JPWO2008032764A1 - 縮環複素環誘導体 - Google Patents

Abstract

一般式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、置換基を有していてもよい低級アルキル等を表し、Ｒ２は、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基等を表し、Ｒ３は、−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ５Ｒ６（式中、Ｒ５およびＲ６は、置換基を有していてもよい低級アルキル等を表し、Ｚは、酸素原子等を表す）等を表し、ｎは、１〜３の整数を表し、ＷはＣ−Ｒ５（式中、Ｒ５は水素原子等を表す）等を表す］で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩等を提供する。

Description

本発明は、縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するカンナビノイド２型（ＣＢ２）受容体調節剤、ＣＢ２受容体調節作用を有し、疼痛の治療および／または予防剤などとして有用な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。

カンナビノイドは、マリファナの生理活性成分として単離された物質であり、制吐作用、眼内圧低下作用、抗痙攣作用、鎮痛作用、食欲増進作用、気管支拡張作用、抗喘息作用、抗炎症作用、抗不安作用、鎮静作用、向精神作用などを持つ。
カンナビノイド受容体には、１型（ＣＢ１）受容体［ネイチャー（Nature）、第346巻、p.561（1990年）］および２型（ＣＢ２）受容体の２つのサブタイプの存在が知られている。

ＣＢ１受容体は、主に脳などの中枢神経に分布しており、カンナビノイドの鎮静作用、向精神作用などの中枢作用はＣＢ１受容体を介していると考えられている。さらにＣＢ１受容体は脊髄後角、後根神経節細胞（ＤＲＧ）など、侵害受容の情報伝達を担う組織での分布も認められることから［ニューロサイエンス（Neuroscience）、第92巻、p.1171（1999年），モレキュラー・アンド・セルラー・ニューロサイエンス（Molecular and cellular neurosciences）、第15巻、p.510（2000年）］、カンナビノイドの鎮痛作用はＣＢ１受容体を介していると考えられていた。

一方、ＣＢ２受容体は、脾臓、リンパ節および白血球、Ｂ細胞、Ｔ細胞、マクロファージ、肥満細胞などでの分布が確認されている。血球系細胞を含む、主に免疫系の組織や細胞での分布が多いことから、カンナビノイドの抗喘息作用、抗炎症作用はＣＢ２受容体を介していると考えられている［ネイチャー（Nature）、第365巻、p.61（1993年）；ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（British Journal of Pharmacology）、第139巻、p.775（2003年）］。また、ＣＢ２受容体選択的作動剤が末梢性［ペイン（Pain）、第93巻、p.239（2001年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America）、第102巻、p.3093（2005年）］、および中枢性［ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（European Journal of Neuroscience）、第17巻、p.2750（2003年）；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（European Journal of Neuroscience）、第22巻、p.371（2005年）；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（European Journal of Neuroscience）、第23巻、p.1530（2006年）］に鎮痛作用を示すことが報告され、カンナビノイドの鎮痛作用はＣＢ２受容体も介していることが明らかにされた。さらに最近になってＣＢ２受容体を介した作用としては、抗掻痒作用（WO2002/065997；WO2003/035109；WO2003/070277；WO2006/046778）、破骨細胞の増加・活動抑制作用［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America）、第103巻、p.696（2006年）］なども報告されている。

上記のようにカンナビノイド受容体の機能の解明が進むにつれ、カンナビノイド受容体の機能調節剤のうち、ＣＢ１受容体を介した作用、即ち鎮静・向精神などの中枢性の作用を有しない薬物は、カンナビノイド特有の副作用を伴わない優れた薬物として期待された。即ち、ＣＢ２受容体選択的調節剤（modulator）は、カンナビノイド特有の副作用を伴わず、ＣＢ２受容体が関与する各種疾患の治療および／または予防剤として有用であると期待されている。中でもＣＢ２選択的作動薬（agonist）は、例えば、疼痛（例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、神経因性腰痛、ＨＩＶ関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、抜歯後急性疼痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月経痛など）、偏頭痛、掻痒、炎症、アレルギー、免疫不全、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、多発性硬化症、喘息（気道炎症性細胞浸潤、気道過敏性亢進、気管支収縮、粘液分泌亢進など）、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺線維症、咳嗽、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、動脈硬化、緑内障、食欲不振、骨粗鬆症などの治療および／または予防剤として期待されている。

ＣＢ２受容体調節剤としては、例えばインドール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体、スルホンアミド誘導体、チアジン誘導体、ピリミジン誘導体、イミン誘導体、ピリドン誘導体など多数の化合物が知られている（例えば、非特許文献１、特許文献１、２および３など参照）。さらに、４位にカルバモイル基を有するイミダゾール誘導体も知られている（特許文献４参照）。

一方、イミダゾピリジン誘導体として、７位にアリールアミノを有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体（特許文献５、６および７参照）、２位または３位にアリールを有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体（特許文献８および１１参照）などが知られている。また、３位にアミノアルキルを有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体（特許文献９および１０参照）、3位にアラルキルを有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体（特許文献１２〜１４参照）、さらに3位にアルキルを有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体（特許文献１５参照）、などが知られている。そして、3位にシクロアルキルアミノ、またはアラルキルアミノを有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体（特許文献１６参照）、3位にアラルキル、またはアロイルを有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体（特許文献１７参照）が知られている。
国際公開第2004/035548号パンフレット 国際公開第2006/051704号パンフレット 国際公開第2006/046778号パンフレット 国際公開第2001/58869号パンフレット 米国特許出願公開第2006/030610号明細書 米国特許出願公開第2005/054701号明細書 米国特許出願公開第2005/049419号明細書 国際公開第2002/066478号パンフレット 米国特許出願公開2005/0239822号明細書 米国特許出願公開2005/0239823号明細書 国際公開第2002/066477号パンフレット 米国特許5420138号明細書 米国特許5650414号明細書 米国特許5691347号明細書 米国特許出願公開2006/0281750号明細書 国際公開第2006/094235号パンフレット 米国特許出願公開2006/0148801号明細書 「エキスパート・オピニオン・オン・セラピューティック・パテンツ（Expert Opin. Ther. Patents.）」、2004年、第14巻、p.1435

本発明の目的は、縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＣＢ２受容体調節剤、ＣＢ２受容体作動剤などを提供することにある。また別の目的は、ＣＢ２受容体調節作用を有し、例えばＣＢ２受容体作動剤、疼痛の治療および／または予防剤などとして有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することにある。

本発明は、以下の（１）〜（２２）に関する。
（１） 一般式（Ｉ）

｛式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよいアラルキルを表し、
Ｒ^２は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
Ｒ^３は、(i) −Ｃ（＝Ｚ）Ｒ^４［式中、Ｒ^４は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｚは酸素原子または硫黄原子を表す］、(ii) −Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ^５Ｒ^６［式中、Ｒ^５およびＲ^６は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはＲ^５とＲ^６が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、Ｚは前記と同義である］、または、(iii) −ＮＲ^７Ｒ^８［式中、Ｒ^７およびＲ^８は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９（式中、Ｒ^９は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、−ＳＯ_２Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）、または−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）を表す］を表し、
ｎは、１〜３の整数を表し、
Ｗは窒素原子またはＣ−Ｒ^１５（式中、Ｒ^１５は水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表す）｝で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（２） Ｒ^１が置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである（１）記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（３） Ｒ^１が置換基を有していてもよい３級の低級アルキル、または置換基を有していてもよい３級のシクロアルキルである（１）記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（４） Ｒ^１が置換基を有していてもよい低級アルキルである（１）記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（５） Ｒ^１がｔｅｒｔ−ブチルである（１）記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（６） Ｒ^３が−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ^４a（式中、Ｒ^４aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｚは前記と同義である）、または−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＺはそれぞれ前記と同義である）である（１）〜（５）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（７） Ｒ^３が−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＺはそれぞれ前記と同義である）である（１）〜（５）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（８） Ｒ^３が−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ^５aＲ^６a（式中、Ｒ^５aおよびＲ^６aは同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはＲ^５aとＲ^６aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）である（１）〜（５）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（９） Ｚが酸素原子である（１）〜（８）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１０） ｎが１である（１）〜（９）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１１） Ｒ^２が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である（１）〜（１０）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１２） Ｗが窒素原子である（１）〜（１１）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１３） ＷがＣＨである（１）〜（１１）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
（１４） （１）〜（１３）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＣＢ２受容体調節剤。
（１５） 調節剤が作動剤である（１４）記載の剤。
（１６） （１）〜（１３）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の治療および／または予防剤。
（１７） （１）〜（１３）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＣＢ２受容体調節方法。
（１８） ＣＢ２受容体調節がＣＢ２受容体作動である（１７）記載の方法。
（１９） （１）〜（１３）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする疼痛の治療および／または予防方法。
（２０） ＣＢ２受容体調節剤の製造のための（１）〜（１３）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
（２１） 調節剤が作動剤である（２０）記載の使用。
（２２） 疼痛の治療および／または予防剤の製造のための（１）〜（１３）のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。

本発明により、縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＣＢ２受容体調節剤（例えばＣＢ２受容体作動剤など）などが提供される。また、ＣＢ２受容体調節作用を有し、例えばＣＢ２受容体作動剤、疼痛の治療および／または予防剤などとして有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩が提供される。

以下、一般式（Ｉ）で表される化合物を化合物（Ｉ）という。他の式番号の化合物についても同様である。
一般式（Ｉ）の各基の定義において、
低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数１〜１０のアルキルがあげられ、より具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシルなどがあげられる。３級の低級アルキルとしては、例えばｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、１，１−ジメチルブチル、１，１，２−トリメチルプロピルなどがあげられる。

低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数２〜１０のアルケニルがあげられ、より具体的にはビニル、アリル、１−プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、ヘプテニル、オクテニル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキルまたは例えば炭素数４〜８の架橋シクロアルキル、炭素数３〜８のシクロアルキルがスピロ結合した二環性または三環性のスピロシクロアルキルなどがあげられ、より具体的にはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル、ノルアダマンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［４．５］デカニルなどがあげられる。３級のシクロアルキルとしては、例えば１−アダマンチル、１−メチルシクロプロピル、１−メチルシクロヘキシルなどがあげられる。

アラルキルとしては、例えば炭素数７〜１６のアラルキルがあげられ、より具体的にはベンジル、フェネチル、フェニルプロピル、フェニルブチル、フェニルペンチル、フェニルヘキシル、フェニルヘプチル、フェニルオクチル、フェニルノニル、フェニルデシル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチルペンチル、ナフチルヘキシル、アントリルメチル、アントリルエチルなどがあげられる。

アリールとしては、例えば炭素数６〜１４のアリールがあげられ、より具体的にはフェニル、ナフチル、アズレニル、アントリルなどがあげられる。
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性脂肪族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジニル、アゼパニル、１，２，５，６−テトラヒドロピリジル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、ピラゾリニル、オキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、オキサゾリジニル、モルホリノ、モルホリニル、チオキサゾリジニル、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、１,１−ジオキソ−チオモルホリニル、２Ｈ−オキサゾリル、２Ｈ−チオキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾジオキソリニル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロ−２Ｈ−クロマニル、ジオキセパニル、ジヒドロ−１Ｈ−クロマニル、ジヒドロ−２Ｈ−チオクロマニル、ジヒドロ−１Ｈ−チオクロマニル、テトラヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロベンゾジオキサニルなどがあげられる。

芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む５員または６員の単環性芳香族複素環基、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれる少なくとも１個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的にはフリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、インドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、オキサゾロピリミジニル、チアゾロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルなどがあげられる。

隣接する窒素原子と一緒になって形成される含窒素複素環基としては、例えば少なくとも１個の窒素原子を含む５員または６員の単環性複素環基（該単環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、３〜８員の環が縮合した二環または三環性で少なくとも１個の窒素原子を含む縮環性複素環基（該縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジノ、アゼパニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリル、ピペラジニル、ホモピペラジニル、オキサゾリジニル、２Ｈ−オキサゾリル、チオキサゾリジニル、２Ｈ−チオキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニル、１−オキソ−チオモルホリニル、1、１−ジオキソ−チオモルホリニル、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ジヒドロベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾチオキサゾリル、ベンゾイミダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ピロロピリジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリニルなどがあげられる。

ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の各原子を意味する。
スルファニルは−ＳＨを意味する。
置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい３級の低級アルキルおよび置換基を有していてもよい低級アルケニルにおける置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_３−８シクロアルキル、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、
−ＮＲ^ＸＲ^Ｙ（式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは同一または異なって、水素原子、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、芳香族複素環基、Ｃ_７−１６アラルキル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニルまたはＣ_７−１６アラルキルオキシカルボニルを表す）、
Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−１０アルキルカルバモイル
からなる群から選ばれる置換基があげられる。

置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリールおよび置換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、同一または異なって例えば置換数１〜３の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、
−ＮＲ^ＸＲ^Ｙ（式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙは、それぞれ前記と同義である）、
Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイル、およびジＣ_１−１０アルキルカルバモイル、
からなる群から選ばれる置換基があげられる。

置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい３級のシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基および隣接する窒素原子と一緒になって形成される、置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基としては、同一または異なって、例えば置換数１〜３の、
オキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルバモイル、Ｃ_１−１０アルキル、トリフルオロメチル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_６−１４アリール、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_３−８シクロアルコキシ、Ｃ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１６アラルキルオキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_７−１５アロイルオキシ、
Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、
−ＮＲ^ＸＲ^Ｙ（式中、Ｒ^ＸおよびＲ^Ｙはそれぞれ前記と同義である）、
Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_６−１４アリールオキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイル、およびジＣ_１−１０アルキルカルバモイル、
からなる群から選ばれる置換基があげられる。

ここで示したＣ_１−１０アルキルならびにＣ_１−１０アルコキシ、Ｃ_２−１１アルカノイルオキシ、Ｃ_１−１０アルキルスルファニル、Ｃ_２−１１アルカノイル、Ｃ_１−１０アルコキシカルボニル、Ｃ_１−１０アルキルカルバモイルおよびジＣ_１−１０アルキルカルバモイルのＣ_１−１０アルキル部分としては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジＣ_１−１０アルキルカルバモイルにおける２つのＣ_１−１０アルキルは同一でも異なっていてもよい。

Ｃ_３−８シクロアルキルおよびＣ_３−８シクロアルコキシのシクロアルキル部分としては、例えば前記シクロアルキルの例示であげた基が例示される。
Ｃ_６−１４アリールならびにＣ_６−１４アリールオキシ、Ｃ_７−１５アロイル、Ｃ_７−１５アロイルオキシおよびＣ_６−１４アリールオキシカルボニルのアリール部分としては、例えば前記アリールの例示であげた基が例示される。

Ｃ_７−１６アラルキルならびにＣ_７−１６アラルキルオキシおよびＣ_７−１６アラルキルオキシカルボニルのアラルキル部分としては、例えば前記アラルキルの例示であげた基が例示される。
脂肪族複素環基および芳香族複素環基は、それぞれ例えば前記脂肪族複素環基および前記芳香族複素環基の例示であげた基が例示され、ハロゲンは、前記ハロゲンと同義である。

化合物（Ｉ）の各基において、
Ｒ^１としては、例えばハロゲン、ヒドロキシおよびＣ_１−１０アルコキシからなる群から選ばれる１〜３個の置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましい。より具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、２−プロピル、ブチル、２−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、３−ペンチル、１，１−ジメチルプロピル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル、３−エチル−３−ヘキシルなどが好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピル、３−メチル−３−ペンチル、２−メチル−２−ペンチル、３−メチル−３−ヘキシル、２−メチル−２−ヘキシル、３−エチル−３−ヘキシルなどの４級炭素を有するＣ_１−１０アルキル基が好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１−ジメチルプロピルなどがより好ましく、ｔｅｒｔ−ブチルなどがさらに好ましい。
Ｒ^２としては、例えばシクロアルキル、脂肪族複素環基などが好ましい。該シクロアルキルとしては、例えばシクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルなどが好ましく、シクロヘキシルなどがより好ましい。該脂肪族複素環基としては、例えばテトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、テトラヒドロ−２Ｈ−チオピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニル、ジオキセパニルなどが好ましく、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニルなどがより好ましい。これらシクロアルキルおよび脂肪族複素環基は１〜３個の置換基を有していてもよく、該置換基としては、例えばシアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、Ｃ_１−１０アルコキシ、Ｃ_１−１０アルキル、オキソなどが好ましく、シアノ、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、オキソなどがより好ましく、シアノ、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、メトキシ、メチル、オキソなどがさらに好ましい。
ｎは、例えば１または２であることが好ましく、１であることがより好ましい。

化合物（Ｉ）の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金属塩、アンモニウム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（Ｉ）の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニウム塩としては、例えばアンモニウム、テトラメチルアンモニウムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加塩としては、例えばモルホリン、ピペリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容されるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フェニルアラニン、アスパラギン酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。

次に化合物（Ｉ）の製造法について説明する。
なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基の導入および除去方法［例えば、プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス第３版（Protective Groups in Organic Synthesis, third edition）、グリーン（T. W. Greene）著、John Wiley & Sons Inc.（1999年）などに記載の方法］などを用いることにより、目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの反応工程の順序を変えることもできる。

化合物（Ｉ）は、以下の工程に従い製造することができる。
製造法１
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ^３が−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ前記と同義である）である化合物（Ｉａ）、Ｒ^３が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^４（式中、Ｒ^４は前記と同義である）である化合物（Ｉｂ）、Ｒ^３が−ＮＨＲ^７である化合物（Ｉｃ）、およびＲ^３が−ＮＲ^７Ｒ^８である化合物（Ｉｄ）は、以下の工程に従って製造することができる。

（式中、Ｙ^１、Ｙ^２およびＹ^３は、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^１０、ｎおよびＷはそれぞれ前記と同義であり、Ｒ^２０はＣ_１−１０アルキルまたはＣ_７−１６アラルキルを表し、Ｍ^１はＭｇＢｒ、ＭｇＣｌ、Ｌｉなどの金属基を表す）
工程１
化合物（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ）を、溶媒中、一酸化炭素雰囲気下で、好ましくは１当量〜大過剰量のＲ^２０ＯＨ（式中、Ｒ^２０は前記と同義である）および好ましくは１〜１００ｍｏｌ％のパラジウム触媒の存在下、必要により好ましく１〜１００ｍｏｌ％の触媒配位子および／または好ましくは１〜１０当量の塩基の存在下、−２０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、常圧または加圧下で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどがあげられる。パラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどがあげられる。触媒配位子としては、例えばトリフェニルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン、１，３−ビス（ジフェニルホスフィノ）プロパンなどがあげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、１，４−ジオキサン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、Ｎ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物（ＩＩ）およびＲ^２０ＯＨは、それぞれ市販品として得ることができる。
工程２
化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）を用いて、例えばプロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス（Protective Groups in Organic Synthesis）、グリーン（T. W. Greene）著、ジョン・ワイリー・アンド・サンズ・インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc.）（1981年）などに記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができる。

例えば、Ｒ^２０がメチルまたはエチルである場合、化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）を、水を含む溶媒中、好ましくは１当量〜大過剰量の塩基で、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、ジクロロメタン、ＤＭＦなどがあげられ、これらと水との混合溶媒が利用できる。

また、例えばＲ^２０がｔｅｒｔ−ブチルである場合、化合物（ＩＶ）は、化合物（ＩＩＩ）を、無溶媒でまたは溶媒中、１当量〜大過剰量の酸で、−３０℃と１００℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、酢酸エチル、ジクロロメタン、ＤＭＦ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程３
化合物（Ｖ）は、化合物（ＩＶ）を、無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは１〜３０当量の縮合剤の存在下、必要により好ましくは１〜３０当量の添加剤の存在下、好ましくは１〜３０当量のＨＮＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ前記と同義である）と、−３０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。

縮合剤としては、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）、ＥＤＣ塩酸塩などがあげられる。添加剤としては、例えば１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、トリエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。溶媒としては、例えばアセトニトリル、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ＤＭＥ、ＤＭＦ、ＤＭＡ、１，４−ジオキサン、ＴＨＦ、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシレン、ピリジン、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程４
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＸＶ）を、好ましくは０．１〜１０当量の化合物（Ｖ）と、無溶媒でまたは溶媒中、０℃と３００℃の間で、必要により好ましくは１〜１０当量の適当な塩基の存在下、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物（ＸＶ）は、市販品として得られるか、または後記の製造法３記載の方法などにより得ることができる。
工程５
化合物（ＶＩ）は、化合物（ＩＩ）および化合物（ＸＶ）を用い、上記工程４と同様の方法により製造することができる。
工程６
化合物（ＶＩＩ）は、化合物（ＶＩ）を用い、上記工程１と同様の方法により製造することができる。
工程７
化合物（ＶＩＩ）はまた、化合物（ＩＩＩ）を用い、上記工程４と同様の方法により製造することもできる。
工程８
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（ＶＩＩ）を用い、上記工程２と同様の方法により製造することができる。
工程９
化合物（Ｉａ）は、化合物（ＶＩＩＩ）を用い、上記工程３と同様の方法により製造することもできる。
工程１０
化合物（ＩＸ）は、化合物（ＩＩ）を、溶媒中、好ましくは１〜１００ｍｏｌ％の触媒および好ましくは１〜１００ｍｏｌ％の触媒配位子の存在下、必要より好ましくは１〜１０当量の塩基および添加剤を加え、好ましくは１〜１０当量のシアノ化剤を、０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。

触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムおよびそのクロロホルム付加物、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウムなどがあげられる。触媒配位子としては、例えばトリブチルホスフィン、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン（ＤＰＰＦ）などがあげられる。塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、テトラメチルエチレンジアミン（ＴＭＥＤＡ）、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ＤＢＵ、ＤＭＡＰなどがあげられる。添加剤としては、例えばヨウ化銅（Ｉ）、ヨウ化カリウム、亜鉛粉末、塩化鉄（ＩＩＩ）などがあげられる。シアノ化剤としては、例えばシアン化銅（Ｉ）、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、テトラブチルアンモニウムシアニド、シアン化亜鉛、シアン化カリウム銅（Ｉ）、トリメチルシリルシアニドなどがあげられる。溶媒としては、例えばＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、トルエンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程１１
化合物（Ｘ）は、化合物（ＩＸ）を用い、上記工程４と同様の方法により製造することができる。
工程１２
化合物（ＶＩＩＩ）は、化合物（Ｘ）を、溶媒中、好ましくは１当量〜大過剰量の塩基の存在下、または、好ましくは触媒量〜大過剰量の酸の存在下、０℃〜用いる溶媒の沸点の間の温度で、加水分解を行うことにより、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあげられる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸などがあげられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、ジクロロメタン、ＤＭＦなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程１３
化合物（Ｉｂ）は、化合物（Ｘ）を、好ましくは１〜１０当量のＲ^４Ｍ^１（式中、Ｒ^４およびＭ^１はそれぞれ前記と同義である）と、溶媒中、−９０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させ、次いで必要に応じて過剰量の酸の存在下、加水分解を行うことにより製造することができる。

酸としては、例えば塩酸、硫酸などがあげられる。溶媒としては、例えばジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、ヘキサンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程１４
化合物（ＸＩＩ）は、化合物（ＩＩ）を用いて、例えば国際公開第2006/040520号明細書などに記載の方法に従って製造できる。

例えば化合物（ＸＩＩ）は、１当量〜大過剰量の化合物（ＸＩ）を、無溶媒でまたは溶媒中、必要により好ましくは、１〜２０当量の塩基の存在下、必要により封緘などの密閉容器を用い、更に必要によりマイクロウェーヴ反応装置を用い、室温と２５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。

溶媒としては、例えばＴＨＦ、１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）、ベンゼン、トルエン、キシレン、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程１５
化合物（Ｉｃ）は、化合物（ＸＩＩ）および化合物（ＸＶ）を用い、上記工程４と同様の方法により製造することができる。
工程１６
化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｃ）を好ましくは１〜２０当量の化合物（ＸＩＩＩ）と、溶媒中、必要により好ましくは１〜２０当量の塩基の存在下、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることができる。

化合物（ＸＩＩＩ）は、市販品として、または公知の方法［例えば、新実験化学講座、第4版、14巻、p. 1106、1120、丸善株式会社（1977年）など］もしくはそれらに準じた方法により得ることが出来る。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム
ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジン、ピリジン、ＤＢＵ、４−ジメチルアミノピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いることができる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ，ＤＭＡ，ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

また、Ｒ^８が−ＣＯＮＨＲ^１０である化合物（Ｉｄ）は、化合物（Ｉｃ）を好ましくは、１〜１０当量の化合物（ＸＩＶ）と、無溶媒でまたは溶媒中、−３０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより得ることもできる。
化合物（ＸＩＶ）は市販品として、または公知の方法［例えば実験化学講座、第4版、20巻、p. 304、p. 360、丸善株式会社（1992年）］もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、キシレン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、１，４−ジオキサン、ＤＭＦ，ＤＭＡ，ＮＭＰ、ＤＭＳＯ、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法２
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ^３が−Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ^５Ｒ^６である化合物（Ｉｅ）、およびＲ^３が−Ｃ（＝Ｓ）Ｒ^４である（Ｉｆ）は、以下の工程に従い製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｗおよびｎはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ｉｅ）、または（Ｉｆ）は、製造法１で得られる化合物（Ｉａ）、または（Ｉｂ）を、溶媒中、好ましくは１〜１０当量の例えば五硫化二リン、ローソン試薬などの適当な硫化剤で、必要により好ましくは０．１〜１０当量の塩基の存在下、−１０℃と用いる溶媒の沸点の間の温度で、それぞれ、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン、ＤＢＵ、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムなどがあげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、１，４−ジオキサン、ＤＭＥ、トルエン、キシレン、ヘキサン、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法３
化合物（ＸＶ）は以下の工程に従い製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｙ^２およびｎはそれぞれ前記と同義である）
化合物（ＸＶ）は、化合物（ＸＶＩ）を、無溶媒でまたは溶媒中、１〜２００当量の、好ましくは１〜５当量のハロゲン化剤と、−３０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムトリブロミド、ピリジニウムトリブロミドなどがあげられる。溶媒としては、例えばアセトン、１，４−ジオキサン、アセトニトリル、クロロホルム、ジクロロメタン、ＴＨＦ、ＤＭＥ、酢酸エチル、ＤＭＦ、酢酸、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物（ＸＶＩ）は、市販品として得られるか、または公知の方法（例えば、ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ（J. Am. Chem. Soc.）、第71巻、p.4141（1949）など）もしくはそれらに準じて得ることができる。
製造法４
化合物（Ｉ）のうち、Ｒ^２が窒素原子を介して結合した脂肪族複素環基Ｒ^１７である化合物（Ｉｇ）は、以下の工程に従い製造することができる。

（式中、Ｙ^４は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｙ^５は塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、または、ｐ−トルエンスルホニルオキシを表し、Ｒ^１７は上記Ｒ^２のうち、窒素原子を介して結合する脂肪族複素環基を表し、Ｒ^１、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｗはそれぞれ前記と同義である。
工程１７
化合物（ＸＶＩＩＩ）は、市販品として得られる化合物（ＸＶＩＩ）を用い、上記製造法３と同様の方法により製造することができる。
工程１８
化合物（ＸＩＸ）は、上記製造法１で得られる化合物（Ｖ）および化合物（ＸＶＩＩＩ）を用い、上記工程４と同様の方法により製造することができる。
工程１９
化合物（ＸＸ）は、公知の方法［例えば、実験化学講座、第5版、14巻、p.221、丸善株式会社（2005年）など］もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。

例えば化合物（ＸＸ）は、化合物（ＸＩＸ）を、無溶媒でまたは溶媒中、必要により触媒量〜３０当量の添加剤存在下、１当量〜大過剰量のホルムアルデヒド源と、室温と用いる溶媒の沸点の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。
溶媒としては、ジクロロエタン、四塩化炭素、トルエン、キシレン、水などがあげられる。

添加剤としては、塩酸、硫酸、酢酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテル錯体などがあげられる。
ホルムアルデヒド源としては、ホルマリン水溶液、パラホルムアルデヒドなどがあげられる。
工程２０
化合物（ＸＸＩ）は、化合物（ＸＸ）を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは１当量〜大過剰量のハロゲン化剤または好ましくは１〜１０当量のスルホニル化剤で、および／または必要により好ましくは触媒量〜１０当量の塩基の存在下、−２０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間処理することにより製造することができる。

ハロゲン化剤としては、例えばオキシ塩化リン、オキシ臭化リン、五塩化リン、三塩化リン、塩化チオニルなどがあげられる。
スルホニル化剤としては、例えば無水トリフルオロメタンスルホン酸、無水メタンスルホン酸、塩化メタンスルホニル、塩化ｐ−トルエンスルホニル、無水ｐ−トルエンスルホン酸などがあげられる。

塩基としては、例えばトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジンなどがあげられる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
工程２１
化合物（Ｉｇ）は、化合物（ＸＸＩ）を好ましくは１〜１０当量の化合物（ＸＸＩＩ）と、無溶媒または溶媒中で、必要により好ましくは１〜１０当量のヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化カリウムの存在下、および／または必要により好ましくは１〜１０当量の塩基の存在下、−２０℃と１５０℃の間の温度で、５分間〜７２時間反応させることにより製造することができる。

塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン、ＤＢＵなどがあげられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン、トルエン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジエチルエーテル、ＴＨＦ、ＤＭＥ、ジオキサン、ＤＭＦ、ＤＭＡ、ＮＭＰ、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。

化合物（Ｉ）におけるＲ^１、Ｒ^２またはＲ^３に含まれる官能基の変換は、公知の方法［例えば、コンプリヘンシブ・オーガニック・トランスフォーメーションズ 第２版（Comprehensive Organic Transformations 2nd edition）、Ｒ．Ｃ．ラロック（Larock）著、Vch Verlagsgesellschaft Mbh（1999年）などに記載の方法］でまたはそれらに準じて行うこともできる。

上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィーなどに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
化合物（Ｉ）の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体などが存在し得るものもあるが、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体およびそれらの混合物を包含する。

化合物（Ｉ）の塩を取得したいとき、化合物（Ｉ）が塩の形で得られるときはそのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られるときは、化合物（Ｉ）を適当な溶媒に溶解または懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。
また、化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、これらの付加物も本発明に包含される。

本発明によって得られる化合物（Ｉ）の具体例を第１表に示す。ただし、本発明の化合物はこれらに限定されるものではない。

次に、代表的な化合物（Ｉ）の薬理作用について試験例により具体的に説明する。
試験例１ カンナビノイドＣＢ１およびＣＢ２受容体結合作用（[ ³ H]CP55940結合実験）
試験はHillardらの方法［ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュウティックス（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）、第289巻、p.1427（1999年）］に準じて行った。ＣＢ１受容体に対する結合実験にはラット前脳膜標本を、ＣＢ２受容体に対する結合実験にはラット脾臓膜標本を調製して用いた。膜標本（前脳：最終濃度0.5 mg・protein/mL、脾臓：最終濃度2 mg・protein/mL）を、被検化合物および[³H]CP55940（PerkinElmer社製）［(-)-シス-3-[2-ヒドロキシ-[3,5-³H]-4-(1,1-ジメチルへプチル)フェニル]-トランス-4-(3-ヒドロキシプロピル)シクロヘキサノール（(-)-cis-3-[2-Hydroxy-[3,5-³H]-4-(1,1-dimethylheptyl)phenyl]-trans-4-(3-hydroxypropyl)cyclohexanol）］（最終濃度0.5 nmol/L）と共に、0.1%牛血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液（50 mmol/L Tris-HCl緩衝液（pH7.4）、1 mmol/L EDTAおよび3 mmol/L MgCl₂）中で、25℃で1時間インキュベーションした後、1%ポリエチレンイミンで処理したグラスフィルターGF/C（Whatman社製）を用いて濾過した。グラスフィルターを、0.2%牛血清アルブミンを含むアッセイ緩衝液で洗浄後、液体シンチレーションカウンター（TRI-CARB 2700TR、Packard社製）を用いグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合量は10μmol/L WIN-55215-2（Tocris社製）［(R)-(+)-[2,3-ジヒドロ-5-メチル-3-(4-モルホリニルメチル)ピロロ[1,2,3-de]-1,4-ベンゾキサジン-6-イル]-1-ナフタレニルメタノン（(R)-(+)-[2,3-Dihydro-5-methyl-3-(4-morpholinylmethyl)pyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazin-6-yl]-1-naphthalenylmethanone）］存在下での結合量とし、総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。特異的結合に対する被検化合物の50%阻害濃度（IC₅₀値）を求め、これと[³H]CP55940結合のKd値から被検物質のKi値を算出した。

その結果、化合物１、２、８、１４、１５、１６、１７、１８および２７のＣＢ２受容体に対するＫｉ値は＜1 μmol/Lであった。化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩はＣＢ２受容体に対し親和性を有することが確かめられた。また、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩のＣＢ２受容体に対するＫｉ値は、ＣＢ１受容体に対するＫｉ値より小さい値を示した。即ち、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩はＣＢ２受容体に対し選択的な親和性を示した。
試験例２ ヒトＣＢ２受容体を介したGTPγS結合実験
試験は、Hillardらの方法［ザ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー・アンド・エクスペリメンタル・セラピュウティックス（The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics）、第289巻、p.1427（1999年）］に準じて行った。膜標本は、ヒトＣＢ２受容体［ネイチャー（Nature）、第365巻、p.61-65（1993年）］を安定発現させたCHO-K1細胞から膜画分を調製して用いた。膜標本（最終濃度40 μg・protein/mL）を、被検化合物および[³⁵ S]GTPγS（PerkinElmer社製）（最終濃度0.05 nmol/L）とともに、20 μmol/L グアノシン5’−二リン酸（GDP）を含むアッセイ緩衝液［50 mmol/L Tris-HCl緩衝液（pH7.4）、100 mmol/L NaCl、1 mmol/L EDTA、3 mmol/L MgCl₂、0.1％牛血清アルブミン］中で、30℃、1時間インキュベーションした後、グラスフィルターGF/B（Whatman社製）を用いて濾過した。グラスフィルターをアッセイ緩衝液で洗浄した後、液体シンチレーションカウンター（TRI-CARB 2700TR、Packard社製）でグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合量は10 μmol/L GTPγS存在下での結合量とし、総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。被検化合物非存在下での特異的結合量に対する、被検化合物存在下での特異的結合量の増加率を被検化合物のアゴニスト活性とした。被検化合物の最大作用の50%を示す濃度（EC₅₀ 値）は、濃度−応答データから非線形回帰分析を行い算出した。被検化合物の最大作用の100分率（E_max 値）は、同時に測定したCP55940（Tocris社製）の最大作用を100％として算出した。

化合物１、２、８、１４、１５、１６、１７、および１８のEC₅₀値は＜1 μmol/Lであり、Emax値は＞30％であった。これらの化合物がＣＢ２受容体に対しアゴニスト活性を有することが確かめられた。即ち、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、ＣＢ２受容体に対しアゴニスト活性を有すると考えられた。
以上より、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、ＣＢ２受容体に対し高い親和性を有し、ＣＢ２受容体作動剤として有用であることが示された。従って、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、ＣＢ２受容体が関与する疾患の治療および／または予防剤として有用であると考えられた。

ＣＢ２受容体作動剤が抗炎症薬として［ネイチャー（Nature）、第365巻、p.61（1993年）；ブリティッシュ・ジャーナル・オブ・ファーマコロジー（British Journal of Pharmacology）、第139巻、p.775（2003年）］、また、疼痛［ペイン（Pain）、第93巻、p.239（2001年）；プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America）、第102巻、p.3093（2005年）；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（European Journal of Neuroscience）、第17巻、p.2750（2003年）；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（European Journal of Neuroscience）、第22巻、p.371（2005年）；ヨーロピアン・ジャーナル・オブ・ニューロサイエンス（European Journal of Neuroscience）、第23巻、p.1530（2006年）］、掻痒（WO2002/065997；WO2003/035109；WO2003/070277；WO2006/046778）、骨粗鬆症［プロシーディングス・オブ・ザ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンス・オブ・ザ・ユナイティッド・ステーツ・オブ・アメリカ（Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America）、第103巻、p.696（2006年）］などの疾患の治療剤として有効であることがよく知られている。従って、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は、例えば、疼痛（例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、神経因性腰痛、ＨＩＶ関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、抜歯後急性疼痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月経痛など）、偏頭痛、掻痒、炎症、アレルギー、免疫不全、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、多発性硬化症、喘息（気道炎症性細胞浸潤、気道過敏性亢進、気管支収縮、粘液分泌亢進など）、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺線維症、咳嗽、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、動脈硬化、緑内障、食欲不振、骨粗鬆症などの治療および／または予防剤として有用であると考えられた。
試験例３ 絞扼性神経損傷ラットにおける化合物の疼痛抑制作用
Mosconi and Krugerらの方法［ペイン（Pain）、1996年、第64巻、ｐ37-57］を一部改変して、絞扼性神経損傷ラットを作製した。

雄性Crl:CD（SD）ラットを用い、ペントバルビタール麻酔下で、左後肢の坐骨神経を剥離し、剥離部分に長さ2 mmのポリエチレンチューブ（商品名：Intramedic、サイズ：PE-60、Becton Dickinson社製）を覆い被せた。術後14〜21日目に、ラットを、下部に金属メッシュをセットしたアクリル製の4連ケージ（幅900×奥行き210×高さ140ｍｍ）に入れ、少なくとも20分間環境に慣れさせ後、痛みの評価を行った。

痛みの評価は、von Frey filament（商品名：touch test sensory evaluator、型番：model 58011、室町機械（株）製）を用いて行い、結果を痛覚閾値として算出した。つまり、刺激強度の異なるvon Frey filamentを絞扼性神経損傷ラットの損傷側の足裏に刺激を与え、足を引っ込める刺激強度を求め、Dixonのup down法［アニュアル・レビュー・オブ・ファーマコロジー・アンド・トキシコロジー（Annual Review of Pharmacology and Toxicology）、第20巻、p. 441-462（1980年）］により50%の痛覚閾値（Paw withdrawal threshold）（ｇ）を算出した。なお、正常ラットの50%疼痛閾値は平均10〜12 gを示した。

試験化合物の評価には、50%痛覚閾値が4 g未満のラット用い、試験化合物は0.5%メチルセルロース水溶液に溶解し、5 mL/kgの容量を経口投与した。その1時間後にvon Frey filamentを用いて、疼痛閾値を測定した。
その結果、化合物２、１５、１７および１８は50 mg/kg以下の用量で痛覚閾値の優位な増加作用を示した。即ち、これらの化合物には疼痛の予防および／または治療効果のあることが確かめられた。

従って、化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩は疼痛の治療および／または予防剤として有用であり、疼痛、例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、神経因性腰痛、ＨＩＶ関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛などの治療および／または予防剤として有用であることが確かめられた。
化合物（Ｉ）およびその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製剤は、動物または人に使用されるものである。

本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有することができる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種またはそれ以上の担体（例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。

投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましく、経口または、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤などを用いて製造できる。

非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
化合物（Ｉ）またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、通常経口の場合、成人一人あたり、０．０１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０５〜１００ｍｇの範囲で、１日１回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人一人あたり０．００１〜１０００ｍｇ、好ましくは０．０１〜１００ｍｇを１日１回ないし数回投与する。しかしながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件により変動する。

以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル（^１Ｈ ＮＭＲ）は、２７０ＭＨｚまたは３００ＭＨｚで測定されたものであり、化合物および測定条件によって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度の表記としては通常用いられるものを用いるが、ｂｒとは見かけ上幅広いシグナルであることを表す。

２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物１）
参考例３で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（82.0 mg, 0.260 mmol）をＤＭＦ（1.0 mL）に溶解し、ジエチルアミン（53.0iL, 0.290 mmol）、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩（101 mg, 0.510 mmol）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 （86.0 mg, 0.560 mmol）を加え、室温で2時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝70／30）で精製し、得られた粗結晶をヘキサンでリスラリーすることにより標記化合物１を得た（83.0 mg, 0.220 mmol, 収率 84%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.88 (dd, J = 7.1, 0.8 Hz, 1H), 7.55-7.50 (m, 1H), 6.80 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 2.91 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.75-1.64 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.23-1.07 (m, 11H). Mass (m/z): ESIMS m/z: 370 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物２）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用い、実施例１と同様にして標記化合物２を得た（54.0 mg, 0.150 mmol, 収率 70%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.89 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 7.0, 1.5 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.34-3.26 (m, 2H), 2.99 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.99-1.90 (m, 1H), 1.54-1.47 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.0 Hz, 6H). ESIMS m/z: 372 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−エチル−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物３）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用い、ジエチルアミンの代わりにエチルメチルアミンを用い実施例１と同様の反応を行うことで標記化合物３を得た（49.0 mg, 0.140 mmol, 収率 60%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.89 (dd, J = 7.1, 0.7 Hz, 1H), 7.56 (dd, J = 1.7, 0.7 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37-3.23 (m, 2H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.01-1.89 (m, 1H), 1.54-1.48 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESIMS m/z: [M + H]⁺ 358.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−エチル−Ｎ−プロピル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物４）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用い、ジエチルアミンの代わりにエチルプロピルアミンを用い実施例１と同様にして標記化合物４を得た（58.0 mg, 0.150 mmol, 収率 95%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.89 (dd, J = 7.0, 0.8 Hz, 1H), 7.54 (dd, J = 1.7, 0.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.0, 1.7 Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.52-3.23 (m, 6H), 2.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.70-1.60 (m, 2H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.21 (t, J = 6.9Hz, 3H), 0.89 (t, J =6.9 Hz, 3H). ESIMS m/z: [M + H]⁺ 386.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−Ｎ，Ｎ−ビス（２，２，２−トリフルオロエチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物５）
参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸（64.0 mg, 0.200 mmol）を塩化チオニル （2.0 mL）に溶解し、還流下１時間撹拌した。塩化チオニルを減圧留去し、得られた残渣をジクロロメタン（2.0 mL）に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン（53.0 iL, 0.300 mmol）およびビス（２，２，２−トリフルオロエチル）アミン（67.0 iL, 0.400 mmol）を加え、室温で終夜撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝90／10）で精製することにより標記化合物５を得た（74.0 mg, 0.150 mmol, 収率 76%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.97 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 6.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8.3 Hz, 4H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.38-3.25 (m, 2H), 3.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02-1.88 (m, 1H), 1.59-1.40 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). ESIMS m/z: 480 [M + H]⁺.

１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニル］ピロリジン（化合物６）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用い、ジエチルアミンの代わりにピロリジンを用い、実施例１と同様にして標記化合物６を得た（90.0 mg, 0.240 mmol, 収率 77%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.04 (dd, J = 7.3, 1.5 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.63 (br, 4H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 1.93 (m, 5H), 1.55-1.44 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). ESIMS m/z: [M + H]⁺ 370.

１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−7−カルボニル］ピペリジン（化合物７）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用い、ジエチルアミンの代わりにピペリジンを用い、実施例１と同様にして標記化合物７を得た（101 mg, 0.270 mmol, 収率 83%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57-7.54 (m, 1H), 6.86 (dd, J = 6.9, 1.5 Hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.59 (br, 4H), 3.35-3.25 (m, 2H), 2.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.00-1.90 (m, 1H), 1.75-1.40 (m, 10H), 1.48 (s, 9H). ESIMS m/z: 384 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボチオアミド（化合物８）
実施例２で得られる化合物２（60.0 mg, 0.160 mmol）をＤＭＥ（1.0 mL）に溶解し、ローソン試薬（71.0 mg, 0.170 mmol）を加え、還流下１時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝50／50）で精製した。得られた粗結晶をヘキサンでリスラリーすることにより標記化合物を得た（40.0 mg, 0.100 mmol, 収率 65%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.82 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.34-7.31 (m, 1H), 6.77 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 4.17-4.08 (m, 2H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.61 (br, 2H), 3.37-3.25 (m, 2H), 2.97 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.61-1.47 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.45- 1.15 (m, 6H). ESIMS m/z: 388 [M + H]⁺.

［２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−7−イル］＝フェニル＝ケトン（化合物９）
参考例６で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（80.0 mg, 0.270 mmol）をＴＨＦ（1.0 mL）に溶解し、臭化フェニルマグネシウムのＴＨＦ溶液（680 μL, 1.36 mmol）を0℃でゆっくり加えた。混合物を40℃で１時間撹拌した後、0℃に冷却し、3 mol/L塩酸（1.0 mL）を加え、室温で10分間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝70／30）で精製し、得られた粗結晶をエタノール−水から再結晶することにより標記化合物９を得た（55.0 mg, 0.150 mmol, 収率 52%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.00-7.95 (m, 2H), 7.82-7.78 (m, 2H), 7.62-7.38 (m, 4H), 4.41-3.92 (m, 2H), 3.36-3.26 (m, 2H), 3.04 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03-1.92 (m, 1H), 1.59-1.47 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). ESIMS m/z: 377 [M + H]⁺ _.

［２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル］＝エチル＝ケトン（化合物１０）
臭化フェニルマグネシウムのＴＨＦ溶液の代わりに臭化エチルマグネシウムのＴＨＦ溶液を用い、実施例９と同様にして標記化合物１０を得た（15.0 mg, 0.045 mmol, 収率 17%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.25-8.21 (m, 1H), 7.91 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 7.3, 1.7 Hz, 1H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.38-3.23 (m, 2H), 3.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.01 (q, J = 7.3 Hz, 2H ), 2.05-1.89 (m, 1H), 1.57-1.48 (m, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H). ESIMS m/z: 329 [M + H]⁺.

３−ベンジル−２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物１１）
２−ブロモ−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりにジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry）、第21巻、p.1509（1987）に記載の方法で得られる２−ブロモ−４，４−ジメチル−１−フェニルペンタン−３−オンを用い、２−アミノ−４−シアノピリジンの代わりに参考例８で得られる２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ピリジン−４−カルボキサミドを用い参考例２と同様にして標記化合物１１を得た（42.0 mg, 0.110 mmol, 収率 39%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.63-7.58 (m, 2H), 7.29-7.17 (m, 3H), 7.04-6.99 (m, 2H), 6.72-6.66 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.45 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 6H). ESIMS m/z: 364 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２−シクロヘキシルエチル）−Ｎ，Ｎ−ジエチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物１２）
２−ブロモ−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりに参考例１５で得られる４−ブロモ−6−シクロヘキシル−２, ２−ジメチルヘキサン−３−オンを用い、２−アミノ−４−シアノピリジンの代わりに参考例８で得られる２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ピリジン−４−カルボキサミドを用い、参考例２と同様にして標記化合物を得た（85.1 mg, 0.222 mmol, 収率 64%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.82 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 1H), 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 4H), 3.05-2.97 (m, 2H), 1.89-1.65 (m, 5H), 1.47 (s, 9H), 1.50-1.00 (m, 14H). ESIMS m/z: 384 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［２−（テトラヒドロピラン−４−イル）エチル］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物１３）
２−ブロモ−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりに参考例２０で得られる４−ブロモ−２,２−ジメチル−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）ヘキサン−３−オンを用い、２−アミノ−４−シアノピリジンの代わりに参考例８で得られる２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ピリジン−４−カルボキサミドを用い、参考例２と同様にして標記化合物を得た（88.5 mg, 0.230 mmol, 収率 67%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.81 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.84 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.05-3.96 (m, 2H), 3.54-3.37 (m, 6H), 3.07-2.99 (m, 2H), 1.75-1.37 (m, 7H), 1.47 (s, 9H), 1.20 (t, J= 7.1 Hz, 6H). ESIMS m/z: 386 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキサミド（化合物１４）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例１１で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸を用い、実施例１と同様にして標記化合物１４を得た（55.0 mg, 0.150 mmol, 収率 93%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.75 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 3.52 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 2.98 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.80-1.65 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.26-1.15 (m, 5H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 6H). ESIMS m/z: 371 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボキサミド（化合物１５）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例１３で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸を用い、実施例１と同様にして標記化合物１５を得た（53.0 mg, 0.140 mmol, 収率 68%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.79-8.74 (m, 1H), 7.73-7.71 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.52 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.06 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02-1.89 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 6H). ESIMS m/z: 373 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボチオアミド（化合物１６）
化合物２の代わりに実施例１５で得られる化合物１５を用い、実施例８と同様にして標記化合物１６を得た（51.0 mg, 0.130 mmol, 収率 81%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.72 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.04 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.53-1.47 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H). ESIMS m/z: 389 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物１７）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用い、ジエチルアミンの代わりにＮ−メチルイソプロピルアミンを用い、実施例１と同様にすることにより標記化合物１７を得た（102 mg, 0.275 mmol, 収率 87%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 6.84 (dd, J= 7.1, 1.4 Hz, 1H), 4.69-4.30 (m, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.93 (s, 3H), 2.02-1.87 (m, 1H), 1.55-1.47 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.20 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESIMS m/z: 372 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物１８）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用い、ジエチルアミンの代わりにＮ−メチルイソブチルアミンを用い、実施例１と同様にすることにより標記化合物１８を得た（94.0 mg, 0.244 mmol, 収率 77%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.89 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.87 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.39-3.22 (m, 4H), 3.07 (s, 3H), 3.00 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.10-1.87 (m, 2H), 1.56-1.46 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 0.90 (brs, 6H). ESIMS m/z: 386 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロプロピル−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物１９）
工程１
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用い、ジエチルアミンの代わりにシクロプロピルアミンを用い、実施例１と同様にすることにより、２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロプロピル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミドを得た（188 mg, 0.529 mmol, 収率 84%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.89 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 6.17 (brs, 1H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.35-3.23 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.94-2.87 (m, 1H), 2.04-1.88 (m, 1H), 1.53-1.46 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 0.92-0.84 (m, 2H), 0.63-0.55 (m, 2H). ESIMS m/z: 356 [M + H]⁺.
工程２
アルゴン雰囲気下で、上記で得られた化合物２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−シクロプロピル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（30.0 mg, 0.0843 mmol）をDMF（0.5 mL）に溶解し、氷冷化で60％水素化ナトリウム（4.1 mg, 0.10 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。よう化メチル（53.0 μL, 0.851 mmol）を加え、室温で更に1時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝97／3）で精製し、得られた粗結晶をヘプタンでリスラリーすることにより標記化合物１９を得た（25.9 mg, 0.0701 mmol, 収率 83%）。
H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 6.99-6.94 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.37-3.24 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.95-2.85 (m, 1H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.57-1.42 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.76-0.67 (m, 2H), 0.60-0.52 (m, 2H). ESIMS m/z: 370 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物２０）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用い、ジエチルアミンの代わりにＮ−（２−メトキシエチル）エチルアミンを用い、実施例１と同様にすることにより標記化合物２０を得た（92.0 mg, 0.229 mmol, 収率 72%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.89 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.02-3.91 (m, 2H), 3.69-3.49 (m, 6H), 3.39-3.24 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.08-1.89 (m, 1H), 1.58-1.45 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). ESIMS m/z: 402 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ−（２−シアノエチル）−Ｎ−メチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物２１）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用い、ジエチルアミンの代わりに３−メチルアミノ−プロピオノニトリルを用い、実施例１と同様にすることにより標記化合物２１を得た（90.0 mg, 0.235 mmol, 収率 74%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.93 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 6.90 (dd, J= 6.9, 1.7 Hz, 1H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.78 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.39-3.23 (m, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.01 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.76 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.59-1.46 (m,4H), 1.49 (s, 9H). ESIMS m/z: 383 [M + H]⁺.

１−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニル｝−２−メチルピペリジン（化合物２２）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用い、ジエチルアミンの代わりに２−メチルピペリジンを用い、実施例１と同様にすることにより標記化合物２２を得た（190 mg, 0.438 mmol, 収率 92%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.89 (dd, J = 7.2, 0.7 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.2, 1.5 Hz, 1H), 4.63 (brs, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.11-3.01 (m, 1H), 2.99 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 2.01-1.87 (m, 1H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.56-1.48 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.26 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ESIMS m/z: 398 [M + H]⁺.

１−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニル｝−２, ５−ジメチル−３−ピロリン（化合物２３）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用い、ジエチルアミンの代わりに２, ５−ジメチル−３−ピロリンを用い、実施例１と同様にすることにより標記化合物２３（ジアステレオマー混合物、ラセミ体）を得た（59.2 mg, 0.150 mmol, 収率 47%）。
Diastereomer-a). ¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.01 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.75 (brs, 2H), 5.01 (brs, 2H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.32-1.22 (m, 3H), 0.99 (brs, 3H).
Diastereomer-b). ¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.60-7.57 (m, 1H), 6.85 (dd, J = 7.1, 1.7 Hz, 1H), 5.61 (brs, 2H), 4.83 (brs, 2H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.55-1.46 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.32-1.22 (m, 3H), 0.99 (brs, 3H).
ESIMS m/z: 396 [M + H]⁺.

４−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニル｝チオモルホリン（化合物２４）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用い、ジエチルアミンの代わりにチオモルホリンを用い、実施例１と同様にすることにより標記化合物２４を得た（98.0 mg, 0.244 mmol, 収率 78%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 4.00-3.89 (m, 6H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.70-2.64 (m, 4H), 2.03-1.88 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). ESIMS m/z: 402 [M + H]⁺.

４−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニル｝−１，１−ジオキソ−チオモルホリン（化合物２５）
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに参考例７で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸を用い、ジエチルアミンの代わりに１，１−ジオキソ−チオモルホリンを用い、実施例１と同様にすることにより標記化合物２５を得た（82.0 mg, 0.189 mmol, 収率 60%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.96 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.64-7.62 (m, 1H), 6.89 (dd, J= 7.1, 1.7 Hz, 1H), 4.19-4.12 (m, 4H), 4.00-3.92 (m, 2H), 3.37-3.26 (m, 2H), 3.13-3.06 (m, 4H), 3.01 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 1.99-1.84 (m, 1H), 1.57-1.49 (m, 4H), 1.48 (s, 9H). ESIMS m/z: 434 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（モルホリン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物２６）
参考例２２で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ, Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［１, ２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（31.3 mg, 0.103 mmol）を塩化チオニル（1.0 mL）に溶解し、加熱還流下１時間攪拌した。塩化チオニルを減圧留去し得られた残渣をアセトニトリル（1.0 mL）に溶解し、モルホリン（27.0 μL, 0.309 mmol）を加え、加熱還流下１時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製することにより標記化合物26を得た（29.4 mg, 0.079 mmol, 収率 77%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.40 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.55-7.53 (m, 1H), 6.82 (dd, J = 7.1, 1.5 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.68-3.63 (m, 4H), 3.48 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 2.50-2.45 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.21 (t, J = 7.3 Hz, 6H). ESIMS m/z: 373 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（テトラヒドロピラン−２−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物２７）
２−ブロモ−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりに参考例２４で得られる２−ブロモ−４,４−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ペンタン−３−オンの粗精製物を用い、２−アミノ−４−シアノピリジンの代わりに参考例８で得られる２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−ピリジンカルボキサミドを用い、参考例２と同様にして標記化合物２７を得た（45.3 mg, 0.122 mmol, 収率 45%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.20 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.76 (dd, J= 7.1, 1.6 Hz, 1H), 3.95-3.86 (m, 1H), 3.59-3.41 (m, 1H), 3.47 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.35-3.04 (m, 3H), 1.52-1.46 (m, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H). ESIMS m/z: 372 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−（チオフェン−３−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（化合物２８）
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−ブテン酸エチルの代わりに参考例２８で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２, ５−ジブロモチオフェン−３−イルメチル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミドと２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２, ４−ジブロモチオフェン−３−イルメチル）−Ｎ,Ｎ−ジエチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミドの混合物を用い、参考例１７と同様にして、標記化合物２８を得た（17.3 mg, 0.047 mmol, 収率 27%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.67 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.59-7.57 (m, 1H), 7.27 (dd, J= 5.0, 3.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 6.75-6.70 (m, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.46 (q, J = 7.2 Hz, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 6H). ESIMS m/z: 370 [M + H]⁺.

２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（化合物２９）
２−ブロモ−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりに、２−ブロモ−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ペンタン−３−オンを用い、２−アミノ−４−シアノピリジンの代わりに国際公開第2006/040520号パンフレットに記載の方法で得られる２−アミノ−４−メチルアミノピリジンを用い、参考例２と同様にして標記化合物２９を得た（540 mg, 1.79 mmol, 収率 50%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.84 (brs, 1H), 3.35-3.24 (m, 2H), 2.88 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.63-1.45 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). ESIMS m/z: 302 [M + H]⁺.

Ｎ−｛２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−イル｝−３,Ｎ−ジメチルブタンアミド（化合物３０）
実施例２９で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（67.3 mg, 0.207 mmol）をジクロロメタン（2.0 mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下でトリエチルアミン（160 μL, 1.15 mmol）、イソバレリルクロリド（82.0 μL, 0.673 mmol）を加え、室温で1時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製し、得られた粗結晶をヘプタンでリスラリーすることにより標記化合物３０を得た（50.1 mg, 0.130 mmol, 収率 58%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.88 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.38-3.28 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.00 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.17-2.10 (m, 3H), 2.02-1.85 (m, 1H), 1.58-1.51 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 0.88 (d, J = 6.1 Hz, 6H). ESIMS m/z: 386 [M + H]⁺.

１−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１, ２−a］ピリジン−７−イル］−３−イソプロピル−１−メチルウレア（化合物３１）
実施例２９で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（100 mg, 0.332 mmol）をDMF（1.0 mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下でイソプロピルイソシアネート（40.0 μL, 0.407 mmol ）を加え、50℃で終夜攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製し、得られた粗結晶をヘプタンでリスラリーすることにより標記化合物３１を得た（51.4 mg, 0.133 mmol, 収率 40%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.86 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.70 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.06-3.91 (m, 3H), 3.39-3.27 (m, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.99 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02-1.83 (m, 1H), 1.61-1.52 (m, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.09 (d, J = 6.6 Hz, 6H). ESIMS m/z: 387 [M + H]⁺.

Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２−a］ピリジン−７−イル］−Ｎ−メチル−メタンスルホンアミド（化合物３２）
実施例２９で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（50.0 mg, 0.166 mmol）を１, ２−ジクロロエタン（1.0 mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下でメタンスルホニルクロリド（64.0 μL, 0.827 mmol ）、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（6.0 mg, 0.050 mmol）を加え、50℃で終夜攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製することにより標記化合物３２を得た（6.3 mg, 0.017 mmol, 収率 10%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.82 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 7.4, 2.1 Hz, 1H), 4.02-3.93 (m, 2H), 3.38-3.26 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.98 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.00-1.83 (m, 1H), 1.58-1.48 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). ESIMS m/z: 380 [M + H]⁺.

Ｎ−［２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１,２−ａ］ピリジン−７−イル］−Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−トリメチルスルファミド（化合物３３）
実施例２９で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（50.0 mg, 0.166 mmol）をアセトニトリル（1.0 mL）に溶解し、アルゴン雰囲気下でジメチルスルファモイルクロリド（36.0 μL, 0.335 mmol ）、トリエチルアミン（70 μL, 0.501 mmol）Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン（6.0 mg, 0.050 mmol）を加え、50℃で終夜攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製することにより標記化合物３３を得た（3.9 mg, 0.0095 mmol, 収率 6%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.39-3.25 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.96 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 6H), 1.99-1.85 (m, 1H), 1.56-1.48 (m, 4H), 1.47 (s, 9H). ESIMS m/z: 409 [M + H]⁺.
［参考例１］
２−ブロモ−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチルペンタン−３−オン
特開昭62-039581号に記載の方法で得られる１−シクロヘキシル−４，４−ジメチルペンタン−３−オン（3.24 g, 16.5 mmol）をエタノール（40 mL）に溶解し、テトラブチルアンモニウムトリブロミド（8.78 g, 18.2 mmol）を加え、還流下１時間撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝99／1）で精製することにより標記化合物を得た（3.65 g, 13.3 mmol, 収率 80%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 4.75 (dd, J = 9.3, 5.2 Hz, 1H), 1.85-1.39 (m, 7H), 1.33-1.16 (m, 4H), 1.22 (s, 9H), 1.02-0.81 (m, 2H).
［参考例２］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
参考例１で得られた２−ブロモ−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチルペンタン−３−オン（2.50 g, 9.08 mmol）をｎ−ブタノール（15 mL）に溶解し、２−アミノ−４−シアノピリジン（1.30 g, 10.9 mmol）を加えて、還流下終夜撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝90／10）で精製することにより標記化合物を得た（1.31 g, 4.43 mmol, 収率 49%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.97-9.92 (m, 2H), 6.92-6.85 (m, 1H), 2.93 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.75-1.50 (m, 6H), 1.48 (s, 9H), 1.31-1.03 (m, 5H). ESIMS m/z: 296 [M + H]⁺.
［参考例３］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
参考例２で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル（1.20 g, 4.05 mmol）および水酸化ナトリウム（471 mg, 11.8 mmol）を70％エタノール水溶液（4.5 mL）に溶解し、3時間加熱還流した。混合物を0℃まで冷却した後、3 mol/L塩酸（4 mL）をゆっくり加え、析出した固体を濾取することにより標記化合物を得た（0.854 g, 2.70 mmol, 収率 67%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.32 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.98-7.95 (m, 1H), 7.24 (dd, J = 7.3, 1.4 Hz, 1H), 2.95 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.71-1.44 (m, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.19-1.02 (m, 5H). ESIMS m/z: 315 [M + H]⁺.
［参考例４］
４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ペンタン−３−オン
特開2001-019672号に記載の方法で得られる３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸（4.00g, 25.3 mmol）を塩化チオニル（40 mL）に溶解し、還流下１時間撹拌した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、アルゴン雰囲気下、ＴＨＦ（80 mL）に溶解し、塩化第一銅（125 mg, 1.26 mmol）を加え、0℃に冷却し、塩化ｔｅｒｔ−ブチルマグネシウムのＴＨＦ溶液（16.4 mL, 27.9 mmol）を内温が10 ℃を超えないようにゆっくりと滴下した。滴下終了後、室温で2時間撹拌した。混合物を0 ℃に冷却し、塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝80／20）で精製することにより標記化合物を得た（4.36 g, 22.0 mmol, 収率 87%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 3.98-3.92 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.50 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.61-1.45 (m, 5H), 1.34-1.26 (m, 2H), 1.14 (s, 9H).
［参考例５］
２−ブロモ−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ペンタン−３−オン
１−シクロヘキシル−４，４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりに参考例４で得られる４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ペンタン−３−オンを用い、参考例１と同様にして標記化合物を得た（5.56 g, 20.1 mmol, 収率 91%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 4.73 (dd, J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 4.00-3.93 (m, 2H), 3.45-3.32 (m, 2H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.76-1.14 (m, 6H), 1.25 (s, 9H).
［参考例６］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリル
２−ブロモ−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりに参考例５で得られる２−ブロモ−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ペンタン−３−オンを用い、参考例２と同様にして標記化合物を得た（501 mg, 1.68 mmol, 収率 47%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.96-7.94 (m, 2H), 6.93-6.90 (m, 1H), 4.01-3.92 (m, 2H), 3.36-3.25 (m, 2H), 3.02 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.03-1.87 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 4H), 1.49 (s, 9H). ESIMS m/z: 298 [M + H]⁺.
［参考例７］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリルの代わりに参考例６で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリルを用い、参考例３と同様にして標記化合物を得た（11.0 g, 34.8 mmol, 収率 71%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.52 (s, 1H), 7.87 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.35-3.21 (m, 2H), 3.00 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 2.00-1.86 (m, 1H), 1.52-1.46 (m, 4H), 1.50 (s, 9H). ESIMS m/z: 317 [M + H]⁺.
［参考例８］
２−アミノ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−ピリジン−４−カルボキサミド
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボン酸の代わりに２−アミノピリジン−４−カルボン酸を用い、実施例１と同様にして標記化合物を得た（750 mg, 3.88 mmol, 収率 53%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 5.1, 1.3 Hz, 1H), 6.46-6.44 (m, 1H), 4.52 (br, 2H), 3.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
［参考例９］
６−アミノピリミジン−４−カルボン酸−プロピル
６−クロロ−４−アミノピリミジン（2.00 g, 15.4 mmol）、酢酸パラジウム（361 mg, 1.61 mmol）、１，３−ビス（ジフェニルフォスフィノ）プロパン（631 mg, 1.52 mmol）および炭酸カリウム（2.55 g, 18.5 mmol）、ｎ−プロパノール（45 mL）およびＤＭＦ（15 mL）の混合物を一酸化炭素雰囲気下、90℃で撹拌した。室温まで放冷した後、混合物をセライトを通して濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝100／1→50／1）で精製することにより標記化合物を得た（1.86 g, 10.3 mmol, 収率 67%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.71 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.16 (br, 2H), 4.35 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 1.83 (tq, J = 7.4, 6.9 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
［参考例１０］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸プロピル
参考例１で得られる２−ブロモ−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチルペンタン−３−オン（828 mg, 3.01 mmol）および参考例９で得られる６−アミノピリミジン−４−カルボン酸プロピル（824 mg, 4.52 mmol）を130℃で終夜撹拌した。室温まで放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝90／10→70／30）で精製することにより標記化合物を得た（231 mg, 0.650 mmol, 収率 21%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.87 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 4.36 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.00 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.84 (tq, J = 7.4, 6.8 Hz, 2H), 1.77-1.58 (m, 6H), 1.48(s, 9H), 1.28-1.04 (m, 5H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z: 358 [M + H]⁺.
［参考例１１］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸
参考例１０で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸プロピル（177 mg, 0.496 mmol）および水酸化リチウム一水和物（23.0 mg, 0.550 mmol）を50％エタノール水溶液（3 mL）に溶解し、室温で1時間撹拌した。0℃に冷却した後、1 mol/L塩酸（0.5 mL）をゆっくり加え、析出した固体を濾取することにより標記化合物を得た（131 mg, 0.420 mmol, 収率 84%）。
¹H-NMR (δppm, DMSO-d₆): 9.26 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 3.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.70-1.48 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.17-1.08 (m, 5H). ESIMS m/z: 316 [M + H]⁺.
［参考例１２］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−7−カルボン酸プロピル
２−ブロモ−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりに参考例５で得られる２−ブロモ−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ペンタン−３−オンを用い、２−アミノ−４−シアノピリジンの代わりに参考例９で得られる６−アミノピリミジン−４−カルボン酸プロピルを用い、参考例２と同様にして標記化合物を得た（286 mg, 0.800 mmol, 収率 22%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.89 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.37 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.01-3.94 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 2H), 3.09 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.02-1.80 (m, 3H), 1.58-1.47 (m, 4H), 1.49 (s, 9H), 1.04 (t, J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z: 360 [M + H]⁺.
［参考例１３］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−7−カルボン酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボニトリルの代わりに参考例１２で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジン−７−カルボン酸プロピルを用い、参考例３と同様にして標記化合物を得た（793 mg, 0.250 mmol, 収率 61%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.92 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 4.03-3.95 (m, 2H), 3.40-3.28 (m, 2H), 3.12 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04-1.90 (m, 1H), 1.56-1.47 (m, 4H), 1.51 (s, 9H). ESIMS m/z: 318 [M + H]⁺.
［参考例１４］
６−シクロヘキシル−２, ２−ジメチルヘキサン−３−オン
３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸の代わりに４−シクロヘキシル酪酸を用い、参考例４と同様にして標記化合物を得た（1.07 g, 5.09 mol, 収率 87%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 2.44 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 1.81-0.76 (m, 15H), 1.13 (s, 9H).
［参考例１５］
４−ブロモ−６−シクロヘキシル−２, ２−ジメチルヘキサン−３−オン
１−シクロヘキシル−４, ４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりに、参考例１４で得られる６−シクロヘキシル−２, ２−ジメチルヘキサン−３−オンを用いて、参考例１と同様にして標記化合物を得た（1.31 g, 4.53 mmol, 収率 90%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 4.57 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 2.03-0.90 (m, 15H), 1.23 (s, 9H).
［参考例１６］
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−ブテン酸エチル
アルゴン雰囲気下、60％水素化ナトリウム（172 mg, 4.30 mmol）をTHF（10 mL）に懸濁し、氷冷下、ホスホノ酢酸トリエチル（860 μL, 4.34 mmol）を静かに加え、室温で10分間攪拌した。（テトラヒドロピラン−４−イル）−アセトアルデヒド（500 mg, 3.90 mol）をTHF（10 mL）に溶解した溶液を加え、１時間攪拌した。混合物に塩化アンモニウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝80／20）で精製することにより、標記化合物を得た（523 mg, 2.64 mmol, 収率 68%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 6.92 (dt, J = 15.5, 7.6 Hz, 1H), 5.83 (dt, J = 15.5, 1.4 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.43-3.31 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.76-1.57 (m, 3H), 1.45-1.22 (m, 2H), 1.29 (t, J= 7.1 Hz, 3H).
［参考例１７］
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）酪酸エチル
アルゴン雰囲気下、参考例１６で得られる４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−ブテン酸エチル（522 mg, 2.63 mmol）をエタノール（5.0 mL）に溶解し、10％パラジウム−カーボン（300 mg）を加え、水素ガス雰囲気下、室温で１時間攪拌した。混合物をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝90／10）で精製することにより、標記化合物を得た（431 mg, 2.15 mmol, 収率 82%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99-3.90 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.70-1.22 (m, 9H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
［参考例１８］
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）酪酸
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−シクロヘキシルメチルイミダゾ［１, ２−c］ピリミジン−７−カルボン酸プロピルの代わりに参考例１７で得られる４−（テトラヒドロピラン−４−イル）酪酸エチルを用い、参考例１１と同様にして標記化合物を得た（369 mg, 2.14 mmol, 収率 99%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 4.00-3.92 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.35 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72-1.42 (m, 5H), 1.36-1.20 (m, 4H).
［参考例１９］
２,２−ジメチル−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）ヘキサン−３−オン
３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸の代わりに参考例１８で得られる４−（テトラヒドロピラン−４−イル）酪酸を用い、参考例４と同様にして標記化合物を得た（415 mg, 1.95 mol, 収率 91%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 3.98-3.90 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.47 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.63-1.37 (m, 5H), 1.35-1.15 (m, 4H), 1.13 (s, 9H).
［参考例２０］
４−ブロモ−２,２-ジメチル−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）ヘキサン−３−オン
１−シクロヘキシル−４, ４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりに参考例１９で得られる２, ２−ジメチル−６−（テトラヒドロピラン−４−イル）ヘキサン−３−オンを用い、参考例１と同様にして標記化合物を得た（506 mg, 1.73 mmol, 収率 87%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 4.58 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.99-3.91 (m, 2H), 3.42-3.30 (m, 2H), 2.09-1.91 (m, 1H), 1.24-1.24 (m, 8H), 1.60 (s, 9H).
［参考例２１］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ, Ｎ−ジエチル−イミダゾ［１, ２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−ブロモ−１−シクロヘキシル−４, ４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりに１−ブロモピナコロンを用い、２−アミノ−４−シアノピリジンの代わりに参考例８で得られる２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ピリジン−４−カルボキサミドを用い、参考例２と同様にして標記化合物を得た（114 mg, 0.415 mmol, 収率 80%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.07 (dd, J = 6.9, 1.0 Hz, 1H), 7.56-7.54 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.79 (dd, J = 6.9, 1.6 Hz, 1H), 3.47 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H). ESIMS m/z: 274 [M + H]⁺.
［参考例２２］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ, Ｎ−ジエチル−３−ヒドロキシメチルイミダゾ［１, ２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
参考例２１で得られる２−ｔｅｒｔ−ブチル−Ｎ, Ｎ−ジエチル−イミダゾ［１, ２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド（2.00 g, 7.32 mmol）を酢酸（5.0 mL）、ホルマリン（20 mL）の混合溶液に加え、50℃で終夜攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール＝95／5）で精製することにより、標記化合物を得た（1.85 g, 6.10 mmol, 収率 83%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 8.15 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 6.76 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.45 (q, J = 7.3 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.3 Hz, 6H). ESIMS m/z: 304 [M + H]⁺.
［参考例２３］
４,４−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ペンタン−３−オン
３−（テトラヒドロピラン−４−イル）プロピオン酸の代わりに、３−（テトラヒドロピラン−２−イル）プロピオン酸を用い、参考例４と同様にして標記化合物を得た（160 mg, 0.807 mmol, 収率 15%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 3.99-3.89 (m, 1H), 3.43-3.28 (m, 1H), 3.24-3.12 (m, 1H), 2.64-2.56 (m, 2H), 1.78-1.25 (m, 8H), 1.13 (s, 9H).
［参考例２４］
２−ブロモ−４,４−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ペンタン−３−オン
１−シクロヘキシル−４,４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりに参考例２３で得られる４, ４−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−２−イル）ペンタン−３−オンを用い、参考例１と同様にして標記化合物を粗生成物（66.6 mg, 0.240 mmol, 収率 85%）として得た。
［参考例２５］
４, ４−ジメチル−１−（チオフェン−３−イル）−１−ペンテン−３−オン
３−チオフェンカルバルデヒド（500 μL, 5.71 mmol）、３, ３−ジメチルブタン−２−オン（710 μL, 5.71 mmol）をメタノール（5.0 mL）に溶解し、ナトリウムメトキシド（340 mg, 6.29 mmol）を加え、還流下、終夜攪拌した。混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝95／5）で精製することにより、標記化合物を得た（904 mg, 4.65 mmol, 収率 81%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.67 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 6.94 (d, J = 15.5 Hz, 1H), 1.22 (s, 9H).
［参考例２６］
４,４−ジメチル−１−（チオフェン−３−イル）ペンタン−３−オン
４−（テトラヒドロピラン−４−イル）−２−ブテン酸エチルの代わりに参考例２５で得られる４, ４−ジメチル−１−（チオフェン−３−イル）−１−ペンテン−３−オンを用い、参考例１７と同様にして、標記化合物を得た（649 mg, 3.31 mmol, 収率 72%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.24 (dd, J = 4.9, 3.1 Hz, 1H), 6.96-6.91 (m, 2H), 2.94-2.87 (m, 2H), 2.83-2.76 (m, 2H), 1.12 (s, 9H).
［参考例２７］
２−ブロモ−１−（２,５−ジブロモチオフェン−３−イル）−４,４−ジメチルペンタン−３−オン
２−ブロモ−１−（２,４−ジブロモチオフェン−３−イル）−４,４−ジメチルペンタン−３−オン
の混合物
１−シクロヘキシル−４, ４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりに参考例２６で得られる４,４−ジメチル−１−（チオフェン−３−イル）ペンタン−３−オンを用い、参考例１と同様にして標記２化合物を混合物として得た（135 mg, 0.312 mmol, 収率 11%）
a)¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 6.78 (s, 1H), 4.80-4.73 (m, 1H), 3.38-3.02 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).
b)¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 6.76 (s, 1H), 4.80-4.73 (m, 1H), 3.38-3.02 (m, 2H), 1.10 (s, 9H).
［参考例２８］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２,５−ジブロモチオフェン−３−イルメチル）−Ｎ, Ｎ−ジエチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
２−ｔｅｒｔ−ブチル−３−（２, ４−ジブロモチオフェン−３−イルメチル）−Ｎ, Ｎ−ジエチル−イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキサミド
の混合物
２−ブロモ−１−シクロヘキシル−４,４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりに参考例２７で得られる２−ブロモ−１−（２,５−ジブロモチオフェン−３−イル）−４,４−ジメチルペンタン−３−オンと２−ブロモ−１−（２,４−ジブロモチオフェン−３−イル）−４,４−ジメチルペンタン−３−オンの混合物を用い、２−アミノ−４−シアノピリジンの代わりに参考例８で得られる２−アミノ−Ｎ,Ｎ−ジエチル−ピリジン−４−カルボキサミドを用い、参考例２と同様にして標記２化合物を混合物として得た（89.4 mg, 0.170 mol, 収率 52%）。
Isomer-a) ¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.63-7.58 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.47 (q, J = 6.9 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
Isomer-b) ¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.63-7.58 (m, 2H), 6.83-6.78 (m, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.26 (s, 2H), 3.47 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.50 (s, 9H), 1.20 (t, J = 7.1 Hz, 6H).
ESIMS m/z: 526, 528, 530 [M + H]⁺ .
［参考例２９］
２−ｔｅｒｔ−ブチル−７−メチルアミノ−３−（テトラヒドロピラン−４−イルメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
２−ブロモ−１−シクロヘキシル−４，４−ジメチルペンタン−３−オンの代わりに、２−ブロモ−４，４−ジメチル−１−（テトラヒドロピラン−４−イル）ペンタン−３−オンを用い、２−アミノ−４−シアノピリジンの代わりに国際公開第2006/040520号パンフレットに記載の方法で得られる２−アミノ−４−メチルアミノピリジンを用い、参考例２と同様にして標記化合物を得た（540 mg, 1.79 mmol, 収率 50%）。
¹H-NMR (δppm, CDCl₃): 7.56 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 4.00-3.91 (m, 2H), 3.84 (brs, 1H), 3.35-3.24 (m, 2H), 2.88 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.90-1.77 (m, 1H), 1.63-1.45 (m, 4H), 1.45 (s, 9H). ESIMS m/z: 302 [M + H]⁺ .

本発明により、ＣＢ２受容体調節作用を有し、疼痛の治療および／または予防剤などとして有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供することができる。

Claims (22)

1. 一般式（Ｉ）
   ｛式中、Ｒ^１は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、または置換基を有していてもよいアラルキルを表し、
   Ｒ^２は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、
   Ｒ^３は、(i) −Ｃ（＝Ｚ）Ｒ^４［式中、Ｒ^４は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｚは酸素原子または硫黄原子を表す］、(ii) −Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ^５Ｒ^６［式中、Ｒ^５およびＲ^６は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよい芳香族複素環基または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表すか、またはＲ^５とＲ^６が隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成し、Ｚは前記と同義である］、または、(iii) −ＮＲ^７Ｒ^８［式中、Ｒ^７およびＲ^８は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ^９（式中、Ｒ^９は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ^１０Ｒ^１１（式中、Ｒ^１０およびＲ^１１は同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表す）、−ＳＯ_２Ｒ^１２（式中、Ｒ^１２は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）、または−ＳＯ_２ＮＲ^１３Ｒ^１４（式中、Ｒ^１３およびＲ^１４は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい芳香族複素環基を表す）を表す］を表し、
   ｎは、１〜３の整数を表し、
   Ｗは窒素原子またはＣ−Ｒ^１５（式中、Ｒ^１５は水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを表す）｝で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
2. Ｒ^１が置換基を有していてもよい低級アルキルまたは置換基を有していてもよいシクロアルキルである請求項１記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
3. Ｒ^１が置換基を有していてもよい３級の低級アルキル、または置換基を有していてもよい３級のシクロアルキルである請求項１記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
4. Ｒ^１が置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項１記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
5. Ｒ^１がｔｅｒｔ−ブチルである請求項１記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
6. Ｒ^３が−Ｃ（＝Ｚ）Ｒ^４a（式中、Ｒ^４aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、または置換基を有していてもよい脂肪族複素環基を表し、Ｚは前記と同義である）、または−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＺはそれぞれ前記と同義である）である請求項１〜５のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
7. Ｒ^３が−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ^５Ｒ^６（式中、Ｒ^５、Ｒ^６、およびＺはそれぞれ前記と同義である）である請求項１〜５のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
8. Ｒ^３が−Ｃ（＝Ｚ）ＮＲ^５aＲ^６a（式中、Ｒ^５aおよびＲ^６aは同一または異なって水素原子、または置換基を有していてもよい低級アルキルを表すか、またはＲ^５aとＲ^６aが隣接する窒素原子と一緒になって置換基を有していてもよい含窒素複素環基を形成する）である請求項１〜５のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
9. Ｚが酸素原子である請求項１〜８のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
10. ｎが１である請求項１〜９のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
11. Ｒ^２が置換基を有していてもよい脂肪族複素環基である請求項１〜１０のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
12. Ｗが窒素原子である請求項１〜１１のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
13. ＷがＣＨである請求項１〜１１のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
14. 請求項１〜１３のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有するＣＢ２受容体調節剤。
15. 調節剤が作動剤である請求項１４記載の剤。
16. 請求項１〜１３のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含有する疼痛の治療および／または予防剤。
17. 請求項１〜１３のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とするＣＢ２受容体調節方法。
18. ＣＢ２受容体調節がＣＢ２受容体作動である請求項１７記載の方法。
19. 請求項１〜１３のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩の有効量を投与することを特徴とする疼痛の治療および／または予防方法。
20. ＣＢ２受容体調節剤の製造のための請求項１〜１３のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
21. 調節剤が作動剤である請求項２０記載の使用。
22. 疼痛の治療および／または予防剤の製造のための請求項１〜１３のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。