JPWO2007001015A1 - 光学活性アミノペンタン誘導体の製造方法、および中間体とその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】本発明は、向精神薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬及びアポトーシス抑制剤などとして期待されている光学活性アミノペンタン誘導体の製造方法、およびその製造に極めて有用な新規の光学活性中間体オキサチアゾリジン誘導体及びそれらの製造方法を提供する。【解決手段】式（５）【化３５】（式中、＊は不斉炭素原子の位置でありＲ配置またはＳ配置を示す。ｎは０または１である。）で示される新規光学活性オキサチアゾリジン誘導体から、工業的に有利に光学活性アミノペンタン誘導体を製造することができる。【選択図】なし
Description
本発明は、向精神薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬またはアポトーシス抑制薬などとして期待されている光学活性アミノペンタン誘導体の製造方法、およびその製造方法における新規な製造中間体と該中間体の製造方法に関する。
従来、モノアミンオキシターゼ阻害薬、カテコールアミン取込み阻害薬、カテコールアミン置換型放出促進作用薬とは異なる膜電位依存性エクソサイトーシスの増強によるカテコールアミン作動系の活性増強効果(Catecholaminergic Activity Enhance効果：ＣＡＥ効果)を有し、特にカテコールアミン置換型放出促進作用薬に見られる過剰なカテコールアミンの放出やカテコールアミン神経終末でのアミン枯渇を誘導しないという特徴を有するアミノペンタン誘導体が知られている（例えば、特許文献１参照）。
それらアミノペンタン誘導体は、行動量異常増加(興奮作用)、中枢神経に対する神経毒性等の副作用及び患者に対する応答性低下等の問題が少なく、安全で且つ有用な抗うつ薬、向精神薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬等として、優れた作用効果を示すことが期待されている。また、これら分子構造中に不斉炭素を有するアミノペンタン誘導体は、その光学活性体により優れた作用が認められることが報告されている（例えば、特許文献２、非特許文献１参照）。
例えば、１-(ベンゾフラン-２-イル)-２-プロピルアミノペンタンは、R配置の(−)体がS配置の(＋)体若しくはラセミ体に比して優れた薬理活性を有している（特許文献２、非特許文献１参照）。加えて、この(R)-1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタンは抗アポトーシス作用を有し、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、緑内障、脊髄小脳変性症等の神経疾患、脳卒中等の脳虚血性疾患、糖尿病で観察される末梢性神経障害等の神経変性疾患、エイズ、中毒性疾患に対するアポトーシス抑制剤としても有用であることが開示されている（例えば、特許文献３参照）。
これまで、(R)-1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタンのような光学活性アミノペンタン誘導体の製造方法としては、各種芳香族アルデヒドからニトロアルケン中間体を経てラセミ体を一旦合成し、これを光学分割する方法が知られているが、光学活性酸等をアミンに対して等量以上必要とするだけでなく、晶析、分離、精製などの繁雑な操作が要求される。例えば、ラセミ体として合成されたものから光学活性な、(R)-1-(ベンゾフラン-２-イル)-２-プロピルアミノペンタンを光学分割した場合、この光学分割は、ラセミ体をジアステレオマー塩や誘導体とする分割法では達成することができず、キラルカラムを用いる高速液体クロマトグラフィー分取により分割を行ったにすぎないものであった。その分割には大量の溶媒と長時間を要し、目的の光学活性体の回収は最大でも50％程度である生産性の低い方法であった（特許文献１、特許文献２参照）。その他、酵素を用いる方法、および不斉合成法等も知られてはいるが、酵素を用いる方法や不斉合成法においては反応基質に限定があり、選択性、操作の繁雑さなどから、その実用性は乏しい。
そこで、我々は光学活性1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタンの2つの独立した実用性を有する製造方法を開発した。第1の製造方法は、光学活性ノルバリンより製造した光学活性アジリジン誘導体を2-ベンゾフランリチウムと反応させて光学活性1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタンの基本骨格を構築する方法である。第２の製造方法は、光学活性ノルバリンより合成した光学活性N-メトキシ-N-メチルアミド誘導体を2-ベンゾフランリチウムと反応させてケトンを得、これを還元して光学活性1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタンの基本骨格を構築する方法である。これら2つの製造方法の開発により、光学活性1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタンの両異性体は効率的に製造出来るようになった（特許文献４）。しかし、この方法よりも更に工業的に有利な製造方法を求めて研究、開発が行われてきた。
国際公開ＷＯ９９／０７６６７号パンフレット
特開２０００−１３６１８７号公報
特開２００３−８９６４３号公報
国際公開ＷＯ０１／７７０７４号パンフレット
米田ら著、「バイオオルガニック アンド メディシナルケミストリー」9 (2001) p1197-1212 (「Bioorganic & Medicinal Chemistry 」9 (2001) p1197-1212)
本発明の目的は、向精神薬、抗うつ薬、抗パーキンソン病薬、抗アルツハイマー病薬またはアポトーシス抑制薬などとして有用な光学活性アミノペンタン誘導体の新規な製造方法、およびその光学活性アミノペンタン誘導体の製造に有用な新規な製造中間体並びに該中間体の製造方法を提供することにある。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、市販の光学活性ノルバリンから合成可能であり、光学活性アミノペンタン誘導体の製造に極めて有用な新規な中間体である式（５）
すなわち、
式（５−１）
式（７）
ii) 式（７）で示される光学活性N-スルホン酸リチウム誘導体に酸を作用させて加水分解を行うことにより、式（８）
式（５）で示される新規中間体である光学活性オキサチアゾリジン誘導体は式（５−１）及び式（５−２）で表される化合物を含む概念の化合物であり、以下の工程によって製造される。
i) 式（１）
ii) 式（２）の光学活性ノルバリンエステル誘導体に溶媒中で塩基の存在下、プロピオン酸無水物を反応させてアミド化を行い、式（３）
iii) 式（３）の光学活性N-プロピオニルノルバリンエステル誘導体に溶媒中で還元剤を作用させてカルボキシル基及びアミド基の還元を行い、式（４）
iv) 式（４）の光学活性N-プロピルノルバリノールに溶媒中で塩基の存在下、塩化チオニルを反応させて1,2,3-オキサチアゾリジン環を構築し、式（５−１）
v) 式（５−１）の光学活性オキサチアゾリジン誘導体に、溶媒中でルテニウム触媒の存在下、酸化剤を作用させて酸化を行い、式（５−２）
なお、式（５−１）の光学活性オキサチアゾリジン誘導体である3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン 2-オキシドは、硫黄原子も不斉中心となるためジアステレオ異性体の混合物となり、その構成比は前記iv)工程の反応条件により異なってくる。しかしそのジアステレオ異性体の構成比に関わらず、v)の工程により式（５−２）の光学活性オキサチアゾリジン誘導体である3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン 2,2-ジオキシドを得ることができる。このようにして得られた式（５）の新規光学活性オキサチアゾリジン誘導体を用いて、以下の工程により目的物である光学活性アミノペンタン誘導体を製造することができる。
vi) 式（５−２）の光学活性オキサチアゾリジン誘導体に、溶媒中式（６）で示されるアリールリチウムを反応させてオキサチアゾリジン環の開環反応を行い、式（７）
vii) 式（７）の光学活性N-スルホン酸リチウム誘導体を含む反応混合物又はその水溶液に、酸を作用させて加水分解を行うと、式（８）
得られた式（８）の光学活性アミノペンタン誘導体は、薬理学的に許容しうる酸付加塩例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、硝酸、メタンスルホン酸等の如き無機酸の塩、もしくは、たとえばグルコン酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、リンゴ酸、クエン酸、マンデル酸等の有機酸の塩とすることができる。
以上の各工程において、反応温度及び反応時間に関する制限は特にないが、反応試薬の特性上各々一般的な反応条件に従うのが望ましい。
製造中間体である式（５）で示される新規な光学活性オキサチアゾリジン誘導体を用いることによって、高純度の光学活性アミノペンタン誘導体の両異性体を効率的に製造することを容易にし、光学活性アミノペンタン誘導体の工業的に有利な製造方法を確立した。
以下の実施例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例1
(R)-ノルバリンメチルエステルの合成
メタノール(300mL)に、−5℃で撹拌下、塩化チオニル(47.7mL)を2時間15分かけて滴加した。この淡黄色溶液に−4℃で撹拌下、D-ノルバリン(35.00g)を加えた。この溶液を室温で18時間撹拌したのち、減圧濃縮し、メタノールを留去した。析出した結晶にジイソプロピルエーテル(90mL)を加え、ろ過した。得られた白色結晶をジイソプロピルエーテル(30mL)で２回洗浄して白色粉末の(R)-ノルバリンメチルエステル(47.74g, 収率95%)を得た。
融点 109−110 ℃
MS(m/z) 132, 88, 72
IR(KBr) 3440, 2970, 1753, 1585, 1502, 1443, 1382, 1283, 1243, 1165, 1123, 1032, 994, 937, 898, 740 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.97(t, 3H, J=7.4Hz), 1.38-1.75(m, 2H), 2.05(q, 2H, J=7.4Hz), 3.82(s, 3H), 4.18(t, 1H, J=6.4Hz), 8.45-9.15(br, 3H) ppm
比旋光度 [α] D 20 -20.51° (CHCl3, c=1.056)
(R)-ノルバリンメチルエステルの合成
メタノール(300mL)に、−5℃で撹拌下、塩化チオニル(47.7mL)を2時間15分かけて滴加した。この淡黄色溶液に−4℃で撹拌下、D-ノルバリン(35.00g)を加えた。この溶液を室温で18時間撹拌したのち、減圧濃縮し、メタノールを留去した。析出した結晶にジイソプロピルエーテル(90mL)を加え、ろ過した。得られた白色結晶をジイソプロピルエーテル(30mL)で２回洗浄して白色粉末の(R)-ノルバリンメチルエステル(47.74g, 収率95%)を得た。
融点 109−110 ℃
MS(m/z) 132, 88, 72
IR(KBr) 3440, 2970, 1753, 1585, 1502, 1443, 1382, 1283, 1243, 1165, 1123, 1032, 994, 937, 898, 740 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.97(t, 3H, J=7.4Hz), 1.38-1.75(m, 2H), 2.05(q, 2H, J=7.4Hz), 3.82(s, 3H), 4.18(t, 1H, J=6.4Hz), 8.45-9.15(br, 3H) ppm
比旋光度 [α] D 20 -20.51° (CHCl3, c=1.056)
実施例2
(S)-ノルバリンメチルエステルの合成
L-ノルバリン(12.7g)および塩化チオニル(17.3mL)を用いて、実施例１と同様にして、無色結晶の(S)-ノルバリンメチルエステル(18.2g, 収率100％)を得た。
(S)-ノルバリンメチルエステルの合成
L-ノルバリン(12.7g)および塩化チオニル(17.3mL)を用いて、実施例１と同様にして、無色結晶の(S)-ノルバリンメチルエステル(18.2g, 収率100％)を得た。
実施例3
(R)-N-プロピオニルノルバリンメチルエステルの合成
炭酸水素ナトリウム(15.21g)の水溶液(180mL)に氷冷撹拌下、(R)-ノルバリンメチルエステル(30.35g)を加え、氷冷下5分間撹拌した。この溶液に氷冷撹拌下、無水プロピオン酸(25.5mL)と炭酸水素ナトリウム(8.36g)を交互に少しずつ加え、氷冷下1時間撹拌した。この二層溶液を酢酸エチル(90mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、微黄色液体の(R)-N-プロピオニルノルバリンメチルエステル(33.79g, 収率99%)を得た。
IR(KBr) 3295, 3060, 2955, 2870, 1742, 1651, 1540, 1460, 1440, 1378, 1206, 1157, 1068, 1020 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.93(t, 3H, J=7.4Hz), 1.17(t, 3H, J=7.7Hz), 1.23-1.48(m, 2H), 1.56-1.72(m, 1H), 1.74-1.89(m, 1H), 2.26(q, 2H, J=7.7Hz), 3.74(s, 3H), 4.63(dt, 1H, J=5.4, 7.4Hz), 5.87-6.20(br, 1H) ppm
比旋光度 [α] D 20 -20.91°(CHCl3, c=1.006)
(R)-N-プロピオニルノルバリンメチルエステルの合成
炭酸水素ナトリウム(15.21g)の水溶液(180mL)に氷冷撹拌下、(R)-ノルバリンメチルエステル(30.35g)を加え、氷冷下5分間撹拌した。この溶液に氷冷撹拌下、無水プロピオン酸(25.5mL)と炭酸水素ナトリウム(8.36g)を交互に少しずつ加え、氷冷下1時間撹拌した。この二層溶液を酢酸エチル(90mL)で抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄した。この有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、微黄色液体の(R)-N-プロピオニルノルバリンメチルエステル(33.79g, 収率99%)を得た。
IR(KBr) 3295, 3060, 2955, 2870, 1742, 1651, 1540, 1460, 1440, 1378, 1206, 1157, 1068, 1020 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.93(t, 3H, J=7.4Hz), 1.17(t, 3H, J=7.7Hz), 1.23-1.48(m, 2H), 1.56-1.72(m, 1H), 1.74-1.89(m, 1H), 2.26(q, 2H, J=7.7Hz), 3.74(s, 3H), 4.63(dt, 1H, J=5.4, 7.4Hz), 5.87-6.20(br, 1H) ppm
比旋光度 [α] D 20 -20.91°(CHCl3, c=1.006)
実施例4
(S)-N-プロピオニルノルバリンメチルエステルの合成
(S)-ノルバリンメチルエステル(18.2g)、無水プロピオン酸(14.9g)を用いて、実施例3と同様の操作により、わずかに黄みがかった無色油状物の(S)-N-プロピオニルノルバリンメチルエステル(20.7g, 収率100％)を得た。
NMR(CDCl3)δ 0.93(t, 3H, J=7.4Hz), 1.17(t, 3H, J=7.4Hz), 1.23-1.50(m, 2H), 1.50-1.72(m, 1H), 1.72-1.90(m, 1H), 2.26(q, 2H, J=7.4Hz), 3.74(s, 3H), 4.51-4.75(m, 1H), 5.87-6.20(br, 1H) ppm
(S)-N-プロピオニルノルバリンメチルエステルの合成
(S)-ノルバリンメチルエステル(18.2g)、無水プロピオン酸(14.9g)を用いて、実施例3と同様の操作により、わずかに黄みがかった無色油状物の(S)-N-プロピオニルノルバリンメチルエステル(20.7g, 収率100％)を得た。
NMR(CDCl3)δ 0.93(t, 3H, J=7.4Hz), 1.17(t, 3H, J=7.4Hz), 1.23-1.50(m, 2H), 1.50-1.72(m, 1H), 1.72-1.90(m, 1H), 2.26(q, 2H, J=7.4Hz), 3.74(s, 3H), 4.51-4.75(m, 1H), 5.87-6.20(br, 1H) ppm
実施例5
(R)-N-プロピルノルバリノールの合成
テトラヒドロフラン(144mL)を4℃で撹拌しながら、これに水素化リチウムアルミニウム(5.47g)を加え、氷冷下15分間撹拌した。この懸濁溶液に4℃で撹拌下、(R)-N-プロピオニルノルバリンメチルエステル(15.87g)のテトラヒドロフラン(85mL)溶液を70分間で滴加し、氷冷下15分間撹拌した。この懸濁溶液を2時間還流撹拌した後氷冷下20分間撹拌し、さらに氷冷撹拌下、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を12分間で滴加し、氷冷下5分間撹拌した。この懸濁溶液を1時間還流撹拌した。この懸濁溶液をろ過し、酢酸エチル(23mL)で洗浄した。続いて、この不溶物を熱酢酸エチル(115mL)で２回洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて無水硫酸ナトリウムで12時間乾燥後、減圧濃縮し、黄色液体の(R)-N-プロピルノルバリノール(11.97g, 収率97%)を得た。
MS(m/z) 144, 114, 86, 72
IR(KBr) 3300, 2960, 2940, 2875, 1650, 1464, 1386, 1247, 1150, 1057, 902 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.93(t, 6H, J=7.4Hz), 1.20-1.64(m, 6H), 2.44-2.73(m, 3H), 3.25(dd, 1H, J=6.7, 10.4Hz), 3.60(dd, 1H, J=4.0, 10.4Hz) ppm
比旋光度 [α] D 20 -36.47°(CHCl3, c=1.074)
(R)-N-プロピルノルバリノールの合成
テトラヒドロフラン(144mL)を4℃で撹拌しながら、これに水素化リチウムアルミニウム(5.47g)を加え、氷冷下15分間撹拌した。この懸濁溶液に4℃で撹拌下、(R)-N-プロピオニルノルバリンメチルエステル(15.87g)のテトラヒドロフラン(85mL)溶液を70分間で滴加し、氷冷下15分間撹拌した。この懸濁溶液を2時間還流撹拌した後氷冷下20分間撹拌し、さらに氷冷撹拌下、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を12分間で滴加し、氷冷下5分間撹拌した。この懸濁溶液を1時間還流撹拌した。この懸濁溶液をろ過し、酢酸エチル(23mL)で洗浄した。続いて、この不溶物を熱酢酸エチル(115mL)で２回洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせて無水硫酸ナトリウムで12時間乾燥後、減圧濃縮し、黄色液体の(R)-N-プロピルノルバリノール(11.97g, 収率97%)を得た。
MS(m/z) 144, 114, 86, 72
IR(KBr) 3300, 2960, 2940, 2875, 1650, 1464, 1386, 1247, 1150, 1057, 902 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.93(t, 6H, J=7.4Hz), 1.20-1.64(m, 6H), 2.44-2.73(m, 3H), 3.25(dd, 1H, J=6.7, 10.4Hz), 3.60(dd, 1H, J=4.0, 10.4Hz) ppm
比旋光度 [α] D 20 -36.47°(CHCl3, c=1.074)
実施例6
(S)-N-プロピルノルバリノールの合成
(S)-N-プロピオニルノルバリンメチルエステル(20.7g)、水素化リチウムアルミニウム(8.37g)を用いて、実施例5と同様にして、無色油状物の(S)-N-プロピルノルバリノール(15.5g, 収率96%)を得た。
NMR(CDCl3)δ 0.93(t, 6H, J=7.0Hz), 1.23-1.68(m, 6H), 2.46-2.76(m, 3H), 3.28(dd, 1H, J=6.3, 10.4Hz), 3.60(dd, 1H, J=4.0, 10.7Hz) ppm
(S)-N-プロピルノルバリノールの合成
(S)-N-プロピオニルノルバリンメチルエステル(20.7g)、水素化リチウムアルミニウム(8.37g)を用いて、実施例5と同様にして、無色油状物の(S)-N-プロピルノルバリノール(15.5g, 収率96%)を得た。
NMR(CDCl3)δ 0.93(t, 6H, J=7.0Hz), 1.23-1.68(m, 6H), 2.46-2.76(m, 3H), 3.28(dd, 1H, J=6.3, 10.4Hz), 3.60(dd, 1H, J=4.0, 10.7Hz) ppm
実施例7
(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシドの合成
(R)-N-プロピルノルバリノール(11.53g)をジクロロメタン(160mL)に溶解し、室温撹拌下、N-メチルモルホリン(21.8mL)を加えた。この溶液に、2℃で撹拌下、塩化チオニル(6.9mL)をジクロロメタン(48mL)に溶解した液を120分間で滴加した。この懸濁溶液を室温で4時間撹拌した。この懸濁溶液を3℃で撹拌下、水(104mL)を加え、分液した。有機層を1mol/L塩酸水溶液(104mL)、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(104mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣の液体を室温で19時間減圧乾燥し、赤色液体の(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシド(12.36g, 収率81%, 1H-NMRの積分比よりcis：trans = 約45：55)を得た。
MS(m/z) 190, 148, 126, 114, 98, 84
IR(KBr) 2970, 2940, 2880, 1467, 1383, 1160, 1010, 954, 915, 840, 695 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.97(t, 3H, J=7.4Hz), 1.25-1.92(m, 6H), 2.80-3.20(m, 2H), 3.34-3.46(m, 0.45H, cis), 3.56-3.68(m, 0.55H, trans), 4.02(dd, 0.55H, J=7.7, 8.1Hz, trans), 4.52(d, 0.90H, J=7.1Hz, cis), 4.78(dd, 0.55H, J=7.1, 8.1Hz, trans) ppm ( cis, trans 個別のシグナルのプロトン数はcis, trans の合計が1となるよう表記した。)
比旋光度 [α] D 20 -89.00° (CHCl3, c=1.208)
(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシドの合成
(R)-N-プロピルノルバリノール(11.53g)をジクロロメタン(160mL)に溶解し、室温撹拌下、N-メチルモルホリン(21.8mL)を加えた。この溶液に、2℃で撹拌下、塩化チオニル(6.9mL)をジクロロメタン(48mL)に溶解した液を120分間で滴加した。この懸濁溶液を室温で4時間撹拌した。この懸濁溶液を3℃で撹拌下、水(104mL)を加え、分液した。有機層を1mol/L塩酸水溶液(104mL)、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(104mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣の液体を室温で19時間減圧乾燥し、赤色液体の(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシド(12.36g, 収率81%, 1H-NMRの積分比よりcis：trans = 約45：55)を得た。
MS(m/z) 190, 148, 126, 114, 98, 84
IR(KBr) 2970, 2940, 2880, 1467, 1383, 1160, 1010, 954, 915, 840, 695 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.97(t, 3H, J=7.4Hz), 1.25-1.92(m, 6H), 2.80-3.20(m, 2H), 3.34-3.46(m, 0.45H, cis), 3.56-3.68(m, 0.55H, trans), 4.02(dd, 0.55H, J=7.7, 8.1Hz, trans), 4.52(d, 0.90H, J=7.1Hz, cis), 4.78(dd, 0.55H, J=7.1, 8.1Hz, trans) ppm ( cis, trans 個別のシグナルのプロトン数はcis, trans の合計が1となるよう表記した。)
比旋光度 [α] D 20 -89.00° (CHCl3, c=1.208)
実施例8
(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシドの合成
(S)-N-プロピルノルバリノール(11.5g)のジクロロメタン(200mL)溶液に室温撹拌下、N-メチルモルホリン(27.3mL)を加えた。この淡黄色溶液に氷冷撹拌下、塩化チオニル(9.32mL)のジクロロメタン(64mL)溶液を滴加した。この懸濁溶液を室温で撹拌した。この懸濁溶液に氷冷撹拌下、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を1mol／Ｌ塩酸水溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を室温で終夜減圧下乾燥し、無色油状物の(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシド(16.1g, 収率79%, 1H-NMRの積分比よりcis：trans = 約38：62)を得た。
NMR(CDCl3)δ 0.85-1.10(m, 6H), 1.25-1.85(m, 6H), 2.80-3.19(m, 2H), 3.36-3.44(m, 0.38H, cis), 3.55-3.66(m, 0.62H, trans), 4.03(dd, 0.62H, J=7.4, 8.1Hz, trans), 4.52(d, 0.76H, J=7.4Hz, cis), 4.76(dd, 0.62H, J=7.1, 8.1Hz, trans) ppm ( cis, trans 個別のシグナルのプロトン数はcis, trans の合計が1となるよう表記した。)
(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシドの合成
(S)-N-プロピルノルバリノール(11.5g)のジクロロメタン(200mL)溶液に室温撹拌下、N-メチルモルホリン(27.3mL)を加えた。この淡黄色溶液に氷冷撹拌下、塩化チオニル(9.32mL)のジクロロメタン(64mL)溶液を滴加した。この懸濁溶液を室温で撹拌した。この懸濁溶液に氷冷撹拌下、水を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を1mol／Ｌ塩酸水溶液、続いて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去した。残渣を室温で終夜減圧下乾燥し、無色油状物の(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシド(16.1g, 収率79%, 1H-NMRの積分比よりcis：trans = 約38：62)を得た。
NMR(CDCl3)δ 0.85-1.10(m, 6H), 1.25-1.85(m, 6H), 2.80-3.19(m, 2H), 3.36-3.44(m, 0.38H, cis), 3.55-3.66(m, 0.62H, trans), 4.03(dd, 0.62H, J=7.4, 8.1Hz, trans), 4.52(d, 0.76H, J=7.4Hz, cis), 4.76(dd, 0.62H, J=7.1, 8.1Hz, trans) ppm ( cis, trans 個別のシグナルのプロトン数はcis, trans の合計が1となるよう表記した。)
実施例9
(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシドの合成
(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシド(11.09g)の酢酸エチル(58mL)溶液に3℃で撹拌下、三塩化ルテニウム水和物(10mg)を加えた。この溶液に冷飽和過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(200mL)を加えた。この懸濁溶液を氷冷下10分間撹拌した後、更に室温で1時間撹拌した。この懸濁溶液をろ過し、不溶物を酢酸エチル(15mL)で２回洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣の液体にテトラヒドロフラン(13.5mL)を加えて減圧濃縮した。この濃縮操作を3回繰り返し、褐色液体の(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド（11.22g、収率93%)を得た。
MS(m/z) 206, 178, 164, 136, 122, 112, 94, 85, 70, 69
IR(KBr) 2980, 2950, 2890, 1472, 1347, 1271, 1186, 1115, 1056, 974, 920, 895, 813, 720, 662 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.98(t, 3H, J=7.4Hz), 0.98(t, 3H, J=7.4Hz), 1.24-1.44(m, 2H), 1.50-1.85(m, 4H), 2.88-3.10(m, 1H), 3.12-3.24(m, 1H), 3.53-3.65(m, 1H), 4.17(dd, 1H, J=7.1, 8.4Hz), 4.54(dd, 1H, J=6.4, 8.4Hz) ppm
比旋光度 [α] D 20 -57.65° (CHCl3, c=1.284)
(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシドの合成
(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシド(11.09g)の酢酸エチル(58mL)溶液に3℃で撹拌下、三塩化ルテニウム水和物(10mg)を加えた。この溶液に冷飽和過ヨウ素酸ナトリウム水溶液(200mL)を加えた。この懸濁溶液を氷冷下10分間撹拌した後、更に室温で1時間撹拌した。この懸濁溶液をろ過し、不溶物を酢酸エチル(15mL)で２回洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣の液体にテトラヒドロフラン(13.5mL)を加えて減圧濃縮した。この濃縮操作を3回繰り返し、褐色液体の(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド（11.22g、収率93%)を得た。
MS(m/z) 206, 178, 164, 136, 122, 112, 94, 85, 70, 69
IR(KBr) 2980, 2950, 2890, 1472, 1347, 1271, 1186, 1115, 1056, 974, 920, 895, 813, 720, 662 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.98(t, 3H, J=7.4Hz), 0.98(t, 3H, J=7.4Hz), 1.24-1.44(m, 2H), 1.50-1.85(m, 4H), 2.88-3.10(m, 1H), 3.12-3.24(m, 1H), 3.53-3.65(m, 1H), 4.17(dd, 1H, J=7.1, 8.4Hz), 4.54(dd, 1H, J=6.4, 8.4Hz) ppm
比旋光度 [α] D 20 -57.65° (CHCl3, c=1.284)
実施例10
(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシドの合成
(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシド(16.1g)、三塩化ルテニウム水和物(20mg)、過ヨウ素酸ナトリウム(21.5g)を用いて、実施例9と同様の操作により、無色油状物の(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(17.0g, 収率98%)を得た。
MS(m/z) 207, 178, 164, 136, 122, 85, 69
IR(KBr) 2966, 2937, 2877, 1468, 1342, 1267, 1186, 1113, 1011, 972, 810, 719, 629 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.98(t, 3H, J=7.4Hz), 0.98(t, 3H, J=7.1Hz), 1.23-1.43(m, 2H), 1.50-1.88(m, 4H), 2.88-3.00(m, 1H), 3.12-3.23(m, 1H), 3.54-3.65(m, 1H), 4.17(dd, 1H, J=7.1, 8.4Hz), 4.54(dd, 1H, J=6.7, 8.4Hz) ppm
比旋光度[α]D 20 +58.28°(CHCl3, c=1.098)
(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシドの合成
(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシド(16.1g)、三塩化ルテニウム水和物(20mg)、過ヨウ素酸ナトリウム(21.5g)を用いて、実施例9と同様の操作により、無色油状物の(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(17.0g, 収率98%)を得た。
MS(m/z) 207, 178, 164, 136, 122, 85, 69
IR(KBr) 2966, 2937, 2877, 1468, 1342, 1267, 1186, 1113, 1011, 972, 810, 719, 629 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.98(t, 3H, J=7.4Hz), 0.98(t, 3H, J=7.1Hz), 1.23-1.43(m, 2H), 1.50-1.88(m, 4H), 2.88-3.00(m, 1H), 3.12-3.23(m, 1H), 3.54-3.65(m, 1H), 4.17(dd, 1H, J=7.1, 8.4Hz), 4.54(dd, 1H, J=6.7, 8.4Hz) ppm
比旋光度[α]D 20 +58.28°(CHCl3, c=1.098)
実施例11
(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシドの合成
(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシド(5.74g)の酢酸エチル(46mL)溶液に氷冷撹拌下、二酸化ルテニウム水和物(3mg)、リン酸緩衝溶液(pH7.4, 28.7mL)を順次加えた。この溶液に氷冷撹拌下、過ヨウ素酸ナトリウム(7.06g)を加え、室温で30分間激しく撹拌した。この懸濁溶液をろ過し、不溶物を酢酸エチル(17mL)で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(11.5mL)、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(11.5mL)、飽和食塩水(11.5mL)で順次洗浄した。この有機層に無水硫酸ナトリウム及び活性炭(0.57g)を加え、室温で1時間撹拌した。この懸濁溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣の液体にテトラヒドロフラン(8.6mL)を加え、40℃以下で減圧濃縮して橙褐色液体の(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(5.83g, 収率94%)を得た。
(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシドの合成
(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2-オキシド(5.74g)の酢酸エチル(46mL)溶液に氷冷撹拌下、二酸化ルテニウム水和物(3mg)、リン酸緩衝溶液(pH7.4, 28.7mL)を順次加えた。この溶液に氷冷撹拌下、過ヨウ素酸ナトリウム(7.06g)を加え、室温で30分間激しく撹拌した。この懸濁溶液をろ過し、不溶物を酢酸エチル(17mL)で洗浄した。ろ液と洗浄液を合わせ、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(11.5mL)、10%チオ硫酸ナトリウム水溶液(11.5mL)、飽和食塩水(11.5mL)で順次洗浄した。この有機層に無水硫酸ナトリウム及び活性炭(0.57g)を加え、室温で1時間撹拌した。この懸濁溶液をろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣の液体にテトラヒドロフラン(8.6mL)を加え、40℃以下で減圧濃縮して橙褐色液体の(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(5.83g, 収率94%)を得た。
実施例12
(R)-1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン(2.47mL)のテトラヒドロフラン(14.3mL)溶液に2℃で撹拌下、n-ブチルリチウム(1.57mol/Lヘキサン溶液, 14.3mL)を10分間で滴加した。この溶液に2℃で撹拌下、1,2-ジメトキシエタン(2.33mL)を加え、2℃で30分間撹拌した。この溶液に2℃で撹拌下、(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(4.22g)のテトラヒドロフラン(10.2mL)溶液を5分間で滴加し、2℃で1時間撹拌した。この溶液に3℃で撹拌下、水(10.2mL)を加えた。この溶液を氷冷下15分間撹拌後、分液して水層を分取した。有機層を水(10.2mL)で再度抽出した。水層を合わせ、トルエン(10.2mL)で洗浄した。この水層に2℃で撹拌下、10mol/L塩酸水溶液(8.2mL)を加えた。この懸濁溶液を氷冷下5分間撹拌後、室温で2時間撹拌した。この懸濁溶液を2℃で1時間撹拌後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をジイソプロピルエーテル(20.4mL)に懸濁し、室温で30分間激しく撹拌した。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル(10.2mL)で洗浄した。この結晶をジイソプロピルエーテル(40.8mL)に懸濁し、室温撹拌下、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えた。この二層溶液を室温で約1時間激しく撹拌し、結晶を溶解した。この二層溶液を分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、硫酸ナトリウムをジイソプロピルエーテル(5.1mL)で２回洗浄した。この溶液に2℃で撹拌下、塩化水素(飽和ジエチルエーテル溶液, 10.2mL)を加え、氷冷下15分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル(20.4mL)で２回洗浄した。この結晶 (4.40g)を2-プロパノール(44mL)に懸濁し、還流撹拌して溶解した。この溶液を室温で17時間静置した。析出した結晶をろ取し、冷ジイソプロピルエーテル(3℃, 11mLで２回)で洗浄して白色針状結晶の(R)-1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩(2.97g, 収率52%)を得た。
融点 165−167 ℃
MS(m/z) 244, 114, 72
IR(KBr) 2950, 2850, 2775, 2710, 2675, 2505, 2440, 1600, 1465, 1448, 1377, 1318, 1248, 1200, 1172, 1120, 1105, 1080, 1022, 1003, 944, 920, 876, 831, 803, 770, 760 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.91(t, 3H, J=7.4Hz), 0.94(t, 3H, J=7.4Hz), 1.33-2.10(m, 6H), 2.77-3.05(m, 2H), 3.27(dd, 1H, J=9.8, 16.1Hz), 3.40-3.68(ｍ, 2H), 6.65(s, 1H), 7.10-7.35(m, 2H), 7.35-7.45(m,1H), 7.45-7.60(m, 1H), 9.37-9.83(br, 2H) ppm
元素分析 理論値 C : 68.19 H : 8.58 N : 4.97
測定値 C : 68.32 H : 8.40 N : 4.87
比旋光度 [α] D 20 -4.23°(MeOH, c=4.400)
光学純度 98%ee (キラルカラムを用いたHPLC分析により決定)
(R)-1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン(2.47mL)のテトラヒドロフラン(14.3mL)溶液に2℃で撹拌下、n-ブチルリチウム(1.57mol/Lヘキサン溶液, 14.3mL)を10分間で滴加した。この溶液に2℃で撹拌下、1,2-ジメトキシエタン(2.33mL)を加え、2℃で30分間撹拌した。この溶液に2℃で撹拌下、(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(4.22g)のテトラヒドロフラン(10.2mL)溶液を5分間で滴加し、2℃で1時間撹拌した。この溶液に3℃で撹拌下、水(10.2mL)を加えた。この溶液を氷冷下15分間撹拌後、分液して水層を分取した。有機層を水(10.2mL)で再度抽出した。水層を合わせ、トルエン(10.2mL)で洗浄した。この水層に2℃で撹拌下、10mol/L塩酸水溶液(8.2mL)を加えた。この懸濁溶液を氷冷下5分間撹拌後、室温で2時間撹拌した。この懸濁溶液を2℃で1時間撹拌後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をジイソプロピルエーテル(20.4mL)に懸濁し、室温で30分間激しく撹拌した。結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル(10.2mL)で洗浄した。この結晶をジイソプロピルエーテル(40.8mL)に懸濁し、室温撹拌下、1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(25mL)を加えた。この二層溶液を室温で約1時間激しく撹拌し、結晶を溶解した。この二層溶液を分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、ろ過し、硫酸ナトリウムをジイソプロピルエーテル(5.1mL)で２回洗浄した。この溶液に2℃で撹拌下、塩化水素(飽和ジエチルエーテル溶液, 10.2mL)を加え、氷冷下15分間撹拌した。析出した結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテル(20.4mL)で２回洗浄した。この結晶 (4.40g)を2-プロパノール(44mL)に懸濁し、還流撹拌して溶解した。この溶液を室温で17時間静置した。析出した結晶をろ取し、冷ジイソプロピルエーテル(3℃, 11mLで２回)で洗浄して白色針状結晶の(R)-1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩(2.97g, 収率52%)を得た。
融点 165−167 ℃
MS(m/z) 244, 114, 72
IR(KBr) 2950, 2850, 2775, 2710, 2675, 2505, 2440, 1600, 1465, 1448, 1377, 1318, 1248, 1200, 1172, 1120, 1105, 1080, 1022, 1003, 944, 920, 876, 831, 803, 770, 760 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.91(t, 3H, J=7.4Hz), 0.94(t, 3H, J=7.4Hz), 1.33-2.10(m, 6H), 2.77-3.05(m, 2H), 3.27(dd, 1H, J=9.8, 16.1Hz), 3.40-3.68(ｍ, 2H), 6.65(s, 1H), 7.10-7.35(m, 2H), 7.35-7.45(m,1H), 7.45-7.60(m, 1H), 9.37-9.83(br, 2H) ppm
元素分析 理論値 C : 68.19 H : 8.58 N : 4.97
測定値 C : 68.32 H : 8.40 N : 4.87
比旋光度 [α] D 20 -4.23°(MeOH, c=4.400)
光学純度 98%ee (キラルカラムを用いたHPLC分析により決定)
実施例13
(S)-1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン(9.95mL)のテトラヒドロフラン(58mL)溶液に氷冷撹拌下、n-ブチルリチウム(1.56mol/Lヘキサン溶液, 57.9mL)を加えた。この溶液に氷冷撹拌下、1,2-ジメトキシエタン(9.38mL)を加え、氷冷下30分間撹拌した。この溶液に水冷撹拌下、(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(17.0g)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を滴加し、氷冷下、1時間撹拌した。この溶液に氷冷撹拌下、水を加えた後、分液して水層を分取した。有機層を水で再度抽出した。水層を合わせ、トルエンで洗浄した。この水層に氷冷撹拌下、10mol/L塩酸水溶液を加えた。この懸濁溶液を氷冷下撹拌後、室温で2時間撹拌した。この懸濁溶液を氷冷下1時間撹拌後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をアセトンより再結晶した。無色針状晶の(S)-1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩(10.8g, 収率47%)を得た。
融点 170−171 ℃
MS(m/z) 246, 202, 131, 115, 72
IR(KBr) 2980, 2890, 2800, 2750, 2710, 2525, 2440, 1602, 1588, 1478, 1460, 1383, 1353, 1320, 1256, 1256, 1178, 1140, 1120, 1108, 1080, 1048, 1023, 1007, 953, 925, 880, 835, 805, 777, 765, 720 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.91(t, 3H, J=7.4Hz), 0.94(t, 3H, J=7.4Hz), 1.35-2.10(m, 6H), 2.80-3.00(m, 2H), 3.26(dd, 1H, J=9.4, 16.4Hz), 3.50-3.60(ｍ, 2H), 6.65(s, 1H), 7.15-7.30(m, 2H), 7.40-7.45(m,1H), 7.49-7.53(m, 1H), 9.35-9.70(br, 2H) ppm
元素分析 理論値 C : 68.19 H : 8.58 N : 4.97
測定値 C : 68.31 H : 8.44 N : 4.84
比旋光度 [α]D 20 -4.37°(MeOH, c=4.000)
(S)-1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾフラン(9.95mL)のテトラヒドロフラン(58mL)溶液に氷冷撹拌下、n-ブチルリチウム(1.56mol/Lヘキサン溶液, 57.9mL)を加えた。この溶液に氷冷撹拌下、1,2-ジメトキシエタン(9.38mL)を加え、氷冷下30分間撹拌した。この溶液に水冷撹拌下、(S)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2,2-ジオキシド(17.0g)のテトラヒドロフラン(40mL)溶液を滴加し、氷冷下、1時間撹拌した。この溶液に氷冷撹拌下、水を加えた後、分液して水層を分取した。有機層を水で再度抽出した。水層を合わせ、トルエンで洗浄した。この水層に氷冷撹拌下、10mol/L塩酸水溶液を加えた。この懸濁溶液を氷冷下撹拌後、室温で2時間撹拌した。この懸濁溶液を氷冷下1時間撹拌後、析出した結晶をろ取した。得られた結晶をアセトンより再結晶した。無色針状晶の(S)-1-(ベンゾフラン-2-イル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩(10.8g, 収率47%)を得た。
融点 170−171 ℃
MS(m/z) 246, 202, 131, 115, 72
IR(KBr) 2980, 2890, 2800, 2750, 2710, 2525, 2440, 1602, 1588, 1478, 1460, 1383, 1353, 1320, 1256, 1256, 1178, 1140, 1120, 1108, 1080, 1048, 1023, 1007, 953, 925, 880, 835, 805, 777, 765, 720 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.91(t, 3H, J=7.4Hz), 0.94(t, 3H, J=7.4Hz), 1.35-2.10(m, 6H), 2.80-3.00(m, 2H), 3.26(dd, 1H, J=9.4, 16.4Hz), 3.50-3.60(ｍ, 2H), 6.65(s, 1H), 7.15-7.30(m, 2H), 7.40-7.45(m,1H), 7.49-7.53(m, 1H), 9.35-9.70(br, 2H) ppm
元素分析 理論値 C : 68.19 H : 8.58 N : 4.97
測定値 C : 68.31 H : 8.44 N : 4.84
比旋光度 [α]D 20 -4.37°(MeOH, c=4.000)
実施例14
(R)-1-(2-ベンゾチエニル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾチオフェン(8.45g)のテトラヒドロフラン(120mL)溶液に氷冷撹拌下、n-ブチルリチウム(1.56 mol/L ヘキサン溶液、44.4mL)、1,2-ジメトキシエタン(7.2 mL)を加え、氷冷下30分間撹拌した。この溶液に(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン 2,2-ジオキシド(14.36g)のテトラヒドロフラン(43.0mL)溶液を滴加し、氷冷下2.5時間撹拌した。氷冷撹拌下、この溶液に1mol/L塩酸(200ml)を加え、室温で1.5時間撹拌した。この溶液にジエチルエーテル(200mL)を加え、分液した。水層に1mol/L水酸化ナトリウムを加えて中和し、ジエチルエーテルで抽出した。この有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣のジエチルエーテル溶液(50mL)に、氷冷撹拌下、塩化水素（飽和ジエチルエーテル溶液10mL)を加え、氷冷下数分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をエタノール(100mL)で再結晶し、白色結晶の(R)-1-(2-ベンゾチエニル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩(13.17g, 収率70%)を得た。
融点 192−194℃
MS(m/z) 262, 218, 147, 114, 72
IR(KBr) 2971, 2960, 2871, 2805, 2736, 2694, 2518, 2431, 1606, 1594, 1459, 1432, 1118, 836, 761 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.91(t, 3H, J=7.4Hz), 0.97(t, 3H, J=7.4Hz), 1.40-2.15(m, 6H), 2.80-3.05(br, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 3.65-3.85(ｍ, 1H), 7.22(s, 1H), 7.25-7.40(m, 2H), 7.65-7.85(m,2H), 9.45-9.85(br, 2H) ppm
元素分析 理論値 C : 64.51 H : 8.12 N : 4.70
測定値 C : 64.44 H : 7.98 N : 4.52
比旋光度 [α] D 20 -18.60°(CHCl3, c=1.012)
(R)-1-(2-ベンゾチエニル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩の合成
アルゴン雰囲気下、ベンゾチオフェン(8.45g)のテトラヒドロフラン(120mL)溶液に氷冷撹拌下、n-ブチルリチウム(1.56 mol/L ヘキサン溶液、44.4mL)、1,2-ジメトキシエタン(7.2 mL)を加え、氷冷下30分間撹拌した。この溶液に(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン 2,2-ジオキシド(14.36g)のテトラヒドロフラン(43.0mL)溶液を滴加し、氷冷下2.5時間撹拌した。氷冷撹拌下、この溶液に1mol/L塩酸(200ml)を加え、室温で1.5時間撹拌した。この溶液にジエチルエーテル(200mL)を加え、分液した。水層に1mol/L水酸化ナトリウムを加えて中和し、ジエチルエーテルで抽出した。この有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。濃縮残渣のジエチルエーテル溶液(50mL)に、氷冷撹拌下、塩化水素（飽和ジエチルエーテル溶液10mL)を加え、氷冷下数分間撹拌後、溶媒を減圧留去した。濃縮残渣をエタノール(100mL)で再結晶し、白色結晶の(R)-1-(2-ベンゾチエニル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩(13.17g, 収率70%)を得た。
融点 192−194℃
MS(m/z) 262, 218, 147, 114, 72
IR(KBr) 2971, 2960, 2871, 2805, 2736, 2694, 2518, 2431, 1606, 1594, 1459, 1432, 1118, 836, 761 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.91(t, 3H, J=7.4Hz), 0.97(t, 3H, J=7.4Hz), 1.40-2.15(m, 6H), 2.80-3.05(br, 2H), 3.30-3.50(m, 2H), 3.65-3.85(ｍ, 1H), 7.22(s, 1H), 7.25-7.40(m, 2H), 7.65-7.85(m,2H), 9.45-9.85(br, 2H) ppm
元素分析 理論値 C : 64.51 H : 8.12 N : 4.70
測定値 C : 64.44 H : 7.98 N : 4.52
比旋光度 [α] D 20 -18.60°(CHCl3, c=1.012)
実施例15
(R)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-プロピルアミノペンタンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ブロモ-1,2-メチレンジオキシベンゼン(8.2mL)のテトラヒドロフラン(140mL)溶液に室温撹拌下、1,2-ジメトキシエタン(7.1mL)を加えた。この溶液に−72℃で撹拌下、n-ブチルリチウム(1.57mol/Lヘキサン溶液,86.9mL)を30分間で滴加した。この懸濁溶液を−50℃以下で1時間撹拌した。この懸濁溶液に−45℃で撹拌下、(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン 2,2-ジオキシド(14.14g)のテトラヒドロフラン(34mL)溶液を20分間で滴加した。この溶液を10℃以下で2時間撹拌した。この溶液に室温撹拌下、水(200mL)を加え、分液した。この水層に室温撹拌下、濃塩酸(22.8mL)を加えた。この溶液に室温撹拌下、ジエチルエーテル(70mL)を加え、室温で2時間激しく撹拌した。この二層溶液を分液し、エーテル層を1mol/L塩酸水溶液(200mL)で抽出した。水層に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、有機層及びジエチルエーテル(100mL)を加え、分液した。有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣の液体をカラムクロマトグラフィー(NH-DM1020, AcOEt/Hexane=1/9)で精製し、黄色液体の(R)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-プロピルアミノペンタン(8.00g, 収率47%)を得た。
NMR(CDCl3)δ 0.85 (t, 3H, J=7.7Hz), 0.76-1.02 (m, 3H), 1.25-1.55 (m, 6H), 2.43-2.75 (m, 5H), 5.92 (s, 2H), 6.60-6.80 (m, 3H) ppm
(R)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-プロピルアミノペンタンの合成
アルゴン雰囲気下、4-ブロモ-1,2-メチレンジオキシベンゼン(8.2mL)のテトラヒドロフラン(140mL)溶液に室温撹拌下、1,2-ジメトキシエタン(7.1mL)を加えた。この溶液に−72℃で撹拌下、n-ブチルリチウム(1.57mol/Lヘキサン溶液,86.9mL)を30分間で滴加した。この懸濁溶液を−50℃以下で1時間撹拌した。この懸濁溶液に−45℃で撹拌下、(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン 2,2-ジオキシド(14.14g)のテトラヒドロフラン(34mL)溶液を20分間で滴加した。この溶液を10℃以下で2時間撹拌した。この溶液に室温撹拌下、水(200mL)を加え、分液した。この水層に室温撹拌下、濃塩酸(22.8mL)を加えた。この溶液に室温撹拌下、ジエチルエーテル(70mL)を加え、室温で2時間激しく撹拌した。この二層溶液を分液し、エーテル層を1mol/L塩酸水溶液(200mL)で抽出した。水層に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液を加えて塩基性にし、有機層及びジエチルエーテル(100mL)を加え、分液した。有機層を飽和食塩水(30mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣の液体をカラムクロマトグラフィー(NH-DM1020, AcOEt/Hexane=1/9)で精製し、黄色液体の(R)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-プロピルアミノペンタン(8.00g, 収率47%)を得た。
NMR(CDCl3)δ 0.85 (t, 3H, J=7.7Hz), 0.76-1.02 (m, 3H), 1.25-1.55 (m, 6H), 2.43-2.75 (m, 5H), 5.92 (s, 2H), 6.60-6.80 (m, 3H) ppm
実施例16
(R)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩の合成
(R)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-プロピルアミノペンタン（8.00ｇ）のジエチルエーテル(80mL)溶液に氷冷撹拌下、塩化水素(飽和ジエチルエーテル溶液,15mL)を加えた。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル(1mL)で４回洗浄した。この粉末(7.44g)をアセトン(150mL)に加熱溶解し、約100mLに濃縮した。この溶液を5℃で15時間静置した。析出した結晶をろ取し、アセトン(5mL)で３回洗浄して(R)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩(4.58g, 収率24%)を得た。
融点 174−176 ℃
MS(m/z) 250, 206, 135, 114, 72
IR(KBr) 2996, 2875, 2800, 2746, 2526, 2438, 1608, 1595, 1506, 1491, 1450, 1367, 1248, 1192, 1126, 1105, 1036, 991, 930, 874, 810, 779, 758, 739, 715, 642, 611, 569, 503, 422 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.87(t, 3H, J=7.4Hz), 0.97(t, 3H, J=7.4Hz), 1.30-1.87(m, 4H), 1.88-2.09(m, 2H), 2.89(dd, 1H, J=9.1, 13.5Hz), 3.17-3.33(m, 1H), 3.37(dd, 1H, J=5.0, 13.5Hz), 5.95(s, 2H), 6.74(s, 3H), 7.25-7.40(m, 2H), 9.30-9.75(br, 2H) ppm
元素分析 理論値 C : 63.04 H : 8.46 N : 4.90
測定値 C : 62.74 H : 8.23 N : 4.82
比旋光度 [α] D 20 -4.99°(MeOH, c=1.014)
(R)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩の合成
(R)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-プロピルアミノペンタン（8.00ｇ）のジエチルエーテル(80mL)溶液に氷冷撹拌下、塩化水素(飽和ジエチルエーテル溶液,15mL)を加えた。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル(1mL)で４回洗浄した。この粉末(7.44g)をアセトン(150mL)に加熱溶解し、約100mLに濃縮した。この溶液を5℃で15時間静置した。析出した結晶をろ取し、アセトン(5mL)で３回洗浄して(R)-1-(3,4-メチレンジオキシフェニル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩(4.58g, 収率24%)を得た。
融点 174−176 ℃
MS(m/z) 250, 206, 135, 114, 72
IR(KBr) 2996, 2875, 2800, 2746, 2526, 2438, 1608, 1595, 1506, 1491, 1450, 1367, 1248, 1192, 1126, 1105, 1036, 991, 930, 874, 810, 779, 758, 739, 715, 642, 611, 569, 503, 422 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.87(t, 3H, J=7.4Hz), 0.97(t, 3H, J=7.4Hz), 1.30-1.87(m, 4H), 1.88-2.09(m, 2H), 2.89(dd, 1H, J=9.1, 13.5Hz), 3.17-3.33(m, 1H), 3.37(dd, 1H, J=5.0, 13.5Hz), 5.95(s, 2H), 6.74(s, 3H), 7.25-7.40(m, 2H), 9.30-9.75(br, 2H) ppm
元素分析 理論値 C : 63.04 H : 8.46 N : 4.90
測定値 C : 62.74 H : 8.23 N : 4.82
比旋光度 [α] D 20 -4.99°(MeOH, c=1.014)
実施例17
(R)-1-(1-トリイソプロピルシリルインドール-3-イル)-2-プロピルアミノペンタンの合成
アルゴン雰囲気下、2-ブロモ-1-トリイソプロピルシリルインドール(11.99g)のテトラヒドロフラン(85mL)溶液に−70℃で撹拌下、s-ブチルリチウム(0.99mol/Lシクロヘキサン/n-ヘキサン溶液,68.7mL)を加え、−70℃で30分間撹拌した。この溶液に-20℃で撹拌下、(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2.2-ジオキシド(7.05g)のテトラヒドロフラン(17mL)溶液を加え、室温に戻しながら13時間撹拌した。この溶液に水冷撹拌下、4mol/L塩酸水溶液(34mL)を加え、室温で1時間激しく撹拌した。この二層溶液を分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣の液体をカラムクロマトグラフィー(NH-DM1020, Hexane→AcOEt/Hexane=1/7)に付した後、再度カラムクロマトグラフィー(NH-DM1020, AcOEt/Hexane=1/9→AcOEt/MeOH=9/1)で精製し、赤色液体の(R)-1-(1-トリイソプロピルシリルインドール-3-イル)-2-プロピルアミノペンタン(9.94g, 収率73%)を得た。
MS(m/z) 400, 287, 244, 114
IR(neat) 2954, 2870, 1608, 1558, 1464, 1450, 1381, 1313, 1213, 1163, 1140, 1074, 1016, 995, 962, 922, 883, 758, 739, 688, 658, 567, 519 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.77(t, 3H, J=7.4Hz), 0.93(t, 3H, J=6.7Hz), 1.17(d, 18H, J=7.4Hz), 1.18-1.58(m, 6H), 1.69(qq, 3H, J=7.4, 7.4Hz), 2.35-2.49(m, 1H), 2.55-2.68(m, 1H), 2.73(dd, 1H, J=7.7, 13.1Hz), 2.70-2.90(m, 1H), 2.93(dd, 1H, J=4.0, 13.1Hz), 7.07(s, 1H), 7.09-7.19(m, 2H), 7.44-7.53(m, 1H), 7.55-7.63(m, 1H) ppm
(R)-1-(1-トリイソプロピルシリルインドール-3-イル)-2-プロピルアミノペンタンの合成
アルゴン雰囲気下、2-ブロモ-1-トリイソプロピルシリルインドール(11.99g)のテトラヒドロフラン(85mL)溶液に−70℃で撹拌下、s-ブチルリチウム(0.99mol/Lシクロヘキサン/n-ヘキサン溶液,68.7mL)を加え、−70℃で30分間撹拌した。この溶液に-20℃で撹拌下、(R)-3,4-ジプロピル-1,2,3-オキサチアゾリジン2.2-ジオキシド(7.05g)のテトラヒドロフラン(17mL)溶液を加え、室温に戻しながら13時間撹拌した。この溶液に水冷撹拌下、4mol/L塩酸水溶液(34mL)を加え、室温で1時間激しく撹拌した。この二層溶液を分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣の液体をカラムクロマトグラフィー(NH-DM1020, Hexane→AcOEt/Hexane=1/7)に付した後、再度カラムクロマトグラフィー(NH-DM1020, AcOEt/Hexane=1/9→AcOEt/MeOH=9/1)で精製し、赤色液体の(R)-1-(1-トリイソプロピルシリルインドール-3-イル)-2-プロピルアミノペンタン(9.94g, 収率73%)を得た。
MS(m/z) 400, 287, 244, 114
IR(neat) 2954, 2870, 1608, 1558, 1464, 1450, 1381, 1313, 1213, 1163, 1140, 1074, 1016, 995, 962, 922, 883, 758, 739, 688, 658, 567, 519 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.77(t, 3H, J=7.4Hz), 0.93(t, 3H, J=6.7Hz), 1.17(d, 18H, J=7.4Hz), 1.18-1.58(m, 6H), 1.69(qq, 3H, J=7.4, 7.4Hz), 2.35-2.49(m, 1H), 2.55-2.68(m, 1H), 2.73(dd, 1H, J=7.7, 13.1Hz), 2.70-2.90(m, 1H), 2.93(dd, 1H, J=4.0, 13.1Hz), 7.07(s, 1H), 7.09-7.19(m, 2H), 7.44-7.53(m, 1H), 7.55-7.63(m, 1H) ppm
実施例18
(R)-1-(3-インドリル)-2-プロピルアミノペンタンの合成
(R)-1-(1-トリイソプロピルシリルインドール-3-イル)-2-プロピルアミノペンタン(9.85g)のテトラヒドロフラン(45mL)溶液に室温撹拌下、フッ化テトラn-ブチルアンモニウム(9.64g)を加え、室温で50分間撹拌した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、ジエチルエーテル(40mL)を加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣の液体をカラムクロマトグラフィー(NH-DM1020, AcOEt/Hexane=1/6)に付した。得られた液体に1mol/L塩酸水溶液(100mL)、ジエチルエーテル(100mL)を加え、分液した。有機層を1mol/L塩酸水溶液で抽出した。水層を合わせ、ジエチルエーテル(30mL)で洗浄した。水層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジエチルエーテル(60mLで２回)で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して淡橙色液体の(R)-1-(3-インドリル)-2-プロピルアミノペンタン(5.78g, 収率96%)を得た。
NMR(CDCl3)δ 0.81(t, 3H, J=7.4Hz), 0.93(t, 3H, J=6.7Hz), 1.25-1.65(m, 6H), 2.44-2.57(m, 1H), 2.57-2.70(m, 1H), 2.71-2.98(m, 3H), 7.02(d, 1H, J=2.4Hz), 7.11(ddd, 1H, J=1.0, 7.7, 8.1Hz), 7.19(ddd, 1H, J=1.0, 7.7, 8.1Hz), 7.36(dd, 1H, J=1.0, 8.1Hz), 7.62(d, 1H, J=7.7Hz) ppm
(R)-1-(3-インドリル)-2-プロピルアミノペンタンの合成
(R)-1-(1-トリイソプロピルシリルインドール-3-イル)-2-プロピルアミノペンタン(9.85g)のテトラヒドロフラン(45mL)溶液に室温撹拌下、フッ化テトラn-ブチルアンモニウム(9.64g)を加え、室温で50分間撹拌した。この溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(20mL)、ジエチルエーテル(40mL)を加え、分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮した。残渣の液体をカラムクロマトグラフィー(NH-DM1020, AcOEt/Hexane=1/6)に付した。得られた液体に1mol/L塩酸水溶液(100mL)、ジエチルエーテル(100mL)を加え、分液した。有機層を1mol/L塩酸水溶液で抽出した。水層を合わせ、ジエチルエーテル(30mL)で洗浄した。水層を1mol/L水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にし、ジエチルエーテル(60mLで２回)で抽出した。有機層を合わせ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮して淡橙色液体の(R)-1-(3-インドリル)-2-プロピルアミノペンタン(5.78g, 収率96%)を得た。
NMR(CDCl3)δ 0.81(t, 3H, J=7.4Hz), 0.93(t, 3H, J=6.7Hz), 1.25-1.65(m, 6H), 2.44-2.57(m, 1H), 2.57-2.70(m, 1H), 2.71-2.98(m, 3H), 7.02(d, 1H, J=2.4Hz), 7.11(ddd, 1H, J=1.0, 7.7, 8.1Hz), 7.19(ddd, 1H, J=1.0, 7.7, 8.1Hz), 7.36(dd, 1H, J=1.0, 8.1Hz), 7.62(d, 1H, J=7.7Hz) ppm
実施例19
(R)-1-(3-インドリル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩の合成
(R)-1-(3-インドリル)-2-プロピルアミノペンタン(7.13g)のジエチルエーテル溶液に氷冷撹拌下、塩化水素(飽和ジエチルエーテル溶液,20mL)を加え、氷冷下10分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル(10mLで３回)で洗浄した。この粉末(7.70g)をアセトン(20mL)に懸濁し、10分間還流撹拌した。この黄色懸濁溶液をろ過し、結晶をアセトン(5mLで３回)で洗浄して(R)-1-(3-インドリル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩(4.43g, 収率53%)を得た。
融点 177−178 ℃
MS(m/z) 245, 244, 130, 114, 72
IR(KBr) 3238, 2956、2800, 2744, 2571, 2511, 2420, 1620, 1593, 1552, 1493, 1458, 1431, 1381, 1356, 1338, 1234, 1097, 1066, 1011, 980, 931, 876, 802, 748, 683, 625, 588, 565, 459, 428 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.82(t, 3H, J=7.4Hz), 0.88(t, 3H, J=7.4Hz), 1.40-1.70(m, 2H), 1.70-2.02(m, 4H）, 2.65-2.97(m, 2H), 3.10-3.32(m, 1H), 3.32-3.52(ｍ, 2H), 7.10(ddd, 1H, J=1.0, 7.1, 7.7Hz), 7.119(ddd, 1H, J=1.0, 7.1, 8.1Hz), 7.27(d,1H, J=2.4Hz), 7.39(dd, 1H, J=1.0, 8.1Hz), 7.60(d, 1H, J=7.7Hz ), 8.64(s, 1H), 9.00(br, 1H), 9.44(br, 1H) ppm
元素分析 理論値 C : 68.43 H : 8.97 N : 9.98
測定値 C : 68.45 H : 8.80 N : 9.90
比旋光度 [α] D 20 -14.91°(MeOH, c=1.004)
(R)-1-(3-インドリル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩の合成
(R)-1-(3-インドリル)-2-プロピルアミノペンタン(7.13g)のジエチルエーテル溶液に氷冷撹拌下、塩化水素(飽和ジエチルエーテル溶液,20mL)を加え、氷冷下10分間撹拌した。析出した結晶を濾取し、ジエチルエーテル(10mLで３回)で洗浄した。この粉末(7.70g)をアセトン(20mL)に懸濁し、10分間還流撹拌した。この黄色懸濁溶液をろ過し、結晶をアセトン(5mLで３回)で洗浄して(R)-1-(3-インドリル)-2-プロピルアミノペンタン塩酸塩(4.43g, 収率53%)を得た。
融点 177−178 ℃
MS(m/z) 245, 244, 130, 114, 72
IR(KBr) 3238, 2956、2800, 2744, 2571, 2511, 2420, 1620, 1593, 1552, 1493, 1458, 1431, 1381, 1356, 1338, 1234, 1097, 1066, 1011, 980, 931, 876, 802, 748, 683, 625, 588, 565, 459, 428 cm-1
NMR(CDCl3)δ 0.82(t, 3H, J=7.4Hz), 0.88(t, 3H, J=7.4Hz), 1.40-1.70(m, 2H), 1.70-2.02(m, 4H）, 2.65-2.97(m, 2H), 3.10-3.32(m, 1H), 3.32-3.52(ｍ, 2H), 7.10(ddd, 1H, J=1.0, 7.1, 7.7Hz), 7.119(ddd, 1H, J=1.0, 7.1, 8.1Hz), 7.27(d,1H, J=2.4Hz), 7.39(dd, 1H, J=1.0, 8.1Hz), 7.60(d, 1H, J=7.7Hz ), 8.64(s, 1H), 9.00(br, 1H), 9.44(br, 1H) ppm
元素分析 理論値 C : 68.43 H : 8.97 N : 9.98
測定値 C : 68.45 H : 8.80 N : 9.90
比旋光度 [α] D 20 -14.91°(MeOH, c=1.004)
Claims (9)
- i) 式（５−２）
ii) 式（７）で示される光学活性N-スルホン酸リチウム誘導体に酸を作用させて加水分解を行う工程、
を含むことを特徴とする、式（８）
- 式（５−２）で表される光学活性オキサチアゾリジン誘導体が、
式（５−１）
- 式（５−１）で示される化合物が、
i) 式（１）
ii) 式（２）の光学活性ノルバリンエステル誘導体に、塩基の存在下、プロピオン酸無水物を反応させて、式（３）
iii) 式（３）の光学活性N-プロピオニルノルバリンエステル誘導体に還元剤を作用させて、式（４）
iv) 式（４）の光学活性N-プロピルノルバリノールに、塩基の存在下、塩化チオニルを反応させて得られたものである請求項２記載の光学活性アミノペンタン誘導体の製造方法。 - 式（６）〜（８）において、Arで示されるアリール基が、フェニル、ナフチル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、メチレンジオキシフェニルまたはインドリルである請求項１〜３のいずれかに記載の光学活性アミノペンタン誘導体の製造方法。
- 式（６）〜（８）において、Arで示されるアリール基が、２−ベンゾフリルである請求項１〜３のいずれかに記載の光学活性アミノペンタン誘導体の製造方法。
- 式（５）
- 式（４）
- 式（５−１）
- i) 式（１）
ii) 式（２）の光学活性ノルバリンエステル誘導体に、塩基の存在下、プロピオン酸無水物を反応させて、式（３）
iii) 式（３）の光学活性N-プロピオニルノルバリンエステル誘導体に還元剤を作用させて、式（４）
iv) 式（４）の光学活性N-プロピルノルバリノールに、塩基の存在下、塩化チオニルを反応させて、式（５−１）
v) 式（５−１）の光学活性オキサチアゾリジン誘導体に、ルテニウム触媒の存在下、酸化剤を作用させる工程、
を含むことを特徴とする式（５−２）
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