JPWO2005023248A1 - TGF−β遺伝子発現抑制剤 - Google Patents
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Abstract
Description
(1)N−メチルピロール単位(以下Pyとも言う)、N−メチルイミダゾール単位(以下Imとも言う)及びγ−アミノ酪酸単位を含むピロールイミダゾールポリアミドであって、ヒトトランスフォーミング成長因子β1(以下hTGF−β1とも言う)プロモーターの以下に示す塩基配列−557〜−536(配列番号1)
TAAAGGAGAGCAATTCTTACAG
の一部又は全部とこれに対する相補鎖を含む二重らせん領域(以下標的領域と言う)の副溝内において、前記γ−アミノ酪酸単位の部位で折りたたまれてU字型のコンフォメーションをとることができ、C−G塩基対に対してはPy/Im対が、G−C塩基対に対してはIm/Py対が、A−T塩基対及びT−A塩基対に対してはいずれもPy/Py対がそれぞれ対応する、上記ピロールイミダゾールポリアミドを含んでなるTGF−β遺伝子発現抑制剤。
(2)更にβ−アラニン単位を含む上記(1)記載のTGF−β遺伝子発現抑制剤。
(3)前記標的領域がhTGF−β1プロモーターの以下に示す塩基配列−548〜−537(配列番号2)
GCAATTCTTACA
の一部又は全部とこれに対する相補鎖を含む二重らせん領域である上記1又は2記載のTGF−β遺伝子発現抑制剤。
(4)前記標的領域がhTGF−β1プロモーターの以下に示す塩基配列−544〜−538(配列番号3)
TTCTTAC
の一部又は全部とこれに対する相補鎖を含む二重らせん領域である上記3記載のTGF−β遺伝子発現抑制剤。
(5)前記ピロールイミダゾールポリアミドが下式で表される上記1記載のTGF−β遺伝子発現抑制剤。
(7)前記アミドがN,N−ジメチルアミノプロピルアミンとのアミドである上記6記載のTGF−β遺伝子発現抑制剤。
(8)前記ピロールイミダゾールポリアミドがFITC(フルオレセインイソチオシアネート)と共役体を形成している上記5〜7のいずれか一項記載のTGF−β遺伝子発現抑制剤。
(9)下式で表されるピロールイミダゾールポリアミド。
TAAAGGAGAGCAATTCTTACAG
の一部又は全部とこれに対する相補鎖を含む二重らせん領域(以下標的領域と言う)の副溝内において、前記γ−アミノ酪酸単位の部位で折りたたまれてU字型のコンフォメーションをとることができ、C−G塩基対に対してはPy/Im対が、G−C塩基対に対してはIm/Py対が、A−T塩基対及びT−A塩基対に対してはいずれもPy/Py対がそれぞれ対応する、上記ピロールイミダゾールポリアミドを含む。
(1)hTGF−β1プロモータに対応するPy−Imポリアミドの設計
本実験に用いた化合物とそのミスマッチ化合物(以下、単にミスマッチともいう)の形成スキームを図1に示す。Py−Imポリアミドは脂肪特異性配列2(FSE2)に隣接するhTGF−β1プロモータの−544〜−538塩基対に結合するように設計した。
ピロールイミダゾールポリアミドのマシンアシスト自動合成を、連続フローペプチド合成機Pioneer(商標)(アプライドバイオシステムズ)を用いて0.1mmolスケール(200mgのFmoc−β−アラニン−CLEAR酸レジン、0.50meq/g、Peptide Institute,Inc.)で実施した。自動固相合成はDMF洗浄、Fmoc基の20%ピペリジン/DMFによる除去、メタノール洗浄、HATU及びDIEA(それぞれ4当量)の存在下でのモノマーとの60分間のカップリング、メタノール洗浄、必要に応じて無水酢酸/ピリジンによる保護、及び最終的なDMF洗浄からなっている。Py−Imポリアミドは一般に中程度の収率(10−30%)で得られた。
勾配:緩衝液B 15%〜45%(30分間)、流速10ml/min。収率7mg(3%)。
勾配:緩衝液B 25%〜35%(30分間、60℃)、流速10ml/min。収率29mg(17%)。
hVSMCはClonetics(Walkersville,MD)から得た。hVSMCを10%仔ウシ血清(Gibco Life Technologies,Gaithersburg,MD)、100U/mlペニシリン、及び100mg/mlストレプトマイシンを含むDulbecco変性Eagle培地(DMEM)にて培養した。細胞をCa2+フリー及びMg2+フリーのリン酸緩衝食塩水(PBS)中0.05%トリプシン(Gibco)でのトリプシン処理により継代し、75−cm2組織培養フラスコで培養した。培地は4〜5日毎に交換し、5〜10継代の間の細胞について実験を行った。
継代hVSMCを105/cm2の密度で24時間、24ウェルのフラスコで培養した。FITC標識ポリアミドを10−9Mの濃度で培地に直接添加し、蛍光顕微鏡で1時間ごとに観察した。
オリゴヌクレオチドを合成し、アニーリングして、hTGF−β1プロモータの−548〜−537塩基対に対応する12種の二本鎖オリゴヌクレオチドとした(図1A)。二本鎖DNAを[γ−32P]−ATPを用いたT4ポリヌクレオチドキナーゼで標識し、37℃で15分間、結合緩衝液(40mM Tris,pH7.9,250mM NaCl,25mM EDTA,25mM DTT,100mM KCl)中でポリアミド又はミスマッチポリアミドとともにインキュベートした。得られた複合体を20%ポリアクリルアミドゲルにより電気泳動し、オートラジオグラフィーで可視化した。
プラスミドphTBG 101(非特許文献10)由来の2.2kb hTGF−β1プロモータを分離し、pGL3基本プラスミドに挿入し(Promega,Madison,WI)、ルシフェラーゼリポーター遺伝子のコード領域の上流に置いた。正確な構築プラスミドは制限酵素スペクトル分析及び配列決定により同定された。
インビトロ転写反応はHeLa核抽出物を用いてインビトロ転写系で行った(Promega,Madison,WI)。25μLの反応液は、100ngのDNA鋳型、8UのHeLa核抽出物、3種類の非標識三リン酸(UTP、CTP、GTP)の各々400μM、25μM γ−32P−ATP(5ci/mmol、NEM Life Science Products)、及び20mMのヒドロキシエチルピペラジンエタンスルホン酸(HEPES)を含む転写緩衝液(pH7.9)、100mMのKCl、4.0mM MgCl2、20%グリセロール、0.2mM EDTA、0.6mM フェニルメチルスルホニルフルオリドからなるものであった。転写鋳型DNAはSphI(New England BioLabs,Baverly,MA)で切断した。転写反応液を30℃で60分間インキュベートした後、175μMのHeLa抽出物停止溶液(0.3M Tris−HCl、pH7.0、0.3M 酢酸ナトリウム、0.5%SDS、2.0mM EDTA、3μg/ml tRNA)を添加することによって反応を停止し、次いでフェノールクロロホルム−イソアミルアルコール抽出及びエタノール沈澱を行った。試料を98%ホルムアルデヒド・ローディング色素中に再懸濁させ、90℃で10分間加熱してから6%、7M尿素・ポリアクリルアミドゲルで泳動した。ゲルを乾燥し、オートラジオグラフィーで可視化した。
hVSMC細胞を10%CSの存在下で24ウェル皿に10−5/cm2の密度で培養した。24時間後、hTGF−β1プロモータにより駆動されるレポーター遺伝子を、滅菌培地に1μgのDNAの存在下リポフェクチン試薬(GibcoBRL)を用いて、製造者の指示する方法にしたがってトランスフェクトした。細胞をDNAリポソーム複合体とともに6時間インキュベートし、次いで培地を1mlの新鮮な完全培地で置き換えた。トランスフェクションの24時間後、細胞をポリアミド又はミスマッチポリアミドの存在下又は非存在下で、0.5%CSを含む培地で24時間インキュベートした。この処理の終わりに、培地を取り除き、細胞を剥がして150μlのPassive Lysis緩衝液中に入れた。簡単に遠心分離を施した後、細胞抽出物でデュアル−ルシフェラーゼレポーター遺伝子アッセイ系(Promega,Madison,WI)を用いてルシフェラーゼ活性を測定した。100μlのルシフェラーゼ基質を20μlの抽出物に添加した。混合後、反応物をルミノメーター(Turner Designs−Bioblock,Illkirch,France)に置き、室温で10秒間に発生する発光を測定した。
培養細胞をPBSで洗浄し、800μLのRNAzolB(Biotex Laboratories,Inc.,Houston,TX)に溶解し、80μLのクロロホルムと混合し、遠心分離を施し、無色の上部水相を等体積のイソプロパノールと混合してRNAを沈澱させた。RNAペレットを500μLの75%エタノールで二回洗浄し、乾燥後、10μlのTE緩衝液に溶かした。65℃で15分間変性させた後、RNA試料を室温で45分間、0.5mlのDNアーゼ緩衝液(20mM Tris−HCl pH 8.3,50mM KCl,2.5mM MgCl2)中、0.5U DNアーゼ(Gibco)で処理した。DNアーゼは0.5mL 0.5M EDTAを添加し、98℃で10分間加熱することによって不活化した。
被験VSMC及び対照VSMCを6ウェルプレートで24時間インキュベートし、PBSで2回洗浄し、300μLの溶解緩衝液(50mM Tris−HCl(pH8.0)、150mMのNaCl、1mM EDTA、1mM フェニルメチルスルホニルフルオリド、1μg/mL アプロチニン、1% Triton X−100)で氷上30分間インキュベートした。細胞を1.5mLチューブ中に剥ぎ取り、遠心分離し、上澄み液を集め、タンパク質含量をBIO−RADタンパク質アッセイキット(Bio−Rad Lab,Hercules,CA)を用いたブラッドフォードタンパク質アッセイにより決定した。上澄み液は20μgの全タンパク質を含んでいた。これをローディング緩衝液中100℃で3分間変性し、10%ポリアクリルアミドゲルで泳動し、ニトロセルロース膜に転写した。膜をhTGF−β1に特異的なマウスモノクローナル抗体(1:500)(R&D systems、Minneapolis、MN)とともに室温で1時間インキュベートし、次いで抗マウスHRP共役第二抗体とともに1:2000で室温で1時間インキュベートした後、十分に洗浄した。膜を電気化学発光基質(Amersham Life Service,Buckinghamshire,UK)とともにインキュベートし、X線フィルムに暴露した。
結果は平均値±SEMで表現した。平均値間の差の有意性はスチューデントt検定により評価した。0.05未満のp値を有意であるとした。
(1)合成ポリアミドの二本鎖オリゴヌクレオチドへの結合
まず、合成Py−Imポリアミド(化合物4a及び4b)がその対応塩基対に結合するかどうかをチェックした。いずれのポリアミドも対応する12塩基対二本鎖オリゴヌクレオチドに結合することができたが(図3、レーン2〜4)、ミスマッチポリアミドはこれらのオリゴヌクレオチドには結合しなかった(図3、レーン1)。
合成化合物が核内に入り生存細胞中で安定な状態にあることを示すためにPy−ImポリアミドをFITCで標識した。FITC標識ポリアミドを培地中10−9Mの濃度で2時間インキュベートしたところ、このFITCを培養hVSMCの核内で高密度で検出することができた。(図4)。核内におけるFITC標識ポリアミドのこの高蓄積はゲノム内の非特異的結合によるものであり、細胞質中のこの化合物の濃度ははるかに低いものであった。
インビトロ転写系はHeLa核抽出物とhTGF−β1プロモータの存在下でDNA暗号を転写する。合成ポリアミド(Pol)はhTGF−β1プロモータの−544〜−538塩基対に結合するので、転写を減少させる。一方、ミスマッチポリアミド(Mis)は転写分子の形成に有意な効果を示さなかった(図5)。
プラスミドトランスフェクション実験において、ルシフェラーゼをコードするレポーター遺伝子はhTGF−β1プロモータにより駆動され、培養hVSMC中で発現された。12−O−テトラデカノイルフォルボール−13−アセチルトランスフェラーゼ(TPA)はルシフェラーゼタンパク質の発現を刺激した。10−9Mのポリアミドのインキュベーションによりルシフェラーゼの発現を有意にダウンレギュレートすることができたが、ミスマッチポリアミドはルシフェラーゼ遺伝子の発現には効果はなかった(図6)。
インビボにおけるhTGF−β1遺伝子の発現に対するポリアミドの効果を観察するために、培養hVSMCを10−9Mポリアミドとともに24時間インキュベートした。hTGF−β1mRNAをRT−PCR法を用いて分析した。TPAを陽性対照として用いた。50ng/mL TPAはhTGF−β1mRNAの発現を有意に刺激した。本発明のポリアミド(pol)はTPAにより誘導されたhTGF−β1mRNAの発現を有意に阻害したが、ミスマッチポリアミド(Mis)は阻害しなかった(図7)。
本発明者らはhVSMCにおけるhTGF−β1タンパク質の発現に対する合成ポリアミド(pol)の効果をチェックした。10−9Mの合成ポリアミドは24時間のインキュベーション後にhTGF−β1タンパク質の発現を阻害したが、ミスマッチポリアミド(Mis)は阻害しなかった(図8)。
配列番号5 アンチセンスプライマー
配列番号6 センスプライマー
配列番号7 アンチセンスプライマー
Claims (9)
- N−メチルピロール単位(以下Pyとも言う)、N−メチルイミダゾール単位(以下Imとも言う)及びγ−アミノ酪酸単位を含むピロールイミダゾールポリアミドであって、ヒトトランスフォーミング成長因子β1(以下hTGF−β1とも言う)プロモーターの以下に示す塩基配列−557〜−536(配列番号1)
TAAAGGAGAGCAATTCTTACAG
の一部又は全部とこれに対する相補鎖を含む二重らせん領域(以下標的領域と言う)の副溝内において、前記γ−アミノ酪酸単位の部位で折りたたまれてU字型のコンフォメーションをとることができ、C−G塩基対に対してはPy/Im対が、G−C塩基対に対してはIm/Py対が、A−T塩基対及びT−A塩基対に対してはいずれもPy/Py対がそれぞれ対応する、上記ピロールイミダゾールポリアミドを含んでなるTGF−β遺伝子発現抑制剤。 - 更にβ−アラニン単位を含む請求項1記載のTGF−β遺伝子発現抑制剤。
- 前記標的領域がhTGF−β1プロモーターの以下に示す塩基配列−548〜−537(配列番号2)
GCAATTCTTACA
の一部又は全部とこれに対する相補鎖を含む二重らせん領域である請求項1又は2記載のTGF−β遺伝子発現抑制剤。 - 前記標的領域がhTGF−β1プロモーターの以下に示す塩基配列−544〜−538(配列番号3)
TTCTTAC
の一部又は全部とこれに対する相補鎖を含む二重らせん領域である請求項3記載のTGF−β遺伝子発現抑制剤。 - 前記ピロールイミダゾールポリアミドの末端のカルボキシル基がアミドを形成している請求項5記載のTGF−β遺伝子発現抑制剤。
- 前記アミドがN,N−ジメチルアミノプロピルアミンとのアミドである請求項6記載のTGF−β遺伝子発現抑制剤。
- 前記ピロールイミダゾールポリアミドがFITC(フルオレセインイソチオシアネート)と共役体を形成している請求項5〜7のいずれか一項記載のTGF−β遺伝子発現抑制剤。
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JPN6010058328, 頼ばん木 他, "ヒトTGF−βに対するピロ−ル・イミダゾ−ルポリアミドによる血管増殖性疾患の遺伝子治療薬の開発", 日本動脈硬化学会総会プログラム・抄録集, 2002, Vol.34th, p.168 * |
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