 6.06 Hz, 1 H)
（５） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン
上記反応で得られた1-[5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（０．９ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３ｍＬ）およびピリジン（０．４ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．０ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 1.67-1.94 (m, 2 H) 2.02-2.09 (m, 1 H) 2.48 (s, 13 H) 3.40 (s, 3 H) 4.40-4.60 (m, 2 H) 5.08 (dd, J=8.38, 6.69 Hz, 1 H) 6.53 (s, 1 H) 6.86-7.02 (m, 2 H) 7.56-7.69 (m, 1 H)
（６） 3-({[4-({1-[5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン（４８７ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（４２５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１９１ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（３０ｍｇ、４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.42, 6.44 Hz, 6 H) 1.49-1.81 (m, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.45 (t, J=7.95 Hz, 2 H) 3.30-3.40 (m, 5 H) 4.46-4.57 (m, 3 H) 6.39 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 7.13 (ddd, J=13.44, 10.79, 2.65 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=8.71, 6.06 Hz, 1 H) 8.02 (brs, 1 H) 12.16 (brs, 1 H)
実施例１５７
3-[{[4-({1-[5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン（４８７ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（４５１ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１９１ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２７０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（４５ｍｇ、６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=16.28, 6.44 Hz, 6 H) 1.46-1.80 (m, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.45-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.29 (s, 2 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.45-4.52 (m, 3 H) 6.28 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.70 (s, 1 H) 7.01-7.21 (m, 4 H) 7.61 (dd, J=8.71, 6.06 Hz, 1 H) 12.25 (s, 1 H)
実施例１５８
3-{[(4-{[1-(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-エチル-5-フェニルフラン-3-カルボン酸メチル
フェナシルブロミド（１０ｇ）および３−オキソペンタン酸メチル（６．５ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に氷冷下、１，８−アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（７．５ｍＬ）を３０分以上かけて滴下した。滴下終了後、氷冷下で３０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。生じた沈殿をろ過し、トルエンで洗浄した。得られたトルエン溶液をシリカゲルに通し、シリカゲルを酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で洗浄した。集めた溶液を減圧濃縮して酢酸エチル−ヘキサンを除き、トルエン溶液を得、このトルエン溶液に４−トルエンスルホン酸１水和物（１．９ｇ）を加えて、１００℃で２時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（６．７ｇ、５８％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.32 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 3.08 (q, J=7.66 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 6.88 (s, 1 H) 7.20-7.30 (m, 1 H) 7.34-7.45 (m, 2 H) 7.59-7.69 (m, 2 H)
（２） (2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール
上記反応で得られた2-エチル-5-フェニルフラン-3-カルボン酸メチル（６．７ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（５．９ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.29 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 1.37 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 2.73 (q, J=7.54 Hz, 2 H) 4.52 (d, J=5.46 Hz, 2 H) 6.64 (s, 1 H) 7.15-7.25 (m, 1 H) 7.30-7.43 (m, 2 H) 7.55-7.68 (m, 2 H)
（３） 2-エチル-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール（５．９ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（１４．８ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（４．８ｇ、８３％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.41 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 3.05 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.27-7.35 (m, 1 H) 7.41 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=6.82 Hz, 2 H) 9.99 (s, 8 H)
（４） 1-(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた2-エチル-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．５ｇ、８０％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.29 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.49-1.82 (m, 3 H) 2.68-2.76 (m, 2 H) 4.73 (td, J=7.00, 3.03 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 7.22 (t, J=7.38 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（５） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-エチル-5-フェニルフラン
上記反応で得られた1-(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブタン-1-オール（１．４ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．５ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (dd, J=6.63, 3.22 Hz, 6 H) 1.30 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.69-1.92 (m, 2 H) 1.96-2.12 (m, 1 H) 2.63-2.83 (m, 2 H) 4.98 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 7.19 (t, J=6.82 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（６） 4-{[1-(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブチル]アミノ}安息香酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-エチル-5-フェニルフラン（１．５ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．７ｇ）、炭酸ナトリウム（１．２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（１０ｍＬ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．３ｇ、６３％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (dd, J=17.98, 6.25 Hz, 6 H) 1.30 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.53-1.86 (m, 3 H) 2.75 (qd, J=7.57, 2.65 Hz, 2 H) 4.42 (t, J=7.00 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.18-7.23 (m, 1 H) 7.34 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（７） 3-{[(4-{[1-(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{[1-(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブチル]アミノ}安息香酸（１８９ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１８５ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.80, 6.06 Hz, 6 H) 1.21 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.46-1.80 (m, 3 H) 2.42 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 2.66-2.89 (m, 2 H) 3.22-3.50 (m, 2 H) 4.38 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 7.14-7.28 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.52-7.58 (m, 4 H) 8.03 (t, J=5.30 Hz, 1 H)
実施例１５９
3-{[(4-{[1-(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{[1-(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブチル]アミノ}安息香酸（１８９ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１６３ｍｇ、８４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.23, 6.25 Hz, 6 H) 1.20 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.50-1.76 (m, 3 H) 2.45-2.53 (m, 2 H) 2.66-2.84 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.35 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.11 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.20-7.25 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
実施例１６０
3-{[(4-{[シクロペンチル(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） シクロペンチル(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール
上記反応で得られた2-エチル-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロペンチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．０ｇ、５１％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.03-1.16 (m, 1 H) 1.27 (t, J=7.07 Hz, 3 H) 1.45-1.78 (m, 6 H) 1.93-1.97 (m, 1 H) 2.19-2.32 (m, 1 H) 2.72 (qd, J=7.51, 2.46 Hz, 2 H) 4.35 (dd, J=9.09, 3.03 Hz, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.22 (t, J=7.38 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（２） 3-[クロロ(シクロペンチル)メチル]-2-エチル-5-フェニルフラン
上記反応で得られたシクロペンチル(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール（１．０ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．０ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.06-1.19 (m, 1 H) 1.29 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.45-1.76 (m, 6 H) 2.02-2.10 (m, 1 H) 2.42-2.62 (m, 1 H) 2.71 (qd, J=7.57, 2.27 Hz, 2 H) 4.68 (d, J=9.47 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.09-7.25 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.63 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（３） 4-{[2-シクロペンチル-1-(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)エチル]アミノ}安息香酸
上記反応で得られた3-[クロロ(シクロペンチル)メチル]-2-エチル-5-フェニルフラン（１．０ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６ｍＬ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．８ｇ、６７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.24-1.34 (m, 4 H) 1.51-1.71 (m, 6 H) 1.81 -1.97 (m, 1 H) 2.19-2.28 (m, 1 H) 2.64-2.91 (m, 2 H) 4.12 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.52 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.16-7.21 (m, 1 H) 7.32 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.83 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（４） 3-{[(4-{[シクロペンチル(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{[2-シクロペンチル-1-(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)エチル]アミノ}安息香酸（１９５ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０３ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.16-1.25 (m, 4 H) 1.32-1.66 (m, 6 H) 1.87-1.95 (m, 1 H) 2.20-2.27 (m, 1 H) 2.40 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 2.68-2.88 (m, 2 H) 3.22-3.47 (m, 2 H) 4.11 (t, J=8.52 Hz, 1 H) 6.38 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 7.19 -7.24 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.50-7.55 (m, 4 H) 8.03 (t, J=5.30 Hz, 1 H)
実施例１６１
3-{[(4-{[シクロペンチル(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{[2-シクロペンチル-1-(2-エチル-5-フェニルフラン-3-イル)エチル]アミノ}安息香酸（１９５ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１９９ｍｇ、８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.18-1.23 (m, 4 H) 1.36-1.74 (m, 6 H) 1.87-2.01 (m, 1 H) 2.15-2.33 (m, 1 H) 2.45-2.54 (m, 2 H) 2.70-2.84 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.50 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 4.08 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.15-7.28 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=7.95 Hz, 2 H)
実施例１６２
3-{[(3-メトキシ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-メトキシ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸
3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-メチル-5-フェニルフラン（１．３ｇ）、４−アミノ−３−メトキシ安息香酸メチル（１．１ｇ）、炭酸ナトリウム（１．１ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６ｍＬ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．０ｇ、５０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85-1.07 (m, 6 H) 1.57-1.90 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.39 (t, J=7.00 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.51 (s, 1 H) 7.17-7.22 (m, 1 H) 7.33 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.63 (dd, J=8.33, 1.89 Hz, 1 H)
（２） 3-{[(3-メトキシ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた3-メトキシ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（１９７ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０５ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=19.50, 6.25 Hz, 6 H) 1.53-1.67 (m, 2 H) 1.77-1.88 (m, 1 H) 2.32-2.47 (m, 5 H) 3.37-3.41 (m, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.43 (q, J=7.57 Hz, 1 H) 5.22 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.16-7.43 (m, 5 H) 7.56 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 8.15 (s, 1 H)
実施例１６３
3-{[(3-メトキシ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
3-メトキシ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（１９７ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１６８ｍｇ、９５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=19.12, 6.25 Hz, 6 H) 1.43-1.68 (m, 2 H) 1.76-1.84 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.50-2.55 (m, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 3.53 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.39 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 5.11 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.49 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.77-6.87 (m, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.23 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
実施例１６４
3-{[(3-フルオロ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-フルオロ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸
3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-メチル-5-フェニルフラン（１．３ｇ）、４−アミノ−３−フルオロ安息香酸メチル（１．７ｇ）、炭酸ナトリウム（１．１ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６ｍＬ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．７ｇ、４０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (dd, J=17.80, 6.44 Hz, 6 H) 1.55-1.88 (m, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 4.41 (t, J=6.82 Hz, 1 H) 4.58 (brs, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.57 (t, J=8.33 Hz, 1 H) 7.12-7.24 (m, 1 H) 7.33 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.52-7.77 (m, 3 H)
（２） 3-{[(3-フルオロ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた3-フルオロ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（１９１ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２２５ｍｇ、９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=16.66, 6.06 Hz, 6 H) 1.50-1.70 (m, 2 H) 1.70-1.98 (m, 1 H) 2.32-2.47 (m, 5 H) 3.34-3.40 (m, 2 H) 4.47 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 6.02 (dd, J=8.14, 2.08 Hz, 1 H) 6.69 (t, J=8.90 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.15-7.28 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.42-7.51 (m, 2 H) 7.54 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 8.19 (t, J=5.30 Hz, 1 H)
実施例１６５
3-{[(3-フルオロ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
3-フルオロ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（１９１ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１７３ｍｇ、８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=15.90, 6.06 Hz, 6 H) 1.45-1.72 (m, 2 H) 1.84-1.88 (m, 1 H)2.31-2.40 (m, 4 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 4.44 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 5.89 (d, J=6.44 Hz, 1 H) 6.67 (t, J=8.52 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.94-7.13 (m, 2 H) 7.23 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.19 (s, 1 H) 7.37 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=7.57 Hz, 2 H)
実施例１６６
3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例１３３の合成中間体3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（１３８８ｍｇ）をエタノール−へキサン（６：４、容積比）に溶解し、CHIRALPAK AD（50ｍｍID×500ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたHPLCに付し、移動相としてエタノール−へキサン（６：４、容積比）を用い、３０℃、流速６０ｍＬ/ｍｉｎで溶出し、保持時間２０分のピークを分取し、濃縮して得られた非晶質体（６８２ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（２．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（６１４ｍｇ、９６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm0.89-1.28 (m, 5 H) 1.47-1.85 (m, 5 H) 2.02-2.08 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.42-2.49 (m, 3 H) 2.90 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.05 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.54 (m, J=8.71 Hz, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.10 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 7.87 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.27 Hz, 1 H)
実施例１６７
3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例１３３の合成中間体3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（１３８８ｍｇ）をエタノール−へキサン（６：４、容積比）に溶解し、CHIRALPAK AD（50ｍｍID×500ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたHPLCに付し、移動相としてエタノール−へキサン（６：４、容積比）を用い、３０℃、流速６０ｍＬ/ｍｉｎで溶出し、保持時間２９分のピークを分取し、濃縮して得られた非晶質体（６８１ｍｇ）をエタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（２．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（６０１ｍｇ、９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm0.89-1.28 (m, 5 H) 1.47-1.85 (m, 5 H) 2.02-2.08 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.42-2.49 (m, 3 H) 2.90 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.05 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.54 (m, J=8.71 Hz, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.10 (m, J=8.33 Hz, 2 H) 7.87 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.27 Hz, 1 H)
実施例１６８
3-{メチル[(4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
実施例１２５の合成中間体3-{メチル[(4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（２．５４ｇ）をエタノール−へキサン（１：１、容積比）に溶解し、CHIRALPAK AD（50ｍｍID×500ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたHPLCに付し、移動相としてエタノール−へキサン（１：１、容積比）を用い、３０℃、流速６０ｍＬ/ｍｉｎで溶出し、保持時間１２分のピークを分取し、濃縮して得られた非晶質体（１．２４ｇ）をエタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（５．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１．１ｇ、９７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm0.92 (dd, J=18.18, 6.31 Hz, 6 H) 1.42-1.83 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.46-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.43-3.59 (m, 2 H) 4.23-4.44 (m, 1 H) 6.27 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.12 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.22 (t, J=7.35 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.16 Hz, 2 H)
実施例１６９
3-{メチル[(4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
実施例１２５の合成中間体3-{メチル[(4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（２．５４ｇ）をエタノール−へキサン（１：１、容積比）に溶解し、CHIRALPAK AD（50ｍｍID×500ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたHPLCに付し、移動相としてエタノール−へキサン（１：１、容積比）を用い、３０℃、流速６０ｍＬ/ｍｉｎで溶出し、保持時間２０分のピークを分取し、濃縮して得られた非晶質体（１．２４ｇ）をエタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（５．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１．１ｇ、９７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm0.92 (dd, J=18.18, 6.31 Hz, 6 H) 1.42-1.83 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.46-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.43-3.59 (m, 2 H) 4.23-4.44 (m, 1 H) 6.27 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.12 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.22 (t, J=7.35 Hz, 1 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.16 Hz, 2 H)
実施例１７０
3-{[(4-{[1-(2-シクロプロピル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-シクロプロピル-5-フェニルフラン-3-カルボン酸メチル
フェナシルブロミド（１０ｇ）および３−シクロプロピル−３−オキソペンタン酸メチル（６．５ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に氷冷下、１，８−アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（７．５ｍＬ）を３０分以上かけて滴下した。滴下終了後、氷冷下で３０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。生じた沈殿をろ過し、トルエンで洗浄した。得られたトルエン溶液をシリカゲルに通し、シリカゲルを酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で洗浄した。集めた溶液を減圧濃縮して酢酸エチル−ヘキサンを除き、トルエン溶液を得、このトルエン溶液に４−トルエンスルホン酸１水和物（１．９ｇ）を加えて、１００℃で２時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（７．１ｇ、５９％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.03-1.22 (m, 4 H) 2.73-2.93 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 6.86 (s, 1 H) 7.23-7.27 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（２） (2-シクロプロピル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール
上記反応で得られた2-シクロプロピル-5-フェニルフラン-3-カルボン酸メチル（７．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記目的化合物（５．８ｇ、９４％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.86-1.11 (m, 4 H) 1.41 (t, J=5.65 Hz, 5 H) 1.98 (tt, J=8.24, 5.32 Hz, 1 H) 4.61 (d, J=5.46 Hz, 2 H) 6.63 (s, 1 H) 7.11-7.25 (m, 1 H) 7.30-7.42 (m, 2 H) 7.47-7.65 (m, 2 H)
（３） 2-シクロプロピル-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた(2-シクロプロピル-5-フェニルフラン-3-イル)メタノール（５．８ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（１３．７ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（４．８ｇ、８３％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.13-1.33 (m, 4 H) 2.42-2.59 (m, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.27-7.33 (m, 1 H) 7.34-7.43 (m, 2 H) 7.52-7.62 (m, 2 H) 10.07 (s, 1 H)
（４） 1-(2-シクロプロピル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた2-シクロプロピル-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．８ｇ、９４％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89-1.11 (m, 10 H) 1.52-1.85 (m, 4 H) 1.97 (tt, J=8.10, 5.46 Hz, 1 H) 4.88 (td, J=7.02, 3.30 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 7.15-7.24 (m, 1 H) 7.29-7.39 (m, 2 H) 7.51-7.60 (m, 2 H)
（５） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-シクロプロピル-5-フェニルフラン
上記反応で得られた1-(2-シクロプロピル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブタン-1-オール（１．１ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．６ｍＬ）およびピリジン（０．６ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．８ｇ、１００％）を油状物として得た。
（６） 4-{[1-(2-シクロプロピル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブチル]アミノ}安息香酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-シクロプロピル-5-フェニルフラン（１．８ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（２．０ｇ）、炭酸ナトリウム（１．４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６．５ｍＬ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．５ｇ、２１％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81-1.11 (m, 10 H) 1.55-1.88 (m, 3 H) 1.98 (ddd, J=13.44, 7.76, 5.68 Hz, 1 H) 4.56 (t, J=7.00 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.60 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.15-7.20 (m, 1 H) 7.31 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（７） 3-{[(4-{[1-(2-シクロプロピル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{[1-(2-シクロプロピル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブチル]アミノ}安息香酸（２６４ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１２６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５７ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１２６ｍｇ）、トリエチルアミン（１１４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１９５ｍｇ、６１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75-1.06 (m, 10 H) 1.56-1.79 (m, 3 H) 2.12-2.32 (m, 1 H) 2.42 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.34 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 4.50 (brs, 1 H) 6.39 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.75 (s, 1 H) 7.17-7.22 (m, 1 H) 7.32-7.37 (m, 2 H) 7.50-7.56 (m, 4 H) 8.15 (brs, 1 H)
実施例１７１
3-{[(4-{[1-(2-シクロプロピル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{[1-(2-シクロプロピル-5-フェニルフラン-3-イル)-3-メチルブチル]アミノ}安息香酸（２６４ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１０８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５７ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１２６ｍｇ）、トリエチルアミン（１１４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１５３ｍｇ、４８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.77-1.07 (m, 10 H) 1.55-1.79 (m, , 3 H) 2.12-2.31 (m, 1 H) 2.37-2.48 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.47 (q, J=6.94 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.61 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.78 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.16-7.25 (m, 1 H) 7.28-7.42 (m, 2 H) 7.52 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
実施例１７２
3-{[(2-メトキシ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-メトキシ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸
3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-メチル-5-フェニルフラン（１．３ｇ）、４−アミノ−２−メトキシ安息香酸メチル（１．１ｇ）、炭酸ナトリウム（１．１ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（５ｍＬ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．９ｇ、４６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (dd, J=18.55, 6.44 Hz, 6 H) 1.60-1.87 (m, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.29-4.49 (m, 2 H) 6.08 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 6.28 (dd, J=8.71, 1.89 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 7.19-7.32 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 10.36 (brs, 1 H)
（２） 3-{[(2-メトキシ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた2-メトキシ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（１９７ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１０７ｍｇ、４７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=19.31, 6.06 Hz, 6 H) 1.42-1.65 (m, 2 H) 1.42-1.65 (m, 2 H) 1.65-1.83 (m, 1 H) 2.31-2.45 (m, 5 H) 3.40 (q, J=6.44 Hz, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.39 (q, J=6.94 Hz, 1 H) 6.09-6.29 (m, 2 H) 6.49 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.12-7.28 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 8.13 (t, J=5.30 Hz, 1 H)
実施例１７３
3-{[(2-メトキシ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
2-メトキシ-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（１９７ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１０３ｍｇ、４４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.93, 6.06 Hz, 6 H) 1.41-1.67 (m, 3 H) 2.24-2.46 (m, 5 H) 2.63-2.78 (m, 3 H) 3.52 (brs, 2 H) 3.67 (s, 3 H) 4.33 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.14-6.34 (m, 3 H) 6.69-6.84 (m, 2 H) 7.12-7.28 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.57 Hz, 2 H)
実施例１７４
3-({[4-({1-[5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-メチル-3-フランカルボン酸メチル（２．２ｇ）、４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸（２．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．３ｇ、５１％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.64-6.81 (m, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.75 (dd, J=8.52, 6.63 Hz, 1 H)
（２） [5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（１．２ｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.36 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 4.52 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 6.63-6.77 (m, 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.73 (d, J=7.19 Hz, 1 H)
（３） 5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（１．２ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（２．５ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．７ｇ、６１％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.66 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.61-6.82 (m, 2 H) 7.12 (s, 1 H) 7.51-7.99 (m, 1 H) 9.97 (s, 1 H)
（４） 1-[5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（０．７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し標記目的化合物（０．７ｇ、８５％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.46-1.83 (m, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.72 (td, J=7.00, 2.65 Hz, 1 H) 6.59-6.76 (m, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.75 (dd, J=8.33, 6.82 Hz, 1 H)
（５） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン
上記反応で得られた1-[5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（０．７ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．２ｍＬ）およびピリジン（０．２ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．８ｇ、１００％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (dd, J=6.44, 3.03 Hz, 6 H) 1.66-1.95 (m, 2 H) 1.98-2.18 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.96 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.62-6.75 (m, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.74 (dd, J=8.52, 6.63 Hz, 1 H)
（６） 4-({1-[5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン（０．８ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（３ｍＬ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．７ｇ、６４％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (dd, J=19.31, 6.06 Hz, 6 H) 1.51-1.84 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.40 (t, J=7.00 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.59-6.77 (m, 3 H) 7.74 (dd, J=8.71, 6.82 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（７） 3-({[4-({1-[5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（２０６ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（７４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７４ｍｇ）、トリエチルアミン（６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２２０ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.55, 6.44 Hz, 6 H) 1.45-1.78 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.42 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.30-3.45 (m, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.36 (q, J=7.57 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.81 (td, J=8.42, 2.46 Hz, 1 H) 6.99 (dd, J=11.36, 2.27 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.63 (dd, J=8.71, 6.82 Hz, 1 H) 8.02 (t, J=5.49 Hz, 1 H)
実施例１７５
3-[{[4-({1-[5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（２０６ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（６３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７４ｍｇ）、トリエチルアミン（６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１７ｍｇ、８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (dd, J=17.98, 6.25 Hz, 6 H) 1.45-1.78 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 2.41-2.48 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.89 (s, 3 H) 4.32 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.71-6.86 (m, 2 H) 6.99 (dd, J=11.36, 2.65 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.63 (dd, J=8.71, 7.19 Hz, 1 H)
実施例１７６
3-({[4-({1-[5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-メチル-3-フランカルボン酸メチル（２．２ｇ）、２−メトキシフェニルボロン酸（１．８ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．３ｇ、９２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.65 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 6.95-7.04 (m, 2 H) 7.14 (s, 1 H) 7.23-7.28 (m, 1 H) 7.81 (dd, J=7.76, 1.70 Hz, 1 H)
（２） [5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（２．０ｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.35 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.53 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 6.90-7.05 (m, 3 H) 7.16-7.25 (m, 1 H) 7.81 (dd, J=7.76, 1.70 Hz, 1 H)
（３） 5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（２．０ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（４．６ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．１ｇ、５９％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.67 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 6.91-7.08 (m, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.27-7.30 (m, 1 H) 7.82 (dd, J=7.76, 1.70 Hz, 1 H) 9.98 (s, 8 H)
（４） 1-[5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（７．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．２ｇ、８８％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.51-1.84 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.72 (td, J=7.00, 3.03 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 6.92-7.06 (m, 2 H) 7.21 (td, J=7.76, 1.51 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=7.76, 1.70 Hz, 1 H)
（５） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン
上記反応で得られた1-[5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（１．２ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．３ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (dd, J=6.59, 2.64 Hz, 6 H) 1.65-1.93 (m, 2 H) 1.97-2.17 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.99 (t, J=7.35 Hz, 1 H) 6.84-7.07 (m, 4 H) 7.80 (dd, J=7.72, 1.70 Hz, 1 H)
（６） 4-({1-[5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン（１．３ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．９ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４．５ｍＬ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．９ｇ、５５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85-1.11 (m, 6 H) 1.52-1.85 (m, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.42 (t, J=7.19 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 6.92 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.98 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.12-7.23 (m, 1 H) 7.80 (dd, J=7.76, 1.70 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（７） 3-({[4-({1-[5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１９７ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０５ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.74, 6.25 Hz, 6 H) 1.46-1.79 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.31-3.46 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.37 (q, J=7.45 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 6.97 (t, J=7.38 Hz, 1 H) 7.06 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.12-7.25 (m, 1 H) 7.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.63 (dd, J=7.57, 1.51 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=5.30 Hz, 1 H)
実施例１７７
3-[{[4-({1-[5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(2-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１９７ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１２ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.17, 6.06 Hz, 6 H) 1.45-1.79 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.42-2.49 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.33 (q, J=7.57 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 6.97 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 7.02-7.09 (m, 1 H) 7.12 (m, J=8.71 Hz, 2 H) 7.16-7.29 (m, 1 H) 7.64 (dd, J=7.76, 1.70 Hz, 1 H)
実施例１７８
3-({[4-({1-[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-メチル-3-フランカルボン酸メチル（２．２ｇ）、３−メトキシフェニルボロン酸（１．８ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．３ｇ、９２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.65 (s, 3 H) 3.86 (s, 6 H) 6.83 (dd, J=7.95, 1.51 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 7.16-7.32 (m, 3 H)
（２） [5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル（２．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（２．０ｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.40 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.51 (d, J=4.92 Hz, 2 H) 6.64 (s, 1 H) 6.79 (dd, J=7.95, 1.51 Hz, 1 H) 7.10-7.36 (m, 3 H)
（３） 5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（２．０ｇ）の塩化メチレン（１５ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（４．６ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．５ｇ、７９％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.68 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.86 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.13-7.18 (m, 1 H) 7.21-7.39 (m, 2 H) 9.97 (s, 1 H)
（４） 1-[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．８ｇ、９３％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.49-1.82 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.71 (td, J=7.00, 3.41 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 6.73-6.78 (m, 1 H) 7.12-7.18 (m, 1 H) 7.21-7.25 (m, 2 H)
（５） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン
上記反応で得られた1-[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（１．２ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．７ｍＬ）およびピリジン（０．８ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．９ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (dd, J=6.50, 3.49 Hz, 6 H) 1.64-1.94 (m, 2 H) 1.96-2.13 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 4.95 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 6.79 (ddd, J=7.82, 2.54, 1.32 Hz, 1 H) 7.05-7.22 (m, 3 H)
（６） 4-({1-[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン（１．９ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．４ｇ）、炭酸ナトリウム（１．４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６．５ｍＬ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．４ｇ、５６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (dd, J=18.36, 6.25 Hz, 6 H) 1.52-1.84 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.39 (t, J=7.00 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.53 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.76 (dd, J=7.95, 1.51 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.15-7.25 (m, 2 H) 7.87 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（７） 3-({[4-({1-[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１９７ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０７ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.55, 6.06 Hz, 6 H) 1.45-1.87 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.32-3.43 (m, 2 H) 3.77 (s, 3 H) 4.36 (q, J=7.32 Hz, 1 H) 6.34 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.73-6.79 (m, 2 H) 7.08 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.14 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.27 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.99 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 12.15 (brs, 1 H)
実施例１７９
3-[{[4-({1-[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１９７ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-[{[4-({1-[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチルを得た。得られた3-[{[4-({1-[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチルをエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１６ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.98, 6.25 Hz, 6 H) 1.46-1.79 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.41-2.48 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.33 (q, J=7.07 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.73-6.85 (m, 2 H) 7.01-7.19 (m, 4 H) 7.27 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 12.26 (brs, 1 H)
実施例１８０
3-({[4-({1-[5-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．５ｇ）、4-メトキシ-2-メチルフェニルボロン酸（１．７ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．７ｇ、９４％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.46 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 6.67 (s, 1 H) 6.75-6.87 (m, 2 H) 7.60 (dd, J=7.63, 1.41 Hz, 1 H) 9.97 (s, 1 H)
（２） 1-[5-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．６ｇ、７６％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 1.50-1.83 (m, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.72 (td, J=7.02, 2.17 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 6.72-6.83 (m, 2 H) 7.53-7.63 (m, 1 H)
（５） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン
上記反応で得られた1-[5-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（１．７ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．６ｍＬ）およびピリジン（０．７ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．７ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (dd, J=6.59, 2.45 Hz, 6 H) 1.68-1.89 (m, 2 H) 2.01-2.08 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.98 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 6.38 (s, 1 H) 6.73-6.84 (m, 2 H) 7.51-7.61 (m, 1 H)
（６） 4-({1-[5-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン（１．７ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．７ｇ）、炭酸ナトリウム（１．２ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３．３ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（５．５ｍＬ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．０ｇ、４６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (dd, J=19.31, 6.06 Hz, 6 H) 1.54-1.85 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 4.41 (t, J=7.00 Hz, 1 H) 6.25 (s, 1 H) 6.54 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.68-6.81 (m, 2 H) 7.55 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.88 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（７） 3-({[4-({1-[5-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（２０４ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２３２７ｍｇ、９７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.80, 4.92 Hz, 6 H) 1.46-1.79 (m, 3 H) 2.36 (s, 6 H) 2.39-2.46 (m, 2 H) 3.33-3.49 (m, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.39 (brs, 1 H) 6.32 (brs, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 6.57 (d, J=7.95 Hz, 2 H) 6.69-6.93 (m, 2 H) 7.37-7.61 (m, 3 H) 7.85-8.12 (m, 1 H) 12.14 (brs, 1 H)
実施例１８１
3-[{[4-({1-[5-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(4-メトキシ-2-メチルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（２５３ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１８３ｍｇ、７４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.61, 6.25 Hz, 6 H) 1.46-1.79 (m, 3 H) 2.36 (s, 6 H) 2.44-2.55 (m, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.53 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.75 (s, 3 H) 4.35 (q, J=7.70 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 6.56 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.72-6.84 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 12.25 (brs, 1 H)
実施例１８２
3-[{[4-({1-[2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン-3-カルボン酸メチル
２−ブロモ−4‘−メトキシアセトフェノン（１３．７ｇ）および３−オキソペンタン酸メチル（７．８ｇ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に氷冷下、１，８−アザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（９．１ｍＬ）を３０分以上かけて滴下した。滴下終了後、氷冷下で３０分間攪拌し、室温で２時間攪拌した。生じた沈殿をろ過し、トルエンで洗浄した。得られたトルエン溶液をシリカゲルに通し、シリカゲルを酢酸エチル−ヘキサン（１：１）で洗浄した。集めた溶液を減圧濃縮して酢酸エチル−ヘキサンを除き、トルエン溶液を得、このトルエン溶液に４−トルエンスルホン酸１水和物（２．３ｇ）を加えて、１００℃で２時間攪拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を集め、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（９．２ｇ、５９％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 3.06 (q, J=7.57 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 6.73 (s, 1 H) 6.92 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（２） [2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン-3-カルボン酸メチル（９．１ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（８．１ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 2.71 (q, J=7.60 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.50 (d, J=3.96 Hz, 2 H) 6.50 (s, 1 H) 6.90 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.85 Hz, 2 H)
（３） 2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン-3-イル]メタノール（８．１ｇ）の塩化メチレン（３０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（１７．８ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（５．３ｇ、６５％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.39 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 3.03 (q, J=7.54 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 6.77 (s, 1 H) 6.94 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 9.97 (s, 1 H)
（４） 1-[(2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン-3-イル)]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン-3-カルバルデヒド（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．８ｇ、８７％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (d, J=6.22 Hz, 6 H) 1.28 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 1.48-1.82 (m, 3 H) 2.71 (qd, J=7.54, 2.07 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.61-4.77 (m, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.90 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.85 Hz, 2 H)
（５） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン
上記反応で得られた1-[(2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン-3-イル)]-3-メチルブタン-1-オール（１．７ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．７ｍＬ）およびピリジン（０．７ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．８ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (dd, J=6.59, 3.58 Hz, 6 H) 1.29 (t, J=7.54 Hz, 3 H) 1.63-1.80 (m, 2 H) 1.95-2.12 (m, 1 H) 2.71 (qd, J=7.57, 1.60 Hz, 2 H) 3.83 (s, 3 H) 4.98 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.90 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=8.85 Hz, 2 H)
（６） 4-({1-[2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン（１．８ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．４ｇ）、炭酸ナトリウム（１．０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６ｍＬ）を加え、７０℃で５時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．３ｇ、５３％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (dd, J=17.98, 6.25 Hz, 6 H) 1.29 (t, J=7.95 Hz, 3 H) 1.53-1.86 (m, 3 H) 2.64-2.83 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.41 (t, J=7.00 Hz, 1 H) 6.36 (s, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.77-6.94 (m, 2 H) 7.42-7.60 (m, 2 H) 7.87 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（７） 3-[{[4-({1-[2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（２０４ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０９ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.80, 6.06 Hz, 6 H) 1.20 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 1.46-1.78 (m, 3 H) 2.41 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 2.66-2.83 (m, 2 H) 3.29-3.44 (m, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.36 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 6.94 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.39-7.59 (m, 4 H) 7.92-8.09 (m, 1 H)
実施例１８３
3-[{[4-({1-[2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[2-エチル-5-(4-メトキシフェニル)フラン]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（２０４ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１７４ｍｇ、７１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.04, 6.06 Hz, 6 H) 1.20 (d, J=7.57 Hz, 3 H) 1.42-1.65 (m, 3 H) 2.37-2.47 (m, 2 H) 2.75 (d, J=6.44 Hz, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.33 (q, J=7.57 Hz, 1 H) 6.21 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.61 (s, 1 H) 6.94 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
実施例１８４
3-{[(3-メチル-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-メチル-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸
3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-メチル-5-フェニルフラン（１．１ｇ）、４−アミノ−３−メチル安息香酸メチル（１．０ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．５ｇ、３１％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84-1.12 (m, 6 H) 1.54-1.87 (m, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 4.45 (t, J=7.00 Hz, 1 H) 6.49 (s, 1 H) 6.52 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.14-7.24 (m, 1 H) 7.33 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.59 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.77 (s, 1 H) 7.82 (dd, J=8.71, 1.89 Hz, 1 H)
（２） 3-{[(3-メチル-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた3-メチル-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（２２６ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１１１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１１０ｍｇ）、トリエチルアミン（１００μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２５６ｍｇ、９５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79-1.06 (m, 6 H) 1.50-1.70 (m, 2 H) 1.74-1.97 (m, 1 H) 2.17 (s, 3 H) 2.32-2.46 (m, 5 H) 3.28-3.44 (m, 2 H) 4.44 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 5.16 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.48 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.10-7.28 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.41-7.50 (m, 2 H) 7.54 (d, J=7.57 Hz, 2 H) 8.03 (t, J=5.30 Hz, 1 H)
実施例１８５
3-{メチル[(3-メチル-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
2-メチル-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（２２８ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（９４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１１０ｍｇ）、トリエチルアミン（１００μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２７１ｍｇ、９７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81-1.03 (m, 6 H) 1.51-1.72 (m, 2 H) 1.75-1.97 (m, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.46 -2.51 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.33-4.49 (m, 1 H) 5.05 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.46 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 6.88 (s, 1 H) 6.97-7.08 (m, 2 H) 7.14-7.26 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
実施例１８６
3-{[(2-メチル-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-メチル-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸
3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-2-メチル-5-フェニルフラン（１．１ｇ）、４−アミノ−２−メチル安息香酸メチル（１．１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、７０℃で６時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．５ｇ、３３％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (dd, J=18.27, 6.22 Hz, 6 H) 1.46-1.79 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 4.39 (t, J=6.88 Hz, 1 H) 6.31-6.42 (m, 2 H) 6.50 (s, 1 H) 7.13-7.24 (m, 1 H) 7.33 (t, J=7.54 Hz, 2 H) 7.59 (dd, J=8.38, 1.22 Hz, 2 H) 7.89 (d, J=8.48 Hz, 1 H)
（２） 3-{[(2-メチル-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた2-メチル-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（２４５ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１２０ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１１９ｍｇ）、トリエチルアミン（１０９μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２３４ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.17, 6.06 Hz, 6 H) 1.45-1.78 (m, 3 H) 2.23 (s, 3 H) 2.33-2.46 (m, 5 H) 3.24-3.46 (m, 2 H) 4.24-4.42 (m, 1 H) 6.06 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.29-6.44 (m, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 7.08 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.13-7.25 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.80 (t, J=5.30 Hz, 1 H) 12.15 (brs, 1 H)
実施例１８７
3-{メチル[(2-メチル-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
2-メチル-4-{[3-メチル-1-(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)ブチル]アミノ}安息香酸（２４５ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１０２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１５０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１１９ｍｇ）、トリエチルアミン（１０９μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２５１ｍｇ、９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.61, 6.25 Hz, 6 H) 1.45-1.77 (m, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 2.29-2.46 (m, 5 H) 3.37 (brs, 5 H) 4.21-4.37 (m, 1 H) 5.95 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.30-6.44 (m, 2 H) 6.72-6.84 (m, 2 H) 7.14-7.26 (m, 1 H) 7.36 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 12.24 (brs, 1 H)
実施例１８８
3-[{[4-({1-[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例１５１の合成中間体3-[{[4-({1-[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（６６０ｍｇ）をエタノール−へキサン（１：１、容積比）に溶解し、CHIRALPAK AD（50ｍｍID×500ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたHPLCに付し、移動相としてエタノール−へキサン（１：１、容積比）を用い、３０℃、流速６０ｍＬ/ｍｉｎで溶出し、保持時間１３．５分のピークを分取し、濃縮して得られた非晶質体（３１９ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（１．３ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２８８ｍｇ、９５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.98, 6.25 Hz, 6 H) 1.43-1.81 (m, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.46-2.51 (m, 2 H)2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.31 (q, J=6.94 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 6.61 (s, 1 H) 6.93 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 12.23 (brs, 1 H)
実施例１８９
3-[{[4-({1-[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例１５１の合成中間体3-[{[4-({1-[5-(4-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（６６０ｍｇ）をエタノール−へキサン（１：１、容積比）に溶解し、CHIRALPAK AD（50ｍｍID×500ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたHPLCに付し、移動相としてエタノール−へキサン（１：１、容積比）を用い、３０℃、流速６０ｍＬ/ｍｉｎで溶出し、保持時間２１．４分のピークを分取し、濃縮して得られた非晶質体（３１９ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（１．３ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２８４ｍｇ、９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.98, 6.25 Hz, 6 H) 1.43-1.81 (m, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.46-2.51 (m, 2 H)2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.31 (q, J=6.94 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 6.61 (s, 1 H) 6.93 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 12.23 (brs, 1 H)
実施例１９０
3-[{[4-({1-[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例１５１の合成中間体3-[{[4-({1-[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（１２００ｍｇ）をエタノール−へキサン（６：４、容積比）に溶解し、CHIRALPAK AD（50ｍｍID×500ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたHPLCに付し、移動相としてエタノール−へキサン（６：４、容積比）を用い、３０℃、流速６０ｍＬ/ｍｉｎで溶出し、保持時間１１．１分のピークを分取し、濃縮して得られた非晶質体（５９８ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（２．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（５１８ｍｇ、９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm0.92 (dd, J=17.98, 6.25 Hz, 6 H) 1.46-1.79 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.41-2.48 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.33 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.73-6.85 (m, 2 H) 7.03-7.19 (m, 3 H) 7.27 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 12.27 (brs, 1 H)
実施例１９１
3-[{[4-({1-[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例１５１の合成中間体3-[{[4-({1-[5-(3-メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（１２００ｍｇ）をエタノール−へキサン（６：４、容積比）に溶解し、CHIRALPAK AD（50ｍｍID×500ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたHPLCに付し、移動相としてエタノール−へキサン（６：４、容積比）を用い、３０℃、流速６０ｍＬ/ｍｉｎで溶出し、保持時間１４．６分のピークを分取し、濃縮して得られた非晶質体（５９８ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（２．５ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（５０８ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm0.92 (dd, J=17.98, 6.25 Hz, 6 H) 1.46-1.79 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.41-2.48 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.78 (s, 3 H) 4.33 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.73-6.85 (m, 2 H) 7.03-7.19 (m, 3 H) 7.27 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 12.27 (brs, 1 H)
実施例１９２
3-({[4-({1-[5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-メチル-3-フランカルボン酸メチル（２．２ｇ）、３−フルオロフェニルボロン酸（１．７ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．１ｇ、９２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.65 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.90 (s, 1 H) 6.96 (dd, J=16.66, 2.65 Hz, 1 H) 7.28-7.37 (m, 2 H) 7.37-7.44 (m, 1 H)
（２） [5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（１．９ｇ、１００％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (brs, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 4.52 (s, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 6.91 (ddd, J=10.31, 9.00, 1.22 Hz, 1 H) 7.27-7.44 (m, 3 H)
（３） 5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（１．９ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（４．６ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．４ｇ、７７％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.68 (s, 3 H) 6.94 (s, 1 H) 6.95-7.08 (m, 1 H) 7.29-7.47 (m, 3 H) 9.97 (s, 1 H)
（４） 1-[5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．５ｇ、８３％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.40 Hz, 6 H) 1.49-1.82 (m, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 4.71 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 6.64 (s, 1 H) 6.91 (ddd, J=16.62, 2.50, 1.04 Hz, 1 H) 7.31 (dt, J=10.03, 2.14 Hz, 2 H) 7.35-7.44 (m, 1 H)
（５） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン
上記反応で得られた1-[5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（１．５ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．６ｍＬ）およびピリジン（０．７ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．６ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (dd, J=6.50, 3.30 Hz, 6 H) 1.64-1.94 (m, 2 H) 1.97-2.11 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 4.94 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 6.82-7.01 (m, 1 H) 7.27-7.45 (m, 3 H)
（６） 4-({1-[5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン（１．６ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．９ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６ｍＬ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．４ｇ、６５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (dd, J=17.61, 6.25 Hz, 6 H) 1.52-1.83 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 4.40 (t, J=7.00 Hz, 1 H) 6.45-6.58 (m, 3 H) 6.87-6.98 (m, 1 H) 7.27-7.40 (m, 3 H) 7.87 (d, J=9.09 Hz, 2 H)
（７） 3-({[4-({1-[5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１９１ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０５ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.36, 6.25 Hz, 6 H) 1.40-1.88 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.32-3.46 (m, 2 H) 4.37 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.89 (s, 1 H) 7.04 (m, 1 H) 7.28-7.46 (m, 3 H) 7.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.00 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 12.19 (brs, 1 H)
実施例１９３
3-[{[4-({1-[5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１９１ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０３ｍｇ、８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.80, 6.44 Hz, 6 H) 1.46-1.79 (m, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.47-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.33 (q, J=7.32 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 6.95-7.08 (m, 1 H) 7.12 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.28-7.48 (m, 3 H) 12.24 (brs, 1 H)
実施例１９４
3-({[4-({1-[5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-メチル-3-フランカルボン酸メチル（２．２ｇ）、３−クロロフェニルボロン酸（１．９ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．３ｇ、９２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.65 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.91 (s, 1 H) 7.16-7.25 (m, 1 H) 7.31 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 7.50 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H)
（２） [5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-カルボン酸メチル（２．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（２．１ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.37 (brs, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 4.51 (s, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 7.10-7.24 (m, 1 H) 7.27-7.33 (m, 1 H) 7.48 (dt, J=7.82, 1.27 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=1.79 Hz, 1 H)
（３） 5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（２．１ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（４．７ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．８ｇ、８８％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.68 (s, 3 H) 6.94 (s, 1 H) 7.27-7.39 (m, 2 H) 7.52 (dt, J=7.54, 1.41 Hz, 1 H) 7.65 (t, J=1.70 Hz, 1 H) 9.97 (s, 1 H)
（４） 1-[5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．９ｇ、８５％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.40 Hz, 6 H) 1.48-1.82 (m, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 4.71 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 6.65 (s, 1 H) 7.19 (dd, J=1.79, 1.04 Hz, 1 H) 7.27-7.32 (m, 1 H) 7.44-7.52 (m, 1 H) 7.61 (t, J=1.79 Hz, 1 H)
（５） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(3-フルオロフェニル)-2-メチルフラン
上記反応で得られた1-[5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（１．９ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．７ｍＬ）およびピリジン（０．８ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（２．０ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (dd, J=6.50, 3.49 Hz, 6 H) 1.63-1.92 (m, 2 H) 1.97-2.12 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 4.94 (t, J=7.72 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 7.10-7.25 (m, 2 H) 7.49 (dt, J=7.72, 1.32 Hz, 1 H) 7.61 (t, J=1.79 Hz, 1 H)
（６） 4-({1-[5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン（２．０ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．５ｇ）、炭酸ナトリウム（１．１ｇ）およびヨウ化ナトリウム（４．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（７ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（７ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（７ｍＬ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．５ｇ、５４％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (dd, J=17.42, 6.44 Hz, 6 H) 1.50-1.83 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 4.39 (t, J=7.00 Hz, 1 H) 6.43-6.65 (m, 3 H) 7.12-7.21 (m, 1 H) 7.21-7.28 (m, 1 H) 7.45 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.57 (t, J=1.89 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=9.09 Hz, 2 H)
（７） 3-({[4-({1-[5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１９９ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１７ｍｇ、９３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.17, 6.44 Hz, 6 H) 1.48-1.80 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.44 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.33-3.46 (m, 2 H) 4.21-4.47 (m, 1 H) 6.34 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.17-7.32 (m, 1 H) 7.39 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 7.46-7.66 (m, 4 H) 7.99 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 12.14 (s, 1 H)
実施例１９５
3-[{[4-({1-[5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(3-クロロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１９９ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１６ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.80, 6.44 Hz, 6 H) 1.46-1.79 (m, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.45-2.56 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.33 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.94 (s, 1 H) 7.12 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.21-7.32 (m, 1 H) 7.39 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 7.53 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 12.23 (s, 1 H)
実施例１９６
3-({[4-({1-[5-(2-フルオロ−5−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(2-フルオロ−5−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．３ｇ）、2-フルオロ−5−メトキシフェニルボロン酸（１．４ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．５ｇ、９３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.69 (s, 3 H) 3.85 (s, 3 H) 6.69-6.85 (m, 1 H) 6.95-7.17 (m, 2 H) 7.22-7.33 (m, 1 H) 9.98 (s, 1 H)
（２） 1-[5-(2-フルオロ−5−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(2-フルオロ−5−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（９ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．７ｇ、９０％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.40 Hz, 6 H) 1.50-1.83 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.72 (td, J=6.97, 3.20 Hz, 1 H) 6.71 (dt, J=8.76, 3.53 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=3.77 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=10.64, 8.95 Hz, 1 H) 7.25-7.28 (m, 1 H)
（３） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(2-フルオロ−5−メトキシフェニル)-2-メチルフラン
上記反応で得られた1-[5-(2-フルオロ−5−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（１．７ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．６ｍＬ）およびピリジン（０．７ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．８ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (dd, J=6.40, 3.20 Hz, 6 H) 1.66-1.80 (m, 2 H) 1.96-2.16 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.96 (t, J=7.63 Hz, 1 H) 6.72 (dt, J=8.90, 3.56 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.01 (dd, J=10.55, 9.04 Hz, 1 H) 7.21-7.36 (m, 1 H)
（４） 4-({1-[5-(2-フルオロ−5−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(2-フルオロ−5−メトキシフェニル)-2-メチルフラン（１．８ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．３ｇ）、炭酸ナトリウム（０．９ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．７ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６ｍＬ）を加え、７０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．３ｇ、５５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (dd, J=18.08, 6.22 Hz, 6 H) 1.51-1.84 (m, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 3.82 (s, 3 H) 4.41 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.63-6.76 (m, 2 H) 6.98 (dd, J=10.74, 9.04 Hz, 1 H) 7.19-7.28 (m, 1 H) 7.87 (d, J=8.85 Hz, 2 H)
（５） 3-({[4-({1-[5-(2-フルオロ−5−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(2-フルオロ−5−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（２０５ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２００ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.90, 6.22 Hz, 6 H) 1.42-1.87 (m, 3 H) 2.40-2.45 (m, 5 H) 3.36 (q, J=5.65 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.41 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.73-6.89 (m, 2 H) 7.06-7.14 (m, 2 H) 7.54 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.91-8.08 (m, 1 H) 12.23 (brs, 1 H)
実施例１９７
3-[{[4-({1-[5-(2-フルオロ−5−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(2-フルオロ−5−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（２０５ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０９ｍｇ、８４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.33, 6.22 Hz, 6 H) 1.45-1.78 (m, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.44-2.49 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 3.76 (s, 3 H) 4.37 (q, J=7.47 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.73-6.90 (m, 2 H) 7.06-7.16 (m, 3 H) 7.18 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 12.31 (brs, 1 H)
実施例１９８
3-({[4-({1-[5-(2-フルオロ−3−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(2-フルオロ−3−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．３ｇ）、2-フルオロ−3−メトキシフェニルボロン酸（１．４ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．５ｇ、９３％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.68 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 6.92 (td, J=8.10, 1.51 Hz, 1 H) 7.05-7.18 (m, 2 H) 7.36 (ddd, J=7.96, 6.36, 1.51 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H)
（２） 1-[5-(2-フルオロ−3−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(2-フルオロ−3−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．５ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（９ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．５ｇ、７８％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.40 Hz, 6 H) 1.51-1.83 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.72 (td, J=6.92, 3.30 Hz, 1 H) 6.78-6.90 (m, 2 H) 7.07 (td, J=8.10, 1.51 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=7.96, 6.45, 1.60 Hz, 1 H)
（３） 3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(2-フルオロ−3−メトキシフェニル)-2-メチルフラン
上記反応で得られた1-[5-(2-フルオロ−3−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（１．５ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．６ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．６ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94 (dd, J=6.63, 2.84 Hz, 6 H) 1.65-1.81 (m, 2 H) 1.99-2.14 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.96 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 6.79-6.93 (m, 2 H) 7.07 (td, J=7.95, 1.51 Hz, 1 H) 7.35 (ddd, J=8.14, 6.44, 1.70 Hz, 1 H)
（４） 4-({1-[5-(2-フルオロ−3−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-(2-フルオロ−3−メトキシフェニル)-2-メチルフラン（１．６ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．８ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．５ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（５ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．２ｇ、５７％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (dd, J=18.27, 6.22 Hz, 6 H) 1.47-1.67 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.42 (t, J=6.97, 1 H) 6.54 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 6.82 (td, J=8.05, 1.60 Hz, 1 H) 7.06 (td, J=8.10, 1.32 Hz, 1 H) 7.33 (ddd, J=8.01, 6.50, 1.51 Hz, 1 H) 7.86 (d, J=8.85 Hz, 2 H)
（５） 3-({[4-({1-[5-(2-フルオロ−3−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(2-フルオロ−3−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（２０５ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０７ｍｇ、８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.80, 6.31 Hz, 6 H) 1.46-1.79 (m, 3 H) 2.34-2.47 (m, 5 H) 3.35 (q, J=6.97 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.41 (q, J=7.54 Hz, 1 H) 6.43 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.77 (d, J=3.77 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J=8.10, 1.70 Hz, 1 H) 7.14 (t, J=8.19 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J=6.41, 1.70 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 8.01 (t, J=5.46 Hz, 1 H) 12.20 (brs, 1 H)
実施例１９９
3-[{[4-({1-[5-(2-フルオロ−3−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(2-フルオロ−3−メトキシフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（２０５ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０６ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.33, 6.40 Hz, 6 H) 1.45-1.78 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.48-2.52 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 3.84 (s, 3 H) 4.37 (q, J=7.41 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=3.58 Hz, 1 H) 7.02-7.26 (m, 5 H) 12.24 (brs, 1 H)
実施例２００
3-({[4-({1-[5-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．３ｇ）、2-クロロピリジン−5−ボロン酸（１．３ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．１ｇ、６８％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.70 (s, 3 H) 7.01 (s, 1 H) 7.37 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.33, 2.65 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.98 (s, 1 H)
（２） 1-[5-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（７ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．０ｇ、７９％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.40 Hz, 6 H) 1.45-1.60 (m, 1 H) 1.60-1.90 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 4.72 (ddd, J=10.31, 3.72, 3.48 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 7.31 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.83 (dd, J=8.38, 2.54 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.88 Hz, 1 H)
（３） 2-クロロ-5-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]ピリジン
上記反応で得られた1-[5-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（１．０ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．１ｇ、１００％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (dd, J=6.44, 3.41 Hz, 6 H) 1.79-1.91 (m, 2 H) 2.00-2.19 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 4.84-5.08 (m, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.32 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.84 (dd, J=8.33, 2.27 Hz, 1 H) 8.64 (d, J=2.65 Hz, 1 H)
（４） 4-({1-[5-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた2-クロロ-5-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]ピリジン（１．１ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．９ｇ、６２％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (dd, J=16.20, 6.22 Hz, 6 H) 1.51-1.83 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 4.40 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.59 (s, 1 H) 7.28 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.80 (dd, J=8.38, 2.54 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 8.60 (d, J=1.88 Hz, 1 H)
（５） 3-({[4-({1-[5-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１９９ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１２ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.99, 6.31 Hz, 6 H) 1.47-1.80 (m, 3 H) 2.35-2.47 (m, 5 H) 3.34-3.47 (m, 2 H) 4.38 (q, J=7.22 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.50 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.92-8.10 (m, 2 H) 8.62 (d, J=2.07 Hz, 1 H) 12.19 (brs, 1 H)
実施例２０１
3-[{[4-({1-[5-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(6-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１９９ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２２０ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.43, 6.31 Hz, 6 H) 1.47-1.80 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.44-2.49 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.25 Hz, 2 H) 4.34 (q, J=7.22 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.01 (s, 1 H) 7.12 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 8.00 (dd, J=8.38, 2.54 Hz, 1 H) 8.63 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 12.27 (brs, 1 H)
実施例２０２
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．９ｇ）、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸（１．７ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．４ｇ、６９％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.40 (s, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 6.63 (s, 1 H) 9.97 (s, 1 H)
（２） シクロヘキシル[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（０．７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（５．１ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．９ｇ、８９％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81-1.35 (m, 5 H) 1.48-1.83 (m, 5 H) 1.97-2.16 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 4.31 (dd, J=7.91, 3.01 Hz, 1 H) 6.28 (s, 1 H)
（３） 4-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-3,5-ジメチルイソオキサゾール
上記反応で得られたシクロヘキシル[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（０．９ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３ｍＬ）およびピリジン（０．４ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．９ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.69-1.44 (m, 5 H) 1.59-1.93 (m, 5 H) 2.18 (br. s., 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 4.60 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 6.29 (s, 1 H)
（４） 4-({シクロヘキシル[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた4-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-3,5-ジメチルイソオキサゾール（０．９ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（３ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．９ｇ、７３％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93-1.38 (m, 5 H) 1.43-1.88 (m, 5 H) 1.90-2.02 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 4.09-4.12 (m, 1 H) 6.11 (s, 1 H) 6.50 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.85 (d, J=8.85 Hz, 2 H)
（５） 3-({[4-({1-[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（２０４ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２２１ｍｇ、９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.78-1.33 (m, 5 H) 1.54-1.83 (m, 5 H) 2.02 (d, J=12.06 Hz, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.16 Hz, 2 H) 2.50 (s, 3 H) 3.37 (q, J=5.84 Hz, 2 H) 4.13 (t, J=8.29 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 6.56 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 8.00 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 12.19 (brs, 1 H)
実施例２０３
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
4-({シクロヘキシル[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（２０４ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２２１ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.25 (m, 5 H) 1.46-1.79 (m, 5 H) 2.00 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.47-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.44 Hz, 2 H) 4.09 (t, J=8.10 Hz, 1 H) 6.20 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.55 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 12.30 (brs, 1 H)
実施例２０４
3-({[4-({1-[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 1-[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（０．７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（５．１ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．８ｇ、８９％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.40 Hz, 6 H) 1.43-1.59 (m, 1 H) 1.59-1.86 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 4.73 (dt, J=6.45, 3.84 Hz, 1 H) 6.30 (s, 1 H)
（２） 4-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]-3,5-ジメチルイソオキサゾール
上記反応で得られた1-[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（０．９ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３ｍＬ）およびピリジン（０．４ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．９ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (dd, J=6.50, 2.17 Hz, 6 H) 1.66-1.89 (m, 2 H) 1.97-2.14 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 4.95 (dd, J=8.19, 6.88 Hz, 1 H) 6.32 (s, 1 H)
（３） 4-({1-[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた4-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]-3,5-ジメチルイソオキサゾール（０．９ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（３ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．６ｇ、５１％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97 (dd, J=16.86, 6.31 Hz, 6 H) 1.53-1.84 (m, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 4.40 (t, J=7.06 Hz, 1 H) 6.17 (s, 1 H) 6.53 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.88 (d, J=8.85 Hz, 2 H)
（４） 3-({[4-({1-[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１９１ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０３ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.98, 6.25 Hz, 6 H) 1.46-1.79 (m, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.44 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.32-3.53 (m, 2 H) 4.39 (q, J=7.70 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.56 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.02 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 12.16 (brs, 1 H)
実施例２０５
3-[{[4-({1-[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１９１ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１９１ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.04, 6.06 Hz, 6 H) 1.45-1.78 (m, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.47-2.51 (m, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.36 (q, J=7.57 Hz, 1 H) 6.22 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.56 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 12.27 (brs, 1 H)
実施例２０６
3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．９ｇ）、１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボラン−２−イル）−１H-ピラゾール（２．５ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．５ｇ、８１％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.62 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 6.57 (s, 1 H) 7.59 (s, 1 H) 7.69 (s, 1 H) 9.93 (s, 1 H)
（２） シクロヘキシル[2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（０．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（５．１ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．０ｇ、９０％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.72-1.40 (m, 5 H) 1.44-1.88 (m, 5 H) 1.99-2.14 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.26 (dd, J=7.91, 2.07 Hz, 1 H) 6.25 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H)
（３） 4-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール
上記反応で得られたシクロヘキシル[2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]メタノール（１．０ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ）およびピリジン（０．４ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．１ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.75-1.38 (m, 5 H) 1.60-1.88 (m, 5 H) 2.17-2.22 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.58 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 7.54 (s, 1 H) 7.66 (s, 1 H)
（４） 4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた4-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-1-メチル-1H-ピラゾール（１．１ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．８ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．９ｇ、６６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89-1.33 (m, 5 H) 1.40-1.86 (m, 5 H) 1.94-1.98 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 3.89 (s, 3 H) 4.01-4.19 (m, 2 H) 6.10 (s, 1 H) 6.50 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.50 (s, 1 H) 7.61 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（５） 3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（１９８ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２００ｍｇ、８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79-1.30 (m, 5 H) 1.45-1.88 (m, 5 H) 2.02 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.36 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.05 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.26 (s, 1 H) 6.31 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.57 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.98 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 12.17 (brs, 1 H)
実施例２０７
3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（１９８ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１６０ｍｇ、６７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71-1.32 (m, 5 H) 1.47-1.80 (m, 5 H) 2.02 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.46-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.01 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 6.21 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.27 (s, 1 H) 6.52 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 12.27 (brs, 1 H)
実施例２０８
3-({[4-({1-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-メチル-1-[2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]ブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（０．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．０ｇ、９６％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (d, J=5.65 Hz, 6 H) 1.46-1.80 (m, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.68 (td, J=6.97, 3.20 Hz, 1 H) 6.28 (s, 1 H) 7.53 (s, 1 H) 7.65 (s, 1 H)
（２） 4-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール
上記反応で得られた3-メチル-1-[2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]ブタン-1-オール（０．９ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．０ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93 (dd, J=6.63, 4.35 Hz, 6 H) 1.68-1.93 (m, 2 H) 1.93-2.14 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.94 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 7.55 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H)
（３） 4-({1-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
4-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]-1-メチル-1H-ピラゾール（１．０ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．５ｇ、３９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96 (dd, J=17.52, 6.22 Hz, 6 H) 1.46-1.77 (m, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.37 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 6.16 (s, 1 H) 6.52 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.51 (s, 1 H) 7.62 (s, 1 H) 7.86 (d, J=8.85 Hz, 2 H)
（４） 3-({[4-({1-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１８４ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２００ｍｇ、９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (dd, J=17.98, 6.25 Hz, 6 H) 1.43-1.76 (m, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.44 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.33-3.46 (m, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.32 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 6.30 (s, 1 H) 6.33 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.53 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.58 (s, 1 H) 7.88 (s, 1 H) 7.99 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 12.15 (s, 1 H)
実施例２０９
3-({[4-({3-メチル-1-[2-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]ブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１８４ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０４ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.91 (dd, J=17.42, 6.06 Hz, 6 H) 1.42-1.75 (m, 3 H) 2.32 (s, 3 H) 2.50 (t, J=1.89 Hz, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.32 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.81 (s, 3 H) 4.29 (q, J=7.45 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.32 (s, 1 H) 6.53 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.59 (s, 1 H) 7.89 (s, 1 H) 12.25 (s, 1 H)
実施例２１０
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチル-フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．９ｇ）、5-メトキシ-3-ピリジンボロン酸ピナコールエステル（２．8ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．０ｇ、９０％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.70 (s, 3 H) 3.92 (s, 3 H) 7.01 (s, 1 H) 7.41 (dd, J=2.73, 1.79 Hz, 1 H) 8.25 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 8.54 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 9.98 (s, 1 H)
（２） シクロヘキシル[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（６．８ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．２ｇ、９０％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.73-1.41 (m, 5 H) 1.45-1.88 (m, 5 H) 2.05-2.09 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.32 (dd, J=7.82, 2.92 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=2.73, 1.79 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.88 Hz, 1 H)
（３） 3-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-5-メトキシピリジン
上記反応で得られたシクロヘキシル[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（１．２ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．３ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.74-1.44 (m, 5 H) 1.43-1.98 (m, 5 H) 2.21 (d, J=14.13 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.60 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 7.39 (dd, J=2.73, 1.79 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=1.51 Hz, 1 H)
（４） 4-({シクロヘキシル[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-5-メトキシピリジン（１．３ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．９ｇ、５５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01-1.12 (m, 5 H) 1.53-1.77 (m, 5 H) 1.97 (dd, J=13.09, 1.04 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.11 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 7.35 (dd, J=2.73, 1.79 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 8.14 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=1.70 Hz, 1 H)
（５） 3-({[4-({1-[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（２１０ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１９ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81-1.34 (m, 5 H) 1.47-1.68 (m, 5 H) 2.03 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.16 Hz, 2 H) 3.35-3.47 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.11 (t, J=7.44 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.45 (dd, J=2.64, 1.88 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.98 (t, J=5.37 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 12.14 (brs, 1 H)
実施例２１１
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
4-({シクロヘキシル[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（２１０ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２２６ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-1.27 (m, 5 H) 1.47-1.75 (m, 5 H) 2.03 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.16 Hz, 2 H) 3.35-3.47 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.11 (t, J=7.44 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.45 (dd, J=2.64, 1.88 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.98 (t, J=5.37 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=1.70 Hz, 1 H) 12.14 (brs, 1 H)
実施例２１２
3-({[4-({1-[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 1-[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（６．８ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．１ｇ、９０％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.40 Hz, 6 H) 1.49-1.83 (m, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.72 (td, J=7.02, 3.30 Hz, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.38 (dd, J=2.83, 1.70 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=1.88 Hz, 1 H)
（２） 3-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]-5-メトキシピリジン
上記反応で得られた1-[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（１．１ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．２ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (dd, J=6.59, 3.20 Hz, 6 H) 1.66-1.94 (m, 2 H) 1.96-2.16 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 4.93 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.39 (dd, J=2.73, 1.79 Hz, 1 H) 8.18 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.50 (d, J=1.51 Hz, 1 H)
（３） 4-({1-[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]-5-メトキシピリジン（１．２ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記目的化合物（０．４ｇ、２２％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (dd, J=17.80, 6.31 Hz, 6 H) 1.50-1.86 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.84-3.96 (m, 2 H) 4.30-4.49 (m, 1 H) 6.58 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.62 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 8.23 (brs, 1 H) 8.49 (s, 1 H)
（４） 3-({[4-({1-[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１７８ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（８３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０４ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８３ｍｇ）、トリエチルアミン（７５μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１１６ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (dd, J=18.17, 6.44 Hz, 6 H) 1.48-1.80 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.41-2.47 (m, 2 H) 3.25-3.49 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.38 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.99 (s, 1 H) 7.46 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.00 (t, J=5.30 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 12.14 (d, J=1.51 Hz, 1 H)
実施例２１３
3-({[4-({3-メチル-1-[2-メチル-5-(5-メトキシピリジン-3-イル)フラン-3-イル]ブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１７８ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０４ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８３ｍｇ）、トリエチルアミン（７５μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１１９ｍｇ、５６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93 (dd, J=17.80, 6.06 Hz, 6 H) 1.48-1.81 (m, 3 H) 2.40 (s, 3 H) 2.44-2.58 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.34 (q, J=6.56 Hz, 1 H) 6.27 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.12 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 8.13 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 8.41 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 12.24 (brs, 1 H)
実施例２１４
3-({[4-({1-[5-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．９ｇ）、2-クロロピリジン−4−ボロン酸（１．９ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．２ｇ、５５％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.71 (s, 3 H) 7.18 (s, 1 H) 7.42 (dd, J=5.27, 1.51 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 9.99 (s, 1 H)
（２） 1-[5-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（８．３ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．９ｇ、５５％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.44 Hz, 6 H) 1.48-1.79 (m, 4 H) 2.39 (s, 3 H) 4.73 (ddd, J=10.22, 3.79, 3.41 Hz, 1 H) 6.89 (s, 1 H) 7.36 (dd, J=5.30, 1.51 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 8.32 (d, J=5.30 Hz, 1 H)
（３） 2-クロロ-4-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]ピリジン
上記反応で得られた1-[5-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（０．８ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３ｍＬ）およびピリジン（０．４ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．９ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (dd, J=6.50, 2.92 Hz, 6 H) 1.78-1.93 (m, 2 H) 1.94-2.14 (m, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 4.92 (dd, J=8.10, 7.16 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1 H) 7.37 (dd, J=5.27, 1.51 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=0.94 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=5.27 Hz, 1 H)
（４） 4-({1-[5-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた2-クロロ-4-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]ピリジン（０．９ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（３ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．５ｇ、４２％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (dd, J=16.11, 6.31 Hz, 6 H) 1.49-1.71 (m, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 4.41 (t, J=6.97 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 7.32 (dd, J=5.37, 1.41 Hz, 1 H) 7.46 (d, J=0.94 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 8.30 (d, J=5.27 Hz, 1 H)
（５） 3-({[4-({1-[5-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（２３９ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１１１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１１０ｍｇ）、トリエチルアミン（１００μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２５０ｍｇ、９０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.80, 6.31 Hz, 6 H) 1.47-1.81 (m, 3 H) 2.31-2.48 (m, 5 H) 3.34-3.44 (m, 2 H) 4.40 (q, J=7.22 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.46-7.58 (m, 3 H) 7.60 (d, J=0.94 Hz, 1 H) 8.01 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 12.16 (brs, 1 H)
実施例２１５
3-[{[4-({1-[5-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(2-クロロピリジン-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（２３９ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（９４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１３８ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１１０ｍｇ）、トリエチルアミン（１００μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．２ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２７９ｍｇ、９６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.33, 6.40 Hz, 6 H) 1.39-1.66 (m, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 2.44-2.50 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 4.25-4.44 (m, 1 H) 6.29 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.28 (s, 1 H) 7.53 (dd, J=5.27, 1.51 Hz, 1 H) 7.61 (d, J=0.94 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=5.46 Hz, 1 H) 12.25 (brs, 1 H)
実施例２１６
3-({[4-({1-[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．９ｇ）、5-クロロピリジン−3−ボロン酸（１．９ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．１ｇ、４９％）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.70 (s, 3 H) 7.06 (s, 1 H) 7.92 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 8.49 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.79 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 9.98 (s, 1 H)
（２） 1-[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（７．４ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．１ｇ、８２％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (d, J=6.59 Hz, 6 H) 1.49-1.82 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 4.72 (td, J=6.97, 3.39 Hz, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 7.87 (t, J=2.17 Hz, 1 H) 8.40 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=1.88 Hz, 1 H)
（３） 3-クロロ-5-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]ピリジン
上記反応で得られた1-[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（１．１ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．２ｇ、１００％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95 (dd, J=6.59, 3.20 Hz, 6 H) 1.64-1.94 (m, 2 H) 1.94-2.18 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 4.92 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.88 (t, J=2.17 Hz, 1 H) 8.42 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=1.88 Hz, 1 H)
（４） 4-({1-[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-クロロ-5-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]ピリジン（１．２ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．８ｇ、５１％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98 (dd, J=16.47, 6.25 Hz, 6 H) 1.51-1.83 (m, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 4.41 (t, J=7.00 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.64 (s, 1 H) 7.84 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 7.87 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.38 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=1.89 Hz, 1 H)
（５） 3-({[4-({1-[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１９９ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１５ｍｇ、９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.80, 6.06 Hz, 6 H) 1.48-1.81 (m, 3 H) 2.33-2.47 (m, 5 H) 3.37 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 4.38 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 6.39 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.09 (s, 1 H) 7.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.01 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.05 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 12.17 (brs, 1 H)
実施例２１７
3-[{[4-({1-[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(5-クロロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（１９９ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２２５ｍｇ、９３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.42, 6.44 Hz, 6 H) 1.47-1.80 (m, 3 H) 2.41 (s, 3 H) 2.47-2.50 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.35 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 6.28 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.01-7.23 (m, 3 H) 8.06 (t, J=2.08 Hz, 1 H) 8.45 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 12.23 (brs, 1 H)
実施例２１８
3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．３ｇ）、1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル（２．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（９ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．０ｇ、６６％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.63 (s, 3 H) 3.76 (s, 3 H) 6.47 (s, 1 H) 9.96 (s, 1 H)
（２） シクロヘキシル[2-メチル-5-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（６．９ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．２ｇ、８９％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00-1.31 (m, 5 H) 1.40-1.73 (m, 5 H) 2.09 (dd, J=12.87, 1.89 Hz, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.74 (s, 3 H) 4.29 (dd, J=7.95, 3.03 Hz, 1 H) 6.14 (s, 1 H)
（３） 4-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール
上記反応で得られたシクロヘキシル[2-メチル-5-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]メタノール（１．２ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．３ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.73-1.38 (m, 5 H) 1.57-1.86 (m, 5 H) 2.21 (d, J=12.62 Hz, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 3.75 (s, 3 H) 4.62 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 6.15 (s, 1 H)
（４） 4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた4-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール（１．３ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．０ｇ、６０％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97-1.38 (m, 5 H) 1.52-1.85 (m, 5 H) 1.97 (d, J=11.49 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.33 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 3.72 (s, 3 H) 4.12 (q, J=7.16 Hz, 1 H) 5.98 (s, 1 H) 6.52 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.85 Hz, 2 H)
（５） 3-({[4-({1-[5-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（２１１ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１５ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.10 (m, 5 H) 1.48-1.79 (m, 5 H) 2.02 (d, J=12.81 Hz, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.30 (s, 6 H) 2.44 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 3.33-3.45 (m, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.09 (t, J=8.19 Hz, 1 H) 6.18 (s, 1 H) 6.29 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.99 (t, J=5.46 Hz, 1 H) 12.14 (s, 1 H)
実施例２１９
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(1,3,5-トリメチル-1H-ピラゾール-4-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（２１１ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１４ｍｇ、８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87-1.19 (m, 5 H) 1.49-1.81 (m, 5 H) 1.92-2.07 (m, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 2.31 (s, 6 H) 2.43-2.50 (m, 2 H) 2.91 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 3.64 (s, 3 H) 4.06 (t, J=8.19 Hz, 1 H) 6.19 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 6.19 (s, 1 H) 6.55 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 12.25 (brs, 1 H)
実施例２２０
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） [5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
tert-ブチル({5-[(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)メチル]-2-メチルフラン-3-イル}メトキシ)ジメチルシラン（１．９ｇ）、2-ブロモ-5-メトキシピリジン（２．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（７ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１規定テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．０ｇ、６５％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.43 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.52 (d, J=5.46 Hz, 2 H) 6.85 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=8.76, 2.92 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.45 Hz, 1 H)
（２） 5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（１．０ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（２．９ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．７ｇ、８３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.69 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 7.11 (s, 1 H) 7.23 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 7.60 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 9.98 (s, 1 H)
（３） シクロヘキシル[5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（０．７ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（４．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．９ｇ、９０％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.73-1.40 (m, 5 H) 1.42-1.76 (m, 5 H) 2.04-2.10 (m, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.30 (dd, J=7.57, 3.41 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.21 (dd, J=8.71, 3.03 Hz, 1 H) 7.56 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.65 Hz, 1 H)
（４） 2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-5-メトキシピリジン
上記反応で得られたシクロヘキシル[2-メチル-5-(5-メトキシピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メタノール（０．９ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．９ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.83-1.31 (m, 5 H) 1.45-1.96 (m, 5 H) 2.22 (d, J=12.62 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.60 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 7.06-7.35 (m, 1 H) 7.57 (d, J=9.23 Hz, 1 H) 8.29 (d, J=2.26 Hz, 1 H)
（５） 4-({シクロヘキシル[5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-5-メトキシピリジン（０．９ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．６ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（３ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．７ｇ、５５％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00-1.33 (m, 5 H) 1.46-1.84 (m, 5 H) 1.98 (d, J=12.06 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 4.12 (q, J=7.16 Hz, 1 H) 6.44-6.56 (m, 2 H) 6.72 (s, 1 H) 7.19 (dd, J=8.76, 2.92 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.73-7.89 (m, 2 H) 8.25 (d, J=2.45 Hz, 1 H)
（６） 3-({[4-({1-[5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（１６８ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（７４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７４ｍｇ）、トリエチルアミン（６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１７１ｍｇ、８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.25 (m, 5 H) 1.45-1.85 (m, 5 H) 1.94-2.12 (m, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.16 Hz, 2 H) 3.30-3.47 (m, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 4.12 (t, J=8.01 Hz, 1 H) 6.36 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.80 (s, 1 H) 7.27-7.45 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.48 Hz, 3 H) 7.98 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 12.13 (brs, 1 H)
実施例２２１
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
4-({シクロヘキシル[5-(5-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（１６８ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（６３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７４ｍｇ）、トリエチルアミン（６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１６１ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.25 (m, 5 H) 1.48-1.80 (m, 5 H) 2.04 (d, J=10.74 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.41-2.49 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.97-4.19 (m, 2 H) 6.26 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.39 (dd, J=8.76, 2.92 Hz, 1 H) 7.47-7.60 (m, 1 H) 8.21 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 12.25 (brs, 1 H)
実施例２２２
3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(5-メチルピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(5-メチルピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．９ｇ）、5-メチル-3-ピリジンボロン酸（１．６ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．６ｇ、８１％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 6.99 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 8.38 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.73 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 9.98 (s, 1 H)
（２） シクロヘキシル[2-メチル-5-(5-メチルピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(5-メチルピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．０ｇ、８９％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.71-1.39 (m, 5 H) 1.43-1.90 (m, 5 H) 1.97-2.15 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 4.31 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.67 (s, 1 H) 7.70 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.68 (d, J=1.88 Hz, 1 H)
（３） 3-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-5-メチルピリジン
上記反応で得られたシクロヘキシル[2-メチル-5-(2-メチルピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メタノール（２．０ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．８ｍＬ）およびピリジン（０．８ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（２．１ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84-1.33 (m, 5 H) 1.60-1.98 (m, 5 H) 2.13-2.28 (m, 1 H) 2.28-2.41 (m, 6 H) 4.60 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.63-6.76 (m, 1 H) 7.72 (s, 1 H) 8.30 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H)
（４） 4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(5-メチルピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-5-メチルピリジン（２．１ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．６ｇ）、炭酸ナトリウム（１．１ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（７ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．５ｇ、１９％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88-1.10 (m, 5 H) 1.61-1.88 (m, 5 H) 1.90-2.03 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 4.11 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 7.67 (s, 1 H) 7.85 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 8.27 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=1.88 Hz, 1 H)
（５） 3-({[4-({1-[5-(5-メチルピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(5-メチルピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（１６２ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（７４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７４ｍｇ）、トリエチルアミン（６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１５３ｍｇ、８１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.25 (m, 5 H) 1.49-1.82 (m, 5 H) 2.02- 2.05 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 3.23-3.47 (m, 2 H) 4.12 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 6.86 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.74 (s, 1 H) 7.98 (s, 1 H) 8.25 (d, J=0.94 Hz, 1 H) 8.59 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 12.14 (brs, 1 H)
実施例２２３
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(5-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(5-メチルピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（１６２ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（６３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７４ｍｇ）、トリエチルアミン（６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１６１ｍｇ、８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85-1.31 (m, 5 H) 1.48-1.90 (m, 5 H) 1.95-2.13 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.47-2.50 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 4.08 (t, J=7.06 Hz, 1 H) 6.24 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.75 (s, 1 H) 8.25 (s, 1 H) 8.60 (s, 1 H) 12.25 (brs, 1 H)
実施例２２４
3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(5-{トリフルオロメチル}ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） [2-メチル-5-(5-{トリフルオロメチル}ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メタノール
tert-ブチル({5-[(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)メチル]-2-メチルフラン-3-イル}メトキシ)ジメチルシラン（２．４ｇ）、2-クロロ-5-トリフルオロメチルピリジン（１．８ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（７ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１規定テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．１ｇ、６２％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.53 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 4.55 (d, J=5.46 Hz, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.90 (dd, J=8.29, 1.70 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=0.94 Hz, 1 H)
（２） 2-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(5-{トリフルオロメチル}ピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（１．１ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（２．７ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．０ｇ、９４％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.74 (s, 3 H) 7.43 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.97 (dd, J=8.14, 2.08 Hz, 1 H) 8.87 (d, J=1.51 Hz, 1 H) 10.01 (s, 1 H)
（３） シクロヘキシル{2-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フラン-3-イル}メタノール
上記反応で得られた2-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フラン-3-カルバルデヒド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．３ｇ、９５％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04-1.36 (m, 5 H) 1.50-1.83 (m, 5 H) 2.06 (d, J=14.32 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 4.34 (dd, J=7.72, 3.20 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 7.89 (dd, J=8.38, 1.79 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.26 Hz, 1 H)
（４） 2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン
上記反応で得られたシクロヘキシル{2-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フラン-3-イル}メタノール（１．３ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．４ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.84-1.36 (m, 5 H) 1.59-1.95 (m, 5 H) 2.21 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 2.36 (s, 2 H) 4.61 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 7.71 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.91 (dd, J=8.33, 1.89 Hz, 1 H) 8.81 (s, 1 H)
（５） 4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(5-{トリフルオロメチル}ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-5-(トリフルオロメチル)ピリジン（１．４ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．１ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．２ｇ、６８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.88-1.20 (m, 5 H) 1.62-1.83 (m, 5 H) 1.98 (d, J=12.43 Hz, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 4.12-4.21 (m, 1 H) 6.49 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.68 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.76-7.94 (m, 3 H) 8.76 (d, J=0.94 Hz, 1 H)
（６） 3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(5-{トリフルオロメチル}ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(5-{トリフルオロメチル}ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（２２９ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２４２ｍｇ、９１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.26 (m, 5 H) 1.46-1.79 (m, 5 H) 2.03 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 2.32-2.47 (m, 5 H) 3.34 (q, J=6.97 Hz, 2 H) 4.19 (t, J=8.10 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.19 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.90-8.08 (m, 1 H) 8.16 (dd, J=8.48, 2.45 Hz, 1 H) 8.85 (d, J=0.94 Hz, 1 H) 12.10 (s, 1 H)
実施例２２５
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[5-(トリフルオロメチル)ピリジン-2-イル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(5-{トリフルオロメチル}ピリジン-2-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（２２９ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１６１ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.26 (m, 5 H) 1.50-1.78 (m, 5 H) 1.97-2.13 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.45-2.50 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.50 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 4.15 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.29 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.74 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.16 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.85 (s, 1 H) 12.36 (brs, 1 H)
実施例２２６
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．５ｇ）、4-（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（２．０ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．３ｇ、６４％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.71 (s, 3 H) 3.08 (s, 3 H) 7.11 (s, 1 H) 7.83 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.98 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 9.99 (s, 1 H)
（２） シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール
上記反応で得られた2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フラン-3-カルバルデヒド（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（７．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣を酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．６ｇ、９１％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.74-1.33 (m, 5 H) 1.38-1.66 (m, 5 H) 1.90-2.06 (m, 1 H) 2.32 (s, 3 H) 3.22 (s, 3 H) 4.18 (dd, J=7.19, 4.16 Hz, 1 H) 4.92 (d, J=4.16 Hz, 1 H) 7.07 (s, 1 H) 7.79-7.96 (m, 4 H)
（３） 3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フラン
上記反応で得られたシクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール（１．６ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．７ｇ、１００％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89-1.17 (m, 5 H) 1.59-1.93 (m, 5 H) 2.18 (d, J=2.83 Hz, 1 H) 2.36 (d, J=1.51 Hz, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 4.60 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.71-7.85 (m, 2 H) 7.86-7.99 (m, 2 H)
（４） 4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸
上記反応で得られた3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フラン（１．７ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．０ｇ）、炭酸ナトリウム（０．７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４．５ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．９ｇ、９０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.89-1.43 (m, 5 H) 1.63-1.88 (m, 5 H) 1.97 (d, J=12.62 Hz, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 3.04 (s, 3 H) 6.50 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.64 (s, 1 H) 7.72 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.81-7.91 (m, 4 H)
（５） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（２３４ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１９ｍｇ、８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81-1.32 (m, 5 H) 1.50-1.80 (m, 5 H) 2.03 (d, J=10.60 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.41 (d, J=14.01 Hz, 2 H) 3.19 (s, 3 H) 3.26-3.44 (m, 2 H) 4.14 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.71-7.82 (m, 2 H) 7.83-7.94 (m, 2 H) 8.00 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 12.20 (brs, 1 H)
実施例２２７
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(メチルスルホニル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（２３４ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２２２ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82-1.32 (m, 5 H) 1.47-1.80 (m, 5 H) 2.03 (d, J=12.12 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.42-2.49 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.20 (s, 3 H) 3.50 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.10 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.71-7.84 (m, 2 H) 7.84-7.99 (m, 2 H)
実施例２２８
3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(6-メチルピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．５ｇ）、2-メチル-5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリジン（２．１ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．３ｇ、８２％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.59 (s, 3 H) 2.69 (s, 3 H) 6.95 (s, 1 H) 7.19 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=7.95, 2.27 Hz, 1 H) 8.80 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 9.97 (s, 1 H)
（２） シクロヘキシル[2-メチル-5-(6-メチルピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記目的化合物（１．７ｇ、９３％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00-1.31 (m, 5 H) 1.44-1.95 (m, 5 H) 2.00-2.16 (m, 1 H) 2.33 (s, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 4.30 (d, J=6.44 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.13 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.77 (dd, J=7.95, 2.27 Hz, 1 H) 8.74 (d, J=1.89 Hz, 1 H)
（３） 3-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-6-メチルピリジン
上記反応で得られたシクロヘキシル[2-メチル-5-(6-メチルピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メタノール（１．７ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．７ｍＬ）およびピリジン（０．７ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．８ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01-1.34 (m, 5 H) 1.60-1.90 (m, 5 H) 2.21 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 4.60 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.54-6.69 (m, 2 H) 7.79 (dd, J=8.33, 2.27 Hz, 1 H) 8.76 (d, J=1.51 Hz, 1 H)
（４） 4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(6-メチルピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-6-メチルピリジン（１．８ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．４ｇ）、炭酸ナトリウム（１．０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．６ｇ、２４％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.00-1.32 (m, 5 H) 1.53-1.85 (m, 5 H) 1.97 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.54 (s, 3 H) 4.11 (d, J=6.44 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.51 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=7.95, 2.27 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.72 (d, J=1.89 Hz, 1 H)
（５） 3-({[4-({1-[5-(6-メチルピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(6-メチルピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（１６２ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１５８ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75-1.33 (m, 5 H) 1.56-1.75 (m, 5 H) 2.03 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.39-2.47 (m, 5 H) 3.31-3.47 (m, 2 H) 4.11 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 6.33 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.80 (s, 1 H) 7.24 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.80 (dd, J=7.95, 2.27 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 8.65 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.16 (brs, 1 H)
実施例２２９
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(6-メチルピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（１６２ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１６３ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.27 (m, 5 H) 1.48-1.81 (m, 5 H) 2.03 (d, J=10.22 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.41-2.47 (m, 5 H) 2.90 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.07 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 6.23 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.24 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.81 (dd, J=7.95, 2.27 Hz, 1 H) 8.66 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 12.30 (brs, 1 H)
実施例２３０
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-ブロモ-2-[(メチルスルファニル)メチル]フラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-(ブロモメチル)フラン-3-カルボン酸メチル（８．９ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、ナトリウム メタンチオラート（２．５ｇ）を０℃で添加した後、室温で終夜攪拌した。反応液を、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（６．７ｇ、８４％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 3.83 (s, 3 H) 4.01 (s, 2 H) 6.59 (s, 1 H)
（２） 2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-カルボン酸メチル
上記反応で得られた5-ブロモ-2-[(メチルスルファニル)メチル]フラン-3-カルボン酸メチル（６．６ｇ）、フェニルボロン酸（３．７ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１．５ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（６．１ｇ、８１％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.19 (s, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 4.11 (s, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.20-7.34 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.66 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（３） {2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メタノール
上記反応で得られた2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-カルボン酸メチル（６．０ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．９ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することで標記目的化合物（５．４ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.15 (s, 3 H) 3.81 (s, 2 H) 4.57 (s, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 7.23-7.28 (m, 1 H) 7.37 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 7.64 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（４） 2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メタノール（５．４ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（１４．６ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３．３ｇ、６２％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 4.04 (s, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 7.29-7.37 (m, 1 H) 7.37-7.49 (m, 2 H) 7.57-7.73 (m, 2 H) 10.01 (s, 1 H)
（５） シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メタノール
上記反応で得られた2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-カルバルデヒド（３．３ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（２１ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３．２ｇ、７３％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.82-1.36 (m, 5 H) 1.59-1.85 (m, 5 H) 1.88 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 2.05-2.12 (m, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 4.36 (dd, J=7.82, 2.92 Hz, 1 H) 6.61 (s, 1 H) 7.18-7.30 (m, 1 H) 7.31-7.44 (m, 2 H) 7.64 (dd, J=8.48, 1.32 Hz, 2 H)
（６） 3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン
上記反応で得られたシクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メタノール（３．２ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（１．１ｍＬ）およびピリジン（１．２ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（３．４ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.80-1.42 (m, 5 H) 1.58-1.98 (m, 5 H) 2.18 (s, 3 H) 2.27 (d, J=1.32 Hz, 1 H) 3.75 (s, 2 H) 4.65 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 6.66 (s, 1 H) 7.22-7.30 (m, 1 H) 7.30-7.42 (m, 2 H) 7.65 (dd, J=8.38, 1.22 Hz, 2 H)
（７） 4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸
上記反応で得られた3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン（３．４ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（２．３ｇ）、炭酸ナトリウム（１．６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（３．０ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（１０ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．１ｇ、４９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.01-1.35 (m, 5 H) 1.53-1.86 (m, 5 H) 1.97 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 3.79 (s, 2 H) 4.25 (d, J=6.44 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.60 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.15-7.26 (m, 1 H) 7.34 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.85 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（８） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル
上記反応で得られた4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（６５３ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（２７６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２７６ｍｇ）、トリエチルアミン（２０９μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（６６３ｍｇ、８３％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.15-1.34 (m, 8 H) 1.61-1.85 (m, 5 H) 1.97 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.59 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 3.66 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 4.03-4.25 (m, 3 H) 4.31 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.50 (s, 1 H) 6.59 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.13-7.25 (m, 1 H) 7.34 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.54-7.60 (m, 4 H)
（９） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル（１１４ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１１９ｍｇ、８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75-1.32 (m, 5 H) 1.45-1.84 (m, 5 H) 2.02 (d, J=12.12 Hz, 1 H) 2.17 (s, 3 H) 2.40 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.27-3.45 (m, 2 H) 3.80-4.03 (m, 2 H) 4.22 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.32 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.63 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.80 (s, 1 H) 7.25 (t, J=7.38 Hz, 1 H) 7.39 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.57 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 8.03 (t, J=5.49 Hz, 1 H)
実施例２３１
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(5-メチルピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（６５３ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（２３６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３４５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２７６ｍｇ）、トリエチルアミン（２０９μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（６９４ｍｇ、８４％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.92-1.12 (m, 8 H) 1.64-1.77 (m, 5 H) 1.97 (d, J=10.93 Hz, 1 H) 2.18 (s, 3 H) 2.62 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.73 (dt, J=9.94, 6.99 Hz, 2 H) 3.79 (s, 2 H) 4.08-4.18 (m, 3 H) 6.51 (s, 1 H) 6.57 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.16-7.29 (m, 3 H) 7.35 (t, J=7.54 Hz, 2 H) 7.50-7.67 (m, 2 H)
（２） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（１４８ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１１６ｍｇ、８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.27 (m, 5 H) 1.46-1.83 (m, 5 H) 2.03 (d, J=13.25 Hz, 1 H) 2.15 (s, 3 H) 2.46-2.51 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.80-4.02 (m, 2 H) 4.19 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.22 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.62 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.09 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.18-7.29 (m, 1 H) 7.39 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
実施例２３２
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル（２６７ｍｇ）をメタノール（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、オキソン（０．６ｇ）を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２２９ｍｇ、８１％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04-1.35 (m, 8 H) 1.76-1.98 (m, 6 H) 2.59 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 2.93 (s, 3 H) 3.67 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 4.15 (q, J=7.19 Hz, 2 H) 4.33 (t, J=6.63 Hz, 1 H) 4.39 (d, J=4.92 Hz, 2 H) 4.55 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 6.52-6.66 (m, 4 H) 7.26-7.32 (m, 1 H) 7.38 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 7.56-7.62 (m, 4 H)
（２） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(5-メチルピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（１４８ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１７８ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.23 (m, 5 H) 1.51-1.82 (m, 5 H) 2.00 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 2.43 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.10 (s, 3 H) 3.36 (q, J=5.68 Hz, 2 H) 4.35 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 4.70-4.94 (m, 2 H) 6.32 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.27-7.32 (m, 1 H) 7.42 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 8.00 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 12.16 (brs, 1 H)
実施例２３３
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
上記反応で得られた3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（２７４ｍｇ）をメタノール（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、オキソン（０．６ｇ）を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから７５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２４１ｍｇ、８３％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04-1.35 (m, 8 H) 1.61-1.71 (m, 6 H) 2.62 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 2.92 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H) 3.62-3.81 (m, 2 H) 4.12 (q, J=6.94 Hz, 2 H) 4.30 (d, J=6.44 Hz, 1 H) 4.33-4.51 (m, 3 H) 6.52-6.65 (m, 3 H) 7.20-7.33 (m, 3 H) 7.38 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=6.82 Hz, 2 H)
（２） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（２３２ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０４ｍｇ、９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.29 (m, 5 H) 1.48-1.80 (m, 5 H) 2.01 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 2.47-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.09 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.31 (t, J=8.14 Hz, 1 H) 4.69-4.95 (m, 2 H) 6.23 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.93 (s, 1 H) 7.09 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.27-7.32 (m, 1 H) 7.42 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=7.57 Hz, 2 H) 12.26 (brs, 1 H)
実施例２３４
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル（２６７ｍｇ）をメタノール（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、オキソン（２７７ｍｇ）を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１９６ｍｇ、７９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02-1.34 (m, 8 H) 1.61-1.99 (m, 6 H) 2.50-2.66 (m, 5 H) 3.67 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 3.95-4.26 (m, 4 H) 4.31 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 4.89 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 6.60 (dd, J=11.55, 2.84 Hz, 4 H) 7.20-7.32 (m, 1 H) 7.38 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.56-7.61 (m, 4 H)
（２） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル（１９３ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１６９ｍｇ、９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.88-1.09 (m, 5 H) 1.48-1.78 (m, 5 H) 2.02 (d, J=14.77 Hz, 1 H) 2.43 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 2.67 (s, 3 H) 3.33-3.44 (m, 2 H) 4.16-4.48 (m, 3 H) 6.21-6.42 (m, 1 H) 6.66 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 6.88 (d, J=3.03 Hz, 1 H) 7.25-7.30 (m, 1 H) 7.40 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.50-7.53 (m, 2 H) 7.59 (d, J=7.95 Hz, 2 H) 7.99 (brs, 1 H) 12.08 (brs, 1 H)
実施例２３５
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
上記反応で得られた3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（２７４ｍｇ）をメタノール（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、オキソン（２７７ｍｇ）を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１７５ｍｇ、６９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.04-1.33 (m, 8 H) 1.63-1.96 (m, 6 H) 2.51-2.68 (m, 5 H) 3.04 (s, 3 H) 3.73 (q, J=7.07 Hz, 2 H) 4.07-4.19 (m, 5 H) 4.69 (brs, 1 H) 6.55-6.59 (m, 3 H) 7.17-7.32 (m, 3 H) 7.38 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（２） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-フェニルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（１６９ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１５４ｍｇ、９６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.29 (m, 5 H) 1.47-1.80 (m, 5 H) 2.03 (d, J=14.77 Hz, 1 H) 2.38-2.50 (m, 2 H) 2.67 (d, J=2.65 Hz, 3 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 4.22-4.41 (m, 3 H) 6.24 (dd, J=11.36, 8.33 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=7.95 Hz, 2 H) 6.90 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 7.09 (dd, J=8.33, 2.65 Hz, 2 H) 7.25-7.30 (m, 1 H) 7.41 (t, J=7.76 Hz, 2 H) 7.60 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 12.25 (brs, 1 H)
実施例２３６
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） [5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
tert-ブチル({5-[(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)メチル]-2-メチルフラン-3-イル}メトキシ)ジメチルシラン（２．４ｇ）、2-ブロモ-6-メトキシピリジン（１．９ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（７ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１規定テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記目的化合物（１．５ｇ、９５％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.38 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 4.53 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 6.58 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 7.02 (s, 1 H) 7.21 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.33 Hz, 1 H)
（２） 5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（１．４ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（４．２ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．１ｇ、７９％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.69 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 6.66 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.21-7.32 (m, 1 H) 7.59 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 9.99 (s, 1 H)
（３） シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．４ｇ、９２％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.76-1.45 (m, 5 H) 1.44-1.98 (m, 5 H) 2.09 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 3.98 (s, 3 H) 4.31 (dd, J=8.14, 3.22 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.98 (s, 1 H) 7.21 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.33 Hz, 1 H)
（４） 2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-6-メトキシピリジン
上記反応で得られたシクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（１．４ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．５ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．４ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.74-1.44 (m, 5 H) 1.59-1.98 (m, 5 H) 2.23 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 3.99 (s, 3 H) 4.60 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.59 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.99 (s, 1 H) 7.10-7.35 (m, 1 H) 7.55 (d, J=7.95 Hz, 1 H)
（５） 4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-6-メトキシピリジン（１．４ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．０ｇ）、炭酸ナトリウム（０．７ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（５ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．５ｇ、７９％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.90-1.40 (m, 5 H) 1.66-1.89 (m, 5 H) 1.99 (d, J=14.13 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.12 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.55 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 6.84 (s, 1 H) 7.19 (d, J=6.97 Hz, 1 H) 7.54 (dd, J=8.29, 7.54 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.85 Hz, 2 H)
（６） 3-({[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（２１０ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１８ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85-1.33 (m, 5 H) 1.47-1.80 (m, 5 H) 2.04 (d, J=12.12 Hz, 1 H) 2.31-2.46 (m, 5 H) 3.31-3.43 (m, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.13 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.55 (m, J=8.71 Hz, 2 H) 6.63 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.92 (s, 1 H) 7.16 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.67 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 12.17 (brs, 1 H)
実施例２３７
3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（２１０ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１６ｍｇ、８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.25 (m, 5 H) 1.50-1.79 (m, 5 H) 2.05 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 2.43-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 3.88 (s, 3 H) 4.09 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.31 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.63 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.16 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 7.67 (d, J=8.33 Hz, 1 H)
実施例２３８
3-({[4-({[5-(3-カルバモイルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル](シクロヘキシル)メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-(4-ホルミル-5-メチルフラン-2-イル)安息香酸メチル
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．９ｇ）、3-メトキシカルボニルフェニルボロン酸（２．２ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．１ｇ、８７％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.69 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 7.00 (s, 1 H) 7.49 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.83 (dt, J=7.82, 1.55 Hz, 1 H) 7.97 (dt, J=7.91, 1.41 Hz, 1 H) 8.33 (t, J=1.60 Hz, 1 H) 9.98 (s, 1 H)
（２） 3-{4-[シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}安息香酸メチル
上記反応で得られた3-(4-ホルミル-5-メチルフラン-2-イル)安息香酸メチル（２．１ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１２．９ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（２．５ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.82-1.42 (m, 5 H) 1.61-1.79 (m, 5 H) 2.07 (d, J=19.21 Hz, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.31 (dd, J=7.91, 3.20 Hz, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 7.43 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.80 (dt, J=7.86, 1.44 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=7.82, 1.41 Hz, 1 H) 8.28 (t, J=1.51 Hz, 1 H)
（３） 3-{4-[シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}安息香酸
上記反応で得られた3-{4-[シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}安息香酸メチル（２．５ｇ）をメタノール（４ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．３ｇ、５６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.75-1.39 (m, 5 H) 1.45-1.91 (m, 5 H) 2.12 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 2.35 (s, 3 H) 4.33 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 7.47 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.85 (dt, J=8.01, 1.37 Hz, 1 H) 7.95 (dt, J=7.82, 1.27 Hz, 1 H) 8.35 (t, J=1.60 Hz, 1 H)
（４） 3-{4-[シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}ベンズアミド
上記反応で得られた3-{4-[シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}安息香酸（１．３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１．２ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール アンモニウム塩（０．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．２ｇ、９６％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72-1.30 (m, 5 H) 1.38-1.83 (m, 5 H) 1.98 (d, J=13.63 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 4.17 (dd, J=7.19, 4.16 Hz, 1 H) 4.86 (d, J=4.16 Hz, 1 H) 6.86 (s, 1 H) 7.45 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 7.40 (brs, 1 H) 7.73 (t, J=8.52 Hz, 2 H) 8.05 (brs, 1 H) 8.13 (s, 1 H)
（５） 3-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}ベンズアミド
上記反応で得られた3-{4-[シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}ベンズアミド（１．２ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．３ｇ、１００％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.83-1.40 (m, 5 H) 1.60-1.95 (m, 5 H) 2.17-2.27 (m, 1 H) 2.34 (s, 3 H) 4.61 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 5.58 (brs, 1 H) 6.12 (brs, 1 H) 6.72 (s, 1 H) 7.45 (t, J=7.91 Hz, 1 H) 7.65 (ddd, J=7.91, 1.51, 1.32 Hz, 1 H) 7.78 (dt, J=7.72, 1.41 Hz, 1 H) 8.08 (t, J=1.60 Hz, 1 H)
（６） 3-({[4-({[5-(3-カルバモイルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル](シクロヘキシル)メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた3-{4-[シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}ベンズアミド（０．６ｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（０．７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で8時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（２．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（５７０ｍｇ、６１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84-1.11 (m, 5 H) 1.49-1.82 (m, 5 H) 2.04 (d, J=11.11 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.25 Hz, 2 H) 3.27-3.52 (m, 2 H) 4.12 (t, J=7.72 Hz, 1 H) 6.35 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.82 (s, 1 H) 7.39 (brs, 1 H) 7.44 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.69 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.98 (t, J=5.37 Hz, 1 H) 8.05 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 12.08 (brs, 1 H)
実施例２３９
3-[{[4-({[5-(3-カルバモイルフェニル)-2-メチルフラン-3-イル](シクロヘキシル)メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
3-{4-[シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}ベンズアミド（０．６ｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（０．７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．３ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．６ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で８時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（２．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（５２７ｍｇ、５４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.26 (m, 5 H) 1.50-1.82 (m, 5 H) 2.04 (d, J=9.61 Hz, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.42-2.50 (m, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.44 Hz, 2 H) 4.08 (t, J=7.54 Hz, 1 H) 6.25 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.39 (brs, 1 H) 7.44 (t, J=7.72 Hz, 1 H) 7.68 (dd, J=3.48, 1.60 Hz, 2 H) 8.06 (d, J=1.51 Hz, 2 H) 12.20 (s, 1 H)
実施例２４０
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） [5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
tert-ブチル({5-[(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)メチル]-2-メチルフラン-3-イル}メトキシ)ジメチルシラン（２．４ｇ）、3-クロロ-6-メトキシピリダジン（１．５ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（７ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１規定テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記目的化合物（１．３ｇ、８６％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.46 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 2.40 (s, 3 H) 4.15 (s, 3 H) 4.55 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 6.98 (d, J=9.47 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.71 (d, J=9.09 Hz, 1 H)
（２） 5-(6-メトキシピリダジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（１．３ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（３．８ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．８ｇ、６２％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.71 (s, 3 H) 4.18 (s, 3 H) 7.03 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.73 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 10.01 (s, 1 H)
（３） シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリダジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(6-メトキシピリダジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（０．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（６ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．１ｇ、９６％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.76-1.41 (m, 5 H) 1.50-1.73 (m, 5 H) 2.04-2.19 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 4.15 (s, 3 H) 4.33 (dd, J=7.95, 3.41 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.08 (s, 1 H) 7.70 (d, J=9.09 Hz, 1 H)
（４） 2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-6-メトキシピリダジン
上記反応で得られたシクロヘキシル[5-(6-メトキシピリダジン-2-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メタノール（１．１ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ）およびピリジン（０．４ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．１ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.74-1.49 (m, 5 H) 1.57-1.97 (m, 5 H) 2.22 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 4.15 (s, 3 H) 4.61 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=9.47 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.70 (d, J=9.09 Hz, 1 H)
（５） 3-({[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-6-メトキシピリダジン（１６０ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（２３６ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）混合液を８０℃で８時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（５５ｍｇ、２３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.84-1.11 (m, 5 H) 1.50-1.81 (m, 5 H) 2.05 (d, J=9.84 Hz, 1 H) 2.34-2.46 (m, 5 H) 3.33-3.47 (m, 2 H) 4.02 (s, 3 H) 4.16 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 6.40 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.04 (s, 1 H) 7.21 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=9.47 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 12.04 (s, 1 H)
実施例２４１
3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(6-メトキシピリダジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-6-メトキシピリダジン（１６０ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（２５０ｍｇ）、炭酸ナトリウム（１０６ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（３００ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）混合液を８０℃で８時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（８７ｍｇ、３８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.28 (m, 5 H) 1.53-1.78 (m, 5 H) 2.04 (d, J=14.39 Hz, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.47-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.02 (s, 3 H) 4.12 (t, J=8.33 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.56 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.10 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.21 (d, J=9.47 Hz, 1 H) 7.80 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 12.22 (s, 1 H)
実施例２４２
3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(6-メチルピリダジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） [2-メチル-5-(6-メチルピリダジン-3-イル)フラン-3-イル]メタノール
tert-ブチル({5-[(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)メチル]-2-メチルフラン-3-イル}メトキシ)ジメチルシラン（２．４ｇ）、3-クロロ-6-メチルピリダジン（１．５ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（７ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１規定テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記目的化合物（０．４４ｇ、３１％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.80 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 2.41 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 4.56 (d, J=5.30 Hz, 2 H) 7.27-7.39 (m, 2 H) 7.67 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 8.69 (d, J=8.71 Hz, 1 H)
（２） 2-メチル-5-(6-メチルピリダジン-2-イル)フラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[2-メチル-5-(6-メチルピリダジン-3-イル)フラン-3-イル]メタノール（０．４ｇ）のアセトニトリル（２０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（１．４ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．３ｇ、６２％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.73 (s, 3 H) 2.75 (s, 3 H) 7.37 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 10.01 (s, 1 H)
（３） シクロヘキシル[2-メチル-5-(6-メチルピリダジン-2-イル)フラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた2-メチル-5-(6-メチルピリダジン-2-イル)フラン-3-カルバルデヒド（０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で１時間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．２ｇ、５７％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.82-1.39 (m, 5 H) 1.59-1.85 (m, 5 H) 1.99-2.14 (m, 1 H) 2.38 (s, 3 H) 2.71 (s, 3 H) 4.34 (dd, J=7.76, 3.60 Hz, 1 H) 7.21 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=8.71 Hz, 1 H)
（４） 3-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-6-メチルピリダジン
上記反応で得られたシクロヘキシル[2-メチル-5-(6-メチルピリダジン-3-イル)フラン-3-イル]メタノール（０．２ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．１ｍＬ）およびピリジン（０．１ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．２ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81-1.43 (m, 5 H) 1.60-1.94 (m, 5 H) 2.22 (d, J=13.25 Hz, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.72 (s, 3 H) 4.61 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.08-7.24 (m, 1 H) 7.30 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.66 (d, J=9.09 Hz, 1 H)
（５） 3-({[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(6-メチルピリダジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた3-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-6-メチルピリダジン（１０７ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（１６５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（７４ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）混合液を８０℃で８時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（３６ｍｇ、２２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90-1.23 (m, 5 H) 1.50-1.82 (m, 5 H) 2.05 (d, J=11.87 Hz, 1 H) 2.41-2.45 (m, 5 H) 2.59 (s, 3 H) 3.36 (q, J=6.03 Hz, 2 H) 4.18 (t, J=8.38 Hz, 1 H) 6.41 (d, J=9.80 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.16 (s, 1 H) 7.51-7.57 (m, 3 H) 7.74 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=5.37 Hz, 1 H)
実施例２４３
3-[{[4-({シクロヘキシル[2-メチル-5-(6-メチルピリダジン-3-イル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
3-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-メチルフラン-2-イル}-6-メチルピリダジン（１０７ｍｇ）、3-{[(4-アミノフェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（１７５ｍｇ）、炭酸ナトリウム（７４ｍｇ）およびヨウ化ナトリウム（２１０ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（５ｍＬ）混合液を８０℃で８時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（５６ｍｇ、３３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.94-1.27 (m, 5 H) 1.48-1.80 (m, 5 H) 1.97-2.13 (m, 1 H) 2.42 (s, 3 H) 2.47-2.51 (m, 2 H) 2.60 (s, 3 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.44 Hz, 2 H) 4.14 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 6.30 (d, J=0.94 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.17 (s, 1 H) 7.55 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=8.85 Hz, 1 H)
実施例２４４
3-[({4-[(シクロヘキシル{5-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 4-[(シクロヘキシル{5-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチルフラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸
4-({シクロヘキシル[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸メチル（１．９ｇ）を２−メトキシエタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（５ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．９ｇ、４２％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.93-1.36 (m, 5 H) 1.56-1.85 (m, 5 H) 1.96 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 3.44 (s, 3 H) 3.73-3.76 (m, 2 H) 4.09-4.12 (m, 1 H) 4.46-4.49 (m, 2 H) 6.34 (s, 1 H) 6.51 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.78 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 8.36 (d, J=1.89 Hz, 1 H)
（２） 3-[({4-[(シクロヘキシル{5-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた4-[(シクロヘキシル{5-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチルフラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（２３２ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２３５ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-1.29 (m, 5 H) 1.47-1.82 (m, 5 H) 2.04 (d, J=13.75 Hz, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.39-2.47 (m, 2 H) 3.33-3.43 (m, 2 H) 3.57-3.74 (m, 2 H) 4.09 (t, J=7.72 Hz, 1 H) 4.28-4.43 (m, 2 H) 6.33 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.86 (dd, J=8.67, 2.45 Hz, 1 H) 7.98 (t, J=5.56 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 12.14 (brs, 1 H)
実施例２４５
3-[({4-[(シクロヘキシル{5-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-[(シクロヘキシル{5-[6-(2-メトキシエトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチルフラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（２３２ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２３３ｍｇ、８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.81-1.19 (m, 5 H) 1.48-1.83 (m, 5 H) 1.94-2.16 (m, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.45-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.29 (s, 3 H) 3.45-3.60 (m, 2 H) 3.60-3.78 (m, 2 H) 3.91-4.16 (m, 1 H) 4.37 (d, J=3.77 Hz, 2 H) 6.24 (d, J=6.40 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.29 Hz, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 7.87 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 8.36 (brs, 1 H)
実施例２４６
3-[({4-[(シクロヘキシル{5-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 4-[(シクロヘキシル{5-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチルフラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸
4-({シクロヘキシル[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸メチル（１．７ｇ）および３−メチル−１，３−ブタンジオール（２．１ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、８０℃で１０時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．３ｇ、１６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99-1.33 (m, 11 H) 1.53-1.84 (m, 5 H) 1.96-2.00 (m, 3 H) 2.37 (s, 3 H) 3.90 (d, J=5.68 Hz, 1 H) 4.11 (d, J=7.19 Hz, 1 H) 4.51 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 6.35 (s, 1 H) 6.51 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.70 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 7.84 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.38 (d, J=1.89 Hz, 1 H)
（２） 3-[({4-[(シクロヘキシル{5-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた4-[(シクロヘキシル{5-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチルフラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（１４８ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（５５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１３７ｍｇ、８１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.87-1.09 (m, 5 H) 1.09-1.31 (m, 6 H) 1.49-1.77 (m, 5 H) 1.82 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 2.03 (d, J=10.98 Hz, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.33-3.45 (m, 2 H) 4.09 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 4.32-4.37 (m, 3 H) 6.32 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.66 (s, 1 H) 6.78 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.84 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=5.30 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 12.14 (brs, 1 H)
実施例２４７
3-[({4-[(シクロヘキシル{5-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチルフラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-[(シクロヘキシル{5-[6-(3-ヒドロキシ-3-メチルブトキシ)ピリジン-3-イル]-2-メチルフラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（１４８ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１３７ｍｇ、７９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-1.29 (m, 11 H) 1.56-1.86 (m, 7 H) 2.03 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.36 (s, 3 H) 2.47-2.51 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.05 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 4.30-4.39 (m, 3 H) 6.22 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.78 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=7.95 Hz, 2 H) 7.84 (dd, J=8.71, 2.27 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 12.13 (brs, 1 H)
実施例２４８
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{6-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 4-({シクロヘキシル[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
4-({シクロヘキシル[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸メチル（１．７ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、８０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．２ｇ、７４％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.97-1.30 (m, 5 H) 1.47-1.83 (m, 5 H) 1.93-2.00 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 4.01-4.19 (m, 1 H) 6.44-6.55 (m, 3 H) 6.90 (dd, J=8.48, 2.64 Hz, 1 H) 7.79-7.88 (m, 2 H) 7.94 (ddd, J=8.52, 7.58, 2.54 Hz, 1 H) 8.43 (d, J=2.45 Hz, 1 H)
（２） 4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{6-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸
１−（３−ヒドロキシプロピル）−２−ピロリジン（０．４ｇ）をジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）に溶解し、水素化ナトリウム（０．１ｇ）を０℃で添加し、０℃で３０分間攪拌した。反応液に4-({シクロヘキシル[5-(6-フルオロピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（０．６ｇ）のジメチルスルホキシド（２０ｍＬ）溶液を添加し、０℃で３０分間攪拌した後、室温で３時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．６ｇ、７３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-1.28 (m, 5 H) 1.49-1.80 (m, 5 H) 1.80-1.97 (m, 4 H) 1.97-2.07 (m, 1 H) 2.12-2.24 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 3.22-3.43 (m, 6 H) 4.10 (t, J=7.95 Hz, 1 H) 4.22 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 6.51-6.65 (m, 3 H) 6.67 (s, 1 H) 6.81 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 7.59 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.86 (dd, J=8.71, 2.27 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 11.91 (brs, 1 H)
（３） 3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{6-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{6-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（１５９ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（５５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１５０ｍｇ、８４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.30 (m, 5 H) 1.47-1.80 (m, 5 H) 1.81-1.97 (m, 4 H) 2.02 (d, J=13.63 Hz, 1 H) 2.13-2.24 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.28-3.43 (m, 4 H) 4.09 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 4.22 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 6.32 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.67 (s, 1 H) 6.81 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.85 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 7.97 (t, J=5.30 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.12 (brs, 1 H)
実施例２４９
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{6-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{6-[3-(2-オキソピロリジン-1-イル)プロポキシ]ピリジン-3-イル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（１５９ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１３５ｍｇ、７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90-1.29 (m, 5 H) 1.47-1.81 (m, 5 H) 1.81-1.98 (m, 4 H) 1.98-2.12 (m, 1 H) 2.12-2.23 (m, 2 H) 2.36 (s, 3 H) 2.46-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.28-3.37 (m, 4 H) 3.51 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 4.05 (t, J=7.38 Hz, 1 H) 4.22 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 6.22 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.68 (s, 1 H) 6.81 (d, J=9.09 Hz, 1 H) 7.10 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.86 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 12.22 (brs, 1 H)
実施例２５０
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-[(メチルスルファニル)メチル]フラン-3-カルボン酸メチル（５．３ｇ）、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（４．６ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（１．２ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（２４ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（５．０ｇ、７５％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.19 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.11 (s, 2 H) 7.03 (s, 1 H) 7.59-7.69 (m, 2 H) 7.70-7.85 (m, 2 H)
（２） {2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール
上記反応で得られた2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-カルボン酸メチル（５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（４．５ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.76 (t, J=5.75 Hz, 1 H) 2.16 (s, 3 H) 3.82 (s, 2 H) 4.59 (d, J=5.84 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.53-7.67 (m, 2 H) 7.67-7.81 (m, 2 H)
（３） 2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール（４．５ｇ）のアセトニトリル（５０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（９．５ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３．６ｇ、８０％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 4.05 (s, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.59-7.72 (m, 2 H) 7.72-7.85 (m, 2 H) 10.03 (s, 1 H)
（４） シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール
上記反応で得られた2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-カルバルデヒド（３．６ｇ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３．２ｇ、６９％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85-1.31 (m, 5 H) 1.59-1.60 (m, 5 H) 2.04-2.12 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 3.80 (s, 2 H) 4.37-4.44 (m, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 7.54-7.66 (m, 2 H) 7.66-7.79 (m, 2 H)
（５） 3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン
上記反応で得られたシクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メタノール（３．１ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．９ｍＬ）およびピリジン（１．０ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（３．３ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99-1.33 (m, 5 H) 1.54-1.94 (m, 5 H) 2.12-2.20 (m, 4 H) 3.76 (s, 2 H) 4.65 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.78 (s, 1 H) 7.52-7.66 (m, 2 H) 7.66-7.79 (m, 2 H)
（６） 4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸
上記反応で得られた3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン（３．３ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．８ｇ）、炭酸ナトリウム（１．３ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（３０ｍＬ）混合液を８０℃で１０時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（１０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（１０ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．０ｇ、５０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91-1.39 (m, 7 H) 1.64-1.83 (m, 5 H) 2.20 (s, 3 H) 3.80 (s, 2 H) 4.26 (d, J=6.59 Hz, 1 H) 6.44-6.54 (m, 1 H) 6.54-6.64 (m, 2 H) 7.49-7.62 (m, 2 H) 7.65-7.69 (m, 2 H) 7.85 (dd, J=8.85, 2.07 Hz, 2 H)
（７） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル
上記反応で得られた4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（１．０ｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（０．４ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．５ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．４ｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．２ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96-1.35 (m, 8 H) 1.62-1.83 (m, 5 H) 1.94-1.99 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.57-2.61 (m, 2 H) 3.63-3.69 (m, 2 H) 3.80 (s, 2 H) 4.06-4.32 (m, 6 H) 6.45-6.54 (m, 1 H) 6.54-6.66 (m, 4 H) 7.49-7.69 (m, 4 H)
（８） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル
上記反応で得られた3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル（６０３ｍｇ）をメタノール（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、オキソン（０．７ｇ）を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３５１ｍｇ、５５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99-1.35 (m, 5 H) 1.60-1.98 (m, 5 H) 2.60 (t, J=5.93 Hz, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 3.67 (q, J=5.97 Hz, 2 H) 4.15 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 4.34 (t, J=6.69 Hz, 1 H) 4.41 (d, J=5.09 Hz, 2 H) 4.55 (d, J=7.35 Hz, 1 H) 6.52-6.66 (m, 3 H) 6.72 (s, 1 H) 7.58 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.60-7.67 (m, 2 H) 7.67-7.80 (m, 2 H)
（９） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル（３４９ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（１．１ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２８７ｍｇ、４８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.90-1.25 (m, 5 H) 1.44-1.84 (m, 5 H) 2.00 (d, J=8.85 Hz, 1 H) 2.43 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 3.34-3.44 (m, 2 H) 4.38 (t, J=7.82 Hz, 1 H) 4.74-4.97 (m, 2 H) 6.35 (d, J=8.29 Hz, 1 H) 6.68 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.13 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.77 (m, 2 H) 7.82 (m, 2 H) 8.01 (t, J=5.46 Hz, 1 H) 12.16 (brs, 1 H)
実施例２５１
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（１．０ｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（０．３ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．５ｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．４ｇ）、トリエチルアミン（０．３ｍＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．２ｇ、１００％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96-1.38 (m, 5 H) 1.66-1.83 (m, 5 H) 1.95-2.02 (m, 1 H) 2.19 (s, 3 H) 2.61 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 3.02 (s, 5 H) 3.71 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.91-4.30 (m, 4 H) 6.49 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.53-6.61 (m, 3 H) 7.22 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.52-7.62 (m, 2 H) 7.62-7.74 (m, 2 H)
（２） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
上記反応で得られた3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（４９３ｍｇ）をメタノール（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、オキソン（０．６ｇ）を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２５１ｍｇ、４８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02-1.38 (m, 5 H) 1.63-1.98 (m, 6 H) 2.62 (t, J=8.10 Hz, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 3.03 (s, 3 H) 3.75 (t, J=6.31 Hz, 2 H) 4.12 (q, J=6.97 Hz, 2 H) 4.30 (s, 1 H) 4.34-4.54 (m, 2 H) 6.52-6.63 (m, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 7.23-7.26 (m, 2 H) 7.57-7.67 (m, 2 H) 7.70-7.73 (m, 2 H)
（３） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルホニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（２４７ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１９９ｍｇ、８４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96-1.25 (m, 5 H) 1.43-1.83 (m, 5 H) 2.01 (d, J=11.30 Hz, 1 H) 2.46-2.51 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.10 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.54 Hz, 2 H) 4.27-4.43 (m, 1 H) 4.77-4.96 (m, 2 H) 6.25 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 6.65-6.68 (m, 2 H) 7.09 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.15 (s, 1 H) 7.73-7.80 (m, 2 H) 7.80-7.88 (m, 2 H) 12.28 (brs, 1 H)
実施例２５２
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル（４８２ｍｇ）をメタノール（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、オキソン（２９５ｍｇ）を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２３２ｍｇ、４７％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.02-1.34 (m, 8 H) 1.61-2.00 (m, 6 H) 2.49-2.68 (m, 5 H) 3.67 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 3.93-4.08 (m, 1 H) 4.08-4.26 (m, 3 H) 4.26-4.39 (m, 1 H) 4.90 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.58-6.62 (m, 3 H) 6.70 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.58 (d, J=7.57 Hz, 2 H) 7.62 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（２） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸エチル（２２９ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．８ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１７４ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.93-1.30 (m, 5 H) 1.44-1.83 (m, 5 H) 1.92-2.09 (m, 1 H) 2.42 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 2.69 (s, 3 H) 3.26-3.47 (m, 2 H) 4.22-4.51 (m, 3 H) 6.36 (t, J=8.76 Hz, 1 H) 6.66 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 7.52 (dd, J=8.76, 2.17 Hz, 2 H) 7.70-7.85 (m, 4 H) 8.02 (d, J=2.26 Hz, 1 H)
実施例２５３
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル
上記反応で得られた3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルファニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（０．３７ｇ）をメタノール（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、オキソン（２２１ｍｇ）を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１４３ｍｇ、３８％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.99-1.36 (m, 8 H) 1.60-1.98 (m, 6 H) 2.47-2.70 (m, 5 H) 3.04 (s, 3 H) 3.73 (q, J=7.32 Hz, 2 H) 3.96-4.34 (m, 5 H) 4.72 (brs, 1 H) 6.58 (dd, J=8.90, 2.46 Hz, 2 H) 6.70 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.18-7.25 (m, 2 H) 7.62 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.70 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（２） 3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた3-[({4-[(シクロヘキシル{2-[(メチルスルフィニル)メチル]-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]フラン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（１３９ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（９７ｍｇ、７３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92-1.28 (m, 5 H) 1.46-1.85 (m, 5 H) 2.03 (d, J=9.98 Hz, 1 H) 2.46-2.51 (m, 2 H) 2.68 (d, J=1.88 Hz, 3 H) 2.90 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 4.20-4.49 (m, 3 H) 6.26 (dd, J=10.64, 8.57 Hz, 1 H) 6.65 (d, J=8.10 Hz, 2 H) 7.02-7.16 (m, 3 H) 7.72-7.78 (m, 2 H) 7.78-7.86 (m, 2 H)
実施例２５４
3-({[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
実施例１４８の合成中間体3-({[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル（１０００ｍｇ）をエタノール−へキサン（１：１、容積比）に溶解し、CHIRALPAK AD（50ｍｍID×500ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたHPLCに付し、移動相としてエタノール−へキサン（１：１、容積比）を用い、３０℃、流速６０ｍＬ/ｍｉｎで溶出し、保持時間１１．５分のピークを分取し、濃縮して得られた非晶質体（４８７ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（２．０ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（４５４ｍｇ、８９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.17, 6.06 Hz, 6 H) 1.46-1.80 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.42 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 3.30-3.45 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.36 (q, J=7.16 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.87 (dd, J=8.67, 2.45 Hz, 1 H) 8.02 (t, J=5.46 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 12.21 (brs, 1 H)
実施例２５５
3-({[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
実施例１４８の合成中間体3-({[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル（１０００ｍｇ）をエタノール−へキサン（１：１、容積比）に溶解し、CHIRALPAK AD（50ｍｍID×500ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたHPLCに付し、移動相としてエタノール−へキサン（１：１、容積比）を用い、３０℃、流速６０ｍＬ/ｍｉｎで溶出し、保持時間１６．９分のピークを分取し、濃縮して得られた非晶質体（４８８ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（２．０ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（２０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（４５２ｍｇ、８７％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=18.17, 6.06 Hz, 6 H) 1.46-1.80 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.42 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 3.30-3.45 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.36 (q, J=7.16 Hz, 1 H) 6.37 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.73 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.54 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.87 (dd, J=8.67, 2.45 Hz, 1 H) 8.02 (t, J=5.46 Hz, 1 H) 8.38 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 12.21 (brs, 1 H)
実施例２５６
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{6-[2-(メチルスルファニル)エトキシ]ピリジン-3-イル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド
5-ブロモ-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．９ｇ）、4-ヒドロキシフェニルボロン酸（１．７ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．６ｇ、３５％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.65 (s, 3 H) 6.76 (s, 1 H) 6.87 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 9.95 (s, 1 H)
（２） 2-メチル-5-{4-[2-(メチルスルファニル)エトキシ]フェニル}フラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた5-(4-ヒドロキシフェニル)-2-メチルフラン-3-カルバルデヒド（１．４ｇ）および２−メチルチオエタノール（０．９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン（３．５ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（３．５ｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．６ｇ、３０％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.23 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 2.90 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 4.19 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 6.77 (s, 1 H) 6.93 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.58 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 9.96 (s, 1 H)
（３） シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[2-(メチルスルファニル)エトキシ]フェニル}フラン-3-イル)メタノール
上記反応で得られた2-メチル-5-{4-[2-(メチルスルファニル)エトキシ]フェニル}フラン-3-カルバルデヒド（０．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．６ｇ、８６％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.83-1.41 (m, 5 H) 1.50-1.83 (m, 5 H) 2.07 (d, J=14.77 Hz, 1 H) 2.22 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.89 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 4.18 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 4.29 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.45 (s, 1 H) 6.90 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（４） 3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-メチル-5-{4-[2-(メチルスルファニル)エトキシ]フェニル}フラン
上記反応で得られたシクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[2-(メチルスルファニル)エトキシ]フェニル}フラン-3-イル)メタノール（１．１ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３ｍＬ）およびピリジン（０．４ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．１ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.81-1.44 (m, 5 H) 1.60-1.98 (m, 5 H) 2.11-2.26 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 2.89 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 4.18 (t, J=6.82 Hz, 2 H) 4.60 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.80-6.94 (m, 2 H) 7.47-7.64 (m, 2 H)
（６） 4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[(メチルスルファニル)メトキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記反応で得られた3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-メチル-5-{4-[2-(メチルスルファニル)エトキシ]フェニル}フラン（１．１ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で１０時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（３ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．８ｇ、５７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91-1.39 (m, 5 H) 1.52-1.85 (m, 5 H) 1.96 (d, J=9.04 Hz, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 2.36 (s, 3 H) 2.87 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 4.16 (t, J=6.78 Hz, 2 H) 4.01-4.21 (m, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 6.51 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 6.87 (d, J=9.04 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=8.85 Hz, 2 H)
（７） 3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{6-[2-(メチルスルファニル)エトキシ]ピリジン-3-イル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[(メチルスルファニル)メトキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（４０８ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１５７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１５６ｍｇ）、トリエチルアミン（１４２μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[(メチルスルファニル)メトキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチルを得た。3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[(メチルスルファニル)メトキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（１１６ｍｇ）にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（８８ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-1.28 (m, 5 H) 1.48-1.81 (m, 5 H) 2.03 (d, J=11.36 Hz, 1 H) 2.15 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.37-2.46 (m, 2 H) 2.83 (t, J=6.63 Hz, 2 H) 3.31-3.45 (m, 2 H) 4.08 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 4.14 (t, J=6.63 Hz, 2 H) 6.30 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.53-6.56 (m, 3 H) 6.94 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.99 (t, J=5.49 Hz, 1 H)
実施例２５７
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{6-[2-(メチルスルファニル)エトキシ]ピリジン-3-イル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[(メチルスルファニル)メトキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（４０８ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１３４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１５６ｍｇ）、トリエチルアミン（１４２μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去し、3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[(メチルスルファニル)メトキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチルを得た。3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[(メチルスルファニル)メトキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（１１９ｍｇ）にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（８２ｍｇ、７２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86-1.31 (m, 5 H) 1.50-1.82 (m, 5 H) 1.96-2.09 (m, 1 H) 2.15 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.46-2.51 (m, 2 H) 2.83 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 4.04 (t, J=7.57 Hz, 1 H) 4.14 (t, J=6.63 Hz, 2 H) 6.20 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 6.94 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=9.09 Hz, 2 H)
実施例２５８
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 1-ブロモ-4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]ベンゼン
4-ブロモフェノール（３．４ｇ）および３−メチルチオ−１−プロパノール（２．６ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、トリブチルホスフィン（７．５ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（７．６ｇ）を加え室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（４．６ｇ、８３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.00-2.11 (m, 2 H) 2.12 (s, 3 H) 2.68 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 4.03 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 6.78 (m, 2 H) 7.37 (m, 2 H)
（２） (2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メタノール
tert-ブチル({5-[(5,5-ジメチル-1,3,2-ジオキサボリナン-2-イル)メチル]-2-メチルフラン-3-イル}メトキシ)ジメチルシラン（３．０ｇ）、1-ブロモ-4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]ベンゼン（２．８ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．５ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１規定テトラブチルアンモニウムフルオリドのテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、シリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．２ｇ、８４％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.34 (t, J=5.46 Hz, 1 H) 1.99-2.11 (m, 2 H) 2.13 (s, 3 H) 2.35 (s, 3 H) 2.70 (t, J=7.16 Hz, 2 H) 4.09 (t, J=6.12 Hz, 2 H) 4.50 (d, J=5.46 Hz, 2 H) 6.49 (s, 1 H) 6.87-6.92 (m, 2 H) 7.51-7.56 (m, 2 H)
（３） 2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メタノール（２．２ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（３．８ｇ）を添加し、０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製することで標記目的化合物（０．４ｇ、１８％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.09 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 2.13 (s, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 2.70 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 4.02-4.18 (m, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.90-6.95 (m, 2 H) 7.55-7.60 (m, 2 H) 9.95 (s, 1 H)
（４） シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メタノール
上記反応で得られた2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-カルバルデヒド（０．９ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（４．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．０ｇ、８５％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.79-1.37 (m, 5 H) 1.45-1.72 (m, 5 H) 1.97-2.17 (m, 5 H) 2.31 (s, 3 H) 2.69 (t, J=7.19 Hz, 1 H) 4.01-4.19 (m, 3 H) 4.28 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 6.89 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（５） 3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン
上記反応で得られたシクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メタノール（０．９ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３ｍＬ）およびピリジン（０．３ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．０ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.77-1.37 (m, 5 H) 1.60-1.94 (m, 5 H) 2.02-2.11 (m, 2 H) 2.13 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 2.57-2.78 (m, 2 H) 4.09 (t, J=6.06 Hz, 2 H) 4.60 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.47 (s, 1 H) 6.82-6.96 (m, 2 H) 7.45-7.59 (m, 2 H)
（６） 4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記反応で得られた3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン（１．０ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．６ｇ）、炭酸ナトリウム（０．４ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で１０時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（２．５ｍＬ）を加え、８０℃で５時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．０ｇ、８１％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96-1.28 (m, 5 H) 1.62-1.81 (m, 5 H) 1.90-1.98 (m, 1 H) 2.05-2.12 (m, 5 H) 2.36 (s, 3 H) 2.68 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 3.96-4.20 (m, 4 H) 6.30 (s, 1 H) 6.51 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.84-6.91 (m, 2 H) 7.47-7.52 (m, 2 H) 7.84 (d, J=8.85 Hz, 2 H)
（７） 3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記反応で得られた4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（４９４ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１８４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８４ｍｇ）、トリエチルアミン（１６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記目的化合物（５９３ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.96-1.35 (m, 8 H) 1.62-1.83 (m, 5 H) 1.94-1.99 (m, 1 H) 2.20 (s, 3 H) 2.57-2.61 (m, 2 H) 3.63-3.69 (m, 2 H) 3.80 (s, 2 H) 4.06-4.32 (m, 6 H) 6.45-6.54 (m, 1 H) 6.54-6.66 (m, 4 H) 7.49-7.69 (m, 4 H)
（８） 3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
上記反応で得られた3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（２９６ｍｇ）をメタノール（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、オキソン（０．６ｇ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２０９ｍｇ、６７％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.94-1.34 (m, 8 H) 1.61-1.81 (m, 5 H) 1.96 (d, J=10.22 Hz, 1 H) 2.22-2.43 (m, 5 H) 2.58 (t, J=5.87 Hz, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 3.14-3.33 (m, 2 H) 3.66 (q, J=6.06 Hz, 2 H) 3.99-4.20 (m, 5 H) 4.24 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.31 (s, 1 H) 6.51 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.59 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 6.84 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.50 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（９） 3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（１５６ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．７ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１５６ｍｇ、７９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.82-1.23 (m, 5 H) 1.54-1.78 (m, 5 H) 1.99-2.05 (m, 1 H) 2.07-2.21 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.42 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.01 (s, 3 H) 3.19-3.50 (m, 4 H) 3.97-4.16 (m, 3 H) 6.30 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.45-6.66 (m, 3 H) 6.81-7.00 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.98 (t, J=5.49 Hz, 1 H)
実施例２５９
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（４９４ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１５７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８４ｍｇ）、トリエチルアミン（１６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記目的化合物（６０７ｍｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.91-1.34 (m, 5 H) 1.60-1.87 (m, 5 H) 1.96 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 2.01-2.10 (m, 5 H) 2.12 (s, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.62 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 2.69 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.71 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.93-4.20 (m, 5 H) 6.31 (s, 1 H) 6.50 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.84-6.89 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.41-7.54 (m, 2 H)
（２） 3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
上記反応で得られた3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（３０３ｍｇ）をメタノール（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、オキソン（０．６ｇ）を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２８９ｍｇ、９１％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.92-1.32 (m, 8 H) 1.60-1.81 (m, 5 H) 1.96 (d, J=14.77 Hz, 1 H) 2.29-2.42 (m, 5 H) 2.62 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 2.95 (s, 3 H) 3.02 (s, 3 H) 3.18-3.35 (m, 2 H) 3.65-3.72 (m, 2 H) 3.95-4.07 (m, 1 H) 4.07-4.18 (m, 5 H) 6.32 (s, 1 H) 6.49 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.85 (m, J=9.09 Hz, 2 H) 7.20-7.23 (m, 2 H) 7.43-7.55 (m, 2 H)
（３） 3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルホニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（２８７ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．９ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２２５ｍｇ、８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85-1.23 (m, 5 H) 1.49-1.82 (m, 5 H) 1.95-2.07 (m, 1 H) 2.07-2.21 (m, 2 H) 2.34 (s, 3 H) 2.46-2.51 (m, 24 H) 2.90 (s, 3 H) 3.01 (s, 3 H) 3.18-3.30 (m, 2 H) 3.51 (t, J=7.38 Hz, 3 H) 3.95-4.20 (m, 3 H) 6.21 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.58 (s, 1 H) 6.94 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 12.28 (brs, 1 H)
実施例２６０
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルフィニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルフィニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（２９６ｍｇ）をメタノール（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、オキソン（２７７ｍｇ）を添加し、室温で３０分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％メタノール／酢酸エチルから２０％メタノール／酢酸エチル）で精製し、標記目的化合物（２７８ｍｇ、９１％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95-1.34 (m, 8 H) 1.63-1.82 (m, 5 H) 1.96 (d, J=12.87 Hz, 1 H) 2.18-2.33 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.47-2.66 (m, 5 H) 2.75-3.04 (m, 2 H) 3.59-3.71 (m, 2 H) 3.96-4.26 (m, 6 H) 6.31 (s, 1 H) 6.51 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.59 (t, J=5.87 Hz, 1 H) 6.78-6.91 (m, 2 H) 7.44-7.52 (m, 2 H) 7.52-7.60 (m, 2 H)
（２） 3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルフィニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルフィニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸エチル（２７４ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１８ｍｇ、８４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-1.28 (m, 5 H) 1.45-1.84 (m, 5 H) 2.08 (dt, J=14.10, 6.77 Hz, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.42 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 2.55 (s, 3 H) 2.68-3.05 (m, 2 H) 3.32-3.44 (m, 2 H) 4.01-4.17 (m, 3 H) 6.30 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.42-6.60 (m, 3 H) 6.94 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.51 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.48 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.98 (t, J=5.49 Hz, 1 H) 12.16 (brs, 1 H)
実施例２６１
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルフィニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルフィニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル
実施例２５９の（１）で合成した3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルファニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（０．３７ｇ）をメタノール（９ｍＬ）と水（１ｍＬ）に溶解し、オキソン（２２１ｍｇ）を添加し、室温で1時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサンから１００％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２８３ｍｇ、９１％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95-1.34 (m, 8 H) 1.60-1.81 (m, 5 H) 1.90-2.01 (m, 1 H) 2.19-2.33 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H) 2.51-2.68 (m, 5 H) 2.73-2.99 (m, 2 H) 3.02 (s, 3 H) 3.61-3.73 (m, 2 H) 3.95-4.24 (m, 6 H) 6.32 (s, 1 H) 6.49 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.83-6.87 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.44-7.57 (m, 2 H)
（２） 3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルフィニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-{4-[3-(メチルスルフィニル)プロポキシ]フェニル}フラン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸エチル（２８０ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２０１ｍｇ、７５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.05-1.27 (m, 5 H) 1.54-1.77 (m, 5 H) 1.95-2.17 (m, 3 H) 2.34 (s, 3 H) 2.42-2.49 (m, 2 H) 2.56 (s, 3 H) 2.68-2.99 (m, 5 H) 3.51 (t, J=7.25 Hz, 2 H) 3.94-4.17 (m, 3 H) 6.21 (d, J=8.10 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.57 (s, 1 H) 6.92-6.96 (m, 2 H) 7.10 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.67 Hz, 2 H)
実施例２６２
3-({[4-(3-メチル-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}ブトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルバルデヒド
3-メチルチオフェン-2-カルバルデヒド（５．７ｇ）のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に、臭素（２．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した後、室温で１時間攪拌し、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（８．１ｇ、８８％）を茶色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.54 (s, 3 H) 6.96 (s, 1 H) 9.91 (s, 1 H)
（２） 3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒド
上記反応で得られた5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルバルデヒド（２．１ｇ）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２．３ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、炭酸カリウム（３．５ｇ）、トルエン（３０ｍＬ）、エタノール（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．７ｇ、６３％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.62 (s, 3 H) 7.68 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 10.05 (s, 1 H)
（３） 3-メチル-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}ブタン-1-オール
上記反応で得られた3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒド（０．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．５ｇ、５４％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.98 (dd, J=6.44, 1.89 Hz, 6 H) 1.56-1.71 (m, 1 H) 1.71-1.92 (m, 2 H) 2.26 (s, 3 H) 5.00-5.13 (m, 1 H) 7.10 (s, 1 H) 7.58-7.67 (m, 4 H)
（４）4-(3-メチル-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}ブトキシ)安息香酸
上記反応で得られた3-メチル-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}ブタン-1-オール（５２５ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（０．８ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８０７ｍｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-(3-メチル-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}ブトキシ)安息香酸メチルを非晶質体として得た。得られた4-(3-メチル-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}ブトキシ)安息香酸メチルをメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで標記目的化合物（３７１ｍｇ、５２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.03 (d, J=6.82 Hz, 3 H) 0.98 (d, J=6.44 Hz, 3 H) 1.67-1.75 (m, 1 H) 1.84-1.92 (m, 1 H) 2.05-2.12 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 5.52 (dd, J=8.52, 5.11 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.47-7.67 (m, 4 H) 7.99 (d, J=9.09 Hz, 2 H)
（５） 3-({[4-(3-メチル-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}ブトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-(3-メチル-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}ブトキシ)安息香酸（１７９ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（７４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７４ｍｇ）、トリエチルアミン（６７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１８５ｍｇ、８９％）を白色個体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 0.97 (dd, J=10.74, 6.40 Hz, 6 H) 1.59-1.86 (m, 2 H) 1.92-2.09 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.37-2.48 (m, 2 H) 3.34-3.48 (m, 3 H) 5.72 (dd, J=8.10, 5.27 Hz, 1 H) 6.99 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.68-7.78 (m, 6 H) 8.24-8.39 (m, 1 H) 12.21 (brs, 1 H)
実施例２６３
3-[メチル({4-[(3-メチル-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}ブチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-(3-メチル-1-{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}ブトキシ)安息香酸（１７９ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（６３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７４ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで標記目的化合物（１６５ｍｇ、７８％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 0.97 (dd, J=9.32, 6.50 Hz, 6 H) 1.63-1.84 (m, 2 H) 1.93-2.04 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 2.42-2.56 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 3.51 (brs, 2 H) 5.65-5.69 (m, 1 H) 6.97 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.41 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=8.29 Hz, 2 H)
実施例２６４
3-({[4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メタノール
3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-カルバルデヒド（０．８ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．５ｇ、５１％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.95-1.28 (m, 5 H) 1.61-1.88 (m, 5 H) 1.94 (d, J=3.20 Hz, 1 H) 2.12-2.18 (m, 1 H) 2.23 (s, 3 H) 4.67 (dd, J=8.19, 3.30 Hz, 1 H) 7.09 (s, 1 H) 7.53-7.63 (m, 2 H) 7.63-7.69 (m, 2 H)
（２）4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メトキシ)安息香酸
上記反応で得られたシクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メタノール（５３２ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（３５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（０．７ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（８０７ｍｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メトキシ)安息香酸メチルを油状物として得た。得られた4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メトキシ)安息香酸メチルをメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム（２．５ｍＬ）を加え、６０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（３７１ｍｇ、６６％）を白色個体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.08-1.33 (m, 5 H) 1.56-1.99 (m, 5 H) 2.16-2.25 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 5.13 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.87-6.92 (m, 2 H) 7.06 (s, 1 H) 7.47-7.64 (m, 4 H) 7.94-7.98 (m, 2 H)
（３） 3-({[4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メトキシ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メトキシ)安息香酸（２１４ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（８３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０４ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８３ｍｇ）、トリエチルアミン（７５μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２４２ｍｇ、９８％）を白色個体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.03-1.33 (m, 5 H) 1.46-1.49 (m, 1 H) 1.59-1.91 (m, 4 H) 2.05-2.12 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.45 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.34-3.48 (m, 2 H) 5.44 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.59-7.82 (m, 6 H) 8.30 (t, J=5.30 Hz, 1 H)
実施例２６５
3-[{[4-(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メトキシ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-{シクロヘキシル[2-メチル-5-(ピリジン-3-イル)フラン-3-イル]メトキシ}安息香酸（２１４ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８３ｍｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化ナトリウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで標記目的化合物（２１８ｍｇ、８６％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.02-1.31 (m, 5 H) 1.46-1.49 (m, 1 H) 1.59-1.91 (m, 4 H) 2.10 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.88 (s, 3 H) 3.51 (brs, 2 H) 5.38 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.93 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.27 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.40 (s, 1 H) 7.70 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.77 (d, J=7.95 Hz, 2 H)
実施例２６６
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-エチルチオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１）4-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-エチルチオフェン-2-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン
実施例８５の（３）で合成した4-{4-[シクロヘキシル(ヒドロキシ)メチル]-5-エチルチオフェン-2-イル}テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-オール（532ｍｇ）のトルエン（10ｍＬ）溶液に塩化チオニル（137μL）を加え、室温で１時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（491mg, 92%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.74-0.90 (m, 1 H), 0.95-1.22 (m, 4H), 1.26 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.43-1.53 (m, 1 H), 1.58-1.70 (m, 2 H), 1.75-1.87 (m, 2 H), 2.23-2.32 (m, 1 H), 2.65-2.89 (m, 6 H), 3.28-3.33 (m, 2 H), 4.64 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 6.20-6.26 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H).
（２）4-({シクロヘキシル[5-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-エチルチオフェン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記で合成した4-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-エチルチオフェン-2-イル}-3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン（1.37g）、４−アミノ安息香酸メチル（1.15g）、ヨウ化ナトリウム（1.15g）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（20ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（810ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７，容積比）で精製し、淡褐色固体を得た。得られた固体、テトラヒドロフラン（10ｍＬ）およびエタノール（10ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加え、５０℃で終夜かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（10ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３，容積比）で精製し、標記目的化合物（554mg, 31%）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93-1.39 (m, 8 H), 1.48-1.86 (m, 5 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 2.57-2.68 (m, 2 H), 2.72-2.94 (m, 4 H), 3.23-3.32 (m, 2 H), 4.20 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.16-6.23 (m, 1 H), 6.47 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.67 (s, 1 H), 7.82 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（３）3-({[4-({シクロヘキシル[5-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-エチルチオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記で合成した4-({シクロヘキシル[5-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-エチルチオフェン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（246ｍｇ）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（98.8ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（98.5ｍｇ）、トリエチルアミン（90μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（123ｍｇ）を加え、室温で８時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し、褐色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で２．５時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（145mg, 47%）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89-1.36 (m, 8 H), 1.47-1.84 (m, 5 H), 1.90-2.03 (m, 1 H), 2.55-2.69 (m, 4 H), 2.71-2.95 (m, 4 H), 3.21-3.29 (m, 2 H), 3.58-3.71 (m, 2 H), 4.16 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.18 (t, J=4.3 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 6.58-6.69 (m, 2 H), 7.51 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
実施例２６７
3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-エチルチオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例２６６の（２）で合成した4-({シクロヘキシル[5-(3,6-ジヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-エチルチオフェン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（240ｍｇ）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（82.1ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（95.9ｍｇ）、トリエチルアミン（87μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（120ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し、褐色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（153mg, 53%）を褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90-1.35 (m, 8 H), 1.48-1.85 (m, 5 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 2.57-2.96 (m, 8 H), 3.06 (s, 3 H), 3.24-3.31 (m, 2 H), 3.71 (t, J=6.6 Hz, 2 H), 4.14 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.15-6.23 (m, 1 H), 6.45 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 2 H).
実施例２６８
3-({[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１）2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸エチル
実施例６９の（４）で合成した5-ブロモ-2-エチルチオフェン-3-カルボン酸エチル（5.00g）のテトラヒドロフラン（50ｍＬ）の溶液に−４５℃で１.０Ｍ イソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（22.8ｍＬ）を滴下して加え、アルゴン雰囲気下で１時間かき混ぜた。テトラヒドロ-4H-ピラン-4-オン（5.26ｍＬ）を滴下して加え、−４５℃で１時間、室温で２時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３，容積比）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物のトリフルオロ酢酸（25ｍＬ）の溶液にトリエチルシラン（2.86ｍＬ）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた後、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：１７，容積比）で精製し、標記目的化合物（1.35g, 26％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.30 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.36 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.74-1.85 (m, 2 H), 1.86-1.96 (m, 2 H), 2.88-3.01 (m, 1 H), 3.16 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.44-3.56 (m, 2 H), 3.99-4.09 (m, 2 H), 4.29 (q, J=6.9 Hz, 2 H), 7.09 (s, 1 H).
（２）2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-3-カルバルデヒド
上記で合成した2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-3-カルボン酸エチル（1.35g）のテトラヒドロフラン溶液（20ｍＬ）に０℃で１．５Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（15.1ｍＬ）を加え、１時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止し、エバポレーターで有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して無色油状物を得た。得られた油状物の塩化メチレン（20ｍＬ）溶液にデス−マーチン試薬（2.47g）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：３，容積比）で精製し、標記目的化合物（692mg, 61%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (t, J = 7.5 Hz, 3 H), 1.70-1.85 (m, 2 H), 1.86-1.96 (m, 2 H), 2.90-3.02 (m, 1 H), 3.17 (q, J = 7.5 Hz, 2 H), 3.44-3.56 (m, 2 H), 3.99-4.08 (m, 2 H), 7.08 (s, 1 H), 9.96 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メタノール
上記で合成した2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-3-カルバルデヒド（692ｍｇ）のテトラヒドロフラン（10ｍＬ）の溶液に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（4.64ｍＬ）を滴下して加え、２時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７，容積比）で精製し、標記目的化合物（737mg, 77%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76-0.92 (m, 1 H), 0.96-1.41 (m, 8 H), 1.52-1.96 (m, 9 H), 2.06-2.16 (m, 1 H), 2.64-2.86 (m, 2 H), 2.88-3.01 (m, 1 H), 3.43-3.55 (m, 2 H), 3.98-4.08 (m, 2 H), 4.36 (dd, J = 8.3, 2.9 Hz, 1 H), 6.66 (s, 1 H).
（４）4-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-エチルチオフェン-2-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン
上記で合成したシクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メタノール（737ｍｇ）のトルエン（10ｍＬ）溶液に塩化チオニル（209μL）を加え、室温で２時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（725mg, 93%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.75-0.91 (m, 1 H), 0.96-1.32 (m, 7H), 1.42-1.52 (m, 1 H), 1.60-1.91 (m, 8 H), 2.23-2.33 (m, 1 H), 2.63-2.85 (m, 2 H), 2.89-3.01 (m, 1 H), 3.44-3.55 (m, 2 H), 3.99-4.08 (m, 2 H), 4.66 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.69 (s, 1 H).
（５）4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記で合成した4-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-エチルチオフェン-2-イル}テトラヒドロ-2H-ピラン（725ｍｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（671ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（666ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（15ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（471ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝３：７，容積比）で精製し、白色固体を得た。得られた固体、テトラヒドロフラン（10ｍＬ）およびエタノール（10ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加え、５０℃で５時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（20ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（10ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（710mg, 75%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89-1.33 (m, 8 H), 1.46-1.91 (m, 9 H), 1.92-2.02 (m, 1 H), 2.70-2.96 (m, 3 H), 3.40-3.53 (m, 2 H), 3.96-4.04 (m, 2 H), 4.21 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.43-6.52 (m, 3 H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（６）3-({[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記で合成した4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（250ｍｇ）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（108ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（108ｍｇ）、トリエチルアミン（98μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（135ｍｇ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（158mg, 54%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.79-1.33 (m, 8 H), 1.46-1.90 (m, 9 H), 1.91-2.02 (m, 1 H), 2.66 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 2.70-2.96 (m, 3 H), 3.40-3.52 (m, 2 H), 3.61-3.72 (m, 2 H), 3.94-4.07 (m, 2 H), 4.17 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.43-6.50 (m, 3 H), 6.61 (t, J=6.0 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
実施例２６９
3-[{[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例２６８の（５）で合成した4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（250ｍｇ）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（92.1ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（108ｍｇ）、トリエチルアミン（98μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（135ｍｇ）を加え、室温で３時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で４時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（160mg, 53%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94-1.33 (m, 8 H), 1.47-1.91 (m, 9 H), 1.92-2.02 (m, 1 H), 2.63-2.72 (m, 2 H), 2.72-2.97 (m, 3 H), 3.07 (s, 3 H), 3.41-3.53 (m, 2 H), 3.71 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.96-4.05 (m, 2 H), 4.16 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.42-6.50 (m, 3 H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
実施例２７０
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１）2,5-ジメチルチオフェン-3-カルバルデヒド
2,5-ジメチルチオフェン-3-カルボン酸（920ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（20ｍＬ）に０℃で１．０Ｍボラン−テトラヒドロフラン錯体 テトラヒドロフラン溶液（7.07ｍＬ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。追加で１．０Ｍ ボラン−テトラヒドロフラン錯体のテトラヒドロフラン溶液（14.1ｍＬ）を加えた後、さらに室温で３時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：３，容積比）で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン（10ｍＬ）溶液に活性二酸化マンガン（3.32g）を加え、室温で終夜かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮し、標記目的化合物（562mg, 68%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.40 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 6.99 (s, 1H), 9.92 (s, 1 H).
（２）シクロヘキシル(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)メタノール
上記で合成した2,5-ジメチルチオフェン-3-カルバルデヒド（562ｍｇ）のテトラヒドロフラン（10ｍＬ）の溶液に０℃で１．０Ｍシクロヘキシルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（6.02ｍＬ）を滴下して加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（643mg, 72%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.77-0.92 (m, 1 H), 0.95-1.43 (m, 5 H), 1.52-1.71 (m, 4 H), 1.73-1.84 (m, 1 H), 2.04-2.15 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.39 (s, 3 H), 4.34 (dd, J=8.4, 2.4 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H).
（３）3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2,5-ジメチルチオフェン
上記で合成したシクロヘキシル(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)メタノール（643ｍｇ）のトルエン（10ｍＬ）溶液に塩化チオニル（314μL）を加え、室温で６時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（653mg, 94%）を褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.75-0.90 (m, 1 H) 0.95-1.35 (m, 4 H) 1.45-1.57 (m, 1 H) 1.60-1.72 (m, 2 H), 1.75-1.87 (m, 2 H) 2.20-2.34 (m, 4 H) 2.39 (s, 3 H) 4.63 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H).
（４）4-{[シクロヘキシル(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2,5-ジメチルチオフェン（653ｍｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（813ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（806ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（15ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（570ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を１規定塩酸および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、白色固体を得た。得られた固体、テトラヒドロフラン（10ｍＬ）およびエタノール（10ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（20ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（10ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（815mg, 88%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.83-1.30 (m, 5 H), 1.43-1.82 (m, 5 H), 1.90-2.02 (m, 1 H), 2.20 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 3.98 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.11 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 7.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（５）3-{[(4-{[シクロヘキシル(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（250ｍｇ）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（134ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（134ｍｇ）、トリエチルアミン（122μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（168ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）およびエタノール（5ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（250mg, 83%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94-1.28 (m, 5 H), 1.49-1.84 (m, 5 H), 1.93-2.03 (m, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.66 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.61-3.70 (m, 2 H), 4.11 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.40 (s, 1 H), 6.44 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.52-6.60 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
実施例２７１
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
実施例２７０の（４）で合成した4-{[シクロヘキシル(2,5-ジメチルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（250ｍｇ）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（115ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（134ｍｇ）、トリエチルアミン（122μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（168ｍｇ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）およびエタノール（5ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で２．５時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、白色固体を得た。得られた固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物をヘキサンから結晶化し、標記目的化合物（15.4mg, 5%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93-1.37 (m, 5 H), 1.48-1.84 (m, 5 H), 1.92-2.04 (m, 1 H), 2.33 (s, 3 H), 2.38 (s, 3 H), 2.69 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.09 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.39-6.48 (m, 3 H), 7.23 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
実施例２７２
3-({[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１）[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メタノール
実施例６９の（４）で合成した5-ブロモ-2-エチルチオフェン-3-カルボン酸エチル（5.28g）のテトラヒドロフラン（60ｍＬ）の溶液に−４５℃で１.０Ｍ イソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（24.1ｍＬ）を滴下して加え、アルゴン雰囲気下で１時間かき混ぜた。テトラヒドロ-4H-チオピラン-4-オン（7.01g）のテトラヒドロフラン（15ｍＬ）の溶液を滴下して加え、−４５℃で２時間、室温で１．５時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／へキサン）で精製し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、トリエチルシラン（4.82ｍＬ）、塩化メチレン（25ｍＬ）、およびクロロホルム（50ｍＬ）の混合物を−７８℃に冷却した後、トリフルオロ酢酸（10ｍＬ）を加え、窒素雰囲気下、−７８℃で１時間、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン溶液（60ｍＬ）に０℃で１．５Ｍ水素化ジイソブチルアルミニウム トルエン溶液（23.2ｍＬ）を加え、１時間かき混ぜた。追加で１．５Ｍ 水素化ジイソブチルアルミニウムのトルエン溶液（15.5ｍＬ）を加え、さらに０℃で１時間かき混ぜた。１規定塩酸を加えて反応を停止し、エバポレーターで有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（2.76g, 57%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.75-1.90 (m, 2 H), 2.24-2.34 (m, 2 H), 2.64-2.85 (m, 7 H), 4.54 (d, J=5.4 Hz, 2 H), 6.69 (s, 1 H).
（２）2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-カルバルデヒド
上記で合成した[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メタノール（2.76g）のテトラヒドロフラン（50ｍＬ）溶液に活性二酸化マンガン（15.0g）を加え、室温で終夜かき混ぜた。追加で活性二酸化マンガン（8.00g）を加え、室温で５時間かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.85g, 68%）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.75-1.91 (m, 2 H), 2.24-2.36 (m, 2 H), 2.65-2.87 (m, 5 H), 3.17 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 7.07 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H).
（３）シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メタノール
上記で合成した2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-カルバルデヒド（1.85g）のテトラヒドロフラン（20ｍＬ）の溶液に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（11.6ｍＬ）を滴下して加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.91g, 76%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76-0.91 (m, 1 H), 0.96-1.28 (m, 8 H), 1.30-1.40 (m, 1 H), 1.59-1.69 (m, 3 H), 1.74-1.90 (m, 3 H), 2.05-2.15 (m, 1 H), 2.24-2.34 (m, 2 H), 2.63-2.85 (m, 7 H), 4.33-4.39 (m, 1 H), 6.65 (s 1 H).
（４）4-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-エチルチオフェン-2-イル}テトラヒドロ-2H-チオピラン
上記で合成したシクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メタノール（1.91g）のトルエン（20ｍＬ）溶液に塩化チオニル（516μL）を加え、室温で１．５時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（1.91g, 95%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.74-0.89 (m, 1 H), 0.95-1.31 (m, 8 H), 1.41-1.51 (m, 1 H), 1.62-1.71 (m, 2 H), 1.74-1.91 (m, 3 H), 2.22-2.35 (m, 3 H), 2.63-2.84 (m, 7 H), 4.65 (d, J=9.0 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H).
（５）4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記で合成した4-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-エチルチオフェン-2-イル}テトラヒドロ-2H-チオピラン（1.91g）、４−アミノ安息香酸メチル（1.68g）、ヨウ化ナトリウム（1.66g）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（20ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（1.18g）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体を得た。得られた固体、テトラヒドロフラン（20ｍＬ）およびエタノール（20ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（20ｍＬ）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（60ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（20ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（2.07g, 84%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93-1.34 (m, 8 H), 1.46-1.86 (m, 7 H), 1.91-2.01 (m, 1 H), 2.18-2.30 (m, 2 H), 2.60-3.93 (m, 7 H), 4.20 (d, J=7.2 Hz, 1 H) 6.43-6.50 (m, 3 H) 7.82 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（６）3-({[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル
上記で合成した4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（1.00g）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（415ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（414ｍｇ）、トリエチルアミン（376μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（20ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（518ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（1.06g, 87%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93-1.32 (m, 11 H), 1.46-1.84 (m, 6 H), 1.90-2.00 (m, 1 H), 2.18-2.28 (m, 2 H), 2.56-2.89 (m, 9 H), 3.62-3.70 (m, 2 H), 4.10-4.19 (m, 3 H), 4.20-4.32 (m, 1 H), 6.42-6.48 (m, 3 H), 6.59 (t, J=6.3 Hz, 1 H), 7.51 (d, J=9.0 Hz, 2 H).
（７）3-({[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記で合成した3-({[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル（338ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（296mg, 93%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87-1.34 (m, 8 H), 1.44-1.87 (m, 7 H), 1.89-2.02 (m, 1 H), 2.17-2.30 (m, 2 H), 2.57-2.92 (m, 9 H), 3.58-3.72 (m, 2 H), 4.16 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.40-6.50 (m, 3 H), 6.59-6.69 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
実施例２７３
3-({[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(1-オキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
実施例２７２の（６）で合成した3-({[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル（300ｍｇ）の塩化メチレン（10ｍＬ）溶液に０℃でｍ−クロロ過安息香酸（水分含有、純度６９−７５％）（143ｍｇ）を加えた後、１時間かき混ぜた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％メタノール／酢酸エチル）で精製し、白色個体を得た。得られた固体、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（163mg, 56%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90-1.36 (m, 8 H), 1.45-2.05 (m, 8 H), 2.24-2.66 (m, 5 H), 2.69-3.27 (m, 6 H), 3.57-3.68 (m, 2 H), 4.16 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.36-6.54 (m, 3 H), 6.74-6.88 (m, 1 H), 7.51 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
実施例２７４
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)-2-エチルチオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
実施例２７２の（６）で合成した3-({[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル（300ｍｇ）の塩化メチレン（10ｍＬ）溶液に０℃でｍ−クロロ過安息香酸（水分含有、純度６９−７５％）（287ｍｇ）を加えた後、０℃で１時間、室温で７時間かき混ぜた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（191mg, 63%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90-1.35 (m, 8 H), 1.45-1.84 (m, 5 H), 1.88-2.00 (m, 1 H), 2.23-2.36 (m, 4 H), 2.63 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.71-3.10 (m, 7 H), 3.57-3.70 (m, 2 H), 4.17 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.50 (s, 1 H), 6.66-6.75 (m, 1 H), 7.50 (d, J=8.5 Hz, 2 H).
実施例２７５
3-[{[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例２７２−（５）で合成した4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（250ｍｇ）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（88.7ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（104ｍｇ）、トリエチルアミン（94μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（130ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）およびエタノール（5ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（230mg, 77%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.89-1.34 (m, 8 H), 1.45-1.85 (m, 7 H), 1.90-2.01 (m, 1 H), 2.19-2.30 (m, 2 H), 2.59-2.92 (m, 9 H), 3.06 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.14 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.39-6.54 (m, 3 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
実施例２７６
3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン
シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メタノール（１．３ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．３ｇ、１００％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.79-1.45 (m, 5 H) 1.58-2.06 (m, 5 H) 2.24 (s, 3 H) 2.30 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 4.94 (d, J=9.47 Hz, 1 H) 7.05 (s, 1 H) 7.65 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.65 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（２） 4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メチル)アミノ]安息香酸
上記反応で得られた2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン（１．３ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．１ｇ）、炭酸ナトリウム（０．８ｇ）およびヨウ化ナトリウム（２．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を１００℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メチル)アミノ]安息香酸メチルを非晶質体として得た。得られた4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メチル)アミノ]安息香酸メチルをメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（１．５ｍＬ）を加え、７０℃で３時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記目的化合物（０．７ｇ、４３％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.07-1.30 (m, 5 H) 1.56-1.92 (m, 5 H) 2.05-2.10 (m, 1 H) 2.31 (s, 3 H) 4.45 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.08 (s, 1 H) 7.46-7.67 (m, 4 H) 7.85 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（３） 3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メチル)アミノ]安息香酸（３５５ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１３８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７３ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１３８ｍｇ）、トリエチルアミン（１２５μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（３５９ｍｇ、８８％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.04-1.23 (m, 5 H) 1.48-1.78 (m, 5 H) 2.10 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.40 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.19-3.47 (m, 2 H) 4.42 (t, J=7.19 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.64 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 7.36 (s, 1 H) 7.52 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.62-7.78 (m, 4 H) 7.93-8.12 (m, 1 H)
実施例２７７
3-[({4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例２７６の（２）で合成した4-[(シクロヘキシル{3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-2-イル}メチル)アミノ]安息香酸（３５５ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１１８ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１７３ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１３８ｍｇ）、トリエチルアミン（１２５μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（３８４ｍｇ、９２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.00-1.32 (m, 5 H) 1.46-1.81 (m, 5 H) 2.04-2.19 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.45-2.50 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.50 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 4.38 (t, J=7.19 Hz, 1 H) 6.51-6.55 (m, 3 H) 7.10 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.67 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.33 Hz, 2 H)
実施例２７８
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１）2-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン
チオフェン-3-カルバルデヒド（25.0g）、エチレングリコール（18.7ｍＬ）およびトルエン（250ｍＬ）の混合物にｐ−トルエンスルホン酸１水和物（2.13g）を加え、加熱還流下、ディーン−スターク（Dean-Stark）装置で脱水しながら７時間かき混ぜた。トリエチルアミン（3.11ｍＬ）を加えて反応を停止した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（33.6g, 96%）を暗褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95-4.16 (m, 4 H), 5.90 (s, 1 H), 7.13-7.17 (m, 1 H), 7.28-7.33 (m, 1 H), 7.39-7.43 (m, 1 H).
（２）2-(2-メチルチオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン
上記で合成した2-(チオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン（33.6g）のテトラヒドロフラン（300ｍＬ）溶液を−１０℃に冷却した後、１.６Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（148ｍＬ）を滴下して加え、窒素雰囲気下、１時間かき混ぜた。反応混合物を−７８℃に冷却した後、ヨウ化メチル（16.1ｍＬ）を加え、−７８℃で３０分間、室温で５時間かき混ぜた。水を加え反応を停止し、エバポレーターで有機溶媒を留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（26.0g, 71％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.50 (s, 3 H), 3.94-4.18 (m, 4 H), 5.85 (s, 1 H), 6.98-7.05 (m, 2 H).
（３）2-(5-ブロモ-2-メチルチオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン
上記で合成した2-(2-メチルチオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン（2.30g）のアセトニトリル（25ｍＬ）溶液にN-ブロモスクシンイミド（2.65g）を加えた後、室温で７時間かき混ぜた。反応混合物を減圧下濃縮した後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（2.15g, 64％）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.42 (s, 3 H), 3.92-4.16 (m, 4 H), 5.76 (s, 1 H), 6.97 (s, 1 H).
（４）2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-カルバルデヒド
上記で合成した2-(5-ブロモ-2-メチルチオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン（3.50g）、フェニルボロン酸（2.56g）、炭酸ナトリウム（2.96g）、水（10ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（1.14g）を加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、８０℃で３時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し黄色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン（20ｍＬ）溶液に１規定塩酸（10ｍＬ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（1.72g，61％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.80 (s, 3 H), 7.26-7.33 (m, 1H), 7.34-7.42 (m, 2 H), 7.51-7.58 (m, 3 H), 10.02 (s, 1 H).
（５）シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メタノール
上記で合成した2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-カルバルデヒド（1.72g）のテトラヒドロフラン（40ｍＬ）の溶液に０℃で１．０Ｍシクロヘキシルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（12.8ｍＬ）を滴下して加え、２時間かき混ぜた。追加で１．０Ｍシクロヘキシルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（5ｍＬ）を滴下して加え、さらに０℃で１時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（2.33g, 96%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82-1.35 (m, 5 H), 1.39-1.50 (m, 1 H), 1.55-1.85 (m, 4 H), 2.06-2.17 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 4.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.20 (s, 1 H), 7.24 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.29-7.38 (m, 2 H), 7.54 (d, J=7.5 Hz, 2 H).
（６）3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-メチル-5-フェニルチオフェン
上記で合成したシクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メタノール（1.28g）のトルエン（20ｍＬ）溶液に塩化チオニル（391μL）を加え、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（1.08g, 79%）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.80-0.96 (m, 1 H), 0.98-1.33 (m, 5 H), 1.50-1.74 (m, 2 H), 1.76-1.96 (m, 2 H), 2.23-2.34 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 4.69 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.19-7.28 (m, 2 H), 7.30-7.39 (m, 2 H), 7.51-7.57 (m, 2 H).
（７）4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-メチル-5-フェニルチオフェン（1.08g）、４−アミノ安息香酸メチル（1.07g）、ヨウ化ナトリウム（1.06g）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（20ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（668ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体を得た。得られた固体、テトラヒドロフラン（10ｍＬ）およびエタノール（10ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加え、加熱還流下で２．５時間かき混ぜた。追加で１規定水酸化ナトリウム水溶液（5ｍＬ）を加え、さらに加熱還流下で１時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（50ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（15ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、得られた白色固体を酢酸エチルに溶解した。その溶液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（1.21g, 84%）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94-1.33 (m, 5 H), 1.53-1.86 (m, 5 H), 1.94-2.06 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 4.22 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.47 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.01 (s, 1 H), 7.16-7.36 (m, 3 H), 7.45-7.52 (m, 2 H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 2 H).
（８）3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（300ｍｇ）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（136ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（136ｍｇ）、トリエチルアミン（124μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（170ｍｇ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（232mg, 66%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95-1.33 (m, 5 H), 1.54-1.84 (m, 5 H), 1.95-2.05 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.60 (t, J=5.1 Hz, 2 H), 3.55-3.67 (m, 2 H), 4.17 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.52-6.63 (m, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 7.15-7.23 (m, 1 H), 7.26-7.34 (m, 2 H), 7.45-7.53 (m, 4 H).
実施例２７９
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
実施例２７８の（７）で合成した4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（300ｍｇ）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（117ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（136ｍｇ）、トリエチルアミン（124μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（170ｍｇ）を加え、室温で１．５日間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（281mg, 77%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94-1.33 (m, 5 H), 1.55-1.85 (m, 5 H), 1.95-2.06 (m, 1 H), 2.47 (s, 3 H), 2.62 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 3.68 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.16 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.03 (s, 1 H), 7.16-7.25 (m, 3 H), 7.27-7.35 (m, 2 H), 7.46-7.52 (m, 2 H).
実施例２８０
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１）2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-カルバルデヒド
実施例２７８の（３）で合成した2-(5-ブロモ-2-メチルチオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン（3.25g）、4-(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸（3.70g）、炭酸ナトリウム（2.76g）、水（10ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（50ｍＬ）の混合物に［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）・ジクロロメタン付加体（1.06g）を加えた。反応混合物を脱気した後、アルゴン雰囲気下、８０℃で４時間かき混ぜた。リン酸緩衝液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウムおよび飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し淡黄色固体を得た。得られた固体のテトラヒドロフラン（25ｍＬ）溶液に１規定塩酸（10ｍＬ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（2.33g，66％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.82 (s, 3 H), 7.60-7.69 (m, 5 H), 10.03 (s, 1 H).
（２）シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-イル}メタノール
上記で合成した2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-カルバルデヒド（2.33g）のテトラヒドロフラン（50ｍＬ）の溶液に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（12.9ｍＬ）を滴下して加え、１時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製した後、NH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、標記目的化合物（1.98g, 65%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82-1.35 (m, 5 H), 1.39-1.50 (m, 1 H), 1.58-1.74 (m, 3 H), 1.75-1.86 (m, 2 H), 2.04-2.16 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 4.45 (dd, J=8.0, 2.7 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.55-7.67 (m, 4 H).
（３）3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン
上記で合成したシクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-イル}メタノール（1.20g）のトルエン（20ｍＬ）溶液に塩化チオニル（297μL）を加え、室温で３時間かき混ぜた。反応混合物を氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（1.27g, 定量的）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.82-1.36 (m, 5 H), 1.50-1.74 (m, 3 H), 1.77-1.96 (m, 2 H), 2.23-2.33 (m, 1 H), 2.43 (s, 3 H), 4.69 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.29 (s, 1 H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 2 H).
（４）4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸
上記で合成した3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン（1.27g）、４−アミノ安息香酸メチル（1.03g）、ヨウ化ナトリウム（1.02g）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（25ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（721ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（20ｍＬ）およびエタノール（20ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（20ｍＬ）を加え、加熱還流下で４時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（40ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（20ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（1.15g, 71%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92-1.35 (m, 5 H), 1.50-1.86 (m, 5 H), 1.92-2.04 (m, 1 H), 2.39-2.49 (m, 3 H), 4.12-4.22 (m, 1 H), 6.35-6.47 (m, 2 H), 7.02-7.10 (m, 1 H), 7.47-7.59 (m, 4 H), 7.71-7.82 (m, 2 H).
（５）3-[({4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
上記で合成した4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（326ｍｇ）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（108ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（126ｍｇ）、トリエチルアミン（115μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（158ｍｇ）を加え、室温で１．５日間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で２．５時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（291mg, 76%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95-1.34 (m, 5 H), 1.54-1.86 (m, 5 H), 1.95-2.08 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 2.60-2.70 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.5 Hz, 2 H), 4.17 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.52-7.60 (m, 4 H).
実施例２８１
3-[({4-[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メトキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-カルバルデヒド
5-ブロモ-3-メチルチオフェン-2-カルバルデヒド（２．１ｇ）、フェニルボロン酸（１．５ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１２ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．３ｇ、６６％）を黄色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.60 (s, 3 H) 7.19 (s, 1 H) 7.33-7.51 (m, 3 H) 7.65 (dd, J=8.14, 1.70 Hz, 2 H) 10.02 (s, 1 H)
（２） シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メタノール
上記反応で得られた3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-カルバルデヒド（１．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定シクロへキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．２ｇ、６７％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.86-1.38 (m, 5 H) 1.60-1.86 (m, 5 H) 1.91 (d, J=3.41 Hz, 1 H) 2.21 (s, 3 H) 4.64 (dd, J=8.14, 3.22 Hz, 1 H) 7.00 (s, 1 H) 7.19-7.30 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 7.56 (d, J=7.19 Hz, 2 H)
（３）4-[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メトキシ]安息香酸
上記反応で得られたシクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メタノール（２８６ｍｇ）および４−ヒドロキシ安息香酸メチル（１８３ｍｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にトリブチルホスフィン（０．４ｍＬ）および１，１’−（アゾジカルボニル）ジピペリジン（５０５ｍｇ）を加え室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メトキシ]安息香酸メチルを非晶質体として得た。得られた4-[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メトキシ]安息香酸メチルをメタノール（３ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（３ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化ナトリウム（２．０ｍＬ）を加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去することで標記目的化合物（２５１ｍｇ、６２％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.06-1.28 (m, 5 H) 1.46-1.73 (m, 6 H) 2.29 (s, 3 H) 5.11 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.90 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.98 (s, 1 H) 7.19-7.33 (m, 1 H) 7.50 (d, J=6.97 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=9.04 Hz, 2 H)
（４） 3-[({4-[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メトキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
上記反応で得られた4-[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メトキシ]安息香酸（１２２ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（５５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１２３ｍｇ、８６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.01-1.33 (m, 5 H) 1.44-1.49 (m, 1 H) 1.59-1.87 (m, 4 H) 2.06-2.14 (m, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.43 (t, J=7.16 Hz, 2 H) 3.31-3.54 (m, 2 H) 5.39 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.95 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H) 7.23-7.27 (m, 1 H) 7.35 (t, J=7.44 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=7.16 Hz, 2 H) 7.71 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 8.31 (brs, 1 H)
実施例２８２
3-[({4-[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メトキシ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メトキシ]安息香酸（１２２ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および１規定塩酸で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１０５ｍｇ、７１％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.07-1.29 (m, 5 H) 1.42-1.50 (m, 1 H) 1.57-1.89 (m, 4 H) 2.09-2.14 (m, 1 H) 2.27 (s, 3 H) 2.47-2.50 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 3.52 (brs, 2 H) 5.33 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.92 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.21-7.28 (m, 4 H) 7.36 (t, J=7.54 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=7.35 Hz, 2 H)
実施例２８３
3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3-メチル-5-フェニルチオフェン
シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メタノール（０．８ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．３ｍＬ）を添加し、室温で２時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（０．９ｇ、１００％）を得た。
（２） 4-{[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸
上記反応で得られた2-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-3-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン（０．９ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を１００℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラム（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、4-{[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸メチルを非晶質体として得た。得られた4-{[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸メチルをメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（２ｍＬ）を加え、７０℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、標記目的化合物（０．２ｇ、２０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 1.10-1.30 (m, 5 H) 1.38-1.95 (m, 5 H) 2.03-2.10 (m, 1 H) 2.29 (s, 3 H) 4.43-4.45 (m, 1 H) 6.53 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.13-7.40 (m, 1 H) 7.49 (d, J=7.19 Hz, 2 H) 7.84 (d, J=9.09 Hz, 2 H)
（３） 3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記反応で得られた4-{[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（１２２ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（５５ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１１４ｍｇ、８０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.04-1.27 (m, 5 H) 1.46-1.78 (m, 5 H) 2.13 (d, J=5.27 Hz, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.41 (t, J=7.06 Hz, 2 H) 3.33 (q, J=6.78 Hz, 2 H) 4.25-4.48 (m, 1 H) 6.53 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.60 (d, J=6.40 Hz, 1 H) 7.17 (s, 1 H) 7.20-7.25 (m, 1 H) 7.34 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.45-7.58 (m, 3 H) 8.00 (brs, 1 H)
実施例２８４
3-{[(4-{[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
4-{[シクロヘキシル(3-メチル-5-フェニルチオフェン-2-イル)メチル]アミノ}安息香酸（１２２ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（４７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６９ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（５５ｍｇ）、トリエチルアミン（５０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１２１ｍｇ、８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 1.03-1.28 (m, 5 H) 1.45-1.79 (m, 5 H) 2.11 (d, J=6.22 Hz, 1 H) 2.28 (s, 3 H) 2.46-2.51 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.25 Hz, 2 H) 4.34 (t, J=7.25 Hz, 1 H) 6.41-6.66 (m, 3 H) 7.10 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.15-7.29 (m, 2 H) 7.34 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.52 (d, J=7.35 Hz, 2 H)
実施例２８５
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例２８０−（４）で合成した4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（300ｍｇ）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（117ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（117ｍｇ）、トリエチルアミン（106μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（146ｍｇ）を加え、室温で５時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（212mg, 61%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95-1.34 (m, 5 H), 1.53-1.85 (m, 5 H), 1.94-2.05 (m, 1 H), 2.49 (s, 3 H), 2.61 (t, J=5.7 Hz, 2 H), 3.56-3.67 (m, 2 H), 4.18 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 6.59 (t, J=5.8 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 7.48-7.59 (m, 6 H).
実施例２８６
3-{[(4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}-2-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2009057784
実施例２７８−（７）で合成した4-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸（300ｍｇ）、3-アミノ-2-ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩（138ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（136ｍｇ）、トリエチルアミン（124μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（170ｍｇ）を加え、室温で２時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（８０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で４時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（169mg, 46%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86-1.31 (m, 5 H), 1.49-1.83 (m, 5 H), 1.87-2.03 (m, 1 H), 2.41 (s, 3 H), 3.50-3.67 (m, 1 H), 3.69-3.86 (m, 1 H), 4.06-4.17 (m, 1 H), 4.20-4.33 (m, 1 H), 6.33-6.48 (m, 2 H), 6.77-6.96 (m, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.12-7.21 (m, 1 H), 7.23-7.33 (m, 2 H), 7.42-7.54 (m, 4 H).
実施例２８７
3-({[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(2-メチルプロパノイル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１）2-エチル-5-ホルミルチオフェン-3-カルボン酸エチル
実施例６９の（４）で合成した5-ブロモ-2-エチルチオフェン-3-カルボン酸エチル（10.0g）のテトラヒドロフラン（100ｍＬ）の溶液に−４５℃で１.０Ｍイソプロピルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（45.6ｍＬ）を滴下して加え、アルゴン雰囲気下で２時間かき混ぜた。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（8.80ｍＬ）を加え、−４５℃で１時間、室温で２時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（7.82g, 97％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 3.29 (q, J=7.4 Hz, 2 H), 4.34 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 8.07 (s, 1 H), 9.81 (s, 1 H).
（２）5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-エチルチオフェン-3-カルボン酸エチル
上記で合成した2-エチル-5-ホルミルチオフェン-3-カルボン酸エチル（7.82g）、1,2-ビス(トリメチルシロキシ)エタン（9.93ｍＬ）および塩化メチレン（80ｍＬ）の混合物に−７８℃でトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル（661μL）を加え、窒素雰囲気下、２時間かき混ぜた。ピリジン（890μL）を加えて反応を停止した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。エバポレーターで塩化メチレンを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（9.71g, 定量的）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.35 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 3.20 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.95-4.18 (m, 4 H), 4.29 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 5.99 (s, 1 H), 7.45 (s, 1 H)
（３）5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-エチルチオフェン-3-カルバルデヒド
上記で合成した5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-エチルチオフェン-3-カルボン酸エチル（8.71g）のテトラヒドロフラン（170ｍＬ）溶液に０℃で水素化アルミニウムリチウム（2.58g）を加え、１時間かき混ぜた。水（5.20ｍＬ）を加えて反応を停止した後、１規定水酸化ナトリウム水溶液（5.20ｍＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた。生じた不溶物をろ過により除去し、ろ液を減圧下濃縮して無色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン（150ｍＬ）溶液に活性二酸化マンガン（36.0ｇ）を加え、室温で４．５時間かき混ぜた。二酸化マンガンをろ過により除去した後、ろ液を減圧下濃縮して標記目的化合物（6.36g，88％）を黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 3.21 (q, J=7.5 Hz, 2 H), 3.96-4.18 (m, 4 H), 6.00 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 9.97 (s, 1 H).
（４）シクロヘキシル[5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-エチルチオフェン-3-イル]メタノール
上記で合成した5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-エチルチオフェン-3-カルバルデヒド（6.36g）のテトラヒドロフラン（130ｍＬ）溶液に０℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（40ｍＬ）を滴下して加え、アルゴン雰囲気下で１．５時間かき混ぜた。水を加え反応を停止し、エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（6.30g, 71%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76-0.92 (m, 1 H), 0.95-1.30 (m, 7 H), 1.32-1.42 (m, 1 H), 1.53-1.68 (m, 3 H), 1.73-1.82 (m, 1 H), 2.05-2.14 (m, 1 H), 2.68-2.90 (m, 2 H), 3.94-4.19 (m, 4 H), 4.38 (dd, J=8.1, 3.0 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 7.05 (s, 1 H).
（５）2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-エチルチオフェン-2-イル}-1,3-ジオキソラン
上記で合成したシクロヘキシル[5-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-2-エチルチオフェン-3-イル]メタノール（3.00g）のトルエン（60ｍＬ）溶液に０℃でピリジン（979μL）および塩化チオニル（883μL）を加え、０℃で１．５時間、室温で３０分間かき混ぜた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（3.28g, 定量的）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 0.74-0.90 (m, 1 H), 0.95-1.38 (m, 7 H), 1.44-1.54 (m, 1 H), 1.59-1.72 (m, 2 H), 1.74-1.90 (m, 2 H), 2.21-2.32 (m, 1 H), 2.66-2.86 (m, 2 H), 3.95-4.18 (m, 4 H), 4.65 (d, J=9.3 Hz, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 7.06 (s, 1 H).
（６）4-{[シクロヘキシル(2-エチル-5-ホルミルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸メチル
上記で合成した2-{4-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-エチルチオフェン-2-イル}-1,3-ジオキソラン（3.08g）、４−アミノ安息香酸メチル（2.96g）、ヨウ化ナトリウム（2.98g）およびＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（60ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（2.08g）を加え、アルゴン雰囲気下、１００℃で終夜かき混ぜた。水を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物のテトラヒドロフラン（40ｍＬ）溶液に１規定塩酸（10ｍＬ）を加えた後、室温で１時間かき混ぜた。エバポレーターでテトラヒドロフランを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（2.05g, 54%）を黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97-1.30 (m, 5 H), 1.41 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.51-1.86 (m, 5 H), 1.90-2.00 (m, 1 H), 2.81-3.03 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.25-4.30 (m, 1 H), 4.45 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.42 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.50 (s, 1 H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 9.71 (s, 1 H).
（７）4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(2-メチルプロパノイル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸メチル
上記で合成した4-{[シクロヘキシル(2-エチル-5-ホルミルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}安息香酸メチル（400ｍｇ）のテトラヒドロフラン（10ｍＬ）溶液に０℃で１．０Ｍ イソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1.25ｍＬ）を滴下して加え、窒素雰囲気下、１時間かき混ぜた。追加で１．０Ｍ イソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（1.25ｍＬ）を滴下して加え、さらに０℃で１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物の塩化メチレン（10ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（662ｍｇ）を加えた後、１時間かき混ぜた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、エバポレーターで塩化メチレンを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（268mg, 60%）を淡黄色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.95-1.32 (m, 11 H), 1.38 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.50-1.84 (m, 5 H), 1.91-2.02 (m, 1 H), 2.80-3.04 (m, 2 H), 3.17-3.33 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 4.20-4.29 (m, 1 H), 4.48 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.77 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（８）4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(2-メチルプロパノイル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記で合成した4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(2-メチルプロパノイル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸メチル（268ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加えた後、加熱還流下で２時間かき混ぜた。反応混合物に１規定塩酸（10ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（280mg, 定量的）を淡褐色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.93-1.29 (m, 11 H), 1.38 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.50-1.85 (m, 5 H), 1.91-2.01 (m, 1 H), 2.80-3.04 (m, 2 H), 3.18-3.33 (m, 1 H), 4.27 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.45 (d, J=9.2 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.82 (d, J=9.2 Hz, 2 H).
（９）3-({[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(2-メチルプロパノイル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記で合成した4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(2-メチルプロパノイル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（140ｍｇ）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（62.5ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（62.3ｍｇ）、トリエチルアミン（57μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（78.0ｍｇ）を加え、室温で２．５日間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）、次いでNH-シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（116mg, 70%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92-1.29 (m, 11 H), 1.37 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.48-1.85 (m, 5 H), 1.90-2.04 (m, 1 H), 2.58-2.67 (m, 2 H), 2.79-3.04 (m, 2 H), 3.17-3.34 (m, 1 H), 3.57-3.70 (m, 2 H), 4.23 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.63-6.75 (m, 1 H), 7.45-7.57 (m, 3 H).
実施例２８８
3-[{[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(2-メチルプロパノイル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例２８７の（８）で合成した４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（２−メチルプロパノイル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）安息香酸（１３９ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（５３．０ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６１．９ｍｇ）、トリエチルアミン（５６μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７７．４ｍｇ）を加え、室温で２．５日間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）、次いでＮＨ−シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で１時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（１０１ｍｇ， ６０％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92-1.31 (m, 11 H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.48-1.85 (m, 5 H), 1.89-2.03 (m, 1 H), 2.60-2.70 (m, 2 H), 2.79-3.08 (m, 5 H), 3.19-3.35 (m, 1 H), 3.70 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.21 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.49 (s, 1 H).
実施例２８９
3-{[(4-{[(5-ブタノイル-2-エチルチオフェン-3-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１）4-{[(5-ブタノイル-2-エチルチオフェン-3-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸メチル
実施例２８７の（６）で合成した４−｛［シクロヘキシル（２−エチル−５−ホルミルチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝安息香酸メチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−４５℃で２．０Ｍ ｎ−プロピルマグネシウムクロリドのジエチルエーテル溶液（１．６３ｍＬ）を滴下して加え、窒素雰囲気下、２時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して黄色油状物を得た。得られた油状物の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（８２７ｍｇ）を加えた後、１時間かき混ぜた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、エバポレーターで塩化メチレンを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３１６ｍｇ， ５７％）を無色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92-1.32 (m, 8 H), 1.38 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.49-1.85 (m, 7 H), 1.92-2.02 (m, 1 H), 2.72-2.79 (m, 2 H), 2.80-3.04 (m, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.21-4.28 (m, 1 H), 4.42 (d, J=6.3 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.42 (s, 1 H), 7.77 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（２）4-{[(5-ブタノイル-2-エチルチオフェン-3-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸
上記で合成した4-{[(5-ブタノイル-2-エチルチオフェン-3-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}安息香酸メチル（316ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、加熱還流下で３時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（５ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（290mg, 95%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91-1.33 (m, 8 H), 1.38 (t, J=7.4 Hz, 3 H), 1.48-1.85 (m, 7 H), 1.91-2.02 (m, 1 H), 2.77 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.80-3.05 (m, 2 H), 4.26 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.82 (d, J=8.7 Hz, 2 H).
（３）３−｛［（４−｛［（５−ブタノイル−２−エチルチオフェン−３−イル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝フェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸
上記で合成した４−｛［（５−ブタノイル−２−エチルチオフェン−３−イル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝安息香酸（１２５ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（６９．６ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６９．４ｍｇ）、トリエチルアミン（６３μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８６．８ｍｇ）を加え、室温で５時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（９３．１ｍｇ， ６４％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90-1.30 (m, 8 H), 1.36 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.46-1.85 (m, 7 H), 1.90-2.02 (m, 1 H), 2.50-2.63 (m, 2 H), 2.70-2.79 (m, 2 H), 2.79-3.03 (m, 2 H), 3.53-3.67 (m, 2 H), 4.21 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.42 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.71-6.83 (m, 1 H), 7.48 (s, 1 H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
実施例２９０
3-{[(4-{[(5-ブタノイル-2-エチルチオフェン-3-イル)(シクロヘキシル)メチル]アミノ}フェニル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
実施例２８９の（２）で合成した４−｛［（５−ブタノイル−２−エチルチオフェン−３−イル）（シクロヘキシル）メチル］アミノ｝安息香酸（１２５ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（５９．４ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６９．４ｍｇ）、トリエチルアミン（６３μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８６．８ｍｇ）を加え、室温で８時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で４時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（９３．４ｍｇ， ６２％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91-1.32 (m, 8 H), 1.37 (t, J=7.6 Hz, 3 H), 1.47-1.84 (m, 7 H), 1.90-2.03 (m, 1 H), 2.57-2.66 (m, 2 H), 2.77 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 2.82-3.01 (m, 2 H), 3.02 (s, 3 H), 3.69 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.20 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1 H).
実施例２９１
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（シクロヘキシルカルボニル）−２−エチルチオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
（１）４−（｛シクロヘキシル［５−（シクロヘキシルカルボニル）−２−エチルチオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）安息香酸メチル
実施例２８７の（６）で合成した４−｛［シクロヘキシル（２−エチル−５−ホルミルチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝安息香酸メチル（５００ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−４５℃で１．０Ｍ シクロヘキシルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３．２５ｍＬ）を滴下して加え、１時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して黄色油状物を得た。得られた油状物の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（８２７ｍｇ）を加えた後、１時間かき混ぜた。飽和亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて反応を停止し、エバポレーターで塩化メチレンを留去した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（３４７ｍｇ， ５７％）を淡褐色油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94-1.41 (m, 12 H), 1.43-1.59 (m, 3 H), 1.60-1.90 (m, 8 H), 1.92-2.02 (m, 1 H), 2.80-3.03 (m, 3 H), 3.81 (s, 3 H), 4.20-4.28 (m, 1 H), 4.41 (d, J=6.6 Hz, 1 H), 6.44 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.43 (s, 1 H), 7.77 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（２）４−（｛シクロヘキシル［５−（シクロヘキシルカルボニル）−２−エチルチオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）安息香酸
上記で合成した４−（｛シクロヘキシル［５−（シクロヘキシルカルボニル）−２−エチルチオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）安息香酸メチル（３４７ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（３０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（５ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（２９６ｍｇ， ８８％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92-1.43 (m, 10 H), 1.44-1.59 (m, 3 H), 1.59-1.91 (m, 10 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 2.80-3.05 (m, 3 H), 4.26 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.46 (d, J=8.9 Hz, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.83 (d, J=8.9 Hz, 2 H).
（３）3-({[4-({シクロヘキシル[5-(シクロヘキシルカルボニル)-2-エチルチオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記で合成した4-({シクロヘキシル[5-(シクロヘキシルカルボニル)-2-エチルチオフェン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（130ｍｇ）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（66.2ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（66.0ｍｇ）、トリエチルアミン（60μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（82.6ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で５時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（125mg, 83%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91-1.42 (m, 11 H), 1.42-1.58 (m, 3 H), 1.58-1.91 (m, 9 H), 1.93-2.04 (m, 1 H), 2.51-2.64 (m, 2 H), 2.79-3.04 (m, 3 H), 3.55-3.68 (m, 2 H), 4.21 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.71-6.82 (m, 1 H), 7.47-7.57 (m, 3 H).
実施例２９２
3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(シクロヘキシルカルボニル)-2-エチルチオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例２９１の（２）で合成した４−（｛シクロヘキシル［５−（シクロヘキシルカルボニル）−２−エチルチオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）安息香酸（１３０ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（５６．５ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（６６．０ｍｇ）、トリエチルアミン（６０μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（８２．６ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で３時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（１１８ｍｇ， ７７％）を淡黄色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92-1.44 (m, 11 H), 1.44-1.58 (m, 3 H), 1.59-1.91 (m, 9 H), 1.92-2.03 (m, 1 H), 2.58-2.70 (m, 2 H), 2.80-3.07 (m, 6 H), 3.70 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.20 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.43 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.21 (d, J=8.6 Hz, 2 H), 7.47 (s, 1 H).
実施例２９３
3-({[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１）４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）安息香酸
実施例２８７の（６）で合成した４−｛［シクロヘキシル（２−エチル−５−ホルミルチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝安息香酸メチル（５４０ｍｇ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液に−４５℃で１．０Ｍ イソプロピルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（３．５０ｍＬ）を滴下して加え、３時間かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、黄色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ）を加え、加熱還流下で５時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（５ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（３５０ｍｇ， ６０％）を淡黄色固体として得た。なお、得られた生成物は２つのジアステレオマーの混合物（約２：３）であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.74 (d, J=6.8 Hz, 1.2 H), 0.80 (d, J=6.8 Hz, 1.8 H), 0.91-1.37 (m, 11 H), 1.46-2.03 (m, 7 H), 2.72-3.06 (m, 2 H), 4.22 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 4.44 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 6.41-6.51 (m, 2 H), 6.60-6.64 (m, 1 H), 7.78-7.87 (m, 2 H).
（２）３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
上記で合成した４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）安息香酸（１５０ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（８３．３ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８３．０ｍｇ）、トリエチルアミン（７６μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０４ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２．５時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（１３５ｍｇ， ７７％）を白色固体として得た。なお、得られた生成物は２つのジアスレテオマーの混合物であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.74-0.83 (m, 3 H), 0.91-1.27 (m, 8 H), 1.30 (t, J=7.5 Hz, 3 H), 1.45-2.04 (m, 7 H), 2.58 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 2.72-2.95 (m, 2 H), 3.52-3.63 (m, 2 H), 4.17 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 4.39-4.47 (m, 1 H), 6.37-6.46 (m, 2 H), 6.57-6.69 (m, 2 H), 7.40-7.49 (m, 2 H).
実施例２９４
3-[{[4-({シクロヘキシル[2-エチル-5-(1-ヒドロキシ-2-メチルプロピル)チオフェン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例２９３の（１）で合成した４−（｛シクロヘキシル［２−エチル−５−（１−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）チオフェン−３−イル］メチル｝アミノ）安息香酸（１５０ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７１．１ｍｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（８３．０ｍｇ）、トリエチルアミン（７６μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１０４ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（１３２ｍｇ，７３％）を白色固体として得た。なお、得られた生成物は２つのジアステレオマーの混合物（約２：３）であった。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.74 (d, J=6.4 Hz, 1.2 H), 0.79 (d, J=6.8 Hz, 1.8 H), 0.90-1.36 (m, 11 H), 1.46-2.03 (m, 7 H), 2.56-2.69 (m, 2 H), 2.73-2.95 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 3.63-3.74 (m, 2 H), 4.17 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.39-4.47 (m, 1 H), 6.44 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.59 (s, 0.6 H), 6.63 (s, 0.4 H), 7.19 (d, J=8.3 Hz, 2 H).
実施例２９５
3-[({4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)アミノ]-2-ヒドロキシプロパン酸
Figure 2009057784
実施例２８０の（４）で合成した4-[(シクロヘキシル{2-メチル-5-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]チオフェン-3-イル}メチル)アミノ]安息香酸（300ｍｇ）、3-アミノ-2-ヒドロキシプロパン酸メチル塩酸塩（118ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（117ｍｇ）、トリエチルアミン（106μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（146ｍｇ）を加え、５０℃で１時間かき混ぜた。１規定塩酸を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（1ｍＬ）を加え、室温で終夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解し、０℃で１規定塩酸（１ｍＬ）を加えた後、生じた析出物をろ過により集めて白色固体を得た。得られた固体を酢酸エチルに溶解し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧下濃縮して標記目的化合物（190mg, 53%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96-1.31 (m, 5 H), 1.55-1.87 (m, 5 H), 1.95-2.06 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 3.65-3.78 (m, 1 H), 3.83-3.95 (m, 1 H), 4.20 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 4.29-4.36 (m, 1 H), 6.47 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.69-6.77 (m, 1 H), 7.08 (s, 1 H), 7.49-7.59 (m, 6 H).
実施例２９６
3-({[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-カルバルデヒド
2-(5-ブロモ-2-メチルチオフェン-3-イル)-1,3-ジオキソラン（１．７ｇ）、２−メトキシ-5-ピリジンボロン酸（１．３ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．４ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（２０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、5-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-メチルチオフェン-2-イル]-2-メトキシピリジンを油状物として得た。得られた5-[4-(1,3-ジオキソラン-2-イル)-5-メチルチオフェン-2-イル]-2-メトキシピリジンをテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解し、１規定塩酸（１０ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（１．２ｇ、７５％）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 2.80 (s, 3 H) 3.97 (s, 3 H) 6.80 (d, J=0.75 Hz, 1 H) 7.46 (s, 1 H) 7.74 (dd, J=8.57, 2.54 Hz, 1 H) 8.37 (d, J=1.88 Hz, 1 H) 10.03 (s, 1 H)
（２） 1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール
上記反応で得られた5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-カルバルデヒド（１．２ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に、１規定イソブチルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（７．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから３０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．２ｇ、８２％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.96 (dd, J=6.44, 1.89 Hz, 6 H) 1.45-1.61 (m, 1 H) 1.66 (d, J=3.41 Hz, 1 H) 1.67-1.88 (m, 2 H) 2.44 (s, 3 H) 3.95 (s, 3 H) 4.85 (td, J=5.40, 2.84 Hz, 1 H) 6.74 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.72 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 8.34 (d, J=1.89 Hz, 1 H)
（３） 5-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルチオフェン-2-イル]-2-メトキシピリジン
上記反応で得られた1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-3-メチルブタン-1-オール（１．２ｇ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．４ｍＬ）およびピリジン（０．５ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（１．２ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.95 (d, J=6.82 Hz, 6 H) 1.72-1.92 (m, 2 H) 2.04-2.15 (m, 1 H) 2.46 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 5.05 (dd, J=8.33, 6.82 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.13 (s, 1 H) 7.73 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.65 Hz, 1 H)
（４） 4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた5-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルチオフェン-2-イル]-2-メトキシピリジン（１．２ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（０．９ｇ）、炭酸ナトリウム（０．６ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．２ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）混合液を１００℃で終夜攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（４ｍＬ）を加え、８０℃で２時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（０．７ｇ、４０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δppm 0.98 (dd, J=16.09, 6.25 Hz, 6 H) 1.52-1.74 (m, 3 H) 2.50 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.53 (t, J=6.82 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 6.71 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.96 (s, 1 H) 7.66 (dd, J=8.52, 2.46 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=9.09 Hz, 2 H) 8.29 (d, J=2.65 Hz, 1 H)
（５） 3-({[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（３２８ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１５４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１５４ｍｇ）、トリエチルアミン（１３９μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２４３ｍｇ、６３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 0.93 (dd, J=16.95, 6.40 Hz, 6 H) 1.41-1.89 (m, 3 H) 2.37-2.46 (m, 5 H) 3.36-3.40 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.40-4.66 (m, 1 H) 6.46 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.85 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.24 (s, 1 H) 7.53 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.80 (dd, J=8.67, 2.64 Hz, 1 H) 7.99 (t, J=5.65 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 12.14 (s, 1 H)
実施例２９７
3-[{[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルチオフェン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)安息香酸（３２８ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１３１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１９２ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１５４ｍｇ）、トリエチルアミン（１３９μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．５ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（３２９ｍｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δppm 0.93 (d, J=9.98 Hz, 6 H) 1.40-1.57 (m, 1 H) 1.57-1.88 (m, 2 H) 2.47-2.51 (m, 5 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.35 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.34-4.57 (m, 1 H) 6.35 (d, J=7.72 Hz, 1 H) 6.54 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 6.84 (d, J=8.48 Hz, 1 H) 7.11 (d, J=8.48 Hz, 2 H) 7.25 (s, 1 H) 7.81 (dd, J=8.67, 2.64 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 12.24 (s, 1 H)
実施例２９８
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
（１）３−[メチル（４−ニトロベンゾイル）アミノ]プロパン酸エチル
４−ニトロ安息香酸（１６．７ｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１３．１ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８．４ｇ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（２３．０ｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸および飽和重曹水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標記目的化合物（２８．０ｇ, １００％）を油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 2.51-2.78 (m, 2 H), 2.99-3.10 (m, 3H), 3.46-3.86(m, 2 H), 4.03-4.28 (m, 2 H), 7.50-7.65 (m, 2 H), 8.28 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
（２）３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル
上記で合成した３−[メチル（４−ニトロベンゾイル）アミノ]プロパン酸エチル（２６．６ ｇ）、５％パラジウム−カーボン（８．９ ｇ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。５％パラジウム−カーボンを濾別し、濾液を減圧下濃縮後、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：２，容積比）で精製し、標記目的化合物（２６．６ｇ, ９０％）を油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.26 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.64 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 3.74 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.85 (br. s., 2 H), 4.14 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 6.59-6.72(m, 2 H), 7.23-7.28 (m, 2 H)
（３）４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
ｔ−ブトキシカリウム（２３．０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１００ｍＬ）を氷冷下攪拌しながら、ｐ-トルエンスルホニルメチルイソシアニド（２５．０ｇ）とクロトン酸メチル（１２．３ｍＬ）のテトラヒドロフラン溶液（５０ｍＬ）を滴下した。滴下終了後、氷浴をはずし、反応液を室温で１時間攪拌する。反応液をセライトでろ過し、ろ液を減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（７．６ｇ，４２％）を油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 2.29(s,3H), 3.80(s, 3H), 6.54(s, 1H), 7.34-7.40(m,1H)
（４）４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル
上記で合成した４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（３．４ｇ）のＮ−メチル−２−ピロリドン（３０ｍＬ）溶液に３−トリフルオロメチルヨードベンゼン（６．７ｇ）、臭化第一銅（０．５３ｇ）、炭酸カリウム（４．４ｇ）を室温で加え、１７０℃で１時間加熱攪拌した。室温に戻した後、反応液をセライトで濾過し、濾液に水を加えてジエチルエーテルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（３．０ｇ，４２％）を微黄色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 2.34 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 6.85-6.88 (m, 1 H), 7.45-7.80 (m, 5 H)
（５）４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド
上記で合成した４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルボン酸メチル（３．０ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）に溶解した後、０℃で水素化リチウムアルミニウム（０．４０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に滴下して加えた。反応液を０℃で３０分間かき混ぜた後、水（０．４０ｍＬ）を注意深く滴下し、さらに一規定水酸化ナトリウム水溶液（２．０ｍＬ）を加え、室温で３０分間攪拌した。反応液をセライトで濾過し、残渣をテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）で洗浄した。抽出液を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をトルエン（５０ｍＬ）に溶解させ、二酸化マンガン（６．０ｇ）を加え、脱水条件下１時間加熱還流した。放冷後、二酸化マンガンを濾過し、残渣を減圧下留去し、標記目的化合物を（２．３ｇ，８６％）を微黄色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 2.36 (s, 3 H), 6.90(s, 1 H), 7.50-7.80 (m, 5 H), 9.94 (s, 1 H)
（６）シクロヘキシル｛４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール
上記で合成した４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（２．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液に０℃で１Ｍシクロヘキシルマグネシウムブロミド テトラヒドロフラン溶液（１２ｍＬ）を滴下した。０℃で１時間攪拌後、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出物を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：４，容積比）で精製し、標記目的化合物（１．８ｇ，５２％）を無色固体として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.88-1.89 (m, 12 H), 2.13 (s, 3 H), 4.40 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.86(dd, J=2.4,0.9Hz,1H), 7.00(d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.37 -7.64 (m, 4 H)
（７）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール-3-イル}メチル)アミノ]フェニル}カルボニル)(メチル)アミノ]プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（０．５０ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１０ｍＬ）に、室温でピリジン（０．２２ｍＬ）塩化チオニル（０．２０ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジメチルアセトアミド（１０ｍＬ）に溶解させ、ヨウ化ナトリウム（０．４０ｇ）、炭酸ナトリウム（０．２７ｇ）、実施例２９８の（２）で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸エチル（０．３５ｇ）を加えて８０℃で２時間攪拌した。放冷後、反応液に水を加え酢酸エチルで抽出した。抽出液を減圧下濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物のエチルエステル体（０．１７ｇ）を得た。これをエタノール（１ｍＬ）に溶解させ、室温で一規定水酸化ナトリウム（１ｍＬ）を加え１時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に一規定塩酸（１ｍＬ）を加え、析出物を水洗することで標記目的化合物（０．１６ｇ，２０％）を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.81-2.01 (m, 11 H), 2.07 (s, 3 H), 2.50 (m, 3 H), 2.90 (s, 3 H), 3.52 (t, J=7.2 Hz, 2 H), 4.09 (t, J=7.4 Hz, 1 H), 6.13 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.06-7.90(m, 8 H), 12.22 (s, 1 H)
実施例２９９
３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１）３−[（４−ニトロベンゾイル）アミノ]プロパン酸エチル
４−ニトロ安息香酸（１６．７ｇ）、β−アラニン エチルエステル塩酸塩（１８．４ ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８．４ ｇ）、トリエチルアミン（１６．７ｍＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）の混合物に１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（２３．０ｇ）を加え、室温で８時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。抽出液を1規定塩酸および飽和重曹水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して白色固体を得た。酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し、標記目的化合物（２６．６ｇ, １００％）を白色結晶として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.29 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 2.68 (t, J=6.1 Hz, 2 H), 3.76 (q, J=6.1 Hz, 2 H), 4.19 (q, J=7.1 Hz, 2H), 7.03 (br. s., 1 H), 7.93 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 8.29 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
（２）３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル
上記で合成した３−[（４−ニトロベンゾイル）アミノ]プロパン酸エチル（２６．６ ｇ）、５％パラジウム−カーボン（８．９ ｇ）、テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）およびエタノール（１５０ｍＬ）の混合物を水素雰囲気下、室温で終夜攪拌した。５％パラジウム−カーボンを濾別し、濾液を減圧下濃縮して白色固体を得た。酢酸エチル−ジイソプロピルエ−テルから再結晶し、標記目的化合物（２２．６ ｇ, ９５％）を白色結晶として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 2.63 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.70 (q, J=6.0 Hz, 2 H), 3.94 (br. s., 2 H), 4.17 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 6.66 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.60 (d, J=8.7 Hz, 2 H)
（３）３−［（｛４−［（シクロヘキシル｛４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メチル）アミノ］フェニル｝カルボニル）アミノ］プロパン酸
実施例２９８（６）で合成したシクロヘキシル｛４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（０．５０ｇ）と、上記で合成した３−｛［（４−アミノフェニル）カルボニル］アミノ｝プロパン酸エチル（０．３５ｇ）を用い、実施例２９８（７）の方法に従って標記目的化合物（０．２０ｇ，２０％）を白色固体として得た。
1H NMR(300MHz,DMSO-d6) δ ppm 0.80-2.02 (m, 11 H), 2.06 (s, 3 H), 2.41 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 3.36 (t, J=7.0 Hz, 2 H), 4.13 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.23 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=9.1 Hz, 2 H), 7.22 (s, 1 H), 7.38 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.44-7.56 (m, 3 H), 7.62 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 7.77 (d, J=2.3 Hz, 2 H), 7.98 (t, 1 H)
実施例３００
３−［｛［４−（シクロヘキシル｛４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メトキシ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１）４−（シクロヘキシル｛４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メトキシ）安息香酸
実施例２９８の（６）で合成したシクロヘキシル｛４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（０．８１ｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１５ｍＬ）に氷冷攪拌下、４−ヒドロキシ安息香酸メチル（０．４ｇ）、トリブチルホスフィン（１．２ｍＬ）、アゾジカルボン酸 ジピペリジド（１．２ｇ）を加えた。氷浴をはずし室温で終夜攪拌後、反応液にヘキサンを加え、析出物をセライトで濾過した。濾液に水を加え酢酸エチルで抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物のメチルエステル体（０．９６ｇ）を得た。これをエタノール（５ｍＬ）に溶解させ、６０℃で一規定水酸化ナトリウム（４ｍＬ）を加え１時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に一規定塩酸（４ｍＬ）を加え、酢酸エチルで抽出することで標記目的化合物（０．８８ｇ，８０％）をアモルファスとして得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.91-1.91 (m, 11 H), 2.16 (s, 3 H), 4.79-5.01 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.76-8.09 (m, 10 H)
（２）３−［｛［４−（シクロヘキシル｛４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メトキシ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記で合成した４−（シクロヘキシル｛４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メトキシ）安息香酸（０．４３ｇ）のジメチルアセトアミド溶液（１０ｍＬ）に３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（０．１４ｇ），１−エチル−３−(３−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド 塩酸塩（０．２９ｇ），１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２３ｇ）を室温で加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物のメチルエステル体（０．４４ｇ）を得た。これをエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、一規定水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に一規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、標記目的化合物（０．４０ｇ，７８％）をアモルファスとして得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.97-1.98 (m, 11 H), 2.15 (s, 3 H), 2.50 (br. s., 2 H), 3.00 (s, 3 H), 3.70 (br. s., 2 H), 4.85 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 6.75-7.64 (m, 10 H)
実施例３０１
３−（｛［４−（シクロヘキシル｛４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メトキシ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
実施例３００の（１）で合成した４−（シクロヘキシル｛４−メチル−１−［３−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メトキシ）安息香酸（０．４３ｇ）のジメチルアセトアミド溶液（１０ｍＬ）にトリエチルアミン（０．１４ｍＬ）、３−アミノプロパン酸エチル 塩酸塩（０．１６ｇ）、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−エチルカルボジイミド 塩酸塩（０．２９ｇ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（０．２３ｇ）を室温で加え、６０℃で１時間攪拌した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：１，容積比）で精製し標記目的化合物のメチルエステル体（０．１０ｇ）を得た。これをエタノール（２ｍＬ）に溶解させ、一規定水酸化ナトリウム（１．５ｍＬ）を加え室温で１時間攪拌した。エタノールを減圧下留去し、残留物に一規定塩酸（１．５ｍＬ）を加え、標記目的化合物（２５．４ｍｇ，５％）をアモルファスとして得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.89-2.09 (m, 12 H), 2.13 (s, 3 H), 2.58 (br. s., 2 H), 3.62 (br. s., 2 H), 4.87 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.55-7.77 (m, 11 H)
実施例３０２
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１）シクロヘキシル｛４−メチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール
４−メチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（０．８７ｇ）を用い、実施例２９８の（６）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．６５ｇ，５２％）を油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.99-2.02 (m, 12 H), 2.13 (s, 3 H), 4.38 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.80-7.37 (m, 6 H)
（２）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛４−メチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（０．３２ｇ）を用い、実施例２９８の（７）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．０５ｇ、９％）をアモルファスとして得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.99-2.02 (m, 11 H), 2.12 (s, 3 H), 2.73 (br. s., 2 H), 3.09 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.3 Hz, 2 H), 4.18 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.78-7.37 (m, 8 H)
実施例３０３
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（３−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
実施例３０２の（１）で合成したシクロヘキシル｛４−メチル−１−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（０．３２ｇ）を用い、実施例２９９の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．０５ｇ，１０％）をアモルファスとして得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.95-1.97 (m, 12 H), 2.11 (s, 3 H), 2.67 (br. s., 2 H), 3.67 (br. s., 2 H), 4.20 (d,J=6.2 Hz,1 H), 6.43-6.60 (m, 3 H), 6.76 -7.60(d, 8 H)
実施例３０４
３−［｛［４−（｛［１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１）シクロヘキシル｛１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール
１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．１３ｇ）を用い、実施例２９８の（６）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．６１ｇ，３９％）を油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.88-2.07 (m, 12 H), 2.11 (s, 3 H), 4.39 (d, J=7.3 Hz, 1 H), 6.91 (dd, J=2.4, 1.1 Hz, 1 H), 7.06 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.14 (dd, J=5.7, 2.1 Hz, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 8.31 (d, J=5.7 Hz, 1 H)
（２）３−［｛［４−（｛［１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（０．３０ｇ）を用い、実施例２９８の（７）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．１０ｇ， ２０％）をアモルファスとして得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.94-2.02 (m, 12 H), 2.11 (s, 3 H), 2.70 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 3.07 (s, 3 H), 3.73 (t, J=6.0 Hz, 2 H), 4.15 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.53 (br. s., 2 H), 6.81-7.40 (m,6 H), 8.28 (d, J=5.7 Hz, 1 H)
実施例３０５
３−（｛［４−（｛［１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］（シクロヘキシル）メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
実施例３０４の（１）で合成したシクロヘキシル｛１−（２−クロロピリジン−４−イル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（０．３０ｇ）を用い、実施例２９９の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．０７ｇ，１３％）をアモルファスとして得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.95-2.03 (m, 12 H), 2.12 (s, 3 H), 2.68 (d, J=6.0 Hz, 2 H), 3.67 (q, J=5.8 Hz, 2 H), 4.17 (d, J=6.2 Hz, 1 H), 6.48-6.70 (m, 3 H), 6.92-7.20 (m, 4 H), 7.54 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 8.28 (d, J=5.8 Hz, 1 H)
実施例３０６
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１）シクロヘキシル｛４−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール
４−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．１９ｇ）を用い、実施例２９８の（６）と同様の操作を行い、標記目的化合物（１．４４ｇ，８５％）を油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.84-2.02 (m, 12 H), 2.13 (s, 3 H), 4.39 (d, J=7.7 Hz, 1 H), 6.75 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.03-7.38 (m, 4 H)
（２）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛４−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（０．５０ｇ）を用い、実施例２９８の（７）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．１１ｇ、１３％）をアモルファスとして得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.92-2.06 (m, 12 H), 2.11 (s, 3 H), 2.73 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 3.09 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.18 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 6.76 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.98-7.37 (m, 6 H)
実施例３０７
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（４−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
実施例３０６の（１）で合成したシクロヘキシル｛４−メチル−１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（０．５ｇ）を用い、実施例２９９の（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．１９ｇ，２３％）をアモルファスとして得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.89-2.00 (m, 12 H), 2.09 (s, 3 H), 2.57 (br. s., 2 H), 3.60 (br. s., 2 H), 4.18 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 6.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.58-6.66 (m, 1 H), 6.75 -7.40 (m, 6 H), 7.52 (d, J=1.5 Hz, 2 H)
実施例３０８
３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
Figure 2009057784
（１）シクロヘキシル｛４−メチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール
１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−カルバルデヒド（１．６８ｇ）を用い、実施例２９８の（６）と同様の操作を行い、標記目的化合物（２．３５ｇ，９８％）を油状物として得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.90-1.97 (m, 12 H), 2.14 (s, 3 H), 4.39 (d, J=5.7 Hz, 1 H), 6.78 (s, 1 H), 6.92 (t, J=2.1 Hz, 1 H), 7.18-7.45 (m, 4 H)
（２）３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸
上記で合成したシクロヘキシル｛４−メチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（０．７０ｇ）を用い、実施例２９８（７）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．１２ｇ，１０％）をアモルファスとして得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 1.10-2.00 (m, 12 H), 2.11 (s, 3 H), 2.72 (br. s., 2 H), 3.08 (s, 3 H), 3.72 (t, J=6.2 Hz, 2 H), 4.20 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.53 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 6.73-7.22 (m, 8 H)
実施例３０９
３−（｛［４−（｛シクロヘキシル［１−（２−フルオロフェニル）−４−メチル−１Ｈ−ピロール−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝アミノ）プロパン酸
Figure 2009057784
実施例３０８の（１）で合成したシクロヘキシル｛４−メチル−１−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロール−３−イル｝メタノール（０．７０ｇ）を用い、実施例２９９（３）と同様の操作を行い、標記目的化合物（０．１３ｇ，１１％）をアモルファスとして得た。
1H NMR(300MHz,CDCl3) δ ppm 0.98-2.00 (m, 11 H), 2.11 (s, 3 H), 2.54-2.79 (m, 2 H), 3.67 (q, J=5.8 Hz, 2 H), 4.21 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 6.52-6.55 (m, 3 H), 6.60-7.54 (m, 8 H)
実施例３１０
3-{[(5-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
（１）5-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-カルボン酸
実施例２７８の（６）で合成した3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-2-メチル-5-フェニルチオフェン（909ｍｇ）、5-アミノ-ピリジン-2-カルボン酸メチル（438ｍｇ）、ヨウ化ナトリウム（863ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に炭酸ナトリウム（611ｍｇ）を加え、８０℃で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜７０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、淡褐色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（10ｍＬ）およびエタノール（10ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（10ｍＬ）を加え、加熱還流下で終夜かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物に１規定塩酸（10ｍＬ）を加えた後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をジイソプロピルエーテルで洗浄し、標記目的化合物（342mg, 29%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.96-1.40 (m, 5 H), 1.56-1.88 (m, 5 H), 1.98-2.12 (m, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 4.19 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 6.78-6.88 (m, 1 H), 7.02 (s, 1 H), 7.17-7.36 (m, 3 H), 7.49 (d, J=7.5 Hz, 2 H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 7.99-8.09 (m, 1 H).
（２）3-{[(5-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル)カルボニル]アミノ}プロパン酸
上記で合成した5-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-カルボン酸（386ｍｇ）、β-アラニンエチルエステル塩酸塩（218ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（218ｍｇ）、トリエチルアミン（397μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（272ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、白色固体を得た。得られた固体、テトラヒドロフラン（5ｍＬ）およびエタノール（5ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00ｍＬ）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（311mg, 69%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94-1.35 (m, 5 H), 1.55-1.86 (m, 5 H), 1.94-2.07 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.65 (t, J=5.9 Hz, 2 H), 3.63-3.74 (m, 2 H), 4.17 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=8.7, 2.7 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 7.17-7.35 (m, 3 H), 7.47 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=2.7 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.7 Hz, 1 H), 8.12 (t, J=6.2 Hz, 1 H).
実施例３１１
3-{[(5-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-イル)カルボニル](メチル)アミノ}プロパン酸
Figure 2009057784
実施例３１０の（１）で合成した5-{[シクロヘキシル(2-メチル-5-フェニルチオフェン-3-イル)メチル]アミノ}ピリジン-2-カルボン酸（300ｍｇ）、3-(メチルアミノ)プロパン酸エチル（146ｍｇ）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（170ｍｇ）、トリエチルアミン（308μL）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（10ｍＬ）の混合物に1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（213ｍｇ）を加え、室温で終夜かき混ぜた。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え反応を停止した後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、無色油状物を得た。得られた油状物、テトラヒドロフラン（５ｍＬ）およびエタノール（５ｍＬ）の混合物に１規定水酸化ナトリウム水溶液（2.00ｍＬ）を加え、室温で２時間かき混ぜた後、反応混合物を減圧下濃縮した。残留物を水（10ｍＬ）に溶解した後、０℃で１規定塩酸（2.00ｍＬ）を加えた。生じた析出物をろ過により集め、標記目的化合物（205mg, 57%）を白色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94-1.37 (m, 5 H), 1.54-1.87 (m, 5 H), 1.95-2.08 (m, 1 H), 2.48 (s, 3 H), 2.72-2.92 (m, 2 H), 3.09 (br s, 3 H), 3.77 (t, J=6.4 Hz, 2 H), 4.16 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 6.76-6.86 (m, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 7.18-7.25 (m, 1 H), 7.28-7.36 (m, 2 H), 7.45-7.52 (m, 2 H), 7.53-7.64 (m, 1 H), 7.83-7.91 (m, 1 H).
実施例３１２
3-[メチル({4-[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]フェニル}カルボニル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-[(2-メチル-5-フェニルフラン-3-イル)(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル)メトキシ]安息香酸（１７７ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（６６ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（７７ｍｇ）、トリエチルアミン（７０μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（３ｍＬ）、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（６１ｍｇ、２９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.31-1.48 (m, 3 H) 1.89-1.93 (m, 1 H) 2.04-2.13 (m, 1 H) 2.39 (s, 3 H) 2.46-2.51 (m, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 3.51 (brs, 1 H) 3.83-3.93 (m, 2 H) 5.08 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.85 (s, 1 H) 6.92 (d, J=8.67 Hz, 2 H) 7.26 (t, J=8.76 Hz, 3 H) 7.36 (t, J=7.63 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=7.35 Hz, 2 H)
実施例３１３
3-({[4-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-カルボン酸メチル
5-ブロモ-2-(メトキシメチル)フラン-3-カルボン酸メチル（２．５ｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（１．７ｇ）、テトラキス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（０）（０．６ｇ）、２規定炭酸ナトリウム水溶液（１４ｍＬ）および１，２−ジメトキシエタン（３０ｍＬ）の混合物をアルゴン雰囲気下、終夜還流攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから２５％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．４ｇ、９１％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.45 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.79 (s, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.02-7.17 (m, 2 H) 7.62-7.72 (m, 2 H)
（２） [5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-カルボン酸メチル（２．４ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を、水素化アルミニウムリチウム（０．３ｇ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）懸濁液に、０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、酢酸エチル／ヘキサンを用いて結晶化することで標記目的化合物（２．１ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.90 (t, J=5.68 Hz, 1 H) 3.42 (s, 3 H) 4.51 (s, 2 H) 4.60 (d, J=5.68 Hz, 2 H) 6.61 (s, 1 H) 7.07 (t, J=8.71 Hz, 2 H) 7.47-7.79 (m, 2 H)
（３） 5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-カルバルデヒド
上記反応で得られた[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]メタノール（２．１ｇ）のアセトニトリル（３０ｍＬ）溶液に０℃でデス−マーチン試薬（４．６ｇ）を添加し、０℃で３０分間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重曹水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．７ｇ、７９％）を白色結晶として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.48 (s, 3 H) 4.76 (s, 2 H) 6.92 (s, 1 H) 7.11 (t, J=8.71 Hz, 2 H) 7.67 (dd, J=9.09, 5.30 Hz, 2 H) 10.10 (s, 1 H)
（４） シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]メタノール
上記反応で得られた5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-カルバルデヒド（１．６ｇ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液に、１規定シクロヘキシルマグネシウムブロミド−テトラヒドロフラン溶液（１０．５ｍＬ）を０℃で滴下し、滴下終了後、０℃で３０分間攪拌した。反応液を１規定塩酸で処理し、水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（２．０ｇ、８７％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.95-1.35 (m, 5 H) 1.58-1.95 (m, 5 H) 1.95-2.14 (m, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 4.41 (dd, J=7.00, 2.08 Hz, 1 H) 4.47 (s, 2 H) 6.55 (s, 1 H) 7.02-7.10 (m, 2 H) 7.60-7.66 (m, 2 H)
（５） 3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン
上記反応で得られたシクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]メタノール（１．９ｇ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に塩化チオニル（０．７ｍＬ）およびピリジン（０．７ｍＬ）を０℃で添加し、０℃で１時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、標記目的化合物（２．０ｇ、１００％）を油状物として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.85-1.38 (m, 5 H) 1.58-1.95 (m, 5 H) 2.23 (d, J=12.49 Hz, 1 H) 3.39 (s, 3 H) 4.36-4.58 (m, 2 H) 4.70 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 6.99-7.12 (m, 2 H) 7.57-7.76 (m, 2 H)
（６） 4-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸
上記反応で得られた3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン（２．０ｇ）、４−アミノ安息香酸メチル（１．４ｇ）、炭酸ナトリウム（１．０ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．８ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で８時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（６ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（６ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから４０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１．３ｇ、５０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 0.98-1.34 (m, 5 H) 1.44-1.83 (m, 5 H) 1.97 (d, J=11.74 Hz, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 4.28 (d, J=6.44 Hz, 1 H) 4.48 (q, J=12.87 Hz, 2 H) 6.45 (s, 1 H) 6.58 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.96-7.11 (m, 2 H) 7.51-7.64 (m, 2 H) 7.84 (d, J=8.71 Hz, 2 H)
（７） 3-({[4-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた4-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（２１９ｍｇ）、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（９２ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．９ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１３ｍｇ、８５％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-1.29 (m, 5 H) 1.46-1.81 (m, 5 H) 1.97-2.13 (m, 1 H) 2.42 (t, J=7.19 Hz, 2 H) 3.32 (s, 3 H) 3.34-3.45 (m, 2 H) 4.22 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 4.50 (q, J=12.87 Hz, 2 H) 6.34 (d, J=7.95 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.79 (s, 1 H) 7.12-7.30 (m, 2 H) 7.51 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.58-7.72 (m, 2 H) 8.00 (t, J=5.30 Hz, 1 H) 12.18 (brs, 1 H)
実施例３１４
3-[{[4-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
4-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-(メトキシメチル)フラン-3-イル]メチル}アミノ)安息香酸（２１９ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（７９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１１５ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（９２ｍｇ）、トリエチルアミン（８４μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣にエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）、１規定水酸化リチウム（０．４ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２１０ｍｇ、８２％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.89-1.29 (m, 5 H) 1.49-1.81 (m, 5 H) 2.04 (d, J=12.12 Hz, 1 H) 2.40-2.50 (m, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 3.30 (s, 3 H) 3.51 (t, J=7.38 Hz, 2 H) 4.18 (t, J=7.76 Hz, 1 H) 4.36-4.60 (m, 2 H) 6.23 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 6.60 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.81 (s, 1 H) 7.09 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 7.23 (t, J=8.90 Hz, 2 H) 7.54-7.78 (m, 2 H)
実施例３１５
3-({[5-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-({[5-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル
5-[4-(1-クロロ-3-メチルブチル)-5-メチルフラン-2-イル]-2-メトキシピリジン（０．９ｇ）、5-アミノピリジン-2-カルボン酸メチル（０．５ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（０．９ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で８時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（６ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、5-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)ピリジン-2-カルボン酸を得た。得られた5-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)ピリジン-2-カルボン酸（３９５ｍｇ）に、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１８４ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８４ｍｇ）、トリエチルアミン（１６８μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（１７１ｍｇ、３５％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm0.85-1.06 (m, 6 H) 1.17-1.34 (m, 3 H) 1.59-1.82 (m, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.61 (t, J=6.25 Hz, 2 H) 3.59-3.80 (m, 2 H) 3.85-3.96 (m, 2 H) 3.94 (s, 3 H) 4.11-4.19 (m, 3 H) 4.36 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 6.37 (s, 1 H) 6.72 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.85 (dd, J=8.52, 2.84 Hz, 1 H) 7.75 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 7.85 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=8.33 Hz, 1 H) 8.11 (t, J=6.25 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=1.89 Hz, 1 H)
（２） 3-({[5-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた3-({[5-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル（１４８ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．９ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１３９ｍｇ、９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm0.93 (dd, J=17.80, 6.06 Hz, 6 H) 1.47-1.84 (m, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.46 (t, J=7.00 Hz, 2 H) 3.37-3.51 (m, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.41 (q, J=6.82 Hz, 1 H) 6.73 (s, 1 H) 6.76 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.83 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.95 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 7.70 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.88 (dd, J=8.52, 2.46 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=2.65 Hz, 1 H) 8.28 (t, J=6.06 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=2.27 Hz, 1 H) 12.20 (brs, 1 H)
実施例３１６
3-[{[5-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
5-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)ピリジン-2-カルボン酸（３９５ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（１５７ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２３０ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（１８４ｍｇ）、トリエチルアミン（１６８μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、3-[{[5-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（１５５ｍｇ）を得た。3-[{[5-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチルをエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（０．６ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（１００ｍｇ、７０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm0.96 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 0.90 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.45-1.85 (m, 3 H) 2.39 (s, 3 H) 2.50-2.62 (m, 1 H) 2.90-3.06 (m, 3 H) 3.55-3.65 (m, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.39 (q, J=7.19 Hz, 1 H) 6.57 (d, J=7.57 Hz, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 6.92 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 7.36 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.81-7.95 (m, 2 H) 8.39 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 12.23 (brs, 1 H)
実施例３１７
3-({[5-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
Figure 2009057784
（１） 3-({[5-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル
3-[クロロ(シクロヘキシル)メチル]-5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルフラン（１．３ｇ）、5-アミノピリジン-2-カルボン酸メチル（０．７ｇ）、炭酸ナトリウム（０．５ｇ）およびヨウ化ナトリウム（１．４ｇ）のＮ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（２０ｍＬ）混合液を８０℃で１０時間攪拌した。反応液を水にあけ、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をメタノール（５ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（５ｍＬ）に溶解し、２規定水酸化リチウム（５ｍＬ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応液を水にあけ、１規定塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し、5-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)ピリジン-2-カルボン酸を得た。得られた5-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)ピリジン-2-カルボン酸（６９４ｍｇ）に、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（２６１ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２６０ｍｇ）、トリエチルアミン（２３７μＬ）およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）を添加し、得られた混合物を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、標記目的化合物（５２１ｍｇ、６０％）を非晶質体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm0.95-1.34 (m, 8 H) 1.61-1.89 (m, 5 H) 1.97 (d, J=11.68 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.60 (t, J=6.22 Hz, 2 H) 3.57-3.73 (m, 2 H) 4.06 (t, J=6.59 Hz, 1 H) 4.15 (q, J=6.91 Hz, 2 H) 4.29 (d, J=6.41 Hz, 1 H) 6.35 (s, 1 H) 6.81 (dd, J=8.48, 2.83 Hz, 1 H) 6.91-7.09 (m, 2 H) 7.45-7.59 (m, 2 H) 7.83 (d, J=2.26 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 8.09 (t, J=6.22 Hz, 1 H)
（２） 3-({[5-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
上記反応で得られた3-({[5-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸エチル（５０８ｍｇ）をエタノール（２ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（２．０ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（４５９ｍｇ、９６％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm0.80-1.31 (m, 5 H) 1.48-1.83 (m, 5 H) 2.03 (d, J=12.81 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.44 (t, J=6.97 Hz, 2 H) 3.41 (q, J=6.53 Hz, 2 H) 4.15 (t, J=7.54 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.73 (d, J=7.54 Hz, 1 H) 6.94 (dd, J=8.67, 2.64 Hz, 1 H) 7.20 (t, J=8.85 Hz, 2 H) 7.52-7.64 (m, 2 H) 7.67 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.94 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 8.27 (t, J=6.03 Hz, 1 H) 12.18 (brs, 1 H)
実施例３１８
3-[{[5-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
5-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)ピリジン-2-カルボン酸（６９４ｍｇ）、３−（メチルアミノ）プロパン酸エチル（２２３ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３２６ｍｇ）、ヒドロキシベンゾトリアゾール１水和物（２６０ｍｇ）、トリエチルアミン（２３７μＬ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）溶液を室温で４時間攪拌した。酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗浄し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％酢酸エチル／ヘキサンから５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製し、3-[{[5-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（２６３ｍｇ）を非晶質体として得た。3-[{[5-({シクロヘキシル[5-(4-フルオロフェニル)-2-メチルフラン-3-イル]メチル}アミノ)ピリジン-2-イル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチルをエタノール（２ｍＬ）、テトラヒドロフラン（２ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（１．０ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（１０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（２４６ｍｇ、３０％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm0.89-1.31 (m, 5 H) 1.49-1.84 (m, 5 H) 2.03 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 2.37 (s, 3 H) 2.54-2.67 (m, 2 H) 2.89-3.05 (m, 3 H) 3.41-3.74 (m, 2 H) 4.12 (t, J=7.72 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=7.91 Hz, 1 H) 6.70 (s, 1 H) 6.90 (dd, J=8.67, 2.64 Hz, 1 H) 7.08-7.28 (m, 2 H) 7.34 (d, J=8.67 Hz, 1 H) 7.48-7.68 (m, 2 H) 7.90 (d, J=2.64 Hz, 1 H) 12.19 (brs, 1 H)
実施例３１９
3-[{[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例１４９の合成中間体3-[{[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（１２．０ｇ）を２−プロパノール−へキサン（８：２、容積比）に溶解し、CHIRALPAK AD（50ｍｍID×500ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたHPLCに付し、移動相として２−プロパノール−へキサン（８：２、容積比）を用い、３０℃、流速６０ｍＬ/ｍｉｎで溶出し、保持時間２３．７分のピークを分取し、濃縮して得られた非晶質体（５．５８ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（２０ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（３０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（５．２ｇ、９９％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.61, 6.25 Hz, 6 H) 1.45-1.80 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.45-2.50 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.33 (q, J=6.44 Hz, 1 H) 6.27 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.88 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 12.24 (brs, 1 H)
実施例３２０
3-[{[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸
Figure 2009057784
実施例１４９の合成中間体3-[{[4-({1-[5-(6-メトキシピリジン-3-イル)-2-メチルフラン-3-イル]-3-メチルブチル}アミノ)フェニル]カルボニル}(メチル)アミノ]プロパン酸エチル（１２．０ｇ）を２−プロパノール−へキサン（８：２、容積比）に溶解し、CHIRALPAK AD（50ｍｍID×500ｍｍＬ、ダイセル化学工業製）を用いたHPLCに付し、移動相として２−プロパノール−へキサン（８：２、容積比）を用い、３０℃、流速６０ｍＬ/ｍｉｎで溶出し、保持時間４４．７分のピークを分取し、濃縮して得られた非晶質体（５．５８ｇ）をエタノール（２０ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）に溶解し、１規定水酸化リチウム（２０ｍＬ）を添加し、室温で１時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、水（３０ｍＬ）を加え、氷冷下、１規定塩酸で中和し、１時間攪拌した。生成した沈殿物を濾取し、乾燥することで標記目的化合物（５．０ｇ、９４％）を得た。
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.92 (dd, J=17.61, 6.25 Hz, 6 H) 1.45-1.80 (m, 3 H) 2.38 (s, 3 H) 2.45-2.50 (m, 2 H) 2.90 (s, 3 H) 3.52 (t, J=7.57 Hz, 2 H) 3.85 (s, 3 H) 4.33 (q, J=6.44 Hz, 1 H) 6.27 (d, J=6.82 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=8.71 Hz, 2 H) 6.74 (s, 1 H) 6.83 (d, J=8.71 Hz, 1 H) 7.12 (d, J=8.33 Hz, 2 H) 7.88 (dd, J=8.71, 2.65 Hz, 1 H) 8.39 (d, J=1.89 Hz, 1 H) 12.24 (brs, 1 H)
実験例１
以下の方法により、本発明化合物のグルカゴン結合阻害作用を評価した。
（１）グルカゴン受容体膜タンパク質の調製
ヒト型グルカゴン受容体の発現は、ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ＣＨＯ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（インビトロジェン社）を用いて行った。ＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ＣＨＯ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍに添付されたマニュアルに従い、ヒト型グルカゴン発現用プラスミドＤＮＡを用いてＦｒｅｅＳｔｙｌｅ ＣＨＯ細胞による一過性発現を行った。上記ＤＮＡをトランスフェクションした後、３７℃、８％ＣＯ２、１２５ｒｐｍで２日間振とう培養を行った。２４００ｍＬの培養液に対して２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行い、細胞を回収した。回収した細胞をＰＢＳで洗浄後、ホモジネート用緩衝液［１０ｍＭ ＮａＨＣＯ３（ｐＨ７．４）、１ｍＭ ＥＤＴＡ、コンプリートＥＤＴＡ−フリー（ロッシュ社、１ ｔａｂｌｅｔ／５０ｍＬ）］に懸濁し、ポリトロン細胞破砕装置（キネマティカ社）で細胞を破砕した。破砕液を２，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離を行って上清を回収し、その上清を３５，０００ｒｐｍで６０分間遠心分離後、沈殿を緩衝液［２０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＥＤＴＡ、コンプリート ＥＤＴＡ−フリー（ロッシュ社、１ ｔａｂｌｅｔ／５０ｍＬ）］に懸濁して、４５２ｍｇのグルカゴン受容体膜タンパク質を得た。
（２）グルカゴン結合阻害活性の測定
９６穴プレート（コーニング社）の各ウェルに、試験化合物（０．４％ＤＭＳＯを含む）を２５μｌ、反応用緩衝液［５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７．４）、５ｍＭ ＥＧＴＡ、５ｍＭ 塩化マグネシウム、０．１％ ＢＳＡ、０．００５％ Ｔｗｅｅｎ２０］で１００μｇ／ｍＬに希釈したグルカゴン受容体膜タンパク質を５０μｌ、および反応用緩衝液で２００ｐＭに希釈した放射性標識したグルカゴン（［１２５Ｉ］−Ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｇｒａｄｅ Ｇｌｕｃａｇｏｎ；パーキンエルマー社）２５μｌを添加して反応を開始した。室温で９０分間静置した後、反応プレートから９６穴ユニフィルターＧＦ／Ｃ プレート（パーキンエルマー社）にセルハーベスター（パーキンエルマー社）を用いて反応溶液を移し、吸引してフィルター上に膜画分を捕集した。フィルターは、予め２ｍｇ／ｍＬのポリエチレンイミンに浸して標識リガンドの非特異的吸着を防いだ。フィルターを反応用緩衝液で４回洗浄後、４２℃で２時間乾燥し、各ウェルに２５μｌのシンチレータ（ＭｉｃｒｏＳｃｉｎｔ０；パーキンエルマー社）を添加し、マイクロプレートシンチレーションカウンター（ＴｏｐＣｏｕｎｔ ＮＸＴＴＭ；パーキンエルマー社）で蛍光量を測定した。０．４％ＤＭＳＯのみを添加したウェルの反応率を阻害率０％、非標識のグルカゴン（終濃度１μＭ）を添加したウェルの反応率を阻害率１００％として、試験化合物（０．４％ＤＭＳＯを含む）を添加したウェルのグルカゴン結合阻害活性（ＩＣ５０値）を算出した。結果を表１に示す。
Figure 2009057784
上記のように、本発明化合物は、優れたグルカゴン結合阻害作用を有することが示された。
実験例２ マウスにおけるグルカゴン誘導性血糖上昇抑制作用試験
飽食ICR マウス（雄性、7 週齢）を絶食し、試験化合物(10 mg/kg体重)を含む0.5％メチルセルロース懸濁液（化合物投与群、１群８匹）または0.5％メチルセルロース懸濁液（化合物非投与群、１群８匹）を経口投与し、60分後にオクトレオタイド（100μg/kg体重、ノボノルディスクファーマ（株））を含むグルカゴン（10μg/kg体重、ノボノルディスクファーマ（株））を皮下投与した。グルカゴン投与 30 分後にマウス尾静脈より採血し、血糖値を自己検査用グルコースキットACCU-CHEK（ロシュ・ダイアグノスティックス（株））を用いて測定した。また、無処置群（１群８匹）として、化合物非投与群にグルカゴンを投与しない場合のマウスの血糖値を上記と同様にして測定した。
化合物非投与群の平均血糖値および化合物投与群の平均血糖値と、無処置群の平均血糖値との差をそれぞれ算出し、「化合物非投与群の血糖値と無処置群の血糖値との差」を100%とした場合の「化合物投与群の血糖値と無処置群の血糖置との差」の百分率を「血糖上昇率（％ of control）」として求めた。結果を表２に示す。
Figure 2009057784
上記のように、本発明化合物は、優れた血糖上昇抑制作用を有することが示された。
製剤例１（カプセルの製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｍｇ
２）微粉末セルロース １０ ｍｇ
３）乳糖 １９ ｍｇ
４）ステアリン酸マグネシウム １ ｍｇ
計 ６０ ｍｇ
１）、２）、３）および４）を混合して、ゼラチンカプセルに充填する。
製剤例２（錠剤の製造）
１）実施例１の化合物 ３０ ｇ
２）乳糖 ５０ ｇ
３）トウモロコシデンプン １５ ｇ
４）カルボキシメチルセルロースカルシウム ４４ ｇ
５）ステアリン酸マグネシウム １ ｇ
１０００錠 計 １４０ ｇ
１）、２）、３）の全量および３０ｇの４）を水で練合し、真空乾燥後、整粒を行う。この整粒末に１４ｇの４）および１ｇの５）を混合し、打錠機により打錠する。このようにして、１錠あたり実施例１の化合物３０ｍｇを含有する錠剤１０００錠を得る。
本発明化合物は、グルカゴン拮抗作用を有し、糖尿病等の予防・治療に有用である。
本出願は、日本で出願された特願2007-285526を基礎としており、それらの内容は本明細書にすべて包含される。

Claims (20)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2009057784
     ［式中、環Ａは、それぞれさらに置換されていてもよい、ベンゼン環または５ないし６員の複素環を；
    Ｙは、酸素原子、硫黄原子または窒素原子を；
    Ｘは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ２−、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−、−Ｏ−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＯ−ＣＲ４Ｒ５−、−ＣＲ４Ｒ５−ＣＯ−、−ＣＲ４Ｒ５−ＮＲ６−または−ＣＯ−ＮＲ６−を；
    Ｒ４は、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
    Ｒ５およびＲ６は、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、または置換されていてもよい５ないし６員の複素環基を；
    Ｒ１は、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはアシル基を；
    Ｒ２は、水素原子、置換されていてもよい炭化水素基、置換されていてもよい複素環基、置換されていてもよいヒドロキシ基またはアシル基を；
    Ｒ３は、−（ＣＨ２）３−ＣＯＯＨまたは−ＮＲ７−ＣＲ８Ｒ９−ＣＲ１０Ｒ１１−ＣＯＯＨを；
    Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲ１０は、独立して、水素原子またはＣ１−６アルキル基を；
    Ｒ１１は、水素原子、Ｃ１−６アルキル基またはヒドロキシ基を示す。
    但し、Ｙが窒素原子である場合、環Ａは、置換されていてもよいピロールでない。］で表される化合物またはその塩。
  2. 環Ａが、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環である、請求項１記載の化合物。
  3. Ｘが、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−または−ＣＲ４Ｒ５−ＮＲ６−である、請求項１記載の化合物。
  4. Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、またはＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基である、請求項１記載の化合物。
  5. Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基である、請求項１記載の化合物。
  6. Ｒ３が、−ＮＲ７−ＣＲ８Ｒ９−ＣＲ１０Ｒ１１−ＣＯＯＨである、請求項１記載の化合物。
  7. 環Ａが、置換されていてもよいベンゼン環または置換されていてもよいピリジン環であり；
    Ｙが、酸素原子、硫黄原子または窒素原子であり；
    Ｘが、−ＣＲ４Ｒ５−Ｏ−または−ＣＲ４Ｒ５−ＮＲ６−であり；
    Ｒ１が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基、置換されていてもよいＣ６−１４アリール基、置換されていてもよい複素環基、Ｃ１−６アルキル−カルボニル基、またはＣ３−１０シクロアルキル−カルボニル基であり；
    Ｒ２が、置換されていてもよいＣ１−６アルキル基、または置換されていてもよいＣ３−１０シクロアルキル基であり；かつ
    Ｒ３が、−ＮＲ７−ＣＲ８Ｒ９−ＣＲ１０Ｒ１１−ＣＯＯＨである、請求項１記載の化合物。
  8. ３−［｛［４−（｛１−［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルフラン−３−イル］−３−メチルブチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩。
  9. ３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−（メトキシメチル）フラン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩。
  10. ３−［｛［５−（｛シクロヘキシル［５−（４−フルオロフェニル）−２−メチルフラン−３−イル］メチル｝アミノ）ピリジン−２−イル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩。
  11. ３−［｛［４−（｛シクロヘキシル［５−（６−メトキシピリジン−３−イル）−２−メチルフラン−３−イル］メチル｝アミノ）フェニル］カルボニル｝（メチル）アミノ］プロパン酸またはその塩。
  12. ３−｛［（５−｛［シクロヘキシル（２−メチル−５−フェニルチオフェン−３−イル）メチル］アミノ｝ピリジン−２−イル）カルボニル］（メチル）アミノ｝プロパン酸またはその塩。
  13. 請求項１記載の化合物のプロドラッグ。
  14. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを含有してなる医薬。
  15. グルカゴン拮抗剤である、請求項１４記載の医薬。
  16. 糖尿病の予防・治療剤である、請求項１５記載の医薬。
  17. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖産生抑制方法。
  18. 請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグを哺乳動物に投与することを特徴とする、該哺乳動物における糖尿病の予防または治療方法。
  19. グルカゴン拮抗剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
  20. 糖尿病の予防・治療剤を製造するための、請求項１記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
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