WO2008032764A1 - Dérivé hétérocyclique fusionné - Google Patents

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WO2008032764A1
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acceptable salt
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Takashi Sawada
Naoto Osakada
Satoshi Kaneko
Atsuko Mizutani
Noriaki Uesaka
Keishi Katayama
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Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd.
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    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a cannabinoid type 2 (CB2) receptor modulator comprising a condensed heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, a CB2 receptor modulatory action, and a pain relieving effect.
  • CB2 cannabinoid type 2
  • the present invention relates to a condensed heterocyclic derivative useful as a therapeutic and / or prophylactic agent, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Cannabinoid is a substance isolated as a bioactive component of marijuana. It is an antiemetic, an intraocular pressure-reducing action, an anticonvulsant action, an analgesic action, an appetite increasing action, a bronchodilator action, an anti-asthma action, Has inflammatory, anti-anxiety, sedative and psychotropic effects.
  • CB1 receptors are distributed mainly in the central nervous system such as the brain, and central actions such as sedation and psychotropic effects of cannabinoids are thought to be mediated by CB1 receptors.
  • CB1 receptors are also found in tissues that are responsible for nociceptive signaling such as the dorsal horn of the spinal cord and dorsal root ganglion cells (DRG) [Neuroscience, Vol. 92, p. 171 (1999), Molecular and Cellular Neurosciences, Volume 15, ⁇ ⁇ 510 (2000)], the analgesic action of cannabinoids is via the CBl receptor! It was thought! /
  • CB2 receptors have been confirmed to be distributed in spleen, lymph nodes and leukocytes, B cells, T cells, macrophages, mast cells, and the like. It is thought that the anti-asthma and anti-inflammatory effects of cannabinoids are mediated through the CB 2 receptor because of the large distribution in tissues and cells of the immune system, including blood cells. [Nature , Vol. 365, ⁇ ⁇ 61 (1993 J; P, re-tissue “Shyananore” off, “British Journal of Pharmacolog y”, vol. 139, p.775 (2003)]. CB2 receptor selective agonist is peripheral [Pain, Vol. 93, ⁇ ⁇ 239 (2001); Proceedings 'Ob' The 'National' Academy ⁇ Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America, Spring, .3093 (2
  • CB2 receptor-mediated actions include anti-epileptic action (WO2002 / 065997; WO2003 / 035109; WO 2003/070277; WO2006 / 046778), osteoclast increase inhibitory action [Proceedin das ⁇ Ob ⁇ The ⁇ National ⁇ Academic ⁇ Ob ⁇ Science ⁇ Ob ⁇ The United ⁇ Stand * ⁇ ⁇ Neme's Strength (Proceedings of the National Academy of Science or tne United States of America), 103, ⁇ ⁇ 696 (2006)] has also been reported.
  • CB2 receptor selective modulator is expected to be useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for various diseases involving the CB2 receptor without side effects peculiar to cannabinoids.
  • CB2 selective agonist is, for example, pain (e.g.
  • an imidazopyridine derivative an imidazo [1, 2, a] pyridine derivative having an arylamino at the 7-position (see Patent Documents 5, 6 and 7), an imidazo having an aryl at the 2- or 3-position , 2-a] pyridine derivatives (see Patent Documents 8 and 11) and the like.
  • an imidazo [1,2-a] pyridine derivative having aminoalkyl at the 3-position see Patent Documents 9 and 10
  • an imidazo [1,2-a] pyridine derivative having an aralkyl at the 3-position Patent Documents 14
  • imidazo [1,2-a] pyridine derivatives having alkyl at the 3-position see Patent Document 15
  • Patent Document 1 International Publication No. 2004/035548 Pamphlet
  • Patent Document 3 Pamphlet of International Publication No. 2006/046778
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 2001/58869
  • Patent Document 6 US Patent Application Publication No. 2005/054701
  • Patent Document 8 International Publication No. 2002/066478 Pamphlet
  • Patent Document 9 US Patent Application Publication No. 2005/0239822
  • Patent Document 10 US Patent Application Publication 2005/0239823 Specification
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2002/066477
  • Patent Document 13 US Patent No. 5650414
  • Patent Document 14 US Patent 5691347 Specification
  • Patent Document 15 US Patent Application Publication No. 2006/0281750
  • Patent Document 16 International Publication No. 2006/094235 Pamphlet
  • Non-Patent Literature 1 “Expert Opin. Ther. Patents”, 2004, Vol. 14, p.1435
  • An object of the present invention is to provide a CB2 receptor modulator, a CB2 receptor agonist, and the like containing a condensed heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Another object is to provide a novel fused-ring heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof having a CB2 receptor-modulating action and useful as, for example, a CB2 receptor agonist, a therapeutic and / or preventive agent for pain, etc. Is to provide.
  • the present invention relates to the following (1) to (22).
  • R 1 represents a lower alkyl which may have a substituent, a lower alkenyl which may have a substituent, a cycloalkyl which may have a substituent, and a substituent. It may have V, an aliphatic heterocyclic group, or a substituent! /, May! / Represents aralkyl,
  • R 2 may have a cycloalkyl which may have a substituent, an aryl which may have a substituent, an aromatic heterocyclic group which may have a substituent, or a substituent.
  • R 5 and R 6 have a connexion substituents together with the adjacent nitrogen atom! /, Which may be nitrogen-containing heterocyclic
  • a ring group, Z is as defined above, or (iii) —NR 7 R 8 wherein R 7 and R 8 are the same or different and have a hydrogen atom or a substituent.
  • Lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aranolyl, optionally substituted aliphatic heterocyclic group, C ( 0) R 9 (wherein R 9 is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, or substituted! /, May!
  • Aromatic -C ( O) NR 10 R U (wherein R 1 () and R 11 are the same or different and each may have a hydrogen atom or a substituent). ),-SO R 12 ( In the formula, R 12 is optionally substituted lower alkyl,
  • N represents an integer from;! To 3
  • W is a nitrogen atom or C—R 15 (wherein R 15 represents a hydrogen atom, halogen or lower alkyl) ⁇ or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a CB2 receptor modulator comprising, as an active ingredient, the condensed heterocyclic derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of! / 1; (1) to (; 13).
  • a therapeutic and / or prophylactic agent for pain comprising, as an active ingredient, the fused heterocyclic derivative or the pharmaceutically acceptable salt thereof according to any one of (1) to (; 13).
  • the present invention provides a CB2 receptor modulator (for example, a CB2 receptor agonist, etc.) containing a condensed heterocyclic derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. Also provided are novel fused heterocyclic derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof that have CB2 receptor modulating activity and are useful, for example, as CB2 receptor agonists, pain treatment and / or prevention agents, and the like.
  • a CB2 receptor modulator for example, a CB2 receptor agonist, etc.
  • novel fused heterocyclic derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof that have CB2 receptor modulating activity and are useful, for example, as CB2 receptor agonists, pain treatment and / or prevention agents, and the like.
  • tertiary lower alkyl examples include tert butyl, tert pentyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,1,2-trimethyl
  • Examples of the lower alkenyl include linear or branched alkenyl having 2 to 10 carbon atoms, and more specifically bur, arinole, 1 propenyl, butur, pentenore, hexenyl, Examples include heptul, otatur, nonenyl and decenyl.
  • cycloalkyl examples include cycloalkyl having 3 to 8 carbon atoms or bridged cycloalkyl having 4 to 8 carbon atoms, cycloalkyl force having 3 to 8 carbon atoms, S spiro-linked bicyclic or tricyclic spirocycloalkyl, for example. More specifically, cyclopropyl, cyclobutinole, cyclopentinole, cyclohexinole, cycloheptinole, cyclooctinore, adamantyl, noradamantyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, spiro [4.5] decani And so on. Examples of tertiary cycloalkyl include 1-adamantyl, 1-methylcyclopropyl, 1-methylcyclohexyl and the like.
  • Examples of the aralkyl include aralkyl having 7 to 16 carbon atoms, and more specifically, benzinole, fenetinore, fenenorepropinore, feninorebutinore, feninorepentinore, ueninolehexinore, fenenore.
  • Examples include heptinole, phenenoleoctinole, phenenolenoninole, phenenoledecinole, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, naphthylbutyl, naphthylpentyl, naphthylhexyl, anthrylmethyl, anthrylethyl, etc.
  • the aryl includes, for example, aryl having 6 to 14 carbon atoms, and more specifically, phenyl, naphthyl, and azulenyl.
  • Examples of the aliphatic heterocyclic group include a 5-membered or 6-membered monocyclic aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom, and a sulfur atom, and a 3- to 8-membered ring. And a condensed bicyclic or tricyclic condensed ring aliphatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom.
  • aromatic heterocyclic group for example, a 5-membered or 6-membered monocyclic aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, 3 to 8 members And a condensed aromatic heterocyclic group containing at least one atom selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and more specifically furyl.
  • Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group formed together with the adjacent nitrogen atom include a 5-membered or 6-membered monocyclic heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the monocyclic The heterocyclic group may contain other nitrogen, oxygen or sulfur atoms), and a 3- to 8-membered ring Fused bicyclic or tricyclic condensed heterocyclic group containing at least one nitrogen atom (the condensed heterocyclic group may contain other nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom) More specifically, aziridinyl, azetiduyl, pyrrolidinyl, piperidino, azepanyl, pyrrolyl, pyrrolinyl, imidazolidinyl, imidazolyl, virazolidinyl, pyrazolininoles, pyrazolyl, piperazinoles, homopiperajunoles, oxazolidinole, -Oxazolyl, thixazolidinyl
  • Halogen means each atom of fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • Sulfanyl means SH.
  • substituents may! /, Lower alkyl, in the substituents, may! /, Tertiary lower alkyls and optionally substituted lower alkenyls.
  • Substituents may be the same or different, for example, having 1 to 3 substituents.
  • R may have a substituent! /, Aralkyl, R may have substituent, may! /, Aryl, and an aromatic heterocyclic group optionally having substituent (s)
  • the substituents in are the same or different, for example, 1 to 3 substituents.
  • Alkylsulfanyl C alkanol, C alkoxycarbonyl, C
  • the two C alkyls in rubamoyl may be the same or different.
  • aralkyl moiety of the ligand examples include the groups exemplified in the above-mentioned aralkyl.
  • Examples of the aliphatic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group include the groups exemplified in the aliphatic heterocyclic group and the aromatic heterocyclic group, respectively, and halogen has the same meaning as the halogen.
  • R 1 is, for example, selected from the group consisting of halogen, hydroxy and C alkoxy.
  • the lower alkyl optionally having 1 to 3 substituents is preferred. More specifically, for example, methinole, ethyl, propinole, 2-propyl, butyl, 2-butyl, tert butyl, pentyl, 2 pentyl, 3 pentyl, 1,1-dimethylpropyl, hexyl, 2 hexyl, 3-hexyl, 3-methyl-3-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-hexyl, 2-methyl-2-hexyl, 3-ethyl-3-hexyl, etc.
  • tert butyl 1,1-dimethylpropyl, 3-methyl- 3-pentyl, 2-methyl-2-pentyl, 3-methyl-3-hexyl, 2-methyl-2-hexyl, 3-eth C-alkyl groups with quaternary carbon such as 3-hexyl are preferred.
  • tert butyl and the like such as Nole and 1,1-dimethylpropyl.
  • R 2 for example, cycloalkyl, an aliphatic heterocyclic group and the like are preferable.
  • cycloalkyl for example, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and the like are preferable, and cyclohexyl and the like are more preferable.
  • aliphatic heterocyclic group for example, tetrahydrofuranole, tetrahydrothiophenyl, tetrahydro-1-2H-biranyl, tetrahydro-1-2H-thiopyranyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, 5,6 dihydro-2H biranyl, dioxepanyl and the like are preferable. More preferred is tetrahydro-2H-bilanyl.
  • These cycloalkyl and aliphatic heterocyclic groups which may have 1 to 3 substituents include, for example, cyan, halogen, hydroxy, C alkoxy, C alkyl,
  • Shea-containing fluorine atom, chlorine atom, iodine atom, hydroxy, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, oxo, etc. are more preferred.
  • Atom, iodine atom, hydroxy, methoxy, methyl, oxo and the like are more preferable.
  • n is preferably 1 or 2, and more preferably 1.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, pharmaceutically acceptable acid addition salts, metal salts, ammonium salts, organic amine addition salts, amino acid addition salts and the like.
  • examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt of compound (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, nitrate, sulfate, phosphate, acetate, oxalate, and maleic acid.
  • Organic salts such as salts, fumarate, citrate, benzoate, methanesulfonate, and the like.
  • pharmaceutically acceptable metal salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt.
  • Alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, aluminum salt, zinc salt and the like
  • pharmaceutically acceptable ammonium salts include, for example, salts such as ammonium and tetramethylammonium
  • examples of pharmaceutically acceptable organic amine addition salts include addition salts such as morpholine and piperidine.
  • pharmaceutically acceptable amino acid addition salts include Lysine, glycine, phenylene Ruaranin, Asuparagin acid addition salts such as glutamic acid.
  • Compound (I) can be manufactured and / or manufactured according to the following steps.
  • 2 and Y 3 each independently represent a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • R 2 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 8 , R 10 , n and W are the same as defined above, R 2 ° represents C alkyl or C aralkyl, M 1 represents MgBr, MgCl, Li, etc.
  • Compound (III) is compound (II) in a solvent in a carbon monoxide atmosphere, preferably 1 equivalent to a large excess of R 2 ° OH (wherein R 2 ° is as defined above) and Preferably 1 to;! In the presence of OOmol% palladium catalyst, preferably as needed;! To 100mol% catalyst ligand and / or preferably 1 to; in the presence of 10 equivalents of base at -20 ° C The reaction can be carried out at a temperature between the boiling point of the solvent used and normal pressure or under pressure for 5 minutes to 72 hours.
  • the base include potassium carbonate, potassium phosphate, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, 1,8-diazabicyclo.
  • Examples of the noradium catalyst include palladium acetate and tetrakis (trifurphosphine) palladium.
  • Examples of the catalyst ligand include triphenylphosphine, 1,1′-bis (diphenylenophosphosino) phenol, 1,3-bis (diphenylenophosphino) propane, and the like.
  • the solvent for example, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetonitrinol, jetyl ether, tetrahydrofuran (THF), 1,2-dimethoxyethane (DME), 1,4- Examples thereof include dioxane, N, N-dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide (DMA), N-methylpyrrolidone (NMP), water and the like, and these are used alone or in combination.
  • DMF N-dimethylformamide
  • DMA N-dimethylacetamide
  • NMP N-methylpyrrolidone
  • Compound (IV) can be obtained using Compound (III), for example, Protective Groups in Organic Synthesis, Protective Groups in Organic Synthesis, by TW Greene, John 'Wiley' and ' It can be produced by a method according to the method for removing protecting groups described in, for example, Johns Wiley & Sons Inc. (1981).
  • compound (IV) is obtained by adding compound (III) in a solvent containing water, preferably 1 equivalent to a large excess of base, It can be produced by treating at a temperature between the boiling points of the solvents used for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, propanol, THF, 1,4-dioxane, DME, toluene, dichloromethane, DMF, and the like, and a mixed solvent of these with water can be used.
  • compound (IV) is obtained by adding compound (III) in a solvent-free or solvent with 1 equivalent to a large excess of acid at -30 ° It can be produced by treating for 5 minutes to 72 hours at a temperature between C and 100 ° C.
  • the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • the solvent include methanol, ethanol, propanol, THF, 1,4 dioxane, DME, toluene, ethyl acetate, dichloromethane, DMF, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound) is obtained by reacting compound (IV) in the absence of solvent or in a solvent, preferably in the presence of 1 to 30 equivalents of a condensing agent, and preferably in the presence of 1 to 30 equivalents of an additive, preferably 1 to 30 equivalents. It can be produced by reacting an equivalent amount of HNR3 ⁇ 4 6 (wherein R 5 and R 6 are as defined above) at a temperature between 30 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours. .
  • Examples of the condensing agent include dicyclohexyl carpositimide (DCC), diisopropyl-powered positive imide, N- (3-dimethylaminopropyl) N'-ethyl carpositimide (EDC), EDC hydrochloride and the like.
  • Examples of the additive include 1-hydroxybenzotriazole monohydrate, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), and these are used alone or in combination.
  • solvent examples include acetonitrile, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, chloroform, DME, DMF, DMA, 1,4-dioxane, THF, jetyl ether, diisopropyl ether, benzene, toluene, xylene, pyridine. , NMP, water, etc. These can be used alone or in combination.
  • Compound (la) comprises compound (XV), preferably 0.;! To 10 equivalents of compound (V), in the absence or in the solvent, between 0 ° C. and 300 ° C., if necessary, preferably 1 to; It can be produced by reacting for 5 minutes to 72 hours in the presence of 10 equivalents of a suitable base group.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, potassium hydroxide, potassium hydroxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, propanol, butanol, DMF, DMA, NMP, acetononitrile, jetyl ether, THF, DME, 1,4 dioxane, dimethyl sulfoxide (DMSO), and the like. Used in or mixed.
  • Compound (XV) can be obtained by a force obtained as a commercial product, or by a method described in Production Method 3 described later.
  • Compound (VI) can be prepared by the same method as in Step 4 above using Compound (II) and Compound (XV).
  • Compound (VII) can be produced by the same method as in Step 1 above, using compound (VI).
  • Compound (VII) can also be produced by the same method as in Step 4 above, using Compound (III).
  • Compound (VIII) can be produced by the same method as in Step 2 above using Compound (VII).
  • Compound (la) can also be produced by the same method as in Step 3 above, using compound (VIII).
  • Compound (IX) converts Compound (II) into a solvent, preferably in the presence of 1 to 100 mol% of catalyst and preferably 1 to 1 OO mol% of catalyst ligand, more preferably 1 to 10; Can be prepared by adding equivalents of bases and additives, preferably 1 to; 10 equivalents of cyanating agent at a temperature between 0 ° C. and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours. it can.
  • Examples of the catalyst include palladium acetate, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium and its adduct form, tetrakis (triphenylphosphine) palladium, and the like.
  • Examples of the catalyst ligand include tributylphosphine, 1,1′-bis (diphenylphosphino) phagecene (DPPF), and the like.
  • Examples of the base include carbonated lithium, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, tetramethylethylenediamine (TMEDA), pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, DBU, DMAP and the like.
  • the Examples of the additive include copper (1) iodide, potassium iodide, zinc powder, iron (III) chloride and the like.
  • Examples of cyanating agents include copper (1) cyanide, sodium cyanide, potassium cyanide, tetraptyl ammonium cyanide, zinc cyanide, potassium copper cyanide (I), and trimethylsilyl cyanide.
  • Examples of the solvent include THF, DME, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO, toluene and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (X) can be produced by the same method as in Step 4 above, using compound (IX).
  • Compound (VIII) uses Compound (X) in a solvent, preferably in the presence of 1 equivalent to a large excess of base, or preferably in the presence of a catalytic amount to a large excess of acid, at 0 ° C to Manufacture by reacting for 5 to 72 hours by hydrolysis at a temperature between the boiling points of the solvents.
  • Examples of the base include sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide and the like.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like.
  • solvent examples include methanol, ethanol, propanol, THF, 1,4 dioxane, DME, toluene, dichloromethane, DMF and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (lb) is compound (X), preferably from 1 to 10 equivalents of I ⁇ M 1 (wherein R 4 and M 1 are as defined above) and in a solvent at ⁇ 90 ° C.
  • the reaction can be carried out at a temperature between the boiling point of the solvent and the solvent used for 5 minutes to 72 hours, and then, if necessary, in the presence of an excess amount of acid, by heating the hydrolysis angle.
  • Examples of the acid include hydrochloric acid and sulfuric acid.
  • Examples of the solvent include jetyl tenole, THF, 1,4 dioxane, DME, tolenylene, hexane and the like. Are used alone or in combination.
  • Compound (XII) can be produced using compound (II) according to the method described in, for example, WO 2006/040520.
  • compound (XII) is obtained by adding 1 equivalent to a large excess of compound (XI), preferably in the absence of solvent or in a solvent, if necessary, preferably! Can be produced by reacting at a temperature between room temperature and 250 ° C. for 5 minutes to 72 hours using a sealed vessel of, and if necessary, using a microwave reactor.
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate, triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, pyridine, DBU and the like.
  • Examples of the solvent include THF, 1,2-dimethoxyethane (DME), benzene, toluene, xylene, 1,4-dioxane, DMF, DMA, NMP, water, and the like. Or mixed.
  • Compound (Ic) can be prepared by the same method as in Step 4 above using Compound (XII) and Compound (XV).
  • Compound (Id) is compound (Ic), preferably 1 to 20 equivalents of compound (XIII), and preferably in the presence of 1 to 20 equivalents of a base in the presence of a solvent at ⁇ 10 ° C. It can be obtained by reacting at a temperature between the boiling points for 5 minutes to 72 hours.
  • Compound (XIII) is a commercially available product or a known method [for example, New Experimental Chemistry Course, No. 1
  • Examples of the base include potassium carbonate, sodium carbonate, lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, sodium methoxide, potassium
  • tert-butoxide triethylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, N-methylbiperidine, pyridine, DBU, 4-dimethylaminopyridine, etc. These can be used alone or in combination.
  • Solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chlorohonolem, 1,2-dichloroethane, tonolene, xylene, ethenole acetate, acetonilinore, jetinoreethenole, THF, DME, 1,4 dioxane, DMF, DMA, NMP, DMSO , Pyridine, water and the like, and these may be used alone or in combination.
  • the compound (Id ) in which R 8 is -CONHR 1 () is preferably the compound (Ic);! ⁇ 10 equivalents of the compound (XIV), with no solvent or in a solvent, 30 It can also be obtained by reacting at a temperature between ° C and the boiling point of the solvent used for 5 minutes to 72 hours.
  • Compound (XIV) is a commercially available product, or by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 4th Edition, Volume 20, ⁇ ⁇ 304, p. 360, Maruzen Co., Ltd. (1992)] or a method according thereto. Gain power S.
  • Examples of the solvent include methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, xylene, ethyl acetate, acetonitrile, jetyl ether, THF, DME, 1,4-dioxane, DMF, DMA. , NMP, DMSO, pyridine, water and the like, and these may be used alone or in combination.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, N-methylmorpholine, DBU, potassium carbonate, sodium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide and the like.
  • Examples of the solvent include dichloromethane, chloroform, jetinole ether, THF, 1,4-dioxane, DME, toluene, xylene, hexane, pyridine, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (XV) can be manufactured according to the following steps.
  • Compound (XV) is obtained by reacting Compound (XVI) without solvent or in a solvent with 1 to 200 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of a halogenating agent, at a temperature between ⁇ 30 ° C. and 150 ° C. In order to produce by reacting for 5 minutes to 72 hours, the force S is used.
  • Examples of the rogenating agent include chlorine, bromine, iodine, N, N, N, N-tetra-n-butylammonum tribamide, pyridinium tribromide, and the like.
  • Examples of the solvent include acetone, 1,4-dioxane, acetonitrile, chlorophenol, dichloromethane, THF, DME, ethyl acetate, DMF, acetic acid, water and the like, and these can be used alone or in combination.
  • Compound (XVI) can be obtained from commercially available products, or by known methods (for example, Journal of American Chemical Society, Vol. 71, ⁇ ⁇ 4141 (1949), etc.) or equivalent.
  • the compound (Ig) in which R 2 is an aliphatic heterocyclic group R 17 bonded through a nitrogen atom can be produced and / or manufactured by the following steps.
  • R 17 represents an aliphatic heterocyclic group bonded through a nitrogen atom in R 2 above, R 5 , R 6 and W are as defined above.
  • Compound (XVIII) can be produced in the same manner as in the above production method 3, using commercially available compound (XVII).
  • Compound (XIX) can be produced by the same method as in Step 4 above, using Compound (V) and Compound (XVIII) obtained in Production Method 1.
  • Compound (XX) can be obtained by a known method [for example, Experimental Chemistry Course, 5th edition, volume 14, p.221, Maruzen Co., Ltd. (2005)] or a method according to them.
  • Compound (XX) can be obtained by using Compound (XIX) in the absence of a solvent or in a solvent, optionally in the presence of a catalytic amount to 30 equivalents of an additive, with 1 equivalent to a large excess of a formaldehyde source and room temperature. It can be produced by reacting for 5 minutes to 72 hours at a temperature between the boiling points of the solvents.
  • Examples of the solvent include dichloroethane, carbon tetrachloride, toluene, xylene and water.
  • Examples of the additive include hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, aluminum chloride, boron trifluoride ether complex and the like.
  • Formaldehyde sources include formalin aqueous solution and paraformaldehyde.
  • Compound (XXI) is compound (XX) in the absence of solvent or in a solvent, preferably 1 equivalent to a large excess of halogenating agent or preferably 1 to; 10 equivalents of a sulfonylating agent and / or required More preferably in the presence of a catalytic amount to 10 equivalents of a base at a temperature between ⁇ 20 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours.
  • Examples of the rogenating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, thionyl chloride and the like.
  • sulfonylating agent examples include trifluoromethanesulfonic anhydride, methanesulfonic anhydride, methanesulfonyl chloride, p-toluenesulfonyl chloride, and p-toluenesulfonic anhydride.
  • Examples of the base include triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine and the like.
  • solvent examples include dichloromethane, chloroform, 1,2-dichloroethane, toluene, ethyl acetate, acetate nitrinole, jetyl ether, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, and the like. Or mixed.
  • Compound (Ig) is compound (XXI), preferably 1 to; 10 equivalents of compound (XXII) and no solvent or in a solvent, preferably 1 to 10 equivalents, or 10 equivalents of sodium iodide or lithium iodide. And / or preferably 1 to; if necessary, in the presence of 10 equivalents of base — can be prepared by reacting at a temperature between 20 ° C. and 150 ° C. for 5 minutes to 72 hours. .
  • Examples of the base include potassium carbonate, potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium methoxide, potassium tert-butoxide, triethylamine, diisopropylethylamine, N —Methylmorpholine, pyridine, DBU, etc.
  • Solvents include, for example, methanol, ethanol, dichloromethane, chloroform, formaldehyde, 1,2-dichloroethane, tonoleene, ethenole acetate, acetonitorinole, jetinoreethenore, THF, DME, dioxane, DMF, DMA, NMP, pyridine, water These may be used alone or in combination.
  • the intermediate and the target compound in each of the above production methods are separated by a separation and purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. It can be separated and purified. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • a separation and purification method commonly used in organic synthetic chemistry, for example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various types of chromatography, etc. It can be separated and purified.
  • the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
  • Some compounds (I) may have stereoisomers such as geometric isomers and optical isomers, tautomers, and the like. Including isomers and mixtures thereof.
  • a salt of compound (I) When it is desired to obtain a salt of compound (I), it can be purified as it is when compound (I) is obtained in the form of a salt. When it is obtained in a free form, compound (I) can be obtained. It may be isolated or purified by dissolving or suspending in an appropriate solvent and forming a salt by adding an acid or base. In addition, compound (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof may exist in the form of adducts with water or various solvents. These adducts are also included in the present invention.
  • Rat spleen membrane specimens were prepared and used: membrane specimens (forebrain: final concentration 0.5 mg-protein / mL, spleen: final concentration 2 mg-protein / mL), test compound and [ 3 H] CP55940 (PerkinElmer Inc.) [(-) - cis - 3_ [2_ heat Dorokishi - [3,5- 3 ⁇ ] -4- ( 1,1- dimethylheptyl) phenyl] - trans - 4- (3_ hydroxy Propinole) cyclohexanol ((-)-cis-3- [2-Hydroxy- [3,5- 3 H] -4- (l, l-dimethylh sign tyl) ph enyl] -trans- 4- (3 -hydroxypropyDcyclohexanol)] Degree 0.5 nmol / L) and 0.1% bovine serum albumin-containing Atsy buffer (50 mmol / L Tris-HCl
  • Nonspecific binding amount is 10 mol / L WIN-55215-2 (Tocris) [(R)-(+)-[2,3-dihydro-5-methyl-3_ (4-morpholinylmethyl) pyro Mouth [l, 2,3-de] -l, 4-Benzoxazine-6-yl] -1-Naphthalenylmethanone ((R)-(+)-[2,3-Dihydro-5_methy ⁇ 3- (4-morpholinyimetnyl) pyrrolo [l, 2, j-dej- 1, 4_Denzoxazin_6_yl] _ 1 -naphthaienylmet hanone)] in the presence, and the difference between total and nonspecific binding is specific binding The amount. Calculated 50% inhibition concentration of the test compound (IC value) for specific binding, which with [3
  • the Ki value for the CB2 receptor of compounds 1, 2, 8, 14, 15, 16, 17, 18, and 27 was 1 mol / L.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof was confirmed to have affinity for the CB2 receptor.
  • the Ki value for the CB2 receptor of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof was smaller than the Ki value for the CB1 receptor. That is, Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof showed a selective affinity for the CB2 receptor.
  • Membrane preparation (final concentration 40 wprotein / mL) was added to the test compound and [ 35 S] GTP y S (PerkinElmer) (final concentration 0.05 nmol / L), 20 ⁇ mol / L guanosine 5'-diphosphate (GDP) -containing Atsy buffer solution [50 mmol / L Tris-HCl buffer solution (pH 7.4), 100 mmol / L NaCl, 1 mmol / L EDTA, 3 mmol / L MgCl, 0.1% bovine serum anolebumin] Then, the mixture was incubated at 30 ° C. for 1 hour and then filtered using a glass filter GF / B (manufactured by Whatman).
  • the non-specific binding amount was defined as the binding amount in the presence of 10 mol / L GTP y S, and the difference between the total binding amount and the non-specific binding amount was defined as the specific binding amount.
  • the increase rate of the specific binding amount in the presence of the test compound relative to the specific binding amount in the absence of the test compound was defined as the agonist activity of the test compound. Concentration that shows 50% of the maximum effect of the test compound (EC value)
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof has high affinity for CB2 receptor and is useful as a CB2 receptor agonist. Therefore, Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof was considered useful as a therapeutic and / or prophylactic agent for diseases involving CB2 receptor.
  • CB2 receptor agonists as anti-inflammatory agents [Nature, 365, p. 61 (1993); British Journal of Pharmacology, 139 Vol., ⁇ ⁇ 775 (2003)], Pain [Pain, Vol. 93, ⁇ ⁇ 239 (2001); Proceedings ⁇ The ⁇ Nashonanore ⁇ Academy 'of ⁇ Science ⁇ Bu the united 'Stay of America' (Proceedings of the National Academy of Science of the United States of America), Volume 102, ⁇ ⁇ 3093 (2005); Off'Neuroscience (European Journal of Neuroscience), 17, 27.50 (2003); Yoichi Pian 'Journal' Ob 'Neuroscience, Vol.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is, for example, pain (eg, neuropathic pain, trigeminal neuralgia, diabetic pain, postherpetic neuralgia, neurogenic low back pain, HIV-related pain, fibromyalgia.
  • pain eg, neuropathic pain, trigeminal neuralgia, diabetic pain, postherpetic neuralgia, neurogenic low back pain, HIV-related pain, fibromyalgia.
  • a strangulated nerve injury rat was prepared by partially modifying the method of Mosconi and Kruger et al. [Pain, 1996, Vol. 64, p37_57].
  • von Frey filaments with different stimulation intensities are stimulated on the injured soles of strangulated nerve-injured rats, and the stimulation intensity with which the legs are retracted is determined.
  • Dixon's up-down method [Annual 'review 1' ob 'pharmaco Paw withdraw al threshold (g) was calculated according to Mouth Seed and Toxicology (Volume 20, 441-462 (1980)). The 50% pain threshold for normal rats averaged 10-12 g.
  • test compound rats having a 50% pain threshold of less than 4 g were used, and the test compound was dissolved in a 0.5% aqueous methylcellulose solution and orally administered at a volume of 5 mL / kg. One hour later, the pain threshold was measured using von Frey filament.
  • compounds 2, 15, 17 and 18 showed a significant increase in pain threshold at doses of 50 mg / kg or less. That is, it was confirmed that these compounds have an effect of preventing and / or treating pain.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is useful as a therapeutic and / or preventive agent for pain, and pain such as neuropathic pain, trigeminal neuralgia, diabetic pain, postherpetic It has been confirmed that it is useful as a therapeutic and / or preventive agent for neuralgia, neuropathic back pain, HIV-related pain, fibromyalgia, cancer pain, inflammatory pain, and the like. Compound (I) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be administered alone as they are, but it is usually desirable to provide them as various pharmaceutical preparations. These pharmaceutical products are used for animals or humans.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention contains Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient alone or as a mixture with any other active ingredient for treatment. S can.
  • These pharmaceutical preparations are often mixed in the technical field of pharmaceutics by mixing the active ingredient with one or more pharmaceutically acceptable carriers (eg, diluents, solvents, excipients, etc.). Manufactured by any known method.
  • Examples of the dosage form include tablets and injections.
  • tablets suitable for oral administration can be produced using excipients such as lactose, disintegrants such as starch, lubricants such as magnesium stearate, binders such as hydroxypropylcellulose, and the like.
  • an injection suitable for parenteral administration can be produced using a diluent or a solvent such as a salt solution, a glucose solution or a mixed solution of a salt water and a glucose solution.
  • a diluent or a solvent such as a salt solution, a glucose solution or a mixed solution of a salt water and a glucose solution.
  • the dose and number of doses of Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof vary depending on the administration mode, patient age, body weight, nature or severity of symptoms to be treated, etc. In the case of normal P, administration is once or several times a day within the range of 0.01 to 1000 mg, preferably 0.05 to OOmg per adult. In the case of parenteral administration such as intravenous administration, administer 0.001 ⁇ ;! OOOmg, preferably ⁇ O.01 ⁇ ;! OOmg per adult, once or several times. However, the dose and the number of doses vary depending on the various conditions described above.
  • the title compound 10 was obtained in the same manner as in Example 9 using a THF solution of acetylmagnesium bromide instead of a THF solution of phenylmagnesium bromide (15.0 mg, 0.045 mmol, yield 17%).
  • Example 15 The compound 15 obtained in Example 15 was used in place of the compound 2, and the title compound 16 was obtained in the same manner as in Example 8 (51.0 mg, 0.130 mmol, yield 81%).
  • 6-Aminobrimidine 1 Powerful 1-propyl rubonate 6 Kuroguchiichi 4-Aminopyrimidine (2.00 g, 15.4 mmol), Palladium acetate (361 mg, 1.61 mmol), 1,3-Bisinopheninorephosphino) pronozino (6 «5 l mg, 1.52 mmol) Ne, u, 'A mixture of potassium ash (2.55 g, 18.5 mmol), n-propanol (45 mL) and DMF (15 mL) was stirred at 90 ° C under a carbon monoxide atmosphere.

Description

明 細 書
縮環複素環誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分として 含有するカンナビノイド 2型 (CB2)受容体調節剤、 CB2受容体調節作用を有し、疼 痛の治療および/または予防剤などとして有用な縮環複素環誘導体またはその薬 学的に許容される塩に関する。
背景技術
[0002] カンナビノイドは、マリファナの生理活性成分として単離された物質であり、制吐作 用、眼内圧低下作用、抗痙攣作用、鎮痛作用、食欲増進作用、気管支拡張作用、 抗喘息作用、抗炎症作用、抗不安作用、鎮静作用、向精神作用などを持つ。
カンナビノイド受容体には、 1型（CB1)受容体 [ネイチヤー（Nature)、第 346巻、 ρ·5 61 (1990年）]および 2型（CB2)受容体の 2つのサブタイプの存在が知られている。
[0003] CB1受容体は、主に脳などの中枢神経に分布しており、カンナビノイドの鎮静作用 、向精神作用などの中枢作用は CB1受容体を介していると考えられている。さらに C B1受容体は脊髄後角、後根神経節細胞（DRG)など、侵害受容の情報伝達を担う 組織での分布も認められることから [ニューロサイエンス（Neuroscience)、第 92巻、 p. l 171 (1999年），モレキュラー'アンド'セルラー'ニューロサイエンス（Molecular and cell ular neurosciences)、第 15巻、 ρ·510 (2000年）]、カンナビノイドの鎮痛作用は CBl受 容体を介して!/、ると考えられて!/、た。
[0004] 一方、 CB2受容体は、脾臓、リンパ節および白血球、 B細胞、 T細胞、マクロファー ジ、肥満細胞などでの分布が確認されている。血球系細胞を含む、主に免疫系の組 織や細胞での分布が多いことから、カンナビノイドの抗喘息作用、抗炎症作用は CB 2受容体を介していると考えられている [ネイチヤー（Nature)、第 365巻、 ρ·61 (1993年 J；プ、リティッシュ 'シヤーナノレ'オフ、、'ファーマコロシー (British Journal of Pharmacolog y)、第 139巻、 p.775 (2003年）]。また、 CB2受容体選択的作動剤が末梢性 [ペイン (P ain)、第 93巻、 ρ·239 (2001年）；プロシーデイングス'ォブ 'ザ'ナショナル 'アカデミー · ォブ .サイエンス .ォブ .ザ .ュナイティッド .ステーッ ·ォブ ·アメリカ（Proceedings of the National Academy of science of the United States of America)、 春、 .3093 (2
005年）]、および中枢性 [ョ一口ビアン 'ジャーナル'ォブ 'ニューロサイエンス（Europe an Journal of Neuroscience)、第 17巻、 ρ·2750 (2003年）；ョ一口ビアン 'ジャーナル'ォ ブ'ニューロサイエンス（European Journal of Neuroscience)、第 22巻、 ρ·371 (2005年） ；ョ一口ピアン'ジヤーナノレ'オフ、、'ニューロサイエンス (European Journal of Neuroscie nce)、第 23巻、 ρ· 1530 (2006年）]に鎮痛作用を示すことが報告され、カンナビノイドの 鎮痛作用は CB2受容体も介していることが明らかにされた。さらに最近になって CB2 受容体を介した作用としては、抗搔痒作用（WO2002/065997 ;WO2003/035109 ;WO 2003/070277 ;WO2006/046778)、破骨細胞の増加'活動抑制作用 [プロシーディン ダス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·ァカデミ一'ォブ ·サイエンス ·ォブ ·ザ ·ュナイティッド ·ステ 一ッ* プ ·ノ'メリ力 (Proceedings of the National Academy of Science or tne United S tates of America)、第 103巻、 ρ·696 (2006年）]なども報告されている。
上記のようにカンナビノイド受容体の機能の解明が進むにつれ、カンナビノイド受容 体の機能調節剤のうち、 CB1受容体を介した作用、即ち鎮静 ·向精神などの中枢性 の作用を有しない薬物は、カンナビノイド特有の副作用を伴わない優れた薬物として 期待された。即ち、 CB2受容体選択的調節剤 (modulator)は、カンナビノイド特有の 副作用を伴わず、 CB2受容体が関与する各種疾患の治療および/または予防剤と して有用であると期待されている。中でも CB2選択的作動薬 (agonist)は、例えば、 疼痛 (例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛、帯状疱疹後神経痛、神 経因性腰痛、 HIV関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症性疼痛、急性痛、慢性痛、 術後痛、抜歯後急性疼痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、心因性疼痛、月経痛など） 、偏頭痛、搔痒、炎症、アレルギー、免疫不全、自己免疫疾患、慢性関節リウマチ、 変形性関節症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、多発性硬化症、喘息 (気道炎症 性細胞浸潤、気道過敏性亢進、気管支収縮、粘液分泌亢進など）、慢性閉塞性肺疾 患、肺気腫、肺線維症、咳嗽、アレルギー性鼻炎、皮膚炎、アトピー性皮膚炎、動脈 硬化、緑内障、食欲不振、骨粗鬆症などの治療および/または予防剤として期待さ れている。 [0006] CB2受容体調節剤としては、例えばインドール誘導体、ベンズイミダゾール誘導体 、スルホンアミド誘導体、チアジン誘導体、ピリミジン誘導体、ィミン誘導体、ピリドン誘 導体など多数の化合物が知られている (例えば、非特許文献 1、特許文献 1、 2およ び 3など参照）。さらに、 4位に力ルバモイル基を有するイミダゾール誘導体も知られて いる（特許文献 4参照）。
[0007] 一方、イミダゾピリジン誘導体として、 7位にァリールアミノを有するイミダゾ [1 , 2— a ]ピリジン誘導体（特許文献 5、 6および 7参照）、 2位または 3位にァリールを有するィ ミダゾ [1 , 2— a]ピリジン誘導体（特許文献 8および 11参照）などが知られている。ま た、 3位にアミノアルキルを有するイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン誘導体（特許文献 9およ び 10参照）、 3位にァラルキルを有するイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン誘導体（特許文献 1 2〜； 14参照）、さらに 3位にアルキルを有するイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン誘導体（特許 文献 15参照）、などが知られている。そして、 3位にシクロアルキルアミ入またはァラ ルキルアミノを有するイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン誘導体（特許文献 16参照）、 3位にァ ラルキル、またはァロイルを有するイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン誘導体（特許文献 17参 照）が知られている。
特許文献 1：国際公開第 2004/035548号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 2006/051704号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 2006/046778号パンフレット
特許文献 4：国際公開第 2001/58869号パンフレット
特許文献 5：米国特許出願公開第 2006/030610号明細書
特許文献 6：米国特許出願公開第 2005/054701号明細書
特許文献 7：米国特許出願公開第 2005/049419号明細書
特許文献 8：国際公開第 2002/066478号パンフレット
特許文献 9：米国特許出願公開 2005/0239822号明細書
特許文献 10：米国特許出願公開 2005/0239823号明細書
特許文献 11：国際公開第 2002/066477号パンフレット
特許文献 12 :米国特許 5420138号明細書
特許文献 13：米国特許 5650414号明細書 特許文献 14：米国特許 5691347号明細書
特許文献 15：米国特許出願公開 2006/0281750号明細書
特許文献 16：国際公開第 2006/094235号パンフレット
特許文献 17：米国特許出願公開 2006/0148801号明細書
非特許文献 1：「エキスパート ·オピニオン ·オン ·セラピューティック 'パテンッ（Expert Opin. Ther. Patents.)」、 2004年、第 14巻、 p.1435
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0008] 本発明の目的は、縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成 分として含有する CB2受容体調節剤、 CB2受容体作動剤などを提供することにある 。また別の目的は、 CB2受容体調節作用を有し、例えば CB2受容体作動剤、疼痛 の治療および/または予防剤などとして有用な新規な縮環複素環誘導体またはその 薬学的に許容される塩を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0009] 本発明は、以下の（1)〜（22)に関する。
(1) 一般式 (I)
[0010] [化 1]
[0011] {式中、 R1は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい 低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよ V、脂肪族複素環基、または置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキルを表し、
R2は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいァリール 、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪 族複素環基を表し、 R3は、 (i) C ( = Z) R4 [式中、 R4は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基 を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換 基を有していてもよいァラルキル、置換基を有していてもよいァリール、置換基を有し てレ、てもよ!/、芳香族複素環基、または置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族複素環基を 表し、 Zは酸素原子または硫黄原子を表す]、 (ii) C ( = Z) NR 6 [式中、 R5および R6は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置 換基を有して!/、てもよ!/、低級アルケニル、置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル、 置換基を有していてもよいァラルキル、置換基を有していてもよいァリール、置換基を 有して!/、てもよ!/、芳香族複素環基または置換基を有してレ、てもよ!/、脂肪族複素環基 を表すか、または R5と R6が隣接する窒素原子と一緒になつて置換基を有して!/、ても よい含窒素複素環基を形成し、 Zは前記と同義である]、または、（iii)—NR7R8 [式中 、 R7および R8は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級ァ ルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいァラノレ キル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、 C ( = 0) R9 (式中、 R9は置換 基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいァリール、または置 換基を有して!/、てもよ!/、芳香族複素環基を表す)、― C ( = O) NR10RU (式中、 R1()お よび R11は同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級ァ ルキルを表す）、 - SO R12 (式中、 R12は置換基を有していてもよい低級アルキル、
2
置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール、または置換基を有して!/、てもよ!/、芳香族複素環 基を表す）、または— SO NR13R14 (式中、 R13および R14は同一または異なって、水
2
素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいァリー ル、または置換基を有して!/、てもよ!/、芳香族複素環基を表す)を表す]を表し、 nは、；!〜 3の整数を表し、
Wは窒素原子または C— R15 (式中、 R15は水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを 表す） }で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(2) R1が置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキルまたは置換基を有して!/、てもよ!/ヽ シクロアルキルである（1)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される (3) R1が置換基を有していてもよい 3級の低級アルキル、または置換基を有してい てもよい 3級のシクロアルキルである（1)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的 に許容される塩。
(4) R1が置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキルである（1)記載の縮環複素環誘 導体またはその薬学的に許容される塩。
(5) R1が tert—ブチルである（1)記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許 容される塩。
(6) R3がー C ( = Z) R4a (式中、 R4aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換 基を有して!/、てもよ!/、ァリール、または置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族複素環基を 表し、 Zは前記と同義である）、または— C ( = Z) NR¾6 (式中、 R5、 R6、および Zはそ れぞれ前記と同義である）である（1)〜（5)の!/、ずれかに記載の縮環複素環誘導体 またはその薬学的に許容される塩。
(7) R3がー C ( = Z) NR5R6 (式中、 R5、 R6、および Zはそれぞれ前記と同義である） である（1)〜（5)の!/、ずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容さ しな塩。
(8) R3がー C ( = Z) NR5aR6a (式中、 R5aおよび R6aは同一または異なって水素原子、 または置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキルを表すか、または R5aと R6 隣接する 窒素原子と一緒になつて置換基を有して!/、てもよ!/、含窒素複素環基を形成する）で あるひ）〜（5)の!/、ずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容され る塩。
(9) Zが酸素原子である（1)〜（8)の!/、ずれかに記載の縮環複素環誘導体または その薬学的に許容される塩。
(10) nが 1である（1)〜（9)の!/、ずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬 学的に許容される塩。
(11) R2が置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族複素環基である（1)〜（； 10)の!/、ずれ かに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
(12) Wが窒素原子である（1)〜（； 11)の!/、ずれかに記載の縮環複素環誘導体また はその薬学的に許容される塩。 (13) Wが CHである（1)〜（； 11)の!/、ずれかに記載の縮環複素環誘導体またはそ の薬学的に許容される塩。
(14) (1)〜（； 13)の!/ヽずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許 容される塩を有効成分として含有する CB2受容体調節剤。
(15) 調節剤が作動剤である（14)記載の剤。
(16) (1)〜（； 13)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許 容される塩を有効成分として含有する疼痛の治療および/または予防剤。
(17) (1)〜（； 13)の!/、ずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許 容される塩の有効量を投与することを特徴とする CB2受容体調節方法。
(18) CB2受容体調節が CB2受容体作動である（17)記載の方法。
(19) (1)〜（； 13)のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許 容される塩の有効量を投与することを特徴とする疼痛の治療および/または予防方 法。
(20) CB2受容体調節剤の製造のための（1)〜（； 13)の!/、ずれかに記載の縮環複 素環誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
(21) 調節剤が作動剤である（20)記載の使用。
(22) 疼痛の治療および/または予防剤の製造のための（1)〜（； 13)の!/、ずれかに 記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
発明の効果
[0012] 本発明により、縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を有効成分と して含有する CB2受容体調節剤 (例えば CB2受容体作動剤など)などが提供される 。また、 CB2受容体調節作用を有し、例えば CB2受容体作動剤、疼痛の治療および /または予防剤などとして有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許 容される塩が提供される。
発明を実施するための最良の形態
[0013] 以下、一般式 (I)で表される化合物を化合物（I)という。他の式番号の化合物につ いても同様である。
一般式 (I)の各基の定義において、 低級アルキルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 1〜； 10のアルキルがあ げられ、より具体的にはメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル
、 sec ブチノレ、 tert ブチノレ、ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、へキシノレ、 ヘプチル、ォクチル、ノエル、デシルなどがあげられる。 3級の低級アルキルとしては 例えば tert ブチル、 tert ペンチル、 1 , 1ージメチルブチル、 1 , 1 , 2—トリメチ
[0014] 低級アルケニルとしては、例えば直鎖または分岐状の炭素数 2〜； 10のアルケニル があげられ、より具体的にはビュル、ァリノレ、 1 プロぺニル、ブテュル、ペンテ二ノレ、 へキセニル、ヘプテュル、オタテュル、ノネニル、デセニルなどがあげられる。
シクロアルキルとしては、例えば炭素数 3〜8のシクロアルキルまたは例えば炭素数 4〜8の架橋シクロアルキル、炭素数 3〜8のシクロアルキル力 Sスピロ結合した二環性 または三環性のスピロシクロアルキルなどがあげられ、より具体的にはシクロプロピル 、シクロブチノレ、シクロペンチノレ、シクロへキシノレ、シクロへプチノレ、シクロォクチノレ、 ァダマンチル、ノルァダマンチル、ビシクロ [2· 2. 1]ヘプチル、スピロ [4. 5]デカニ ルなどがあげられる。 3級のシクロアルキルとしては、例えば 1—ァダマンチル、 1—メ チルシクロプロピル、 1ーメチルシクロへキシルなどがあげられる。
[0015] ァラルキルとしては、例えば炭素数 7〜； 16のァラルキルがあげられ、より具体的には ベンジノレ、 フエネチノレ、 フエニノレプロピノレ、 フエニノレブチノレ、 フエニノレペンチノレ、 フエ ニノレへキシノレ、フエニノレへプチノレ、フエニノレオクチノレ、フエニノレノニノレ、フエニノレデシ ノレ、ナフチルメチル、ナフチルェチル、ナフチルプロピル、ナフチルブチル、ナフチ ルペンチル、ナフチルへキシル、アントリルメチル、アントリルェチルなどがあげられる
[0016] ァリールとしては、例えば炭素数 6〜； 14のァリールがあげられ、より具体的にはフエ ル、ナフチル、ァズレニル
脂肪族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性脂肪族複素環基、 3〜8員の 環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む縮環性脂肪族複素環基などがあげられ、より具体的に はアジリジニル、ァゼチジュル、ピロリジニル、ピロリル、ピペリジノ、ピペリジニル、了 ゼノ 二ノレ、 1 , 2, 5, 6—テトラヒドロピリジノレ、イミダゾ、リジニノレ、ピラゾ、リジ二ノレ、ピペラ ジニル、ホモピぺラジュル、ピラゾリニル、ォキシラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒ ドロ一 2H—ビラニル、 5, 6—ジヒドロ一 2H—ビラニル、テトラヒドロチォフエニル、テト ラヒドロー 2H—チォビラニル、ォキサゾリジニル、モノレホリノ、モノレホリニノレ、チォキサ ゾリジニル、チオモルホリニル、 1ーォキソーチオモルホリニル、 1,1ージォキソーチォ モルホリニル、 2H—ォキサゾリル、 2H—チォキサゾリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロ イソインドリル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾイミダゾリジニル、ジヒドロべンゾォキサ ゾリル、ジヒドロベンゾチォキサゾリル、ベンゾジォキソリニル、テトラヒドロキノリル、テト ラヒドロイソキノリル、ジヒドロー 2H—クロマニル、ジォキセパニル、ジヒドロー 1H—ク ロマニル、ジヒドロー 2H—チォクロマニル、ジヒドロー 1H—チォクロマニル、テトラヒド 口キノキサリニル、テトラヒドロキナゾリニル、ジヒドロべンゾジォキサニルなどがあげら れる。
[0017] 芳香族複素環基としては、例えば窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む 5員または 6員の単環性芳香族複素環基、 3〜8員の 環が縮合した二環または三環性で窒素原子、酸素原子および硫黄原子から選ばれ る少なくとも 1個の原子を含む縮環性芳香族複素環基などがあげられ、より具体的に はフリル、チェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ォキサゾリル、イソォキサゾリ ノレ、ォキサジァゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリノレ、テト ラゾリル、ピリジノレ、ピリダジニル、ピリミジェノレ、ピラジュル、トリアジニル、ベンゾフラ ニル、ベンゾチォフエニル、ベンゾォキサゾリル、ベンゾチアゾリル、イソインドリル、ィ ンドリル、インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリァゾリル、ォキサゾロピリミジニル 、チアゾロピリミジニル、ピロ口ピリジニル、ピロ口ピリミジニル、イミダゾピリジニル、プリ ニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジュル、キナゾリニル、キノキサ リニル、ナフチリジニルなどがあげられる。
[0018] 隣接する窒素原子と一緒になつて形成される含窒素複素環基としては、例えば少 なくとも 1個の窒素原子を含む 5員または 6員の単環性複素環基 (該単環性複素環基 は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい）、 3〜8員の環が 縮合した二環または三環性で少なくとも 1個の窒素原子を含む縮環性複素環基 (該 縮環性複素環基は、他の窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含んでいてもよい） などがあげられ、より具体的にはアジリジニル、ァゼチジュル、ピロリジニル、ピペリジ ノ、ァゼパニル、ピロリル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリル、ビラゾリジニル、 ピラゾリニノレ、ピラゾリル、ピぺラジュノレ、ホモピぺラジュノレ、ォキサゾリジニノレ、 2H- ォキサゾリル、チォキサゾリジニル、 2H—チォキサゾリル、モルホリノ、チオモルホリニ ル、 1ーォキソーチオモルホリニル、 1、 1 ジォキソーチオモルホリニル、ジヒドロイン ドリル、ジヒドロイソインドリル、インドリル、イソインドリル、テトラヒドロキノリル、テトラヒド 口イソキノリル、ジヒドロべンゾォキサゾリル、ジヒドロベンゾチォキサゾリル、ベンゾイミ ダゾリジニル、ベンゾイミダゾリル、ジヒドロインダゾリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリ ノレ、ピロ口ピリジニル、ピロ口ピリミジニノレ、イミダゾピリジニル、プリニルなどがあげられ
ハロゲンはフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子の各原子を意味する。 スルファニルは SHを意味する。
置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキル、置換基を有してレ、てもよ!/、3級の低級ァ ルキルおよび置換基を有していてもよい低級アルケニルにおける置換基としては、同 一または異なって、例えば置換数 1〜3の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シァノ、カルボキシ、力ルバモイル、 C
3 シクロアルキル、脂肪族複素環基、芳香族複素環基、
8
c アルコキシ、 c シクロアルコキシ、 c ァリールォキシ、 C ァラルキル
1 - 10 3-8 6- 14 7- 16 ォキシ、 C アルカノィルォキシ、 C ァロイルォキシ、
2- 11 7- 15
C アルキルスルファニル、
1 - 10
NRXRY (式中、 Rxおよび RYは同一または異なって、水素原子、 C アルキノレ
1 - 10
、c シクロアルキル、 c ァリール、芳香族複素環基、 c ァラルキル、 c ァ
3-8 6- 14 7- 16 2— 11 ルカノィル、 C ァロイノレ、 C ァノレコキシカノレポ二ノレまたは C ァラルキルォキ
7- 15 1— 10 7- 16 シカルボニルを表す）、
C アルカノィル、 C ァロイル、 C アルコキシカルボニル、 C ァリーノレ
2- 11 7- 15 1— 10 6- 14 ォキシカルボニル、 C アルキル力ルバモイルおよびジ C アルキル力ルバモイ ノレ
力 なる群から選ばれる置換基があげられる。
[0020] 置換基を有してレ、てもよ!/、ァラルキル、置換基を有してレ、てもよ!/、ァリールおよび置 換基を有していてもよい芳香族複素環基における置換基としては、同一または異な つて例えば置換数 1〜 3の、
ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シァノ、カルボキシ、力ルバモイル、 C アルキル、トリフルォロメチル、 C シクロアルキル、 C ァリール、脂肪族複素 c アルコキシ、 c シクロアルコキシ、 c ァリールォキシ、 C ァラルキル
1 10 3-8 6- 14 7- 16 ォキシ、 C アルカノィルォキシ、 C ァロイルォキシ、
2- 11 7- 15
C アルキルスルファニル、
1 10
NRXRY (式中、 Rxおよび RYは、それぞれ前記と同義である）、
C アルカノィル、 C ァロイル、 C アルコキシカルボニル、 C ァリーノレ
2- 11 7- 15 1— 10 6- 14 ォキシカルボニル、 C アルキル力ルバモイル、およびジ C アルキル力ルバモイ
1 10 1— 10
ノレ、
力 なる群から選ばれる置換基があげられる。
[0021] 置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル、置換基を有して!/、てもよ!/、3級のシクロ アルキル、置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族複素環基および隣接する窒素原子と一 緒になって形成される、置換基を有していてもよい含窒素複素環基における置換基 としては、同一または異なって、例えば置換数 1〜3の、
ォキソ、ハロゲン、ヒドロキシ、スルファニル、ニトロ、シァノ、カルボキシ、カルバモ ィル、 C ァノレキル、トリフノレオロメチノレ、 C シクロアルキル、 C ァリール、脂肪 c アルコキシ、 c シクロアルコキシ、 c ァリールォキシ、 C ァラルキル
1 10 3-8 6- 14 7- 16 ォキシ、 C アルカノィルォキシ、 C ァロイルォキシ、
2- 11 7- 15
C アルキルスルファニル、
1 10
NRXRY (式中、 RXおよび RYはそれぞれ前記と同義である）、
C アルカノィル、 C ァロイル、 C アルコキシカルボニル、 C ァリーノレ
2— 11 7- 15 1 - 10 6- 14 ォキシカルボニル、 C アルキル力ルバモイル、およびジ C アルキル力ルバモイ
1 10 1— 10
ル、
からなる群から選ばれる置換基があげられる。
[0022] ここで示した C アルキルならびに C アルコキシ、 C アルカノィルォキシ、 C
1— 10 1— 10 2- 11
アルキルスルファニル、 C アルカノィル、 C アルコキシカルボニル、 C
1— 10 2- 11 1— 10 1— 10 アルキル力ルバモイルおよびジ C アルキル力ルバモイルの C アルキル部分と
1 10 1— 10
しては、例えば前記低級アルキルの例示であげた基が例示される。ジ C アルキル
1 10 力ルバモイルにおける 2つの C アルキルは同一でも異なっていてもよい。
の例示であげた基が例示される c
[0024] C ァラルキルならひに C
7- 16 7- 16 7 - 16
ルポ二ルのァラルキル部分としては、例えば前記ァラルキルの例示であげた基が例 示される。
脂肪族複素環基および芳香族複素環基は、それぞれ例えば前記脂肪族複素環基 および前記芳香族複素環基の例示であげた基が例示され、ハロゲンは、前記ハロゲ ンと同義である。
[0025] 化合物（I)の各基において、
R1としては、例えばハロゲン、ヒドロキシおよび C アルコキシからなる群力、ら選ばれ
1 10
る 1〜3個の置換基を有していてもよい低級アルキルが好ましい。より具体的には、例 えば、メチノレ、ェチル、プロピノレ、 2—プロピル、ブチル、 2—ブチル、 tert ブチル、 ペンチル、 2 ペンチル、 3 ペンチル、 1 , 1ージメチルプロピル、へキシル、 2 へ キシル、 3 へキシル、 3 メチルー 3 ペンチル、 2 メチルー 2 ペンチル、 3 メ チルー 3 へキシル、 2 メチルー 2 へキシル、 3 ェチルー 3 へキシルなどが好 ましぐ tert ブチル、 1 , 1ージメチルプロピル、 3—メチルー 3—ペンチル、 2—メチ ルー 2 ペンチル、 3 メチルー 3 へキシル、 2 メチルー 2 へキシル、 3 ェチ ルー 3—へキシルなどの 4級炭素を有する C アルキル基が好ましぐ tert ブチ
1 10
ノレ、 1 , 1ージメチルプロピルなどがより好ましぐ tert ブチルなどがさらに好ましい。
R2としては、例えばシクロアルキル、脂肪族複素環基などが好ましい。該シクロアルキ ルとしては、例えばシクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルなどが好ましく、 シクロへキシルなどがより好ましい。該脂肪族複素環基としては、例えばテトラヒドロフ ラニノレ、テトラヒドロチォフエニル、テトラヒドロ一 2H—ビラニル、テトラヒドロ一 2H—チ ォピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、 5, 6 ジヒドロー 2H ビラニル、ジォ キセパニルなどが好ましぐテトラヒドロー 2H—ビラニルなどがより好ましい。これらシ クロアルキルおよび脂肪族複素環基は 1〜3個の置換基を有していてもよぐ該置換 基としては、例えばシァノ、ハロゲン、ヒドロキシ、 C アルコキシ、 C アルキル、
1— 10 1— 10
ォキソなどが好ましぐシァ入フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、メトキ シ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、メチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、 ォキソなどがより好ましぐシァ入フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、ヒドロキシ、メト キシ、メチル、ォキソなどがさらに好ましい。
nは、例えば 1または 2であることが好ましぐ 1であることがより好ましい。
[0026] 化合物（I)の薬学的に許容される塩は、例えば薬学的に許容される酸付加塩、金 属塩、アンモニゥム塩、有機アミン付加塩、アミノ酸付加塩などを包含する。化合物（I )の薬学的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硝酸塩、 硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、酢酸塩、シユウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、 クェン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩などの有機酸塩などがあげられ、薬学 的に許容される金属塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属 塩、マグネシウム塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、亜鉛 塩などがあげられ、薬学的に許容されるアンモニゥム塩としては、例えばアンモニゥム 、テトラメチルアンモニゥムなどの塩があげられ、薬学的に許容される有機アミン付加 塩としては、例えばモルホリン、ピぺリジンなどの付加塩があげられ、薬学的に許容さ れるアミノ酸付加塩としては、例えばリジン、グリシン、フエ二ルァラニン、ァスパラギン 酸、グルタミン酸などの付加塩があげられる。
[0027] 次に化合物 (I)の製造法につ!/、て説明する。 なお、以下に示す製造法において、定義した基が該製造法の条件下で変化するか 、または該製造法を実施するのに不適切な場合、有機合成化学で常用される保護基 の導入および除去方法 [例えば、プロテクティブ ·グループス ·イン ·オーガニック ·シ ンセシス^ 3版 (Protective Groups in Organic Synthesis, third edition)、グリーン (T. W. Greene)著、 John Wiley & Sons Inc. (1999年）などに記載の方法]などを用いるこ とにより、 目的化合物を製造することができる。また、必要に応じて置換基導入などの 反応工程の順序を変えることもできる。
[0028] 化合物（I)は、以下の工程に従!/、製造すること力 Sできる。
製造法 1
化合物（I)のうち、 R3が— C ( = 0) NR 6 (式中、 R5および R6はそれぞれ前記と同 義である）である化合物（la)、 が— C ( = O) R4 (式中、 R4は前記と同義である）であ る化合物（Ib)、 R3が— NHR7である化合物（Ic)、および R3が— NR7R8である化合物 (Id)は、以下の工程に従って製造することができる。
[0029] [化 2]
(式中、 2および Y3は、それぞれ独立して、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原 子を表 R2、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R10, nおよび Wはそれぞれ前記と同義であ り、 R2°は C アルキルまたは C ァラルキルを表し、 M1は MgBr、 MgCl、 Liなど
1 10 7- 16
の金属基を表す）
工程 1
化合物 (III)は、化合物 (II)を、溶媒中、一酸化炭素雰囲気下で、好ましくは 1当量 〜大過剰量の R2°OH (式中、 R2°は前記と同義である）および好ましくは 1〜； !OOmol %のパラジウム触媒の存在下、必要により好ましく;!〜 100mol%の触媒配位子およ び/または好ましくは 1〜； 10当量の塩基の存在下、— 20°Cと用いる溶媒の沸点の間 の温度で、常圧または加圧下で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造すること ができる。 [0031] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、リン酸カリウム、水酸化カリウム、トリェチルァミン 、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリジン、 1 , 8—ジァザビシクロ
[5. 4. 0]— 7—ゥンデセン（DBU)、酢酸カリウム、酢酸ナトリウムなどがあげられる。 ノ ラジウム触媒としては、例えば酢酸パラジウム、テトラキス（トリフエュルホスフィン)パ ラジウムなどがあげられる。触媒配位子としては、例えばトリフエニルホスフィン、 1 , 1 ' —ビス（ジフエニノレホスフイノ）フエ口セン、 1 , 3—ビス（ジフエニノレホスフイノ）プロパン などがあげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロ口 ェタン、トルエン、酢酸ェチル、ァセトニトリノレ、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン（ THF)、 1 , 2—ジメトキシェタン（DME)、 1 , 4—ジォキサン、 N, N—ジメチルホルム アミド（DMF)、 N, N—ジメチルァセトアミド（DMA)、 N—メチルピロリドン（NMP)、 水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
[0032] 化合物（II)および R2°OHは、それぞれ市販品として得ることができる。
工程 2
化合物（IV)は、化合物（III)を用いて、例えばプロテクティブ ·グループス 'イン 'ォ 一力ニック 'シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、グリーン (T. W. Gr eene)著、ジョン'ワイリー 'アンド'サンズ'インコーポレイテッド（John Wiley & Sons Inc .) (1981年）などに記載の保護基の除去方法に準じた方法により製造することができ
[0033] 例えば、 R2°がメチルまたはェチルである場合、化合物（IV)は、化合物（III)を、水 を含む溶媒中、好ましくは 1当量〜大過剰量の塩基で、 0°C〜用いる溶媒の沸点の 間の温度で、 5分間〜 72時間処理することにより製造することができる。
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあげ られる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、 THF、 1 , 4ージ ォキサン、 DME、トルエン、ジクロロメタン、 DMFなどがあげられ、これらと水との混 合溶媒が利用できる。
[0034] また、例えば R2°が tert—ブチルである場合、化合物（IV)は、化合物（III)を、無溶 媒でまたは溶媒中、 1当量〜大過剰量の酸で、— 30°Cと 100°Cの間の温度で、 5分 間〜 72時間処理することにより製造することができる。 酸としては、例えば塩酸、硫酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸などがあげられ る。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、 THF、 1 , 4 ジォキ サン、 DME、トルエン、酢酸ェチル、ジクロロメタン、 DMF、水などがあげられ、これ らは単独でまたは混合して用いられる。
工程 3
化合物 ）は、化合物（IV)を、無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは 1〜30当量の 縮合剤の存在下、必要により好ましくは 1〜30当量の添加剤の存在下、好ましくは 1 〜30当量の HNR¾6 (式中、 R5および R6はそれぞれ前記と同義である）と、 30°C と 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することができる。
[0035] 縮合剤としては、例えばジシクロへキシルカルポジイミド（DCC)、ジイソプロピル力 ルポジイミド、 N— (3—ジメチルァミノプロピル） N'—ェチルカルポジイミド（EDC) 、 EDC塩酸塩などがあげられる。添加剤としては、例えば 1—ヒドロキシベンゾトリァゾ 一ル水和物、トリエチルァミン、 4ージメチルァミノピリジン（DMAP)などがあげられ、 これらは単独でまたは混合して用いられる。溶媒としては、例えばァセトニトリル、ジク ロロメタン、 1 , 2—ジクロロェタン、クロ口ホルム、 DME、 DMF、 DMA, 1 , 4—ジォキ サン、 THF、ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ベンゼン、トルエン、キシ レン、ピリジン、 NMP、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる 工程 4
化合物（la)は、化合物 (XV)を、好ましくは 0. ；!〜 10当量の化合物 (V)と、無溶媒 でまたは溶媒中、 0°Cと 300°Cの間で、必要により好ましくは 1〜； 10当量の適当な塩 基の存在下、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することができる。
[0036] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナ トリウム、水酸化カリウム、水酸化カリウム、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルアミ ン、 N メチルモルホリン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。溶媒としては、例えばメ タノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、 DMF、 DMA, NMP、ァセトニトリ ノレ、ジェチルエーテル、 THF、 DME、 1 , 4 ジォキサン、ジメチルスルホキシド（D MSO)などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 [0037] 化合物 (XV)は、市販品として得られる力、、または後記の製造法 3記載の方法など により得ることカでさる。
工程 5
化合物 (VI)は、化合物（II)および化合物 (XV)を用い、上記工程 4と同様の方法 により製造することカでさる。
工程 6
化合物 (VII)は、化合物 (VI)を用い、上記工程 1と同様の方法により製造すること ができる。
工程 7
化合物 (VII)はまた、化合物（III)を用い、上記工程 4と同様の方法により製造する ことあでさる。
工程 8
化合物 (VIII)は、化合物 (VII)を用い、上記工程 2と同様の方法により製造するこ と力 Sできる。
工程 9
化合物（la)は、化合物 (VIII)を用い、上記工程 3と同様の方法により製造すること もできる。
工程 10
化合物（IX)は、化合物（II)を、溶媒中、好ましくは l〜100mol%の触媒および好 ましくは 1〜 1 OOmol%の触媒配位子の存在下、必要より好ましくは 1〜； 10当量の塩 基および添加剤を加え、好ましくは 1〜； 10当量のシァノ化剤を、 0°Cと用いる溶媒の 沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することができる。
[0038] 触媒としては、例えば酢酸パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム およびそのクロ口ホルム付加物、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウムなどが あげられる。触媒配位子としては、例えばトリブチルホスフィン、 1 , 1 '—ビス（ジフエ二 ルホスフイノ）フエ口セン（DPPF)などがあげられる。塩基としては、例えば炭酸力リウ ム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、テトラメチルエチレンジァミン (TMEDA)、ピ リジン、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 DBU、 DMAPなどがあげられ る。添加剤としては、例えばヨウ化銅 (1)、ヨウ化カリウム、亜鉛粉末、塩化鉄 (III)など があげられる。シァノ化剤としては、例えばシアン化銅 (1)、シアン化ナトリウム、シアン 化カリウム、テトラプチルアンモニゥムシアニド、シアン化亜鉛、シアン化カリウム銅（I) 、トリメチルシリルシアニドなどがあげられる。溶媒としては、例えば THF、 DME、 1 , 4 ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、 DMSO、トルエンなどがあげられ、これらは 単独でまたは混合して用いられる。
工程 11
化合物 (X)は、化合物（IX)を用い、上記工程 4と同様の方法により製造することが できる。
工程 12
化合物 (VIII)は、化合物 (X)を、溶媒中、好ましくは 1当量〜大過剰量の塩基の存 在下、または、好ましくは触媒量〜大過剰量の酸の存在下、 0°C〜用いる溶媒の沸 点の間の温度で、加水分解を行うことにより、 5分間〜 72時間反応させることにより製 造すること力 Sでさる。
[0039] 塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムなどがあげ られる。
酸としては、例えば塩酸、硫酸、酢酸、トリフルォロ酢酸、メタンスルホン酸などがあ げられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、プロパノール、 THF、 1 , 4 ジォキ サン、 DME、トルエン、ジクロロメタン、 DMFなどがあげられ、これらは単独でまたは 混合して用いられる。
工程 13
化合物（lb)は、化合物（X)を、好ましくは 1〜； 10当量の I^M1 (式中、 R4および M1 はそれぞれ前記と同義である）と、溶媒中、—90°Cと用いる溶媒の沸点の間の温度 で、 5分間〜 72時間反応させ、次いで必要に応じて過剰量の酸の存在下、加水分 角早を fiうことにより製造すること力できる。
[0040] 酸としては、例えば塩酸、硫酸などがあげられる。溶媒としては、例えばジェチルェ ーテノレ、 THF、 1 , 4 ジォキサン、 DME、トノレェン、へキサンなどがあげられ、これ らは単独でまたは混合して用いられる。
工程 14
化合物 (XII)は、化合物（II)を用いて、例えば国際公開第 2006/040520号明細書 などに記載の方法に従って製造できる。
[0041] 例えば化合物 (XII)は、 1当量〜大過剰量の化合物 (XI)を、無溶媒でまたは溶媒 中、必要により好ましくは、；!〜 20当量の塩基の存在下、必要により封緘などの密閉 容器を用い、更に必要によりマイクロウエーヴ反応装置を用い、室温と 250°Cの間の 温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することができる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素 ナトリウム、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリン、ピリ ジン、 DBUなどがあげられる。
[0042] 溶媒としては、例えば THF、 1 , 2—ジメトキシェタン（DME)、ベンゼン、トルエン、 キシレン、 1 , 4—ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、水などがあげられ、これらは単 独でまたは混合して用いられる。
工程 15
化合物（Ic)は、化合物 (XII)および化合物 (XV)を用い、上記工程 4と同様の方法 により製造することカでさる。
工程 16
化合物（Id)は、化合物（Ic)を好ましくは 1〜20当量の化合物 (XIII)と、溶媒中、必 要により好ましくは 1〜20当量の塩基の存在下、—10°Cと用いる溶媒の沸点の間の 温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより得ること力 Sできる。
[0043] 化合物 (XIII)は、市販品として、または公知の方法 [例えば、新実験化学講座、第
4版、 14巻、 ρ· 1106、 1120、丸善株式会社（1977年）など]もしくはそれらに準じた方法 により得ることカ出来る。
塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カリウム 、水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、カリウム
tert—ブトキシド、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N—メチルモルホリ ン、 N—メチルビペリジン、ピリジン、 DBU、 4ージメチルァミノピリジンなどがあげられ 、これらは単独でまたは混合して用いることができる。溶媒としては、例えばメタノール 、エタノーノレ、ジクロロメタン、クロロホノレム、 1 , 2—ジクロロェタン、トノレェン、キシレン 、酢酸ェチノレ、ァセトニトリノレ、ジェチノレエーテノレ、 THF、 DME、 1 , 4 ジォキサン、 DMF, DMA, NMP、 DMSO、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独でまたは 混合して用いられる。
[0044] また、 R8がー CONHR1()である化合物（Id)は、化合物（Ic)を好ましくは、；!〜 10当 量の化合物 (XIV)と、無溶媒でまたは溶媒中、 30°Cと用いる溶媒の沸点の間の 温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより得ることもできる。
化合物 (XIV)は市販品として、または公知の方法 [例えば実験化学講座、第 4版、 2 0巻、 ρ· 304、 p. 360、丸善株式会社（1992年）]もしくはそれらに準じた方法により得る こと力 Sでさる。
[0045] 溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2- ジクロロェタン、トルエン、キシレン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、 THF、 DME、 1 , 4—ジォキサン、 DMF, DMA, NMP、 DMSO、ピリジン、水など があげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法 2
化合物（I)のうち、 R3が— C ( = S) NR5R6である化合物（Ie)、および が C ( = S ) R4である（If)は、以下の工程に従い製造することができる。
[0046] [化 3]
[0047] (式中、 R2、 R4、 R5、 R6、 Wおよび nはそれぞれ前記と同義である）
化合物（Ie)、または（If)は、製造法 1で得られる化合物（la)、または (lb)を、溶媒 中、好ましくは 1〜； 10当量の例えば五硫化二リン、ローソン試薬などの適当な硫化剤 で、必要により好ましくは 0. ；!〜 10当量の塩基の存在下、— 10°Cと用いる溶媒の沸 点の間の温度で、それぞれ、 5分間〜 72時間処理することにより製造することができ
[0048] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、 N— メチルモルホリン、 DBU、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリ ゥムなどがあげられる。溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、ジェチノレ エーテル、 THF、 1 , 4—ジォキサン、 DME、トルエン、キシレン、へキサン、ピリジン 、水などがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。
製造法 3
化合物 (XV)は以下の工程に従!/、製造すること力 Sできる。
[0049] [化 4]
( XV )
[0050] (式中、 R2、 Y2および nはそれぞれ前記と同義である）
化合物 (XV)は、化合物 (XVI)を、無溶媒でまたは溶媒中、 1〜200当量の、好ま しくは 1〜5当量のハロゲン化剤と、— 30°Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間 反応させることにより製造すること力 Sでさる。
ノ、ロゲン化剤としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素、 N, N, N, N—テトラ一 n—ブチ ルアンモニゥムトリブ口ミド、ピリジニゥムトリブロミドなどがあげられる。溶媒としては、 例えばアセトン、 1 , 4ージォキサン、ァセトニトリル、クロロホノレム、ジクロロメタン、 TH F、 DME、酢酸ェチル、 DMF、酢酸、水などがあげられ、これらは単独でまたは混 合して用いられる。
[0051] 化合物 (XVI)は、市販品として得られる力、、または公知の方法 (例えば、ジャーナ ル 'ォブ ·アメリカン ·ケミカル ·ソサエティ（J. Am. Chem. So ）、第 71巻、 ρ·4141 ( 1949 )など)もしくはそれらに準じて得ることカできる。
製造法 4
化合物 (I)のうち、 R2が窒素原子を介して結合した脂肪族複素環基 R17である化合 物（Ig)は、以下の工程に従!/、製造すること力 Sできる。
[0052] [化 5]
O
-R1 (XVII)
H3C
( XX) ( xxi) ( ig )
[0053] (式中、 Y4は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、 Υ5は塩素原子、臭素原 子、ヨウ素原子、メタンスルホニルォキシ、トリフルォロメタンスルホニルォキシ、または 、 ρ—トルエンスルホニルォキシを表し、 R17は上記 R2のうち、窒素原子を介して結合 する脂肪族複素環基を表し、 R5、 R6、 Wはそれぞれ前記と同義である。
工程 17
化合物 (XVIII)は、市販品として得られる化合物 (XVII)を用い、上記製造法 3と同 様の方法により製造することができる。
工程 18
化合物 (XIX)は、上記製造法 1で得られる化合物 (V)および化合物 (XVIII)を用 い、上記工程 4と同様の方法により製造することができる。
工程 19
化合物 (XX)は、公知の方法 [例えば、実験化学講座、第 5版、 14巻、 p.221、丸善 株式会社 (2005年）など]もしくはそれらに準じた方法により得ることができる。
[0054] 例えば化合物 (XX)は、化合物 (XIX)を、無溶媒でまたは溶媒中、必要により触媒 量〜 30当量の添加剤存在下、 1当量〜大過剰量のホルムアルデヒド源と、室温と用 いる溶媒の沸点の間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することが できる。
溶媒としては、ジクロロェタン、四塩化炭素、トルエン、キシレン、水などがあげられ [0055] 添加剤としては、塩酸、硫酸、酢酸、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素エーテル錯 体などがあげられる。
ホルムアルデヒド源としては、ホルマリン水溶液、パラホルムアルデヒドなどがあげら れる。
工程 20
化合物 (XXI)は、化合物 (XX)を無溶媒でまたは溶媒中、好ましくは 1当量〜大過 剰量のハロゲン化剤または好ましくは 1〜； 10当量のスルホニル化剤で、および/また は必要により好ましくは触媒量〜 10当量の塩基の存在下、— 20°Cと 150°Cの間の 温度で、 5分間〜 72時間処理することにより製造することができる。
[0056] ノ、ロゲン化剤としては、例えばォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン、五塩化リン、三塩 化リン、塩化チォニルなどがあげられる。
スルホニル化剤としては、例えば無水トリフルォロメタンスルホン酸、無水メタンスル ホン酸、塩化メタンスルホニル、塩化 p—トルエンスルホニル、無水 p—トルエンスルホ ン酸などがあげられる。
[0057] 塩基としては、例えばトリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンなどが あげられる。
溶媒としては、例えばジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2—ジクロロェタン、トルエン、 酢酸ェチル、ァセトニトリノレ、ジェチルエーテル、 THF、 DME、ジォキサン、 DMF、 DMA、 NMP、ピリジンなどがあげられ、これらは単独でまたは混合して用いられる。 工程 21
化合物（Ig)は、化合物 (XXI)を好ましくは 1〜； 10当量の化合物 (XXII)と、無溶媒 または溶媒中で、必要により好ましくは 1〜； 10当量のヨウ化ナトリウムもしくはヨウ化力 リウムの存在下、および/または必要により好ましくは 1〜； 10当量の塩基の存在下、 — 20°Cと 150°Cの間の温度で、 5分間〜 72時間反応させることにより製造することが できる。
[0058] 塩基としては、例えば炭酸カリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ナトリウムメト キシド、カリウム tert—ブトキシド、トリエチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、 N —メチルモルホリン、ピリジン、 DBUなどがあげられる。
溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロ口ホルム、 1 , 2 - ジクロロェタン、トノレエン、酢酸ェチノレ、ァセトニトリノレ、ジェチノレエーテノレ、 THF、 D ME、ジォキサン、 DMF、 DMA, NMP、ピリジン、水などがあげられ、これらは単独 でまたは混合して用いられる。
[0059] 化合物（I)における 、 R2または に含まれる官能基の変換は、公知の方法 [例え ば、コンプリへンシブ 'オーガニック 'トランスフォーメーションズ 第 2版（Comprehensi ve Organic Transrormations 2ηα edition)、 R. C.フロック (LarocK) 、 Vch Venagsge sellschaft Mbh ( 1999年）などに記載の方法]でまたはそれらに準じて行うこともできる
[0060] 上記各製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される 分離精製法、例えば、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィ 一などに付して単離精製することができる。また、中間体においては特に精製するこ となく次の反応に供することも可能である。
化合物（I)の中には、幾何異性体、光学異性体などの立体異性体、互変異性体な どが存在し得るものもある力 s、本発明は、これらを含め、全ての可能な異性体および それらの混合物を包含する。
[0061] 化合物（I)の塩を取得したいとき、化合物（I)が塩の形で得られるときはそのまま精 製すればよぐまた、遊離の形で得られるときは、化合物（I)を適当な溶媒に溶解また は懸濁し、酸または塩基を加えることにより塩を形成させて単離、精製すればよい。 また、化合物（I)およびその薬学的に許容される塩は、水または各種溶媒との付加 物の形で存在することもある力 これらの付加物も本発明に包含される。
[0062] 本発明によって得られる化合物（I)の具体例を第 1表に示す。ただし、本発明の化 合物はこれらに限定されるものではない。
[0063] [表 1]
0 ,CH3
•--CH3
10 10 CH o. CH3 2] 第 1表続き 実施 R W R 例番号
3] 第 1表続き 実施 化合 . 一 w R2 n R1 例番号 物番号
] 第 1表続き 実施 化合 R3- n
例番号 物番号
次に、代表的な化合物（I)の薬理作用について試験例により具体的に説明する。 言式,験 l カンナビノイド CBl feよび CB2 本^^ H乍 ffl (「aWCP55940 験） 試験は Hillardらの方法 [ザ .ジャーナル .ォブ 'ファーマコロジー .アンド .エタスぺリメ ノタノレ-セフ tユウアイツクス (Tne Journal of Pharmacology and Experimental rherape utics)、第 289巻、 ρ· 1427 (1999年）]に準じて行った。 CB1受容体に対する結合実験 にはラット前脳膜標本を、 CB2受容体に対する結合実験にはラット脾臓膜標本を調 製して用いた。膜標本 (前脳:最終濃度 0.5 mg-protein/mL,脾臓:最終濃度 2 mg-pr otein/mL)を、被検化合物および [3H]CP55940 (PerkinElmer社製） [(- )-シス- 3_[2_ヒ ドロキシ -[3，5-3Η]-4-(1，1-ジメチルヘプチル)フエニル] -トランス- 4-(3_ヒドロキシプロ ピノレ)シクロへキサノール（(-) -cis-3-[2-Hydroxy-[3，5-3H]-4-(l，l-dimethylh印 tyl)ph enyl]- trans- 4- (3- hydroxypropyDcyclohexanol) ] (最終濃度 0.5 nmol/L)と共に、 0.1% 牛血清アルブミンを含むアツセィ緩衝液（50 mmol/L Tris-HCl緩衝液（ρΗ7·4)、 1 m mol/L EDTAおよび 3 mmol/L MgCl )中で、 25°Cで 1時間インキュベーションした後、 1%ポリエチレンィミンで処理したグラスフィルター GF/C (Whatman社製）を用いて濾過 した。グラスフィルターを、 0.2%牛血清アルブミンを含むアツセィ緩衝液で洗浄後、液 体シンチレーシヨンカウンター（TRI-CARB 2700TR、 Packard社製）を用いグラスフィ ルター上の放射活性を求めた。非特異的結合量は 10 mol/L WIN-55215-2 (Tocris 社製） [(R)-(+)-[2，3-ジヒドロ- 5-メチル -3_(4-モルホリニルメチル)ピロ口 [l，2，3-de]-l， 4-ベンゾキサジン- 6-ィル] -1-ナフタレニルメタノン（(R)-(+)-[2，3-Dihydro-5_methy卜 3-(4-morpholinyimetnyl)pyrrolo[l， 2， j-dej- 1， 4_Denzoxazin_6_yl]_ 1 -naphthaienylmet hanone) ]存在下での結合量とし、総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合 量とした。特異的結合に対する被検化合物の 50%阻害濃度 (IC 値)を求め、これと [3
H]CP55940結合の Kd値力、ら被検物質の Ki値を算出した。
その結果、化合物 1、 2、 8、 14、 15、 16、 17、 18および 27の CB2受容体に対する Ki値はく 1 mol/Lであった。化合物（I)またはその薬学的に許容される塩は CB2 受容体に対し親和性を有することが確かめられた。また、化合物（I)またはその薬学 的に許容される塩の CB2受容体に対する Ki値は、 CB1受容体に対する Ki値より小 さい値を示した。即ち、化合物（I)またはその薬学的に許容される塩は CB2受容体に 対し選択的な親和性を示した。
言式,験 112 ヒト CB2 ^介 1ノた GTP y S^A 験
試験は、 Hillardらの方法 [ザ'ジャーナル'ォブ 'ファーマコ口ジー'アンド'ェクスペリ メンタノレ-セラヒュウアイツクス (The Journal of Pharmacology and Experimental fherap eutics)、第 289巻、 p.1427 (1999年）]に準じて行った。膜標本は、ヒト CB2受容体 [ネ イチヤー（Nature)、第 365巻、 ρ·61_65 (1993年）]を安定発現させた CHO-K1細胞力、 ら膜画分を調製して用いた。膜標本 (最終濃度 40 wprotein/mL)を、被検化合物 および [35 S]GTP y S (PerkinElmer社製）（最終濃度 0.05 nmol/L)とともに、 20 μ mol/L グアノシン 5 '—二リン酸（GDP)を含むアツセィ緩衝液 [50 mmol/L Tris-HCl緩衝液（ pH7.4)、 100 mmol/L NaCl、 1 mmol/L EDTA, 3 mmol/L MgCl 、 0.1 %牛血清ァノレ ブミン]中で、 30°C、 1時間インキュベーションした後、グラスフィルター GF/B (Whatma n社製）を用いて濾過した。グラスフィルターをアツセィ緩衝液で洗浄した後、液体シ ンチレーシヨンカウンター（TRI-CARB 2700TR、 Packard社製）でグラスフィルター上 の放射活性を求めた。非特異的結合量は 10 mol/L GTP y S存在下での結合量と し、総結合量と非特異的結合量との差を特異的結合量とした。被検化合物非存在下 での特異的結合量に対する、被検化合物存在下での特異的結合量の増加率を被 検化合物のァゴニスト活性とした。被検化合物の最大作用の 50%を示す濃度 (EC 値
50
)は、濃度一応答データから非線形回帰分析を行い算出した。被検化合物の最大作 用の 100分率（E 値）は、同時に測定した CP55940 (Tocris社製）の最大作用を 100
max
%として算出した。
[0069] ィ匕合物 1、 2、 8、 14、 15、 16、 17、および 18の EC ィ直は < 1 〃 mol/Lであり、 Emax
50
値は〉 30%であった。これらの化合物が CB2受容体に対しァゴニスト活性を有するこ とが確かめられた。即ち、化合物（I)またはその薬学的に許容される塩は、 CB2受容 体に対しァゴニスト活性を有すると考えられた。
以上より、化合物（I)またはその薬学的に許容される塩は、 CB2受容体に対し高い 親和性を有し、 CB2受容体作動剤として有用であることが示された。従って、化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩は、 CB2受容体が関与する疾患の治療および /または予防剤として有用であると考えられた。
[0070] CB2受容体作動剤が抗炎症薬として [ネイチヤー（Nature)、第 365巻、 p.61 (1993 年)；ブリティッシュ 'ジャーナノレ 'ォブ 'ファーマコロジー (British Journal of Pharmacol ogy)、第 139巻、 ρ·775 (2003年）]、また、疼痛 [ペイン（Pain)、第 93巻、 ρ·239 (2001年 )；プロシーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナノレ ·アカデミー'ォブ ·サイエンス ·ォブ ·ザ · ュナイティッド 'ステーッ 'ォブ 'アメリカ（Proceedings of the National Academy of Scie nce of the United States of America)、第 102巻、 ρ·3093 (2005年）；ョ一口ビアン 'ジャ 一 "ノレ'オフ ' ·ニューロサイエンス (European Journal of Neuroscience)、 17巻、 .27 50 (2003年）；ョ一口ピアン'ジヤーナル'ォブ'ニューロサイエンス（European Journal o f Neuroscience) ,第 22巻、 ρ·371 (2005年）；ョ一口ビアン 'ジャーナル'ォブ 'ニューロ サイエンス (European Journal of Neuroscience)、第 23巻、 .1530 (2006年） ]、搔痒（ WO2002/065997； WO2003/035109； WO2003/070277； WO2006/046778)、骨粗鬆 症 [プロシーディングス ·ォブ ·ザ ·ナショナル ·アカデミー'ォブ ·サイエンス ·ォブ ·ザ · ュナイティッド 'ステーッ 'ォブ 'アメリカ（Proceedings of the National Academy of Scie nce of the United States of America)、第 103巻、 ρ·696 (2006年）]などの疾患の治療 剤として有効であることがよく知られている。従って、化合物（I)またはその薬学的に 許容される塩は、例えば、疼痛 (例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛 、帯状疱疹後神経痛、神経因性腰痛、 HIV関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症 性疼痛、急性痛、慢性痛、術後痛、抜歯後急性疼痛、慢性筋骨格痛、侵害性疼痛、 心因性疼痛、月経痛など）、偏頭痛、搔痒、炎症、アレルギー、免疫不全、自己免疫 疾患、慢性関節リウマチ、変形性関節症、炎症性腸疾患、過敏性腸症候群、多発性 硬化症、喘息 (気道炎症性細胞浸潤、気道過敏性亢進、気管支収縮、粘液分泌亢 進など）、慢性閉塞性肺疾患、肺気腫、肺線維症、咳嗽、アレルギー性鼻炎、皮膚炎 、アトピー性皮膚炎、動脈硬化、緑内障、食欲不振、骨粗鬆症などの治療および/ま たは予防剤として有用であると考えられた。
言式,験 ffi† ネ申 ラ、、ノトにおけろ , の 1ィ乍 ffl
Mosconi and Krugerらの方法 [ペイン（Pain)、 1996年、第 64巻、 p37_57]を一部改 変して、絞扼性神経損傷ラットを作製した。
[0071] 雄性 Crl:CD (SD)ラットを用い、ペントバルビタール麻酔下で、左後肢の坐骨神経を 剥離し、剥離部分に長さ 2 mmのポリエチレンチューブ（商品名： Intramedic、サイズ： P E-60、 Becton Dickinson社製）を覆い被せた。術後 14〜21日目に、ラットを、下部に 金属メッシュをセットしたアクリル製の 4連ケージ（幅 900 X奥行き 210 X高さ 140mm) に入れ、少なくとも 20分間環境に慣れさせ後、痛みの評価を行った。
[0072] 痛みの評価は、 von Frey filament (商品名： touch test sensory evaluator、型番： mo del 58011、室町機械 (株)製）を用いて行い、結果を痛覚閾値として算出した。つまり 、刺激強度の異なる von Frey filamentを絞扼性神経損傷ラットの損傷側の足裏に刺 激を与え、足を引っ込める刺激強度を求め、 Dixonの up down法 [ァニユアル'レビュ 一 'ォブ 'ファーマコ口シー'アンド'トキシコロシー (Annual Review of Pharmacology a nd Toxicology)、第 20巻、 . 441-462 (1980年）]により 50%の痛覚閾値（Paw withdraw al threshold) (g)を算出した。なお、正常ラットの 50%疼痛閾値は平均 10〜12 gを示し た。 [0073] 試験化合物の評価には、 50%痛覚閾値が 4 g未満のラット用い、試験化合物は 0.5% メチルセルロース水溶液に溶解し、 5 mL/kgの容量を経口投与した。その 1時間後に von Frey filamentを用いて、疼痛閾値を測定した。
その結果、化合物 2、 15、 17および 18は 50 mg/kg以下の用量で痛覚閾値の優位 な増加作用を示した。即ち、これらの化合物には疼痛の予防および/または治療効 果のあることが確かめられた。
[0074] 従って、化合物（I)またはその薬学的に許容される塩は疼痛の治療および/または 予防剤として有用であり、疼痛、例えば神経因性疼痛、三叉神経痛、糖尿病性疼痛 、帯状疱疹後神経痛、神経因性腰痛、 HIV関連痛、線維筋痛症、癌性疼痛、炎症 性疼痛などの治療および/または予防剤として有用であることが確かめられた。 化合物（I)およびその薬学的に許容される塩は、そのまま単独で投与することも可 能であるが、通常各種の医薬製剤として提供するのが望ましい。また、それら医薬製 剤は、動物または人に使用されるものである。
[0075] 本発明に係わる医薬製剤は、活性成分として化合物 (I)またはその薬学的に許容 される塩を単独で、または任意の他の治療のための有効成分との混合物として含有 すること力 Sできる。また、それら医薬製剤は、活性成分を薬学的に許容される一種ま たはそれ以上の担体 (例えば、希釈剤、溶剤、賦形剤など）と一緒に混合し、製剤学 の技術分野においてよく知られている任意の方法により製造される。
[0076] 投与経路としては、治療に際し最も効果的なものを使用するのが望ましぐ経口また は、例えば静脈内などの非経口をあげることができる。
投与形態としては、例えば錠剤、注射剤などがあげられる。
経口投与に適当な、例えば錠剤などは、乳糖などの賦形剤、澱粉などの崩壊剤、 ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、ヒドロキシプロピルセルロースなどの結合剤 などを用いて製造できる。
[0077] 非経口投与に適当な、例えば注射剤などは、塩溶液、ブドウ糖溶液または塩水とブ ドウ糖溶液の混合液などの希釈剤または溶剤などを用いて製造できる。
化合物 (I)またはその薬学的に許容される塩の投与量および投与回数は、投与形 態、患者の年齢、体重、治療すべき症状の性質もしくは重篤度などにより異なるが、 通常経 Pの場合、成人一人あたり、 0. 01〜； 1000mg、好ましくは 0. 05〜； !OOmgの 範囲で、 1日 1回ないし数回投与する。静脈内投与などの非経口投与の場合、成人 一人あたり 0. 001〜； !OOOmg、好まし <は 0. 01〜； !OOmgを 1曰 1回ないし数回投与 する。し力もながら、これら投与量および投与回数に関しては、前述の種々の条件に より変動する。
[0078] 以下、本発明を実施例および参考例によりさらに具体的に説明するが、本発明の 範囲はこれらの実施例に限定されることはない。
なお、実施例および参考例で用いられるプロトン核磁気共鳴スペクトル H NMR
)は、 270MHzまたは 300MHzで測定されたものであり、化合物および測定条件に よって交換性プロトンが明瞭には観測されないことがある。なお、シグナルの多重度 の表記としては通常用いられるものを用いるが、 brとは見かけ上幅広いシグナルであ ることを表す。
実施例 1
[0079] 2— tert ブチルー 3 シクロへキシルメチルー N, N ジェチルイミダゾ [1 , 2— a] ピリジン 7 カルボキサミド (化合物 1)
参考例 3で得られる 2 tert ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a ]ピリジン一 7 力ノレボン酸（82.0 mg， 0.260 mmol)を DMF (1.0 mL)に溶角早し、ジェ チルァミン（53.0iL， 0.290 mmol)、 1— (3 ジメチルァミノプロピル）一 3 ェチルカル ポジイミド塩酸塩（101 mg， 0.510 mmol)および 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール水和 物 （86.0 mg， 0.560 mmol)を加え、室温で 2時間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー（へキサン/酢酸ェチル = 70/30)で精製し、得られた粗結晶をへキサンでリ スラリーすることにより標記化合物 1を得た（83.0 mg， 0.220 mmol,収率 84%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.88 (dd， J = 7.1, 0.8 Hz, 1H)， 7.55—7.50 (m， 1H)， 6.80 ( dd， J = 7.1, 1.7 Hz, 1H)， 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 4H)， 2.91 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.75-1· 64 (m， 6H)， 1.48 (s， 9H)， 1.23—1.07 (m， 11H). Mass (m/z): ESIMS m/z: 370 [M + H ]+. 実施例 2
[0080] 2 tert ブチルー N, N ジェチルー 3—(テトラヒドロピランー4ーィルメチノレ）イミ ダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン 7 カルボキサミド（化合物 2)
2 - tert -ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル)イミダゾ [1 , 2 a]ピリジン 7 力ルボン酸を用い、実施例 1と同様に して標記化合物 2を得た（54.0 mg， 0.150 mmol,収率 70%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.89 (d， J = 7.0 Hz, 1H)， 7.54 (s， 1H)， 6.83 (dd， J = 7.0,
1.5 Hz, 1H)， 4.00-3.92 (m， 2H)， 3.48 (q, J = 7.0 Hz, 4H)， 3.34—3.26 (m， 2H)， 2.99 ( d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.99-1.90 (m， 1H)， 1.54-1.47 (m， 4H)， 1.48 (s， 9H)， 1.21 (t， J = 7.0 Hz, 6H). ESIMS m/z: 372 [M + Η]+·
実施例 3
[0081] 2 tert ブチル N ェチル N メチル 3— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチ ノレ)イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 7 カルボキサミド（化合物 3)
2 - tert -ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー7 力ルボン酸を用い、ジェチルァミンの 代わりにェチルメチルァミンを用い実施例 1と同様の反応を行うことで標記化合物 3を 得た（49.0 mg， 0.140 mmol,収率 60%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.89 (dd， J = 7.1, 0.7 Hz, 1H)， 7.56 (dd， J = 1.7, 0.7 Hz,
1H)， 6.87 (dd， J = 7.1, 1.7 Hz, 1H)， 4.00-3.90 (m， 2H)， 3.50 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3. 37-3.23 (m， 2H)， 3.07 (s， 3H)， 3.00 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 2.01—1.89 (m， 1H)， 1.54—1. 48 (m， 4H)， 1.48 (s， 9H)， 1.21 (t， J = 7.1 Hz, 3H). ESIMS m/z: [M + H]+ 358.
実施例 4
[0082] 2— tert ブチルー N ェチルー N—プロピルー3 （テトラヒドロピランー4 ィルメ チル)イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 7 カルボキサミド（化合物 4)
2 - tert -ブチル 3—シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー7 力ルボン酸を用い、ジェチルァミンの 代わりにェチルプロピルアミンを用い実施例 1と同様にして標記化合物 4を得た（58.0 mg， 0.150 mmol,収率 95%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.89 (dd， J = 7.0, 0.8 Hz, 1H)， 7.54 (dd， J = 1.7, 0.8 Hz,
1H)， 6.83 (dd， J = 7.0, 1.7 Hz, 1H)， 4.00-3.93 (m， 2H)， 3.52-3.23 (m， 6H)， 2.99 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.02-1.89 (m， 1H)， 1.70-1.60 (m， 2H)， 1.55-1.44 (m， 4H)， 1.48 (s， 9H)， 1.21 (t， J = 6.9Hz, 3H)， 0.89 (t， J =6.9 Hz, 3H). ESIMS m/z: [M + H]+ 386. 実施例 5
[0083] 2— tert ブチル 3— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル） N, N ビス（2, 2, 2 トリフルォロェチル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 7 カルボキサミド（化合物 5) 参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル)イミ ダゾ [1 , 2— a]ピリジン— 7 カルボン酸（64.0 mg， 0.200 mmol)を塩化チォニル（2· 0 mL)に溶解し、還流下 1時間撹拌した。塩化チォニルを減圧留去し、得られた残渣 をジクロロメタン（2.0 mL)に溶解し、ジイソプロピルェチルァミン（53.0 iL， 0.300 mmol )およびビス（2, 2, 2—トリフルォロェチル）ァミン（67.0 iL， 0.400 mmol)を加え、室温 で終夜撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留 去した。残渣をプレパラティブ薄層クロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =90 /10)で精製することにより標記化合物 5を得た（74.0 mg， 0.150 mmol,収率 76%)。 'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.97 (d， J = 7.0 Hz, 1H)， 7.65 (s， 1H)， 6.86 (d， J = 7.0 Hz
， 1H)， 4.30 (q, J = 8.3 Hz, 4H)， 4.00-3.92 (m， 2H)， 3.38-3.25 (m， 2H)， 3.02 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.02-1.88 (m， 1H)， 1.59—1.40 (m， 4H)， 1.49 (s， 9H). ESIMS m/z: 480 [M + H]+.
実施例 6
[0084] 1— [2 tert -ブチル 3 (テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [ 1 , 2 a] ピリジン 7—カルボニル]ピロリジン (化合物 6)
2 - tert -ブチル 3—シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー7 力ルボン酸を用い、ジェチルァミンの 代わりにピロリジンを用い、実施例 1と同様にして標記化合物 6を得た (90.0 mg， 0.24 0 mmol,収率 77%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.88 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.70-7.68 (m， 1H)， 7.04 (dd， J =
7.3, 1.5 Hz, 1H)， 4.00-3.90 (m， 2H)， 3.63 (br， 4H)， 3.35—3.25 (m， 2H)， 3.00 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 1.93 (m， 5H)， 1.55—1.44 (m， 4H)， 1.49 (s， 9H). ESIMS m/z: [M + H]+ 370.
実施例 7
[0085] 1— [2— tert -ブチル 3 (テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン 7—カルボニル]ピぺリジン（化合物 7)
2 - tert -ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー7 力ルボン酸を用い、ジェチルァミンの 代わりにピぺリジンを用い、実施例 1と同様にして標記化合物 7を得た（101 mg， 0.270 mmol,収率 83%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.89 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 7.57-7.54 (m， 1H)， 6.86 (dd， J =
6.9, 1.5 Hz, 1H)， 4.00-3.90 (m， 2H)， 3.59 (br， 4H)， 3.35—3.25 (m， 2H)， 2.99 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.00-1.90 (m， 1H)， 1.75—1.40 (m， 10H), 1.48 (s， 9H). ESIMS m/z: 38 4 [M + H]+.
実施例 8
[0086] 2 tert ブチルー N, N ジェチルー 3—(テトラヒドロピランー4ーィルメチノレ）イミ ダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 7 カルポチオアミド（化合物 8)
実施例 2で得られる化合物 2 (60.0 mg， 0.160 mmol)を DME (1.0 mL)に溶解し、口 一ソン試薬（71.0 mg， 0.170 mmol)を加え、還流下 1時間撹拌した。溶媒を減圧留去 し、残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 50/50)で精製した。得 られた粗結晶をへキサンでリスラリーすることにより標記化合物を得た (40.0 mg， 0.10 0 mmol,収率 65%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.82 (d， J = 7.1 Hz, 1H)， 7.34-7.31 (m， 1H)， 6.77 (dd， J = 7.1 , 1.5 Hz, 1H)， 4. 17-4.08 (m， 2H)， 4.00—3.91 (m， 2H)， 3.61 (br， 2H)， 3.37—3.25 ( m， 2H)， 2.97 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.02-1.85 (m， 1H)， 1.61-1.47 (m， 4H)， 1.47 (s， 9 H)， 1.45- 1.15 (m， 6H). ESIMS m/z: 388 [M + Η]+·
実施例 9
[0087] [2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピランー4 ィルメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジンー7—ィル] =フエ二ル=ケトン（化合物 9)
参考例 6で得られる 2— tert ブチルー 3—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル)イミ ダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 カルボ二トリル（80.0 mg， 0.270 mmol)を THF ( 1.0 mし) に溶解し、臭化フエニルマグネシウムの THF溶液（680 ii L, 1.36 mmol)を 0°Cでゆつ くり加えた。混合物を 40°Cで 1時間撹拌した後、 0°Cに冷却し、 3 mol/L塩酸（1.0 mL) を加え、室温で 10分間撹拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェ チルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェ チル = 70/30)で精製し、得られた粗結晶をエタノール一水から再結晶することによ り標記化合物 9を得た（55.0 mg， 0.150 mmol,収率 52%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.00—7.95 (m， 2H)， 7.82—7.78 (m， 2H)， 7.62—7.38 (m， 4H)
， 4.41-3.92 (m， 2H)， 3.36-3.26 (m， 2H)， 3.04 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.03-1.92 (m， 1H )， 1.59-1.47 (m， 4H)， 1.49 (s， 9H). ESIMS m/z: 377 [M + H]+
実施例 10
[0088] [2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピランー4 ィルメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリ ジン 7 ィル] =ェチル =ケトン（化合物 10)
臭化フエニルマグネシウムの THF溶液の代わりに臭化工チルマグネシウムの THF 溶液を用い、実施例 9と同様にして標記化合物 10を得た（15.0 mg， 0.045 mmol,収 率 17%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.25—8.21 (m， 1H)， 7.91 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.40 (dd， J =
7.3, 1.7 Hz, 1H)， 4.01-3.94 (m， 2H)， 3.38—3.23 (m， 2H)， 3.01 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 3.01 (q, J = 7.3 Hz, 2H )， 2.05-1.89 (m， 1H)， 1.57-1.48 (m， 4H)， 1.50 (s， 9H)， 1.25 (t， J = 7.3 Hz, 3H). ESIMS m/z: 329 [M + H]+. 実施例 11
[0089] 3 べンジルー 2— tert ブチルー N, N ジェチルーイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 7 カルボキサミド（化合物 11 )
2—ブロモー 1ーシクロへキシルー 4, 4 ジメチルペンタン 3—オンの代わりにジ ヤーナル 'ォブ 'ヘテロサイクリック 'ケミストリー（Journal of Heterocyclic Chemistry) , 第 21巻、 ρ· 1509 (1987)に記載の方法で得られる 2 ブロモー 4, 4 ジメチルー 1 フエ二ルペンタンー3 オンを用い、 2 アミノー 4 シァノピリジンの代わりに参考例 8で得られる 2 アミノー Ν, Ν ジェチルーピリジンー4 カルボキサミドを用い参考 例 2と同様にして標記化合物 11を得た（42.0 mg， 0.110 mmol,収率 39%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.63—7.58 (m， 2H)， 7.29—7.17 (m， 3H)， 7.04—6.99 (m， 2H)
， 6.72-6.66 (m， 1H)， 4.48 (s， 2H)， 3.45 (q, J = 7.1 Hz, 4H)， 1.50 (s， 9H)， 1.19 (t， J = 7.1 Hz, 6H). ESIMS m/z: 364 [M + H]+.
実施例 12
[0090] 2— tert ブチルー 3— (2 シクロへキシルェチル）—N, N ジェチルーイミダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン— 7 カルボキサミド (化合物 12)
2 ブロモー 1ーシクロへキシルー 4, 4 ジメチルペンタンー3 オンの代わりに参 考例 15で得られる 4ーブロモー 6 シクロへキシルー 2， 2 ジメチルへキサンー3— オンを用い、 2 アミノー 4 シァノピリジンの代わりに参考例 8で得られる 2 アミノー N，N ジェチルーピリジンー4 カルボキサミドを用い、参考例 2と同様にして標記化 合物を得た（85.1 mg， 0.222 mmol,収率 64%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.82 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 7.55 (d， J = 1.6 Hz, 1H)， 6.84 ( dd， J = 6.9, 1.6 Hz, 1H)， 3.47 (q, J = 7.0 Hz, 4H)， 3.05—2.97 (m， 2H)， 1.89—1.65 (m ， 5H)， 1.47 (s， 9H)， 1.50-1.00 (m， 14H). ESIMS m/z: 384 [M + H]+.
実施例 13
[0091] 2— tert ブチルーN, N ジェチルー 3— [2—(テトラヒドロピランー4ーィノレ）ェチ ノレ]イミダゾ [1 , 2 a]ピリジン一 7 カルボキサミド（化合物 13)
2 ブロモー 1ーシクロへキシルー 4, 4 ジメチルペンタンー3 オンの代わりに参 考例 20で得られる 4ーブロモー 2,2 ジメチルー 6—(テトラヒドロピランー4 ィル）へ キサン一 3 オンを用い、 2 アミノー 4 シァノピリジンの代わりに参考例 8で得られ る 2 アミノー N，N ジェチルーピリジンー4 カルボキサミドを用い、参考例 2と同様 にして標記化合物を得た（88.5 mg， 0.230 mmol,収率 67%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.81 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 7.55 (s， 1H)， 6.84 (d， J = 6.9 Hz
， 1H)， 4.05-3.96 (m， 2H)， 3.54—3.37 (m， 6H)， 3.07—2.99 (m， 2H)， 1.75—1.37 (m， 7H) ， 1.47 (s， 9H)， 1.20 (t， J= 7.1 Hz, 6H). ESIMS m/z: 386 [M + H]+.
実施例 14
[0092] 2— tert ブチルー 3 シクロへキシルメチルー N, N ジェチルーイミダゾ [1 , 2— c ]ピリミジン— 7 カルボキサミド（化合物 14)
2 - tert -ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに参考例 11で得られる 2— tert ブチルー 3 シクロへキシルメチル イミダゾ [1 , 2— c]ピリミジン— 7 カルボン酸を用い、実施例 1と同様にして標記化 合物 14を得た（55.0 mg， 0.150 mmol,収率 93%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.75 (d， J = 1.0 Hz, 1H)， 7.71 (d， J = 1.0 Hz, 1H)， 3.52 ( q, J = 6.9 Hz, 4H)， 2.98 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.80—1.65 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.26- 1.15 (m， 5H)， 1.23 (t， J = 7.1 Hz, 6H). ESIMS m/z: 371 [M + H]+.
実施例 15
[0093] 2 tert ブチルー N, N ジェチルー 3—(テトラヒドロピランー4ーィルメチノレ）イミ ダゾ [ 1 , 2— c]ピリミジン 7 カルボキサミド（化合物 15)
2 - tert -ブチル 3—シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに参考例 13で得られる 2— tert ブチルー 3—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル)イミダゾ [1 , 2— c]ピリミジンー7 力ルボン酸を用い、実施例 1と同様 にして標記化合物 15を得た（53.0 mg， 0.140 mmol,収率 68%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.79—8.74 (m， 1H)， 7.73—7.71 (m， 1H)， 4.01—3.92 (m， 2H)
， 3.52 (q, J = 7.1 Hz, 4H)， 3.36—3.25 (m， 2H)， 3.06 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.02-1.89 ( m， 1H)， 1.56-1.47 (m， 4H)， 1.48 (s， 9H)， 1.24 (t， J = 7.1 Hz, 6H). ESIMS m/z: 373 [M + H]+.
実施例 16 [0094] 2— tert ブチルー N, N ジェチルー 3—(テトラヒドロピランー4ーィルメチノレ）イミ ダゾ [1 , 2— c]ピリミジン— 7 カルポチオアミド（化合物 16)
化合物 2の代わりに実施例 15で得られる化合物 15を用い、実施例 8と同様にして 標記化合物 16を得た（51.0 mg， 0.130 mmol,収率 81%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.72 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 7.57 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 4.13 ( q, J = 7.1 Hz, 2H)， 4.02—3.93 (m， 2H)， 3.55 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.37—3.26 (m， 2H)， 3.04 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.02-1.87 (m， 1H)， 1.53-1.47 (m， 4H)， 1.47 (s， 9H)， 1.41 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.25 (t， J = 7.1 Hz, 3H). ESIMS m/z: 389 [M + H]+.
実施例 17
[0095] 2— tert ブチノレ一 N イソプロピノレ一 N メチノレ一 3— (テトラヒドロピラン一 4 ィ ノレメチル）一イミダゾ [1 , 2 a]ピリジン一 7 カルボキサミド（化合物 17)
2 - tert -ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー7 力ルボン酸を用い、ジェチルァミンの 代わりに N メチルイソプロピルアミンを用い、実施例 1と同様にすることにより標記化 合物 17を得た（102 mg， 0.275 mmol,収率 87%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.89 (d， J = 7.1 Hz, 1H)， 7.55-7.53 (m， 1H)， 6.84 (dd， J=
7.1, 1.4 Hz, 1H)， 4.69-4.30 (m， 1H)， 4.00—3.92 (m， 2H)， 3.36—3.25 (m， 2H)， 3.00 (d , J = 7.4 Hz, 2H)， 2.93 (s， 3H)， 2.02-1.87 (m， 1H)， 1.55—1.47 (m， 4H)， 1.49 (s， 9H)， 1.20 (d， J = 6.6 Hz, 6H). ESIMS m/z: 372 [M + H]+.
実施例 18
[0096] 2— tert ブチルー N—イソブチルー N メチルー 3 （テトラヒドロピランー4ーィル メチル)イミダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン 7 カルボキサミド（化合物 18)
2 - tert -ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー7 力ルボン酸を用い、ジェチルァミンの 代わりに N メチルイソプチルァミンを用い、実施例 1と同様にすることにより標記化 合物 18を得た（94.0 mg， 0.244 mmol,収率 77%)。 H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.89 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 7.57 (s， 1H)， 6.87 (d， J = 6.9 Hz
1H)， 4.00-3.92 (m， 2H)， 3.39—3.22 (m， 4H)， 3.07 (s， 3H)， 3.00 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 2.10-1.87 (m， 2H)， 1.56—1.46 (m， 4H)， 1.51 (s， 9H)， 0.90 (brs, 6H). ESIMS m/z: 3 86 [M + H]+.
実施例 19
2— tert ブチル N シクロプロピル一 N メチル 3— (テトラヒドロピラン一 4— ィルメチル)イミダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン 7 カルボキサミド（化合物 19)
工程 1
2 - tert -ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー7 力ルボン酸を用い、ジェチルァミンの 代わりにシクロプロピルアミンを用い、実施例 1と同様にすることにより、 2— tert ブ チルー N シクロプロピルー3 （テトラヒドロピランー4ーィルメチノレ）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー7 カルボキサミドを得た（188 mg， 0.529 mmol,収率 84%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.89 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.81 (s， 1H)， 7.26-7.22 (m， 1H)
， 6.17 (brs, 1H)， 3.99-3.90 (m， 2H)， 3.35—3.23 (m， 2H)， 3.00 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2. 94-2.87 (m， 1H)， 2.04-1.88 (m， 1H)， 1.53-1.46 (m， 4H)， 1.48 (s, 9H)， 0.92-0.84 (m ， 2H)， 0.63-0.55 (m， 2H). ESIMS m/z: 356 [M + H]+.
工程 2
アルゴン雰囲気下で、上記で得られた化合物 2— tert ブチルー N シクロプロピ ルー 3 （テトラヒドロピランー4 ィルメチル)イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー7 カルボ キサミド（30.0 mg， 0.0843 mmol)を DMF (0.5 mL)に溶解し、氷冷化で 60%水素化ナ トリウム（4.1 mg， 0.10 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。よう化メチル（53.0 n 0.851 mmol)を加え、室温で更に 1時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム /メタノール = 97/3)で精製し、得られた粗結晶をヘプタンでリスラリーすることによ り標記化合物 19を得た（25.9 mg， 0.0701 mmol,収率 83%)。 H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.88 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.73 (s， 1H)， 6.99—6.94 (m， 1H)，
4.00-3.91 (m， 2H)， 3.37—3.24 (m， 2H)， 3.11 (s， 3H)， 3.00 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.95 -2.85 (m， 1H)， 2.03—1.87 (m， 1H)， 1.57—1.42 (m， 4H)， 1.49 (s, 9H)， 0.76—0.67 (m， 2 H)， 0.60-0.52 (m， 2H). ESIMS m/z: 370 [M + H]+.
実施例 20
[0098] 2 tert ブチルーN ェチルーN—（2 メトキシェチル）ー3 （テトラヒドロピラン
4 ィルメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 7 カルボキサミド（化合物 20)
2 - tert -ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー7 力ルボン酸を用い、ジェチルァミンの 代わりに N—（2—メトキシェチル)ェチルァミンを用い、実施例 1と同様にすることによ り標記化合物 20を得た（92.0 mg， 0.229 mmol,収率 72%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.89 (d， J = 7.1 Hz, 1H)， 7.56 (s， 1H)， 6.84 (d， J = 7.1 Hz
， 1H)， 4.02-3.91 (m， 2H)， 3.69—3.49 (m， 6H)， 3.39—3.24 (m， 2H)， 3.35 (s， 3H)， 2.99 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.08-1.89 (m， 1H)， 1.58-1.45 (m， 4H)， 1.49 (s， 9H)， 1.19 (t， J = 7.0 Hz, 3H). ESIMS m/z: 402 [M + Η]+·
実施例 21
[0099] 2— tert ブチノレー N— (2 シァノエチノレ） N メチノレー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン 7 カルボキサミド（化合物 21 )
2 - tert -ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー7 力ルボン酸を用い、ジェチルァミンの 代わりに 3—メチルァミノ一プロピオノニトリルを用い、実施例 1と同様にすることにより 標記化合物 21を得た（90.0 mg， 0.235 mmol,収率 74%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.93 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 7.63 (s， 1H)， 6.90 (dd， J= 6.9, 1
.7 Hz, 1H)， 4.01-3.92 (m， 2H)， 3.78 (t， J = 6.5 Hz, 2H)， 3.39—3.23 (m， 2H)， 3.23 (s， 3H)， 3.01 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 2.76 (t， J = 6.5 Hz, 2H)， 2.03-1.87 (m， 1H)， 1.59-1. 46 (m，4H)， 1.49 (s， 9H). ESIMS m/z: 383 [M + H]+. 実施例 22
[0100] 1一 { 2— tert ブチル 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジンー7 カルボ二ル} 2 メチルビペリジン（化合物 22)
2 tert ブチル 3—シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン 7 カル ボン酸の代わりに参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー7 力ルボン酸を用い、ジェチルァミンの 代わりに 2—メチルビペリジンを用い、実施例 1と同様にすることにより標記化合物 22 を得た（190 mg， 0.438 mmol,収率 92%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.89 (dd， J = 7.2, 0.7 Hz, 1H)， 7.53 (dd， J = 1.5, 0.7 Hz,
1H)， 6.83 (dd， J = 7.2, 1.5 Hz, 1H)， 4.63 (brs, 1H)， 4.18—4.06 (m， 1H)， 4.00—3.91 ( m， 2H)， 3.36-3.25 (m， 2H)， 3.11-3.01 (m， 1H)， 2.99 (d， J= 7.2 Hz, 2H)， 2.01-1.87 ( m， 1H)， 1.75-1.63 (m， 4H)， 1.56-1.48 (m， 6H)， 1.48 (s， 9H)， 1.26 (d， J = 6.9 Hz, 3 H). ESIMS m/z: 398 [M + H]+.
実施例 23
[0101] 1 { 2 tert ブチルー 3—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a] ピリジンー7 カルボ二ル}ー2， 5 ジメチルー 3 ピロリン（化合物 23)
2 tert ブチル 3—シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン 7 カル ボン酸の代わりに参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー7 力ルボン酸を用い、ジェチルァミンの 代わりに 2， 5 ジメチルー 3 ピロリンを用い、実施例 1と同様にすることにより標記 化合物 23 (ジァステレオマー混合物、ラセミ体）を得た（59.2 mg， 0.150 mmol,収率 4 7%)。
Diastereomer-a). 'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.91 (d， J = 7.1 Hz, 1H)， 7.78-7.75 (m，
1H)， 7.01 (dd， J = 7.1, 1.7 Hz, 1H)， 5.75 (brs, 2H)， 5.01 (brs, 2H)， 4.00—3.91 (m， 2 H)， 3.36-3.25 (m， 2H)， 3.00 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.01-1.88 (m， 1H)， 1.55-1.46 (m， 4H)， 1.49 (s， 9H)， 1.32-1.22 (m， 3H)， 0.99 (brs, 3H).
Diastereomer-b). 'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.91 (d， J = 7.1 Hz, 1H)， 7.60-7.57 (m，
1H)， 6.85 (dd， J = 7.1, 1.7 Hz, 1H)， 5.61 (brs, 2H)， 4.83 (brs, 2H)， 4.00—3.91 (m， 2 H)， 3.36-3.25 (m， 2H)， 3.00 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.01-1.88 (m， 1H)， 1.55-1.46 (m， 4H)， 1.49 (s， 9H)， 1.32-1.22 (m， 3H)， 0.99 (brs, 3H).
ESIMS m/z: 396 [M + Η]+·
実施例 24
[0102] 4一 { 2— tert ブチル 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン 7 カルボ二ル}チオモルホリン（化合物 24)
2 - tert -ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー7 力ルボン酸を用い、ジェチルァミンの 代わりにチオモルホリンを用い、実施例 1と同様にすることにより標記化合物 24を得 た（98.0 mg， 0.244 mmol,収率 78%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.92 (d， J = 7.1 Hz, 1H)， 7.55 (s， 1H)， 6.84 (d， J = 7.1 Hz
， 1H)， 4.00-3.89 (m， 6H)， 3.36—3.25 (m， 2H)， 3.00 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.70—2.64 ( m， 4H)， 2.03-1.88 (m， 1H)， 1.56—1.48 (m， 4H)， 1.48 (s， 9H). ESIMS m/z: 402 [M + Η]+·
実施例 25
[0103] 4一 { 2— tert ブチル 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジンー7 カルボ二ル}ー1 , 1 ジォキソーチオモルホリン（化合物 25)
2 - tert -ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに参考例 7で得られる 2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a]ピリジンー7 力ルボン酸を用い、ジェチルァミンの 代わりに 1 , 1ージォキソーチオモルホリンを用い、実施例 1と同様にすることにより標 記化合物 25を得た（82.0 mg， 0.189 mmol,収率 60%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.96 (d， J = 7.1 Hz, 1H)， 7.64-7.62 (m， 1H)， 6.89 (dd， J=
7.1, 1.7 Hz, 1H)， 4.19-4.12 (m， 4H)， 4.00—3.92 (m， 2H)， 3.37—3.26 (m， 2H)， 3.13—3 .06 (m， 4H)， 3.01 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 1.99-1.84 (m， 1H)， 1.57-1.49 (m， 4H)， 1.48 ( s， 9H). ESIMS m/z: 434 [M + H]+.
実施例 26 [0104] 2— tert ブチルー N, N ジェチルー 3 （モルホリン— 4ーィルメチノレ）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン— 7 カルボキサミド（化合物 26)
参考例 22で得られる 2 tert ブチル N， N ジェチル 3ーヒドロキシメチルイ ミダゾ [1， 2— a]ピリジン一 7 カルボキサミド（31.3 mg， 0.103 mmol)を塩化チォニル (1.0 mL)に溶解し、加熱還流下 1時間攪拌した。塩化チォニルを減圧留去し得られ た残渣をァセトニトリル（1.0 mL)に溶解し、モルホリン（27.0 μ L， 0.309 mmol)を加え 、加熱還流下 1時間攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 95/5 )で精製することにより標記化合物 26を得た（29.4 mg， 0.079 mmol,収率 77%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.40 (d， J = 7.1 Hz, 1H)， 7.55-7.53 (m， 1H)， 6.82 (dd， J
= 7.1, 1.5 Hz, 1H)， 3.98 (s， 2H)， 3.68—3.63 (m， 4H)， 3.48 (q, J = 7.3 Hz, 4H)， 2.50- 2.45 (m， 4H)， 1.48 (s， 9H)， 1.21 (t， J = 7.3 Hz, 6H). ESIMS m/z: 373 [M + H]+. 実施例 27
[0105] 2— tert ブチルー N, N ジェチルー 3—(テトラヒドロピランー2 ィルメチノレ）イミ ダゾ [1 , 2 a]ピリジン 7 カルボキサミド（化合物 27)
2—ブロモー 1ーシクロへキシルー 4, 4 ジメチルペンタンー3—オンの代わりに参 考例 24で得られる 2 ブロモー 4,4 ジメチルー 1—(テトラヒドロピランー2 ィル）ぺ ンタン一 3 オンの粗精製物を用い、 2 アミノー 4 シァノピリジンの代わりに参考 例 8で得られる 2 アミノー N，N ジェチル 4 ピリジンカルボキサミドを用い、参考 例 2と同様にして標記化合物 27を得た（45.3 mg， 0.122 mmol,収率 45%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.20 (d， J = 7.1 Hz, 1H)， 7.51 (s， 1H)， 6.76 (dd， J= 7.1, 1
.6 Hz, 1H)， 3.95-3.86 (m， 1H)， 3.59—3.41 (m， 1H)， 3.47 (q, J = 7.1 Hz, 4H)， 3.35—3 .04 (m， 3H)， 1.52-1.46 (m， 6H)， 1.47 (s， 9H)， 1.20 (t， J = 7.1 Hz, 6H). ESIMS m/z ： 372 [M + H]+.
実施例 28
[0106] 2— tert ブチルー N, N ジェチルー 3 （チォフェン 3 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン— 7 カルボキサミド（化合物 28) 4 （テトラヒドロピラン 4 ィル） 2 ブテン酸ェチルの代わりに参考例 28で得 られる 2— tert ブチル 3— (2， 5 ジブ口モチォフェン一 3 ィルメチル） N，N ジェチル イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 7 カルボキサミドと 2— tert ブチル 3 一（2， 4 ジブ口モチォフェン 3 ィルメチル） N，N ジェチルーイミダゾ [ 1 , 2 — a]ピリジン一 7 カルボキサミドの混合物を用い、参考例 17と同様にして、標記化 合物 28を得た（17.3 mg， 0.047 mmol,収率 27%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.67 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 7.59-7.57 (m， 1H)， 7.27 (dd， J=
5.0, 3.0 Hz, 1H)， 6.85 (d， J= 5.0 Hz, 1H)， 6.75—6.70 (m， 2H)， 4.42 (s， 2H)， 3.46 (q, J = 7.2 Hz, 4H)， 1.49 (s， 9H)， 1.19 (t， J = 7.2 Hz, 6H). ESIMS m/z: 370 [M + H]+. 実施例 29
[0107] 2— tert ブチルー 7 メチルアミノー 3 （テトラヒドロピランー4 ィルメチル）イミダ ゾ [ 1 , 2— a]ピリジン (化合物 29)
2 ブロモー 1ーシクロへキシルー 4, 4 ジメチルペンタンー3 オンの代わりに、 2 —ブロモ一 4 , 4—ジメチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィノレ）ペンタン一 3—オンを 用い、 2 アミノー 4 シァノピリジンの代わりに国際公開第 2006/040520号パンフレ ットに記載の方法で得られる 2 アミノー 4 メチルアミノビリジンを用い、参考例 2と 同様にして標記化合物 29を得た（540 mg， 1.79 mmol,収率 50%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.56 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 6.52 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 6.19 ( dd， J = 7.3, 2.1 Hz, 1H)， 4.00—3.91 (m， 2H)， 3.84 (brs, 1H)， 3.35—3.24 (m， 2H)， 2.8 8 (d, J = 7.4 Hz, 2H)， 2.85 (s， 3H)， 1.90-1.77 (m， 1H)， 1.63-1.45 (m， 4H)， 1.45 (s， 9H). ESIMS m/z: 302 [M + H]+.
実施例 30
[0108] N— { 2— tert ブチルー 3—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル）イミダゾ [ 1 , 2— a] ピリジン— 7 ィル }— 3，N ジメチルブタンアミド（化合物 30)
実施例 29で得られる 2— tert ブチルー 7 メチルアミノー 3—(テトラヒドロピラン 4 イノレメチノレ）イミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン（67.3 mg， 0.207 mmol)をジクロロメタン（ 2.0 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下でトリェチルァミン（160 μ L， 1.15 mmol)、イソ バレリルクロリド（82.0 ii L, 0.673 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。混合物に炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグ ラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 95/5)で精製し、得られた粗結晶をヘプタンで リスラリーすることにより標記化合物 30を得た（50.1 mg， 0. 130 mmol,収率 58%)。 'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.88 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.39 (d， J = 1.8 Hz, 1H)， 6.61 ( dd， J = 7.3, 1.8 Hz, 1H)， 4.02-3.93 (m， 2H)， 3.38-3.28 (m， 2H)， 3.28 (s， 3H)， 3.00 ( d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.17-2.10 (m， 3H)， 2.02-1.85 (m， 1H)， 1.58—1.51 (m， 4H)， 1.49 (s， 9H)， 0.88 (d， J = 6.1 Hz, 6H). ESIMS m/z: 386 [M + H]+.
実施例 31
[0109] 1 [2— tert ブチルー 3—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル）イミダゾ [1， 2— a] ピリジンー7 ィル ]ー3 イソプロピル 1ーメチルゥレア（化合物 31)
実施例 29で得られる 2— tert ブチルー 7 メチルアミノー 3—(テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン（100 mg， 0.332 mmol)を DMF ( 1.0 mし) に溶解し、アルゴン雰囲気下でイソプロピルイソシァネート（40.0 μし, 0.407 mmol ) を加え、 50°Cで終夜攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を 減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 95/5 )で精製し、得られた粗結晶をヘプタンでリスラリーすることにより標記化合物 31を得 た（51.4 mg， 0.133 mmol,収率 40%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.86 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.39 (d， J = 2.0 Hz, 1H)， 6.70 ( dd， J = 7.3, 2.1 Hz, 1H)， 4.34 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 4.06—3.91 (m， 3H)， 3.39—3.27 (m ， 2H)， 3.27 (s， 3H)， 2.99 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.02-1.83 (m， 1H)， 1.61—1.52 (m， 4H)， 1.48 (s， 9H)， 1.09 (d， J = 6.6 Hz, 6H). ESIMS m/z: 387 [M + H]+.
実施例 32
[0110] N— [2— tert ブチル 3— (テトラヒドロピラン一 4 ィルメチル）イミダゾ [1,2— a] ピリジン 7 ィル]—N メチルーメタンスルホンアミド（化合物 32)
実施例 29で得られる 2— tert ブチルー 7 メチルアミノー 3—(テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2 a]ピリジン（50.0 mg， 0.166 mmol)を 1， 2 ジクロ口 ェタン（1.0 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下でメタンスルホユルクロリド（64.0 μ L， 0. 827 mmol )、 N, N ジメチル一 4 アミノビリジン（6.0 mg， 0.050 mmol)を加え、 50°C で終夜攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 95/5)で精製す ることにより標記化合物 32を得た（6.3 mg， 0.017 mmol,収率 10%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.82 (d， J = 7.4 Hz, 1H)， 7.45 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 7.02 ( dd， J = 7.4, 2.1 Hz, 1H)， 4.02—3.93 (m， 2H)， 3.38—3.26 (m， 2H)， 3.35 (s， 3H)， 2.98 ( d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.87 (s， 3H)， 2.00—1.83 (m， 1H)， 1.58—1.48 (m， 4H)， 1.47 (s， 9H ). ESIMS m/z: 380 [M + H]+.
実施例 33
N— [2— tert ブチルー 3—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル）イミダゾ [1,2— a] ピリジン一 7—ィル]—N，N，，N，一トリメチルスルフアミド（化合物 33)
実施例 29で得られる 2— tert ブチルー 7 メチルアミノー 3—(テトラヒドロピラン —4—イノレメチノレ）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン（50.0 mg， 0.166 mmol)をァセトニトリル（ 1.0 mL)に溶解し、アルゴン雰囲気下でジメチルスルファモイルクロリド（36.0 μ L， 0.3 35 mmol )、トリェチルァミン（70 ii L, 0.501 mmol) N, N ジメチルー 4—アミノビリジ ン（6.0 mg， 0.050 mmol)を加え、 50°Cで終夜攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホ ルム/メタノール = 95/5)で精製することにより標記化合物 33を得た（3.9 mg， 0.009 5 mmol,収率 6%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.79 (d， J = 7.6 Hz, 1H)， 7.44 (d， J = 2.3 Hz, 1H)， 7.01 ( dd， J = 7.6, 2.3 Hz, 1H)， 4.00—3.91 (m， 2H)， 3.39—3.25 (m， 2H)， 3.29 (s， 3H)， 2.96 ( d， J = 7.4 Hz, 2H)， 2.85 (s， 6H)， 1.99—1.85 (m， 1H)， 1.56—1.48 (m， 4H)， 1.47 (s， 9H ). ESIMS m/z: 409 [M + H]+.
[参考例 1]
2 ブロモー 1 シクロへキシル 4, 4 ジメチルペンタン 3 オン 特開昭 62-039581号に記載の方法で得られる 1ーシクロへキシルー 4, 4ージメチル ペンタン一 3 オン（3.24 g， 16.5 mmol)をエタノーノレ（40 mL)に溶解し、テトラブチル アンモニゥムトリブロミド（8.78 g， 18.2 mmol)を加え、還流下 1時間撹拌した。室温ま で放冷した後、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 99/1)で精 製することにより標記化合物を得た（3.65 g， 13.3 mmol,収率 80%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 4.75 (dd， J = 9.3, 5.2 Hz, 1H)， 1.85—1.39 (m， 7H)， 1.33—1
. 16 (m， 4H)， 1.22 (s， 9H)， 1.02-0.81 (m， 2H).
[参考例 2]
2-tert-ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 7 カルボ 二トリル
参考例 1で得られた 2 ブロモー 1 シクロへキシル 4, 4 ジメチルペンタン 3 —オン（2.50 g， 9.08 mmol)を n ブタノーノレ（15 mL)に溶角早し、 2 アミノー 4 シァ ノビリジン（1.30 g， 10.9 mmol)を加えて、還流下終夜撹拌した。室温まで放冷した後 、混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 90/10)で精製することに より標記化合物を得た（1.31 g， 4.43 mmol,収率 49%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.97-9.92 (m， 2H)， 6.92-6.85 (m， 1H)， 2.93 (d, J = 7.1 H z， 2H)， 1.75-1.50 (m， 6H)， 1.48 (s， 9H)， 1.31—1.03 (m， 5H). ESIMS m/z: 296 [M + Η]+·
[参考例 3]
2-tert-ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン 7 カルボ ン酸
参考例 2で得られる 2 tert ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a ]ピリジンー7 カルボ二トリル（1.20 g， 4.05 mmol)および水酸化ナトリウム（471 mg， 1 1.8 mmol)を 70%エタノール水溶液（4.5 mL)に溶解し、 3時間加熱還流した。混合物 を 0°Cまで冷却した後、 3 mol/L塩酸 (4 mL)をゆっくり加え、析出した固体を濾取する ことにより標記化合物を得た（0.854 g， 2.70 mmol,収率 67%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.32 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 7.98-7.95 (m， 1H)， 7.24 (dd， J =
7.3, 1.4 Hz, 1H)， 2.95 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.71-1.44 (m， 6H)， 1.39 (s， 9H)， 1.19-1 .02 (m， 5H). ESIMS m/z: 315 [M + H]+.
[参考例 4]
4, 4—ジメチル— i— (テトラヒドロピラン— 4—ィル）ペンタン—3—オン
特開 2001-019672号に記載の方法で得られる 3—(テトラヒドロピランー4 ィル)プ ロピオン酸（4.00g， 25.3 mmol)を塩化チォニル（40 mL)に溶解し、還流下 1時間撹拌 した。溶媒を減圧留去して得られた残渣を、アルゴン雰囲気下、 THF (80 mL)に溶 解し、塩化第一銅（125 mg， 1.26 mmol)を加え、 0°Cに冷却し、塩化 tert ブチルマ グネシゥムの THF溶液（16.4 mL, 27.9 mmol)を内温が 10 °Cを超えないようにゆつく りと滴下した。滴下終了後、室温で 2時間撹拌した。混合物を 0 °Cに冷却し、塩化アン モニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 80/20)で精製することにより標記化合物を得 た（4.36 g， 22.0 mmol,収率 87%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 3.98-3.92 (m， 2H)， 3.42-3.30 (m， 2H)， 2.50 (t， J = 7.3 H z， 2H)， 1.61-1.45 (m， 5H)， 1.34-1.26 (m， 2H)， 1.14 (s, 9H).
[参考例 5]
2 ブロモー 4, 4 ジメチルー 1 （テトラヒドロピラン 4ーィノレ）ペンタン 3 オン 1ーシクロへキシルー 4, 4 ジメチルペンタンー3—オンの代わりに参考例 4で得ら れる 4, 4 ジメチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィル）ペンタンー3—オンを用い、 参考例 1と同様にして標記化合物を得た（5.56 g， 20.1 mmol,収率 91%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 4.73 (dd， J = 9.1, 5.3 Hz, 1H)， 4.00-3.93 (m， 2H)， 3.45—3
.32 (m， 2H)， 2.05-1.95 (m， 1H)， 1.76-1.14 (m， 6H)， 1.25 (s， 9H).
[参考例 6]
2— tert ブチルー 3—（テトラヒドロピランー4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジ ン 7—カルボ二トリノレ
2 ブロモー 1ーシクロへキシルー 4, 4 ジメチルペンタンー3 オンの代わりに参 考例 5で得られる 2 ブロモー 4, 4 ジメチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィル）ぺ ンタン 3 オンを用い、参考例 2と同様にして標記化合物を得た（501 mg， 1.68 mm ol，収率 47%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.96—7.94 (m， 2H)， 6.93—6.90 (m， 1H)， 4.01—3.92 (m， 2H)
， 3.36-3.25 (m， 2H)， 3.02 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.03-1.87 (m， 1H)， 1.56-1.47 (m， 4H )， 1.49 (s， 9H). ESIMS m/z: 298 [M + H]+.
[参考例 7]
2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピランー4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジ ン 7—力ノレボン酸
2 - tert -ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 カル ボニトリルの代わりに参考例 6で得られる 2— tert ブチルー 3—(テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー7 カルボ二トリルを用い、参考例 3と同 様にして標記化合物を得た（11.0 g， 34.8 mmol,収率 71%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.52 (s， 1H)， 7.87 (d， J = 7.1 Hz, 1H)， 7.48 (d， J = 7.1 Hz
， 1H)， 3.96-3.89 (m， 2H)， 3.35—3.21 (m， 2H)， 3.00 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 2.00-1.86 ( m， 1H)， 1.52-1.46 (m， 4H)， 1.50 (s， 9H). ESIMS m/z: 317 [M + H]+.
[参考例 8]
2 アミノー Ν, Ν ジェチノレ ピリジン 4 カノレポキサミド
2 - tert -ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— a]ピリジン一 7 カル ボン酸の代わりに 2 アミノビリジンー4一力ルボン酸を用い、実施例 1と同様にして 標記化合物を得た（750 mg， 3.88 mmol,収率 53%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 8.11 (d， J = 5.1 Hz, 1H)， 6.59 (dd， J = 5.1, 1.3 Hz, 1H)，
6.46-6.44 (m， 1H)， 4.52 (br， 2H)， 3.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 1.23 (t， J = 7.1 Hz, 3H)， 1.11 (t， J = 7.1 Hz, 3H).
[参考例 9]
6—アミノビリミジン一 4一力ルボン酸一プロピル 6 クロ口一 4—アミノビリミジン（2.00 g， 15.4 mmol)、酢酸パラジウム（361 mg， 1.61 mmol)、 1 , 3—ビスいノフェニノレフォスフイノ)プロノヽノ (6«5 l mg, 1.52 mmol)ねよ u、'灰 酸カリウム（2.55 g， 18.5 mmol)、 n—プロパノール（45 mL)および DMF (15 mL)の混 合物を一酸化炭素雰囲気下、 90°Cで撹拌した。室温まで放冷した後、混合物をセラ イトを通して濾過し、濾液に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し た。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 100/1 →50/1)で精製することにより標記化合物を得た（1.86 g， 10.3 mmol,収率 67%)。 'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.71 (d， J = 1.2 Hz, 1H)， 7.17 (d， J = 1.2 Hz, 1H)， 5.16 ( br， 2H)， 4.35 (t， J = 6.9 Hz, 2H)， 1.83 (tq, J = 7.4, 6.9 Hz, 2H)， 1.02 (t， J = 7.4 Hz, 3H).
[参考例 10]
2-tert-ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— c]ピリミジン 7 カル ボン酸プロピノレ
参考例 1で得られる 2—ブロモー 1ーシクロへキシルー 4, 4 ジメチルペンタン 3 オン（828 mg, 3.01 mmol)および参考例 9で得られる 6 アミノビリミジン一 4 カル ボン酸プロピル（824 mg, 4.52 mmol)を 130°Cで終夜撹拌した。室温まで放冷した後、 混合物に炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和 食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール =90/10→70/30)で精製 することにより標記化合物を得た（231 mg, 0.650 mmol,収率 21%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.87 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 8.33 (d， J = 1.3 Hz, 1H)， 4.36 (t
, J = 6.8 Hz, 2H)， 3.00 (d， J = 7.1 Hz, 2H)， 1.84 (tq, J = 7.4, 6.8 Hz, 2H)， 1.77-1.5 8 (m， 6H)， 1.48(s, 9H)， 1.28-1.04 (m， 5H)， 1.04 (t， J = 7.4 Hz, 3H). ESIMS m/z: 35 8 [M + H]+.
[参考例 1 1 ]
2-tert-ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2— c]ピリミジン 7 カル ボン酸 参考例 10で得られる 2— tert ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [1 , 2— c]ピリミジン— 7 カルボン酸プロピル（177 mg， 0.496 mmol)および水酸化リチウム 一水和物（23.0 mg， 0.550 mmol)を 50%エタノール水溶液（3 mL)に溶解し、室温で 1 時間撹拌した。 0°Cに冷却した後、 1 mol/L塩酸 (0.5 mL)をゆっくり加え、析出した固 体を濾取することにより標記化合物を得た（131 mg， 0.420 mmol,収率 84%)。
'H-NMR ( δ ppm, DMSO-d ): 9.26 (s， 1H)， 8.04 (s， 1H)， 3.04 (d， J = 7.0 Hz, 2H)， 1.
70-1.48 (m， 6H)， 1.40 (s， 9H)， 1.17-1.08 (m， 5H). ESIMS m/z: 316 [M + H]+.
[参考例 12]
2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピランー4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2— c]ピリミ ジン 7—力ノレボン酸プロピノレ
2 ブロモー 1ーシクロへキシルー 4, 4 ジメチルペンタンー3 オンの代わりに参 考例 5で得られる 2 ブロモー 4, 4 ジメチルー 1—(テトラヒドロピランー4 ィル）ぺ ンタン一 3 オンを用い、 2 アミノー 4 シァノピリジンの代わりに参考例 9で得られ る 6 アミノビリミジンー4一力ルボン酸プロピルを用い、参考例 2と同様にして標記化 合物を得た（286 mg， 0.800 mmol,収率 22%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.89 (d， J = 1.1 Hz, 1H)， 8.34 (d， J = 1.1 Hz, 1H)， 4.37 (t
, J = 6.8 Hz, 2H)， 4.01-3.94 (m， 2H)， 3.35—3.25 (m， 2H)， 3.09 (d， J = 7.3 Hz, 2H)， 2.02-1.80 (m， 3H)， 1.58-1.47 (m， 4H)， 1.49 (s， 9H)， 1.04 (t， J = 7.4 Hz, 3H). ESIM S m/z: 360 [M + H]+.
[参考例 13]
2— tert ブチルー 3 （テトラヒドロピランー4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2— c]ピリミ ジン 7—力ノレボン酸
2 - tert -ブチル 3—シクロへキシルメチルイミダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン一 7 カル ボニトリルの代わりに参考例 12で得られる 2— tert ブチル 3— (テトラヒドロピラン 4 ィルメチル）イミダゾ [1 , 2— c]ピリミジン 7 力ルボン酸プロピルを用い、参 考例 3と同様にして標記化合物を得た（793 mg， 0.250 mmol,収率 61%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.92 (d， J = 1.0 Hz, 1H)， 8.44 (d， J = 1.0 Hz, 1H)， 4.03—3
.95 (m， 2H)， 3.40-3.28 (m， 2H)， 3.12 (d， J = 7.4 Hz, 2H)， 2.04-1.90 (m， 1H)， 1.56- 1.47 (m， 4H)， 1.51 (s， 9H). ESIMS m/z: 318 [M + H]+.
[参考例; L4]
6 シクロへキシルー 2， 2 ジメチルへキサン 3 オン
3—(テトラヒドロピランー4 ィル）プロピオン酸の代わりに 4ーシクロへキシル酪酸 を用い、参考例 4と同様にして標記化合物を得た（1.07 g， 5.09 mol,収率 87%)。 :H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 2.44 (t， J = 7.3 Hz, 2H)， 1.81—0.76 (m， 15H)， 1.13 (s， 9H
)·
[参考例 15]
4ーブロモー 6 シクロへキシル 2， 2 ジメチルへキサン 3 オン
1ーシクロへキシルー 4， 4 ジメチルペンタンー3 オンの代わりに、参考例 14で 得られる 6 シクロへキシルー 2， 2 ジメチルへキサン 3 オンを用いて、参考例 1 と同様にして標記化合物を得た（1.31 g， 4.53 mmol,収率 90%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 4.57 (t， J = 7.3 Hz, 1H)， 2.03—0.90 (m， 15H)， 1.23 (s， 9H
)·
[参考例 16]
4— (テトラヒドロピラン一 4 ィル） 2 ブテン酸ェチル
アルゴン雰囲気下、 60%水素化ナトリウム（172 mg， 4.30 mmol)を THF(10 mL)に懸 濁し、氷冷下、ホスホノ酢酸トリェチル（860 H L, 4.34 mmol)を静かに加え、室温で 1 0分間攪拌した。 （テトラヒドロピラン一 4—ィル）一ァセトアルデヒド（500 mg， 3.90 mol) を THF(10 mL)に溶解した溶液を加え、 1時間攪拌した。混合物に塩化アンモニゥム 水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウ ムで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/ 酢酸ェチル = 80/20)で精製することにより、標記化合物を得た（523 mg， 2.64 mmol ，収率 68%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 6.92 (dt， J = 15.5, 7.6 Hz, 1H)， 5.83 (dt， J = 15.5, 1.4 Hz
， 1H)， 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 4.00—3.91 (m， 2H)， 3.43—3.31 (m， 2H)， 2.20—2.12 ( m， 2H)， 1.76-1.57 (m， 3H)， 1.45-1.22 (m， 2H)， 1.29 (t， J= 7.1 Hz, 3H).
[参考例 17] 4 （テトラヒドロピランー4 ィル）酪酸ェチル
アルゴン雰囲気下、参考例 16で得られる 4 （テトラヒドロピラン ィル） ブテン酸ェチル（522 mg， 2.63 mmol)をエタノール（5.0 mL)に溶解し、 10%パラジゥ ムーカ一ボン（300 mg)を加え、水素ガス雰囲気下、室温で 1時間攪拌した。混合物 をセライトを通して濾過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ へキサン/酢酸ェチル = 90/10)で精製することにより、標記化合物を得た (431 mg, 2.15 mmol,収率 82%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H)， 3.99-3.90 (m， 2H)， 3.42-3.30 ( m， 2H)， 2.29 (t， J = 7.4 Hz, 2H)， 1.70-1.22 (m， 9H)， 1.26 (t， J = 7. 1 Hz, 3H).
[参考例 18]
4—(テトラヒドロピラン 4 ィル）酪酸
2- tert-ブチル 3 シクロへキシルメチルイミダゾ [1, 2— c]ピリミジン一 7 力 ルボン酸プロピルの代わりに参考例 17で得られる 4—(テトラヒドロピランー4 ィル） 酪酸ェチルを用い、参考例 11と同様にして標記化合物を得た（369 mg, 2. 14 mmol, 収率 99%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 4.00-3.92 (m， 2H)， 3.42-3.31 (m， 2H)， 2.35 (t， J = 7.4 H z， 2H)， 1.72-1.42 (m， 5H)， 1.36-1.20 (m， 4H).
[参考例 19]
2,2 ジメチルー 6—(テトラヒドロピランー4 ィル）へキサンー3 オン
3— (テトラヒドロピラン一 4 ィル)プロピオン酸の代わりに参考例 18で得られる 4— (テトラヒドロピラン一 4—ィル)酪酸を用い、参考例 4と同様にして標記化合物を得た（ 415 mg, 1.95 mol,収率 91%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 3.98-3.90 (m， 2H)， 3.42-3.31 (m， 2H)， 2.47 (t， J = 7.2 H z， 2H)， 1.63-1.37 (m， 5H)， 1.35-1. 15 (m， 4H)， 1.13 (s， 9H).
[参考例 20]
4 ブロモ 2， 2-ジメチル 6 (テトラヒドロピラン一 4 ィノレ）へキサン一 3 -オン
1ーシクロへキシルー 4， 4 ジメチルペンタンー3—オンの代わりに参考例 19で得 られる 2， 2 ジメチルー 6 （テトラヒドロピランー4 ィル）へキサンー3 オンを用い 、参考例 1と同様にして標記化合物を得た（506 mg， 1.73 mmol,収率 87%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 4.58 (t， J = 7.2 Hz, 1H)， 3.99—3.91 (m， 2H)， 3.42—3.30 ( m， 2H)， 2.09-1.91 (m， 1H)， 1.24-1.24 (m， 8H)， 1.60 (s， 9H).
[参考例 21]
2— tert ブチルー N， N ジェチルーイミダゾ [1， 2— a]ピリジンー7 カルボキサ ミド、
2 ブロモー 1ーシクロへキシルー 4， 4 ジメチルペンタンー3 オンの代わりに 1 ブロモピナコロンを用い、 2 アミノー 4 シァノピリジンの代わりに参考例 8で得ら れる 2 アミノー N，N ジェチルーピリジンー4 カルボキサミドを用い、参考例 2と同 様にして標記化合物を得た（114 mg， 0.415 mmol,収率 80%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.07 (dd， J = 6.9, 1.0 Hz, 1H)， 7.56—7.54 (m， 1H)， 7.38 ( s， 1H)， 6.79 (dd， J = 6.9, 1.6 Hz, 1H)， 3.47 (q, J = 7.1 Hz, 4H)， 1.41 (s， 9H)， 1.20 ( t, J = 7.1 Hz, 6H). ESIMS m/z: 274 [M + H]+.
[参考例 22]
2— tert ブチルー N， N ジェチルー 3 ヒドロキシメチルイミダゾ [ 1， 2— a]ピリ ジン 7—力ノレボキサミド
参考例 21で得られる 2— tert ブチル—N， N ジェチル—イミダゾ [1， 2— a]ピリ ジンー7 カルボキサミド（2.00 g， 7.32 mmol)を酢酸（5.0 mL)、ホルマリン（20 mL) の混合溶液に加え、 50°Cで終夜攪拌した。混合物に炭酸水素ナトリウム水を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロ口ホルム/メタノール = 95/5)で精製することにより、標記化合物を得た（1.85 g， 6.10 mmol,収率 83%)。 'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 8.15 (d， J = 6.9 Hz, 1H)， 7.54 (s， 1H)， 6.76 (d， J = 6.9 Hz
， 1H)， 5.10 (s， 2H)， 3.45 (q, J = 7.3 Hz, 4H)， 1.48 (s， 9H)， 1.20 (t， J = 7.3 Hz, 6H).
ESIMS m/z: 304 [M + H]+.
[参考例 23]
4,4 ジメチル一 1— (テトラヒドロピラン一 2 ィル）ペンタン一 3 オン
3—（テトラヒドロピランー4 ィル）プロピオン酸の代わりに、 3—（テトラヒドロピラン 2 ィル)プロピオン酸を用い、参考例 4と同様にして標記化合物を得た（160 mg， 0.807 mmol,収率 15%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 3.99-3.89 (m， 1H)， 3.43-3.28 (m， 1H)， 3.24-3. 12 (m， 1H)
， 2.64-2.56 (m， 2H)， 1.78—1.25 (m， 8H)， 1.13 (s, 9H).
[参考例 24]
2—ブロモー 4,4 ジメチルー 1 （テトラヒドロピラン 2—ィノレ）ペンタン 3—オン 1ーシクロへキシルー 4,4 ジメチルペンタンー3 オンの代わりに参考例 23で得ら れる 4， 4 ジメチル一 1— (テトラヒドロピラン一 2 ィル）ペンタン一 3 オンを用い、 参考例 1と同様にして標記化合物を粗生成物（66.6 mg， 0.240 mmol,収率 85%)とし て得た。
[参考例 25]
4， 4—ジメチル一 1— (チォフェン一 3—ィル） 1—ペンテン一 3—オン
3 チォフェンカルバルデヒド（500 ii L, 5.71 mmol)、 3， 3 ジメチルブタンー2— オン（710 μし, 5.71 mmol)をメタノール（5.0 mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド（340 m g， 6.29 mmol)を加え、還流下、終夜攪拌した。混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽 出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧留 去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（へキサン/酢酸ェチル = 95/5)で精製 することにより、標記化合物を得た（904 mg， 4.65 mmol,収率 81%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.67 (d， J = 15.5 Hz, 1H)， 7.55-7.52 (m， 1H)， 7.35-7.33 ( m， 2H)， 6.94 (d， J = 15.5 Hz, 1H)， 1.22 (s， 9H).
[参考例 26]
4,4 ジメチルー 1 （チォフェンー3—ィル）ペンタンー3—オン
4 （テトラヒドロピラン 4 ィル） 2 ブテン酸ェチルの代わりに参考例 25で得 られる 4， 4ージメチノレー 1 （チォフェン 3—ィル） 1 ペンテン 3—オンを用い 、参考例 17と同様にして、標記化合物を得た（649 mg， 3.31 mmol,収率 72%)。
:H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.24 (dd， J = 4.9, 3. 1 Hz, 1H)， 6.96—6.91 (m， 2H)， 2.94—2
.87 (m， 2H)， 2.83-2.76 (m， 2H)， 1. 12 (s, 9H).
[参考例 27] 2 ブロモー 1一 （2,5 ジブ口モチォフェンー3 ィル）ー4，4 ジメチルペンタン 2 ブロモー 1一 （2,4 ジブ口モチォフェンー3 ィル）ー4，4 ジメチルペンタン の混合物
1ーシクロへキシルー 4， 4 ジメチルペンタンー3 オンの代わりに参考例 26で得 られる 4,4 ジメチルー 1 （チォフェンー3—ィル）ペンタンー3—オンを用い、参考 例 1と同様にして標記 2化合物を混合物として得た（135 mg， 0.312 mmol,収率 11%) a) 1H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 6.78 (s， 1H)， 4.80-4.73 (m， 1H)， 3.38-3.02 (m， 2H)， 1.
10 (s， 9H).
b) 1H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 6.76 (s， 1H)， 4.80-4.73 (m， 1H)， 3.38-3.02 (m， 2H)， 1.
10 (s， 9H).
[参考例 28]
2— tert ブチルー 3—（2,5 ジブ口モチォフェンー3 ィルメチル） N， N ジェ チル イミダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン 7 カルボキサミド
2— tert ブチルー 3—（2， 4 ジブ口モチォフェンー3 ィルメチル） N， N ジェ チル イミダゾ [ 1 , 2 a]ピリジン 7 カルボキサミド
の混合物
2 ブロモー 1ーシクロへキシルー 4,4 ジメチルペンタンー3 オンの代わりに参 考例 27で得られる 2 ブロモー 1一（2,5 ジブ口モチォフェンー3 ィル）ー4，4 ジメチルペンタン 3—オンと 2—ブロモー 1一 （2,4 ジブ口モチォフェン 3—ィル ) 4，4 ジメチルペンタンー3 オンの混合物を用い、 2 アミノー 4 シァノピリジ ンの代わりに参考例 8で得られる 2 アミノー N，N ジェチルーピリジンー4 カルボ キサミドを用い、参考例 2と同様にして標記 2化合物を混合物として得た（89.4 mg， 0. 170 mol,収率 52%)。
Isomer— a) :H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.63—7.58 (m， 2H)， 6.83—6.78 (m， 1H)， 6.24 (s，
1H)， 4.26 (s， 2H)， 3.47 (q, J = 6.9 Hz, 4H)， 1.50 (s， 9H)， 1.20 (t， J = 7.1 Hz, 6H). Isomer- b) 'H-NMR ( δ ppm, CDCl ): 7.63-7.58 (m， 2H)， 6.83-6.78 (m， 1H)， 6.24 (s， 1H)， 4.26 (s， 2H)， 3.47 (q, J = 7.1 Hz, 4H)， 1.50 (s， 9H)， 1.20 (t， J = 7.1 Hz, 6H). ESIMS m/z: 526， 528， 530 [M + H]+ .
[参考例 29]
2— tert ブチルー 7 メチルアミノー 3—(テトラヒドロピランー4 ィルメチル）イミダ ゾ [1 , 2— a]ピリジン
2 ブロモー 1ーシクロへキシルー 4, 4 ジメチルペンタンー3 オンの代わりに、 2 —ブロモ一 4 , 4—ジメチル 1— (テトラヒドロピラン一 4—ィノレ）ペンタン一 3—オンを 用い、 2 アミノー 4 シァノピリジンの代わりに国際公開第 2006/040520号パンフレ ットに記載の方法で得られる 2 アミノー 4 メチルアミノビリジンを用い、参考例 2と 同様にして標記化合物を得た（540 mg， 1.79 mmol,収率 50%)。
'H-NMR ( δ ppm, CDC1 ): 7.56 (d， J = 7.3 Hz, 1H)， 6.52 (d， J = 2.1 Hz, 1H)， 6.19 ( dd， J = 7.3, 2.1 Hz, 1H)， 4.00—3.91 (m， 2H)， 3.84 (brs, 1H)， 3.35—3.24 (m， 2H)， 2.8 8 (d, J = 7.4 Hz, 2H)， 2.85 (s， 3H)， 1.90-1.77 (m， 1H)， 1.63-1.45 (m， 4H)， 1.45 (s， 9H). ESIMS m/z: 302 [M + H]+ .
産業上の利用可能性
本発明により、 CB2受容体調節作用を有し、疼痛の治療および/または予防剤な どとして有用な新規な縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩を提供す ること力 Sでさる。

Claims

請求の範囲
般式 (I)
{式中、 R1は、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよい 低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよ V、脂肪族複素環基、または置換基を有して!/、てもよ!/、ァラルキルを表し、
R2は、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいァリール 、置換基を有していてもよい芳香族複素環基、または置換基を有していてもよい脂肪 族複素環基を表し、
R3は、 (0 C ( = Z) R4 [式中、 R4は置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基 を有していてもよい低級アルケニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換 基を有していてもよいァラルキル、置換基を有していてもよいァリール、置換基を有し てレ、てもよ!/、芳香族複素環基、または置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族複素環基を 表し、 Zは酸素原子または硫黄原子を表す]、 (ii) C ( = Z) NR 6 [式中、 R5および R6は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置 換基を有して!/、てもよ!/、低級アルケニル、置換基を有して!/、てもよ!/、シクロアルキル、 置換基を有していてもよいァラルキル、置換基を有していてもよいァリール、置換基を 有して!/、てもよ!/、芳香族複素環基または置換基を有してレ、てもよ!/、脂肪族複素環基 を表すか、または R5と が隣接する窒素原子と一緒になつて置換基を有して!/、ても よい含窒素複素環基を形成し、 Zは前記と同義である]、または、（iii) NR7R8 [式中 、 R7および R8は同一または異なって、水素原子、置換基を有していてもよい低級ァ ルキル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいァラノレ キル、置換基を有していてもよい脂肪族複素環基、 C ( = 0) R9 (式中、 R9は置換 基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいァリール、または置 換基を有して!/、てもよ!/、芳香族複素環基を表す)、― C ( = O) NR10RU (式中、 R1()お よび R11は同一または異なって、水素原子、または置換基を有していてもよい低級ァ ルキルを表す）、 - SO R12 (式中、 R12は置換基を有していてもよい低級アルキル、
2
置換基を有してレ、てもよ!/、ァリール、または置換基を有して!/、てもよ!/、芳香族複素環 基を表す）、または— SO NR13R14 (式中、 R13および R14は同一または異なって、水
2
素原子、置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいァリー ノレ、または置換基を有して!/、てもよ!/、芳香族複素環基を表す)を表す]を表し、 nは、 1〜3の整数を表し、
Wは窒素原子または C— R15 (式中、 R15は水素原子、ハロゲンまたは低級アルキルを 表す） }で表される縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[2] R1が置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、シク 口アルキルである請求項 1記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される
[3] R1が置換基を有して!/、てもよ!/、3級の低級アルキル、または置換基を有して!/、ても よい 3級のシクロアルキルである請求項 1記載の縮環複素環誘導体またはその薬学 的に許容される塩。
[4] R1が置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキルである請求項 1記載の縮環複素環誘 導体またはその薬学的に許容される塩。
[5] R1が tert—ブチルである請求項 1記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に 許容される塩。
[6] R3が— C ( = Z) R4a (式中、 R4aは置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基 を有して!/、てもよ!/、ァリール、または置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族複素環基を表 し、 Zは前記と同義である）、または一 C ( = Z) NR¾6 (式中、 R5、 R6、および Zはそれ ぞれ前記と同義である）である請求項;!〜 5のいずれかに記載の縮環複素環誘導体 またはその薬学的に許容される塩。
[7] R3がー C ( = Z) NR5R6 (式中、 R5、 R6、および Zはそれぞれ前記と同義である）であ る請求項 1〜5のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩。
[8] R3が— C ( = Z) NR5aR6a (式中、 R5aおよび R6aは同一または異なって水素原子、ま たは置換基を有してレ、てもよ!/、低級アルキルを表すか、または R5aと R6aが隣接する窒 素原子と一緒になつて置換基を有して!/、てもよ!/、含窒素複素環基を形成する）である 請求項;!〜 5のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容され る塩。
[9] Zが酸素原子である請求項 1〜8のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはそ の薬学的に許容される塩。
[10] nが 1である請求項 1〜9のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学 的に許容される塩。
[11] R2が置換基を有して!/、てもよ!/、脂肪族複素環基である請求項;!〜 10のレ、ずれかに 記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩。
[12] Wが窒素原子である請求項 1〜； 11のいずれかに記載の縮環複素環誘導体または その薬学的に許容される塩。
[13] Wが CHである請求項 1〜； 11のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその 薬学的に許容される塩。
[14] 請求項 1〜； 13のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する CB2受容体調節剤。
[15] 調節剤が作動剤である請求項 14記載の剤。
[16] 請求項 1〜； 13のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩を有効成分として含有する疼痛の治療および/または予防剤。
[17] 請求項 1〜； 13のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩の有効量を投与することを特徴とする CB2受容体調節方法。
[18] CB2受容体調節が CB2受容体作動である請求項 17記載の方法。
[19] 請求項 1〜； 13のいずれかに記載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容さ れる塩の有効量を投与することを特徴とする疼痛の治療および/または予防方法。
[20] CB2受容体調節剤の製造のための請求項 1〜； 13のいずれかに記載の縮環複素 環誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
[21] 調節剤が作動剤である請求項 20記載の使用。 [22] 疼痛の治療および/または予防剤の製造のための請求項 1〜； 13のいずれかに記 載の縮環複素環誘導体またはその薬学的に許容される塩の使用。
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