JPWO2007074749A1 - 慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療剤 - Google Patents

Abstract

慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、遷移金属微粒子、好ましくは白金などの貴金属微粒子の水性分散液（例えば平均粒径10 nm以下の白金コロイド水性分散液）を含む医薬。

Description

本発明は慢性閉塞性疾患の予防及び／又は治療剤に関する。

タバコなどの有害な粒子やガスを吸い込み続けると肺に持続的な炎症が生じ、セキやタンが毎日のように続いたり、運動時に息切れを感じるようになる。炎症が長く続くとタンが増えて気管支が細くなり、あるいは肺胞の壁が壊れて弾力がなくなるなどの症状が出現する。その結果、肺への空気の流れが慢性的に悪くなり、呼吸困難を起こしたり全身にさまざまな障害が生じる。この病態は慢性閉塞性肺疾患と呼ばれており（Chronic Obstructive Pulmonary Disease、以下、本明細書において「COPD」と略す場合がある）、これまで慢性気管支炎や肺気腫と呼ばれてきた病態がほぼ含まれるとされている。COPDは進行性の疾患であり、適切な治療を受けずに放置すると急性増悪を繰り返しながら肺機能の低下が進み、行動や生活が著しく制限されたり、心臓や消化器など全身に障害が出現し、呼吸不全や心不全、あるいは重篤な肺炎を起こして死に至る。日本には約530万人の患者がいると推定されている。

現在のところCOPDを根治可能な療法は開発されていないが、予防的観点からの禁煙指導のほか、重篤度に応じて薬物治療、リハビリテーション、酸素療法などの治療が行われることが多い。薬物療法としては、収縮した気道を拡張して呼吸を楽にする気管支拡張薬が用いられており、β2受容体刺激薬（フェノテロール、サルブタモール、ツロブテロール、プロカテロール、サルメテロールなど）、テオフィリン製剤（テオフィリン、アミノフィリンなど）、去痰剤などが用いられる場合もある。また、急性増悪の症例に対してはステロイド薬や抗生物質などを短期的に使用する場合もある。

一方、国際公開WO2004/73723には、貴金属の微粒子を含み、筋萎縮性側索硬化症などの神経変性疾患、リウマチ性疾患、虚血性心疾患、ストレス性潰瘍、皮膚炎、動脈硬化症、及び高脂血症の予防及び／又は治療のための医薬が開示されているが、この刊行物には、上記医薬がCOPDに対して有効であることは示唆ないし教示されていない。

本発明の課題はCOPDの予防及び／又は治療のための医薬を提供することにある。

本発明者らは上記の課題を解決すべく鋭意研究を行った結果、白金などの遷移金属の微粒子を含むコロイドがCOPDの病態を軽減することができ、またCOPDの予防にも有効であることを見出した。本発明は上記の知見を基にして完成された。

すなわち、本発明により、慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、遷移金属微粒子、好ましくは貴金属微粒子の水性分散液を含む医薬が提供される。本発明の好ましい態様によれば、貴金属微粒子の水性分散液を含む上記の医薬；貴金属がルテニウム、ロジウム、パラジウム、及び白金からなる群から選ばれる１種又は２種以上の貴金属である上記の医薬；貴金属が白金である上記の医薬；貴金属の微粒子が平均粒径10 nm以下の白金コロイドである上記の医薬が提供される。

別の観点からは、本発明により、上記の医薬の製造のための遷移金属微粒子、好ましくは貴金属微粒子の水性分散液の使用；及び、慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療方法であって、遷移金属微粒子、好ましくは貴金属微粒子の水性分散液を患者に投与する工程を含む方法が本発明により提供される。

タバコ濃縮液による細胞死に対する本発明の医薬の抑制作用を示した図である。図中、グレーの線はPAA-Ptの結果を示し、黒の線はNACの結果を示し、それぞれ50μM、100μMの結果を示した。 急性喫煙暴露が惹起する急性炎症に対する本発明の医薬の抑制作用を示した図である。

本発明の医薬は慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、遷移金属微粒子、好ましくは貴金属微粒子の水性分散液を含むことを特徴としている。遷移金属とは、不完全なｄ又はｆ亜殻をもつ金属、又はそのような亜殻をもつ陽イオンを生じる金属のことであり、周期表の３Ａ〜７Ａ、８、及び１Ｂの各属の金属を含む。鉄、銅、モリブデン、白金などを例示することができる。貴金属の種類は特に限定されず、金、ルテニウム、ロジウム、パラジウム、オスミウム、イリジム、又は白金のいずれを用いてもよいが、好ましい貴金属はルテニウム、ロジウム、パラジウム、又は白金である。遷移金属、好ましくは貴金属の微粒子は２種以上の貴金属を含んでいてもよい。また、少なくとも１種の遷移金属、好ましくは貴金属を含む合金の微粒子、あるいは１種又は２種以上の遷移金属、好ましくは貴金属の微粒子と、遷移金属、好ましくは貴金属以外の１種又は２種以上の金属の微粒子を含む混合物を用いることもできる。例えば、金及び白金からなる合金などを用いてもよい。これらのうち好ましいのは白金又は白金を含む合金であり、特に好ましいのは白金である。

遷移金属微粒子、好ましくは貴金属微粒子としては、比表面積が大きく、表面反応性に優れたコロイド状態を形成可能な微粒子が好ましい。微粒子の粒径は特に限定されないが、50 nm以下の平均粒径を有する微粒子を用いることができ、好ましくは平均粒径が20 nm以下、さらに好ましくは平均粒径が10 nm以下、特に好ましくは平均粒径が1〜6 nm程度の微粒子を用いることができる。さらに細かな微粒子を用いることも可能である。

遷移金属微粒子、好ましくは貴金属微粒子の製造方法は種々知られており（例えば、特公昭57-43125号公報、特公昭59-120249号公報、及び特開平9-225317号公報、特開平10-176207号公報、特開2001-79382号公報、特開2001-122723号公報など）、当業者はこれらの方法を参照することによって微粒子を容易に調製することができる。例えば、貴金属微粒子の製造方法として、沈殿法又は金属塩還元反応法と呼ばれる化学的方法、あるいは燃焼法と呼ばれる物理的方法などを利用できる。本発明の医薬の有効成分としては、いずれの方法で調製された微粒子を用いてもよいが、製造の容易性と品質面から金属塩還元反応法で調製された微粒子を用いることが好ましい。以下、本発明の好ましい態様として貴金属微粒子の製造方法について言及するが、本発明の範囲は貴金属を用いる場合に限定されることはない。

金属塩還元反応法では、例えば、水溶性若しくは有機溶媒可溶性の貴金属塩又は貴金属錯体の水溶液又は有機溶媒溶液を調製し、この溶液に水溶性高分子を加えた後、溶液のpHを9〜11に調節し、不活性雰囲気下で加熱還流することにより還元して金属微粒子を得ることができる。貴金属の水溶性又は有機溶媒可溶性の塩の種類は特に限定されないが、例えば、酢酸塩、塩化物、硫酸塩、硝酸塩、スルホン酸塩、又はリン酸塩などを用いることができ、これらの錯体を用いてもよい。

金属塩還元反応法に用いる水溶性高分子の種類は特に限定されないが、例えば、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリル酸、シクロデキストリン、アミノペクチン、又はメチルセルロースなどを用いることができ、これらを2種以上組み合わせて用いてもよい。好ましくはポリビニルピロリドンを用いることができ、より好ましくはポリ（1-ビニル-2-ピロリドン）を用いることができる。また、水溶性高分子に替えて、あるいは水溶性高分子とともに各種の界面活性剤、例えばアニオン性、ノニオン性、又は脂溶性等の界面活性剤を使用することも可能である。還元をアルコールを用いて行う際には、エチルアルコール、n-プロピルアルコール、n-ブチルアルコール、n-アミルアルコール、又はエチレングリコールなどが用いられる。もっとも、貴金属微粒子の調製方法は上記に説明した方法に限定されることはない。

本発明の医薬としては、上記の方法により調製されたコロイド状態の遷移金属微粒子、好ましくは貴金属微粒子を含む水性分散物をそのまま用いてもよい。遷移金属微粒子、好ましくは貴金属微粒子が会合してクラスターを形成した水性分散液を本発明の医薬として用いてもよい。上記遷移金属微粒子、好ましくは貴金属微粒子の水性分散液は、分散媒が実質的に水のみからなることが好ましいが、コロイド状態の微粒子の調製に用いられる上記の水性高分子や界面活性剤などを１種又は２種以上含んでいてもよい。また、遷移金属微粒子、好ましくは貴金属微粒子の安定分散を阻害せず、かつ医薬として許容可能な範囲でエタノールやグリセリンなどの水と混じりあう有機溶媒を少量含んでいてもよい。

本発明の医薬は慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療に用いることができる。慢性閉塞性肺疾患については、例えば、「COPD情報ネット」(http://www.copd-info.net/)などを参照することができる。COPDは慢性気管支炎及び慢性肺気腫のいずれか又は両方の原因により肺の換気が慢性的に悪化し、徐々にその病態が悪化する疾患であり、慢性気管支炎及び慢性肺気腫と呼ばれていた疾患を包含する。本発明の医薬は、気管支炎の発症を抑制し、又は気管支炎の進行を阻止することができるほか、肺胞の破壊を予防することができ、これらの作用によりCOPDに対して予防及び／又は治療効果を発揮できる。本明細書において、「予防及び／又は治療」の用語は上記の疾患の発症の予防、及び発症後の上記疾患の治療のほか、上記疾患の進行の抑制、上記疾患の改善又は軽減、上記疾患の再発予防などを含めて最も広義に解釈しなければならず、いかなる意味においても限定的に解釈してはならない。

本発明の医薬の投与経路は特に限定されず、経口投与又は非経口投与のいずれの投与経路を選択してもよい。本発明の医薬としては、上記に説明した方法により調製されたコロイド状態の貴金属分散物又は乾燥状態の貴金属微粒子をそのまま用いてもよい。水中又は有機溶媒中、あるいは水と有機溶媒の混合物中に調製された金属微粒子はコロイド状態で存在しているが、このコロイド状態の貴金属分散物を本発明の医薬としてそのまま用いることができる。また、貴金属微粒子が会合してクラスターを形成した水性の懸濁剤を本発明の医薬として用いてもよい。さらに、溶媒を除去することが望ましい場合には、加熱などの操作により溶媒を除去して乾燥状態の微粒子を得ることができるが、その操作により得られた乾燥微粒子を本発明の医薬として用いてもよい。

また、本発明の医薬は、当業者に周知の方法によって製造可能な経口用あるいは非経口用の医薬組成物として投与することができる。経口投与に適する医薬用組成物としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができ、非経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射剤、点滴剤、坐剤、吸入剤、点鼻剤、経皮吸収剤、及び経粘膜吸収剤などを挙げることができる。上記の医薬組成物は有効成分である貴金属微粒子とともに１種又は２種以上の製剤用添加物を用いて製造することができる。製剤用添加物としては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、pH調節剤、安定化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができるが、これらは医薬用組成物の形態に応じて当業者が適宜選択可能である。

本発明の医薬の投与量は特に限定されず、疾患の種類、予防又は治療の目的、患者の年齢、体重、症状などに応じて適宜選択可能であるが、例えば、経口投与の場合には成人一日あたり貴金属微粒子重量として0.001 〜1,000 mg程度の範囲で用いることができる。

以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明の範囲は下記の実施例に限定されることはない。
例１：本発明の医薬の製造
アリール冷却管と三方コックを接続した100ml二口ナス底フラスコにポリ(1-ビニル-2-ピロリドン）（和光純薬株式会社製, 0.1467g）を入れ、蒸留水23mlで溶解した。この溶液を10分間撹拌した後、塩化白金酸(H₂PtCl₆・6H₂O、和光純薬株式会社製）を蒸留水に溶解した1.66×10^-2 M溶液(2ml)を加えてさらに30分間撹拌した。反応系内を窒素置換し、特級エタノール25mlを加えて窒素雰囲気下を保ちながら100℃で2時間還流した。反応液のUVを測定し、白金イオンピークの消失と、金属固体特有の散乱によるピークの飽和を確認し、還元反応を終了した。有機溶媒を減圧留去して白金微粒子(平均粒径数2.4±0.7 nm)を含む白金コロイド水（PVP-Pt水）を調製した。この白金コロイド水を注射用蒸留水を用いて1μMに希釈して本発明の医薬を製造した。

例２：本発明の医薬の製造
例１と同様にして、ポリ(1-ビニル-2-ピロリドン）に替えてポリアクリル酸ナトリウム（アルドリッチ社製、Ptに対して単位ユニットとして125倍）を用いて平均粒径2.0±0.4 nmの白金コロイド水（PAA-Pt水）を調製した。この白金コロイド水を注射用蒸留水を用いて1μMに希釈して本発明の医薬を製造した。

例３：本発明の医薬の製造
例１と同様にして、ポリ(1-ビニル-2-ピロリドン）に替えてペクチン（ユニテックフーズ社製、Ptに対して単位ユニットとして１から４倍）及びクエン酸を用いて平均粒径４±１nmの白金コロイド水（CP-Pt水）を調製した。この白金コロイド水を注射用蒸留水を用いて1μMに希釈して本発明の医薬を製造した。

例４：本発明の医薬の作用
COPD発症の有力な危険因子の１つに喫煙や有害ガスによるオキシダントストレスがある。そこで、喫煙誘因オキシダントストレスに対する白金コロイドの有効性を評価検討した。
＜方法１＞
培養ヒト肺胞上皮細胞（A549細胞）に1%タバコ濃縮液をかけるとAlamar blue assayにおける吸光度の変化が生じ細胞死と評価できる。白金コロイドを事前に投与した群と同用量のN-アセチルシステイン(NAC、文献：J Surg Res. 2005 Nov;129(1):38-45." The effect of N-acetylcysteine on pulmonary lipid peroxidation and tissue damage.")を投与した群の細胞死を吸光度法で比較検討した。その結果、例２及び例３の白金コロイドは同用量のNACに比べて有意に細胞死を抑制した。例２の白金コロイド及びNACの結果を図１に示す。

＜方法２＞
24匹のDBA/2Jマウスを喫煙群と非喫煙群に分け、喫煙群のマウスには3日間にわたり1日5本の割合で急性喫煙暴露させた。マウスに対して毎日事前に例２の白金コロイド（4μM/kg）又は同容量の生理食塩水を点鼻投与し、血清及び気管支肺胞洗浄液(BALF)を比較検討した。その結果、気管支肺胞洗浄液(BALF)中の総細胞数は格群の間で明らかな有意差を示さなかったが、総好中球数は喫煙＋生理食塩水投与群と喫煙＋白金コロイド投与群との間で統計学的有意差を認め(ANOVA: p<0.05, Krushkal Wallis: p<0.05)、急性炎症が抑制されていた。結果を図２に示す。

本発明の医薬は慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療に有効であり、経口的に投与することができ、かつ副作用が少ないので、コンプライアンスの高い予防及び／又は治療が可能になる。

Claims (4)

1. 慢性閉塞性肺疾患の予防及び／又は治療のための医薬であって、遷移金属微粒子、好ましくは貴金属微粒子の水性分散液を含む医薬。
2. 貴金属微粒子の水性分散液を含む上記の医薬；貴金属がルテニウム、ロジウム、パラジウム、及び白金からなる群から選ばれる１種又は２種以上の貴金属である請求項１に記載の医薬。
3. 貴金属が白金である請求項１又は２に記載の医薬。
4. 貴金属の微粒子が平均粒径10 nm以下の白金コロイドである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の医薬。