JPWO2003029253A1 - 2−ピリドン骨格を部分構造として有する4−オキソキノリジン抗菌剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、グラム陽性菌、グラム陰性菌又は嫌気性菌に対して強力な抗菌作用を発揮する、新規な合成抗菌剤に関する。
背景技術
これまで、キノロン骨格を有するキノロン系合成抗菌剤に対する研究が広範囲にわたってなされてきた。
例えば、キノロン骨格の6位にフッ素基を導入することによって、その抗菌活性が飛躍的に高められることが見出され、6位のフッ素原子は第二世代のキノロン系合成抗菌剤、いわゆるニューキノロン系合成抗菌剤に必須の構造特性と考えられている。また、キノロン骨格における7位の置換基は、抗菌活性や、体内動態、毒性に大きな影響を与えることから、C−N結合によるピロリジン環、ピペラジン環などの導入も、また必須の構造特性であると考えられている。
従来より、キノロン系合成抗菌剤は、優れた抗菌活性を有する薬剤として臨床の場で広く用いられているが、キノロン系合成抗菌剤に対しても耐性を示す多剤耐性菌が急速に分離されるようになった。一方、ニューキノロン系合成抗菌剤において必須の構造である、キノロン骨格の6位に存在するフッ素原子と、7位にC−N結合による導入される置換基とによって、ニューキノロン系合成抗菌剤が中枢神経系などに対する副作用をもたらす原因と考えられている。これら多剤耐性菌や副作用の課題は、ニューキノロン系合成抗菌剤の構造特性に負うところが大きい。従って、従来のキノロン骨格とは異なる骨格を有し、かつ、優れた抗菌活性を有する薬剤の開発が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、上記従来の問題点を鋭意検討した結果、次式(I)で表される新規な化合物が、ニューキノロン骨格を母核として、7位にC−N結合による置換基が導入された構造を有しないにもかかわらず、広範囲の抗菌スペクトルを有し、かつ、キノロン耐性菌に対しても優れた抗菌活性を示すことを見出した。本発明は、このような新規な知見に基づいて完成されたものであり、本発明の4−オキソキノリジン系合成抗菌剤は、ニューキノロン系合成抗菌剤の構造特性を持たない、従来の技術の延長線上には無い新規な化合物である。
特に、本発明の化合物は、C−C結合による単環の置換基を有し、このような構造の化合物は、他に類をみないものである。
即ち、本発明は、式(I):
(式中、
R1は、水素原子又はカルボキシル保護基を示し、
R2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシル基を示し、
R3は、フェニル基、又は5又は6員環のヘテロ環から選ばれる芳香族置換基を示し、かつ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アシル基、カルバモイル基、ウレイド基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基及びカルボキシル基から成る群より選ばれる置換基を含有し、
R4は、水素原子又はハロゲン原子を示す。)
で表される化合物又はその塩に関するものである。
発明を実施するための態様
以下、本発明について詳述する。
前記式(I)中、R1は、水素原子又はカルボキシル保護基を示す。
カルボキシル基の保護基(カルボキシル保護基)としては、例えば、メチル基や、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基等が挙げられる。
R2は、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はヒドロキシル基を示す。
ハロゲン原子は、フッ素原子や、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である。アルキル基は、通常、1〜20個、好ましくは、1〜15個、更に好ましくは、1〜10個の炭素数を有する飽和アルキル基であり、直鎖状又は分岐鎖状であってもよい。具体的には、低級アルキル基としては、アルキル基において、炭素数が例えば1〜8個、好ましくは、1〜5個程度のアルキル基が挙げられる。
アルキル基としては、例えば、メチル基や、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基又はペンチル基等の低級アルキル基の他に、デシル基や、ドデシル基、トリデシル基、ウンデシル基等のアルキル基が含まれる。
アルコキシ基は、アルキル基と結合した酸素原子からなるアルコキシ基である。アルコキシ基を構成するアルキル基としては、上記アルキル基と同様である。アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、n−プロポキシ基、イソプロポキシ基、n−ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基又はペンチルオキシ基等の直鎖状又は分岐鎖状の低級アルコキシ基が挙げられる。
R3は、フェニル基、又は5又は6員環のヘテロ環の芳香族基を示し、5又は6員環のヘテロ環としては、チオフェニル、ピリジル、フリル、ピロリル基等が挙げられる。フェニル基、又は5又は6員環の芳香族基には、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、アシル基、カルバモイル基、ウレイド基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基及びカルボキシル基から成る群より選ばれる置換基を含有する。
フェニル基、又は5又は6員環のヘテロ環は、複数の置換基を有していてもかまわない。例えば、水素原子2つがアミノ基で置換されたフェニル基や、アミノ基とメチル基1つづつで置換されたフェニル基等が挙げられる。
置換基の低級アルキル基、低級アルコキシ基は、前記で定義したものと同じであり、必要に応じて、アミノ基や酸素原子、ハロゲン原子、水酸基、ヒドロキシイミノ基、ピペラジル基等で置換されてもよい。これらのアミノ基等が更に、低級アルキル基やヒドロキシル基、シクロプロピル基等で置換されていてもかまわない。
また、置換基のアミノ基は、必要に応じて、低級アルキル基やアシル基、ブトキシカルボニル基、トリチル基等のアミノ基の保護基で置換されて、アルキルアミノ基等であってもよい。例えば、メチルアミノ基や、ジメチルアミノ基、エチルアミノ基、n−プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、n−ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、sec−ブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基等が挙げられる。更に、アルキルアミノ基等がテトラヒドロピラン等の環を持つ置換基で置換されてもよい。
置換基のアシル基としては、ホルミル基やアセチル基等を好適に挙げることができる。
ヒドロキシイミノ基のヒドロキシル基は、ヒドロキシル保護基、例えばアルコキシ基等で保護されていてもよい。
R4は、水素原子又はハロゲン原子を示し、ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素である。
上記式(I)で示される化合物の塩としては、例えば、塩酸や、硫酸、リン酸などの無機酸との塩、酒石酸や、ギ酸、酢酸、クエン酸、フマル酸、乳酸等の有機カルボン酸との塩、メタンスルホン酸や、ベンゼンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸等のスルホン酸との塩、ナトリウムや、カリウムなどのアルカリ金属との塩、カルシウムや、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との塩、更には、アンモニウム塩などの含窒素有機塩基との塩等を挙げることができる。
また、式(I)の化合物及びその塩には、溶媒和物や、水和物及び種々の形状の結晶が包含される。
更に、式(I)の化合物には、立体異性体が含まれる。
なお、本発明の化合物の具体例として、以下に述べる実施例が挙げられ、本発明の化合物は、エステル体も含む実施例の化合物が好ましいが、これらに限定されることはない。
また、本発明の化合物の物性を考慮すると、式(I)のR3は、窒素原子を有する置換基であることが好ましい。R3が窒素原子を有すると、水溶性の良好な化合物が得られる。
次に、上記式(I)で示される化合物(以下、「本発明化合物」という)の合成方法について説明する。
本発明化合物は、公知の方法に従って合成することができる。例えば、具体例を挙げて説明すると、本発明化合物は、図1に示す反応図式1に記載された合成ルートに従って合成することができる。
ここで、反応図式(1)中、R2及びR3は、上記で定義したものと同じである。
具体的に説明すると、反応図式(1)において、式(VI)の化合物は、例えば、市場において入手可能な化合物(II)(2,3−ジメチルピリジン)及び化合物(V)(4−クロロ−3−メトキシ−2−メチルピリジン)を出発原料にして合成することができる。
具体的には、化合物(II)を、酢酸に溶解し、酸化剤として、例えば、過酸化水素を加え、例えば、70〜100℃で、5〜24時間加熱すれば、化合物(III)が得られる。
次いで、化合物(III)を、ニトロ化することにより、化合物(IV)が得られる。ここで用いられるニトロ化剤としては、例えば、濃硝酸や、硝酸と硫酸との混液、硫酸と硝酸塩(硝酸カリウム、硝酸ナトリウム等)、無水硝酸等が挙げられる。
次いで、化合物(IV)を、濃塩酸に溶解し、封管中、例えば、120〜160℃で、5〜12時間加熱すれば、化合物(VI、R2=メチル基)が得られる。
また、化合物(V)を、酢酸に溶解し、前述と同様に過酸化水素で酸化すれば、化合物(VI、R2=メトキシ基)が得られる。
化合物(VI)は、無水酢酸に溶解し、例えば、70〜110℃で、0.5〜5時間加熱した後、得られた残渣に塩基を加え、例えば、50〜90℃で、1〜5時間反応させ、化合物(VII)が得られる。ここで用いられる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等が挙げられる。
次いで、化合物(VII)の酸化反応を行ない、化合物(VIII)が得られる。ここで用いられる酸化剤としては、例えば、二クロム酸−硫酸や、酸化クロム(VI)−ピリジン錯体、また、ジメチルスルホキシド−オキサリルクロリド、ジメチルスルホキシド−無水トリフルオロ酢酸等が挙げられる。
次いで、化合物(VIII)を臭化シクロプロピルとマグネシウムから調製したグリニャール試薬と反応させて、化合物(IX)が得られる。反応は例えば、0〜50℃で1〜15時間行なえばよい。
次いで、化合物(IX)を前述と同様の酸化反応を行ない、化合物(X)が得られる。
次いで、化合物(X)を、塩化(メトキシメチル)トリフェニルホスホニウムと塩基から調製したウィッティヒ試薬と反応させると、化合物(XI)が得られる。
ここで用いられる塩基としては、例えば、フェニルリチウム、n−ブチルリチウム、リチウムビス(トリメチルシリル)アミド等が挙げられる。反応は例えば、0〜50℃で、例えば、1〜5時間行なえばよい。
化合物(XI)を、酸の存在下、加水分解すると、化合物(XII)が得られる。ここで用いられる酸としては、例えば、塩酸や、臭化水素酸、硫酸、酢酸等を挙げることができる。反応時間は、例えば、40〜80℃で、反応時間は、例えば、2〜5時間行なえばよい。
次いで、化合物(XII)を、触媒としてアミン存在下、マロン酸ジエチルとのクネベナゲル縮合反応を行ない、中間体として不飽和カルボン酸ジエステルが得られる。ここで用いられるアミンとしては、例えば、ピペリジンや、ピリジン、ジエチルアミン等を挙げることができる。反応時間は、例えば、50〜100℃で、反応時間は、例えば、2〜5時間行なえばよい。この中間体は精製することなく、高沸点溶媒、例えば、ジフェニルエーテルや、ダウサーム(Dowtherm)A(ジフェニルエーテルとビフェニルの混合物)に溶解し、例えば、200〜250℃で0.5〜2時間加熱を行なえば、化合物(XIII)が得られる。
次いで、化合物(XIII)を、トルエン等の溶媒中において、例えば、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド等の触媒存在下、化合物(3)と反応させることによって、本発明化合物(XIV)が得られる。
化合物(3)としては、例えば、以下の式で示される化合物が使用される。
式中、R5は、フェニル基、又は5又は6員環のヘテロ環から選ばれ、
R6は、水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アミノ基、ホルミル基、カルバモイル基、ウレイド基、ハロゲン原子、ヒドロキシル基及びカルボキシル基から成る群より選択され、
L1は、例えば、スズ(アルキル基)3を示し、L2は、例えば、ホウ素(低級アルコキシ基)2を示す。
次いで、この化合物(XIV)を常法に従って、加水分解することにより、本発明化合物(XV)が得られる。
また、式(I)は、図2に示す反応図式(2)に従っても合成できる。
ここで、反応図式(2)中、R1、R2及びR3は上記で定義したものと同じであり、L1は、スズ(アルキル基)3を示し、L2は、ホウ素(低級アルコキシ基)2を示し、そして、Xは、ハロゲン原子を示す。
反応図式(2)において、例えば、触媒としてパラジウム錯体の存在下において、一般式(1)で示される化合物と、一般式(3)で示される有機スズ化合物とをカップリング反応させるか、或いは、一般式(4)で示される化合物と、一般式(2)で示される有機スズ化合物とをカップリング反応に付すことによって得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼンや、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテル及びジメチルセロソルブなどのエーテル類;アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミド及びN,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種又は二種類以上混合して使用してもよい。
この反応で用いられるパラジウム錯体触媒としては、例えば、PdCl2(PPh3)2、Pd(PPh3)4、PdCl2(P(O−toryl)3)2、PdCl2+2P(OEt)3及びPdCl2(PhCN)2(但し、Phはフェニル基、Etはエチル基を示す)などが挙げられる。
一般式(3)の有機スズ化合物の使用量は、一般式(1)に対して、等モル以上、好ましくは、1.0〜2.0倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体(例えば、アルゴンや、窒素等)雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよい。
別法として、塩基の存在下又は不存在下で、前述と同様のパラジウム錯体触媒を用いて、一般式(1)の化合物と、一般式(3)の有機ホウ素化合物とをカップリング反応に付すことによっても得ることができる。
この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水や;メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類;ベンゼンや、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類;塩化メチレンや、クロロホルム、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ジオキサンや、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエーテル類;酢酸エチルや、酢酸ブチルなどのエステル類;アセトンや、メチルエチルケトンなどのケトン類;アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミドや、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種又は二種類以上混合して使用してもよい。この反応で用いられる塩基としては、例えば、炭酸水素ナトリウムや、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミンなどが挙げられる。
一般式(3)の有機ホウ素化合物の使用量は、一般式(1)に対し、等モル以上、好ましいは、1.0〜1.5倍モルである。
このカップリング反応は、通常、不活性気体(例えば、アルゴンや、窒素)雰囲気下、50〜170℃で、1分〜24時間実施すればよい。
このようにして得られた一般式(I)の化合物は、種々の反応により、前述のR6をその範囲内で種々変換させることができる。なお、R6をその範囲内で種々変換させたのち、カップリング反応を行なってもよい。
例えば、図3に示す反応図式(3)に示すように、化合物(3−1)は、テトラヒドロホウ酸ナトリウムなどにより還元して、化合物(3−2)へと変換することができる。
ここで用いられる還元剤としては、例えば、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸カリウム、水素化リチウムアルミニウム等が挙げられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、水;メタノール、エタノール及びプロパノールなどのアルコール類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテル及びジメチルセロソルブ等のエーテル類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種類以上混合して使用してもよい。反応温度は、−50〜70℃で、反応時間ば、例えば、1〜60時間行えばよい。
また、化合物(3−1)は、例えば、ヒドロキシルアミンなどと反応して、化合物(3−3)へと変換することができる。ここで用いられる試薬としては、例えば、ヒドロキシルアミン、O−メチルヒドロキシルアミン、O−エチルヒドロキシルアミン等が挙げられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種類以上混合して使用してもよい。反応温度は、50〜160℃で、反応時間は、1〜20時間行えばよい。
また、図4の反応図式(4)に示すように、化合物(4−1)は、例えば、エタノール溶媒中で、水素雰囲気下、例えば、パラジウム炭素を用いて還元することにより化合物(4−2)へと変換することができる。
この反応で用いられる触媒としては、例えば、パラジウム炭素やパラジウム錯体またはラネーニッケル等が挙げられる。水素圧は常圧でも良いが、加圧しても良い。反応温度は、−5〜70℃で、反応時間は、例えば、1〜50時間行えばよく、また、この反応で使用される溶媒としては、メタノール、エタノールおよびプロパノールなどのアルコール類が挙げられる。
また、図5の反応図式(5)に示すように、化合物(5−1)は、塩基の存在下または不存在下で、例えば、ヨウ化メチルなどと反応して化合物(5−2)へと変換することができる。
塩基としては、例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、アンモニア、トリエチルアミン、ピリジン等を挙げることができる。
ここで用いられる試薬としては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル、2−(2−ブロモエトキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン等のハロゲン化アルキル類;メタンスルホン酸メチル、メタンスルホン酸エチル等のスルホン酸エステル類;ジメチル硫酸、ジエチル硫酸等の硫酸エステル類が挙げられ、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類;ベンゼン、トルエンおよびキシレンなどの芳香族炭化水素類;アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類;アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;並びにジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種類以上混合して使用してもよい。反応温度は、30〜180℃で、反応時間は、1〜60時間行えばよい。また、反応性を向上させるため、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムなどを適量用いることができる。
また、化合物(5−1)は、塩基の存在下または不存在下で、例えば、無水酢酸等と反応して化合物(5−3)へと変換することができる。ここで用いられる試薬としては、無水酢酸、無水プロピオン酸等の酸無水物類;アセチルクロリド、プロピオン酸クロリド等の酸ハロゲン化物類等が挙げられ、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類;ピリジンなどの芳香族アミン類;塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種類以上混合して使用してもよい。反応温度は、30〜100℃で、反応時間は、1〜20時間行えばよい。
また、化合物(5−1)は、例えば、還元剤の存在下で、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピオンアルデヒドなどのアルデヒド類;アセトン、メチルエチルケトンなどのケトン類などと反応して化合物(5−4)へと変換することができる。ここで用いられる還元剤としては、ホスホン酸水素ナトリウム、ホスホン酸水素カリウム、テトラヒドロホウ酸ナトリウム、テトラヒドロホウ酸カリウム、シアノトリヒドロホウ酸ナトリウムなどが挙げられ、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水;ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種類以上混合して使用してもよい。反応温度は、30〜180℃で、反応時間は、1〜50時間行えばよい。
また、図6の反応図式(6)に示すように、化合物(6−1)は、ハロゲン化などにより、脱離基を持つ化合物(6−2)へと変換することができる。
脱離基としては塩素、臭素およびヨウ素などのハロゲン類;メタンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基などのスルホン酸エステル類などが挙げられる。ここでハロゲン化剤としては、臭素、臭化水素、塩化チオニル、三臭化りん、四臭化炭素−トリフェニルホスフィンなどが挙げられ、スルホン酸エステル化剤としては、メタンスルホニルクロリド、p−トルエンスルホニルクロリドなどが挙げられる。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、水;ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類;ピリジンなどの芳香族アミン類;塩化メチレン、クロロホルムおよびジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種類以上混合して使用してもよい。反応温度は、−10〜120℃で、反応時間は、1〜30時間行えばよい。
さらに、化合物(6−2)は、塩基(例えば、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、アンモニア、トリエチルアミン等を挙げることができる。)の存在下または不存在下で、例えば、メチルアミンと反応して化合物(6−3)へと変換することができる。ここで用いられる試薬としては、アンモニア、メチルアミン、エチルアミン、シクロプロピルアミンなどのアミン類;メタノール、エタノール、シクロプロパノールなどのアルコール類;メタンチオール、エタンチオール、シクロプロパンチオールなどのチオール類などが挙げられ、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、ベンゼン、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素類;ピリジンなどの芳香族アミン類;ジオキサン、テトラヒドロフラン、アニソール、ジエチレングリコールジエチルエーテルおよびジメチルセロソルブなどのエーテル類;アセトンおよびメチルエチルケトンなどのケトン類;アセトニトリルなどのニトリル類;N,N−ジメチルホルムアミドおよびN,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類;ジメチルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種類以上混合して使用してもよい。反応温度は、−5〜180℃で、反応時間は、1〜30時間行えばよい。
また、図7の反応図式(7)に示すように、化合物(7−1)は、例えば、シアン酸ナトリウムなどと反応して化合物(7−2)へと変換することができる。
ここで用いられる試薬としては、シアン酸、シアン酸ナトリウム、シアン酸カリウムなどが挙げられ、溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないものであれば特に限定されないが、例えば、水;塩酸、臭化水素酸などの鉱酸類;酢酸、プロピオン酸などの有機酸類などが挙げられ、また、これらの溶媒を一種または二種類以上混合して使用してもよい。反応温度は、0〜100℃で、反応時間は、1〜30時間行えばよい。
また、式(I)のR4がフッ素原子である例として、8−クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチルが挙げられ、これは、文献Heterocycles,Vol.51,No.6,1999,p1345またはJ.Med.Chem.1996,39,3070−3088に記載の合成方法にて容易に合成できる。R3については、前述と同様の方法を用いて、本発明の化合物を合成することができる。
なお、8−クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン、3−カルボン酸エチルの構造式を以下に挙げる。
実施例
以下、本発明について、実施例により更に詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらの実施例になんら限定されるものではない。
実施例1
8−クロロ−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル92.7mgをトルエン1mlに懸濁し、これにエタノール0.5ml、2M炭酸ナトリウム水溶液0.5ml、3−アミノフェニルボロン酸塩酸塩50mg及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド10mgを加えた後、アルゴン雰囲気下で、3時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:酢酸エチル=4:1)で精製して、8−(3−アミノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル50.6mを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.77−0.78(2H,m),1.01−1.03(2H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),2.35(1H,m),2.82(3H,s),3.88(2H,brs),4.43(2H,q,J=7.1Hz),6.67−7.29(5H,m),8.40(1H,s),9.44(1H,d,J=7.1Hz)
実施例2
実施例1と同様の方法により以下の化合物を合成した。
8−(4−アミノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.74−0.78(2H,m),1.00−1.04(2H,m),1.43(3H,t,J=7.3Hz),2.32−2.39(1H,m),2.85(3H,s),3.92(2H,brs),4.43(2H,q,J=7.3Hz),6.77−6.80(2H,m),7.12(1H,d,J=7.3Hz),7.22−7.26(2H,m),8.38(1H,s),9.43(1H,d,J=7.3Hz)
実施例3
8−(4−アセチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−1.07(4H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.33−2.40(1H,m),2.68(3H,s),2.82(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.06(1H,d,J=7.6Hz),7.51(2H,d,J=8.5Hz),8.10(2H,d,J=8.5Hz),8.44(1H,s),9.48(1H,d,J=7.6Hz)
実施例4
8−(3−アセチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79−1.07(4H,m),1.44(3H,t,J=7.0Hz),2.33−2.40(1H,m),2.67(3H,s),2.81(3H,s),4.44(2H,q,J=7.0Hz),7.07−8.06(5H,m),8.43(1H,s),9.49(1H,d,J=7.4Hz)
実施例5
1−シクロプロピル−8−(4−ホルミルフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79−0.83(2H,m),1.03−1.08(2H,m),1.44(3H,t,J=7.3Hz),2.33−2.40(1H,m),2.82(3H,s),4.44(2H,q,J=7.3Hz),7.06(1H,d,J=7.3Hz),7.58(2H,d,J=8.3Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),8.45(1H,s),9.49(1H,d,J=7.3Hz),10.12(1H,s)
実施例6
1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−p−トリル−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.76−1.05(4H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.33−2.39(1H,m),2.45(3H,s),2.83(3H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),7.10(1H,d,J=7.6Hz),7.26−7.33(4H,m),8.41(1H,s),9.46(1H,d,J=7.6Hz)
実施例7
1−シクロプロピル−8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.77−0.79(2H,m),1.02−1.05(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.36(1H,m),2.85(3H,s),4.02(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),6.90(1H,d,J=8.1Hz),7.06(1H,d,J=7.3Hz),7.63−7.68(1H,m),8.25(1H,d,J=2.4Hz),8.43(1H,s),9.46(1H,d,J=7.3Hz)
実施例8
1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−(ピリジン−3−イル)−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−0.83(2H,m),1.04−1.09(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.36(1H,m),2.85(3H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),7.07(1H,d,J=7.3Hz),7.48−7.51(1H,m),7.77−7.80(1H,m),8.44(1H,s),8.69−8.74(2H,m),9.47(1H,d,J=7.3Hz)
実施例9
1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−o−トリル−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.73−0.80(2H,m),0.98−1.06(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.14(3H,s),2.34−2.38(1H,m),2.69(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),6.99(1H,d,J=7.3Hz),7.13(1H,d,J=7.3Hz),7.29−7.37(3H,m),8.42(1H,s),9.48(1H,d,J=7.3Hz)
実施例10
1−シクロプロピル−8−(2−ホルミルフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79−0.82(2H,m),0.99−1.04(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.31−2.35(1H,m),2.68(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.00(1H,d,J=7.3Hz),7.34(1H,d,J=7.7Hz),7.63−7.78(2H,m),8.07(1H,d,J=7.7Hz),8.45(1H,s),9.49(1H,d,J=7.3Hz),9.93(1H,s)
実施例11
8−(4−シアノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−0.82(2H,m),1.03−1.08(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.34−2.37(1H,m),2.80(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.01(1H,d,J=7.4Hz),7.52(2H,d,J=8.1Hz),7.82(2H,d,J=8.1Hz),8.45(1H,s),9.48(1H,d,J=7.4Hz)
実施例12
8−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.77−0.81(2H,m),1.01−1.06(2H,m),1.35(3H,t,J=7.1Hz),1.74−1.81(1H,m),2.36(9H,s),2.82(3H,s),2.88(3H,s),2.96(3H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),7.01−7.08(3H,m),8.02(1H,s),8.40(1H,s),9.458(1H,d,J=7.3Hz)
実施例13
1−シクロプロピル−9−メチル−8−(3−ニトロフェニル)−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80−1.13(4H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.34−2.41(1H,m),2.84(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.06(1H,d,J=7.6Hz),7.70−7.78(2H,m),8.29−8.45(2H,m),8.65(1H,s),9.48(1H,d,J=7.6Hz)
実施例14
1−シクロプロピル−9−メチル−8−(3−ニトロフェニル)−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル(実施例13)39mgをエタノール2mlに溶解し、5%パラジウム炭素5mgを加え、水素雰囲気下、室温で14時間撹拌した。触媒を濾別した後、濾液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=100:1)にて精製して、1−シクロプロピル−8−(3−エチルアミノフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル22mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.76−1.45(10H,m),2.28−2.41(1H,m),2.84(3H,s),3.21(2H,q,J=7.1Hz),4.43(2H,q,J=7.1Hz),6.55−7.30(5H,m),8.40(1H,s),9.45−9.47(1H,m)
実施例15
8−(4−アセチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル(実施例3)50mgをエタノール1mlに溶解し、水素化ホウ素ナトリウム9mgを加え、室温で14時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=100:3)にて精製して、1−シクロプロピル−8−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル35mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.76−1.06(4H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),1.57(3H,d,J=6.6Hz),2.33−2.40(1H,m),2.83(3H,s),4.23(2H,q,J=7.1Hz),5.01(1H,q,J=6.6Hz),7.06(1H,d,J=7.6Hz),7.36(2H,d,J=8.3Hz),7.53(2H,d,J=8.3Hz),8.41(1H,s),9.41(1H,d,J=7.6Hz)
実施例16
実施例15と同様の方法により以下の化合物を合成した。
1−シクロプロピル−8−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.76−1.06(4H,m),1.43(3H,t,J=7.3Hz),1.56(3H,d,J=6.6Hz),2.32−2.38(1H,m),2.82(3H,s),4.42(2H,q,J=7.3Hz),5.01(1H,q,J=6.6Hz),7.07(1H,d,J=7.3Hz),7.26−7.48(4H,m),8.39(1H,s),9.43(1H,d,J=7.3Hz)
実施例17
8−(4−アセチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル(実施例3)50mgをエタノール2mlに溶解し、ヒドロキシルアミン塩酸塩13mgを加え、6時間加熱還流した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=50:1)にて精製して、1−シクロプロピル−8−[4−(1−ヒドロキシイミノエチル)フェニル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル47mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.77−1.07(4H,m),1.44(3H,t,J=7.4Hz),2.29−2.39(4H,m),2.84(3H,s),4.45(2H,q,J=7.4Hz),7.10(1H,d,J=7.6Hz),7.41−7.43(2H,m),7.77−7.80(2H,m),8.43(1H,s),9.51(1H,d,J=7.6Hz)
実施例18
実施例17と同様の方法により以下の化合物を合成した。
1−シクロプロピル−8−[3−(1−ヒドロキシイミノエチル)フェニル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.77−1.06(4H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.28−2.39(4H,m),2.82(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.10(1H,d,J=7.1Hz),7.37−7.71(4H,m),8.42(1H,s),9.49(1H,d,J=7.1Hz)
実施例19
1−シクロプロピル−8−[4−(1−メトキシイミノエチル)フェニル]−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.77−1.07(4H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.29(3H,s),2.33−2.40(1H,m),2.83(3H,s),4.04(3H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),7.10(1H,d,J=7.6Hz),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.80(2H,d,J=8.3Hz),8.41(1H,s),9.46(1H,d,J=7.6Hz)
実施例20
8−(4−アミノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル(実施例2)50mgをDMF2mlに溶解し、ヨウ化メチル20mg、炭酸カリウム29mgを加え、70℃で17時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:酢酸エチル=9:1)にて精製して、1−シクロプロピル−9−メチル−8−(4−メチルアミノフェニル)−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル16mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.74−0.78(2H,m),1.00−1.04(2H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),2.31−2.40(1H,m),2.86(3H,s),2.92(3H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),6.69−6.73(2H,m),7.14(1H,d,J=7.1Hz),7.26−7.29(2H,m),8.37(1H,s),9.43(1H,d,J=7.1Hz)
実施例21
実施例20と同様の方法により以下の化合物を合成した。
1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−{4−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチルアミノ]フェニル}−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.75−0.78(2H,m),1.00−1.03(2H,m),1.43(3H,t,J=7.3Hz),1.53−1.88(6H,m),2.32−2.39(1H,m),2.86(3H,s),3.36−4.01(6H,m),4.42(2H,q,J=7.3Hz),4.63−4.65(1H,m),6.73−6.75(2H,m),7.14(1H,d,J=7.3Hz),7.25−7.29(2H,m),8.38(1H,s),9.43(1H,d,J=7.3Hz)
実施例22
8−(4−アミノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル(実施例2)50mgをピリジン2mlに溶解し、無水酢酸17mgを加え、室温で16時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:酢酸エチル=4:1)にて精製して、8−(4−アセチルアミノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル55mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.74−0.78(2H,m),1.01−1.06(2H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),2.24(3H,s),2.30−2.39(1H,m),2.83(3H,s),4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.09(1H,d,J=7.1Hz),7.33(2H,d,J=8.6Hz),7.78(2H,d,J=8.6Hz),8.40(1H,s),9.42(1H,d,J=7.1Hz)
実施例23
8−(4−アミノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル(実施例2)100mgをTHF1.5mlに溶解し、2Nホスホン酸水素ナトリウム1.5ml、36%ホルマリン1.5mlを加え、60℃で17時間攪拌した。反応液をクロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:酢酸エチル=9:1)にて精製して、1−シクロプロピル−8−(4−ジメチルアミノフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル69mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.66−0.70(2H,m),0.92−0.97(2H,m),1.36(3H,t,J=7.1Hz),2.25−2.31(1H,m),2.79(3H,s),2.97(6H,s),4.35(2H,q,J=7.1Hz),6.72(2H,d,J=8.8Hz),7.07(1H,d,J=7.6Hz),7.25(2H,d,J=8.8Hz),8.29(1H,s),9.36(1H,d,J=7.6Hz)
実施例24
8−クロロ−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル350mgをトルエン3.5mlに溶解し、エタノール1.8ml、2M炭酸ナトリウム水溶液1.8ml、4−アミノメチルフェニルボロン酸塩酸塩235mg及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド40mgを加え、アルゴン雰囲気下で6時間加熱還流した。反応液に1N塩酸を加え酸性化し、水層を酢酸エチルにて洗浄後分取し、減圧下濃縮した。得られた残渣にメタノール2ml、1N水酸化ナトリウム1mlを加え、50℃で1時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮し、残渣を水10mlに溶かし、1N塩酸にて中和した。析出した結晶を濾取して、8−(4−アミノメチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸241mgを得た。
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.14−1.16(2H,m),1.50−1.52(2H,m),2.79(1H,m),3.24(3H,s),4.66(2H,s),7.46(1H,bs),7.74(2H,d,J=7.5Hz),7.87(2H,d,J=7.5Hz),8.01(1H,d,J=7.3Hz),8.84(1H,s),9.56(1H,d,J=7.3Hz)FAB−MS m/z:349(M+H)+
実施例25
8−クロロ−1−シクロプロピル−9−メトキシ−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル100mgをトルエン1mlに溶解し、エタノール0.5ml、2M炭酸ナトリウム水溶液0.25ml、2−(N,N−ジメチルアミノメチル)フェニルボロン酸61mg及びビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド10mgを加え、アルゴン雰囲気下で38時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加え、有機層を分取し、水洗後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:アセトン=4:1)にて精製して、1−シクロプロピル−8−(2−ジメチルアミノメチルフェニル)−9−メトキシ−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸59mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.70−0.90(2H,m),0.99−1.01(2H,m),2.10(6H,s),2.56−2.64(1H,m),3.40(2H,bs),3.43(3H,s),7.35−7.63(5H,m),8.44(1H,s),9.27(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:393(M+H)+
実施例26
8−(3−アミノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル51mgにメタノール2ml、1N水酸化ナトリウム0.5mlを加え、50℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水10mlに溶解し、1N塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して、8−(3−アミノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸36mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82−0.86(2H,m),1.07−1.11(2H,m),2.40(1H,m),2.90(3H,s),3.86(2H,brs),6.66−7.32(5H,m),8.58(1H,s),9.37(1H,d,J=7.3Hz),14.10(1H,brs)
FAB−MS m/z:335(M+H)+
実施例27
実施例26と同様の方法により以下の化合物を合成した。
8−(4−アミノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80−0.84(2H,m),1.06−1.12(2H,m),2.37−2.44(1H,m),2.91(3H,s),3.97(2H,brs),6.79−6.82(2H,m),7.23−7.31(3H,m),8.54(1H,s),9.34(1H,d,J=7.4Hz)
FAB−MS m/z:335(M+H)+
実施例28
8−(4−アセチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.89(2H,m),1.09−1.14(2H,m),2.39−2.45(1H,m),2.69(3H,s),2.89(3H,s),7.25(1H,d,J=7.3Hz),7.52(2H,dd,J=6.6,2.2Hz),8.13(2H,dd,J=6.6,2.2Hz),8.62(1H,s),9.40(1H,d,J=7.3Hz),14.02(1H,brs)
FAB−MS m/z:362(M+H)+
実施例29
8−(3−アセチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.90(2H,m),1.09−1.14(2H,m),2.40−2.45(1H,m),2.69(3H,s),2.88(3H,s),7.28−8.09(5H,m),8.62(1H,s),9.41(1H,d,J=7.3Hz),14.03(1H,brs)FAB−MS m/z:362(M+H)+
実施例30
1−シクロプロピル−8−(4−ホルミルフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−0.87(2H,m),1.08−1.12(2H,m),2.37−2.43(1H,m),2.87(3H,s),7.23(1H,d,J=7.3Hz),7.56−7.59(2H,m),8.03−8.06(2H,m),8.60(1H,d,J=0.7Hz),9.38(1H,d,J=0.7,7.3Hz),10.11(1H,s)
FAB−MS m/z:348(M+H)+
実施例31
1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−p−トリル−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.18−1.22(2H,m),1.54−1.59(2H,m),2.66(3H,s),2.82−2.89(1H,m),3.34(3H,s),7.59−7.64(4H,m),8.14(1H,d,J=7.3Hz),8.84(1H,s),9.58(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:334(M+H)+
実施例32
1−シクロプロピル−8−(6−メトキシピリジン−3−イル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CD3OD)δ:0.82−0.86(2H,m),1.11−1.16(2H,m),2.51−2,53(1H,m),2.95(3H,s),4.01(3H,s),6.90(1H,dd,J=0.73,8.8Hz),7.49(1H,d,J=7.3Hz),7.88(1H,dd,J=0.73,8.8Hz),8.34(1H,t,J=0.73Hz),8.44(1H,s),9.42(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:351(M+H)+
実施例33
1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−(ピリジン−3−イル)−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CD3OD)δ:0.85−0.89(2H,m),1.10−1.15(2H,m),2.40−2.44(1H,m),2.91(3H,s),7.26(1H,d,J=7.5Hz),7.51(1H,dd,J=4.9,7.8Hz),7.78(1H,m),8.60(1H,s),8.71(1H,d,J=2.2Hz),8.76(1H,dd,J=1.5,4.9Hz),9.40(1H,d,J=7.5Hz),13.97(1H,brs)
FAB−MS m/z:321(M+H)+
実施例34
1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−o−トリル−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84−0.86(2H,m),1.07−1.09(2H,m),2.38−2.45(1H,m),2.76(3H,s),7.13(1H,d,J=7.4Hz),7.18(1H,d,J=7.3Hz),7.32−7.40(3H,m),8.61(1H,s),9.40(1H,d,J=7.4Hz)
FAB−MS m/z:334(M+H)+
実施例35
1−シクロプロピル−8−(2−ホルミルフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.88(2H,m),1.05−1.09(2H,m),2.35−2.42(1H,m),2.73(3H,s),7.17(1H,d,J=7.4Hz),7.34(1H,d,J=7.6Hz),7.69−7.73(1H,m),7.77−7.81(1H,m),8.07(1H,d,J=7.6Hz),8.62(1H,s),9.40(1H,d,J=7.4Hz),9.99(1H,s)
FAB−MS m/z:348(M+H)+
実施例36
8−(4−シアノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.86−0.87(2H,m),1.11−1.13(2H,m),2.39−2.43(1H,m),2.87(3H,s),7.20(1H,d,J=7.3Hz),7.54(2H,d,J=8.0Hz),7.86(2H,d,J=8.0Hz),8.64(1H,s),9.40(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:345(M+H)+
実施例37
1−シクロプロピル−8−(3−エチルアミノフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−1.32(7H,m),2.37−2.45(1H,m),2.90(3H,s),3.21(2H,q,J=7.1Hz),6.54−6.72(3H,m),7.29−7.33(2H,m),8.57(1H,s),9.37(1H,d,J=7.1Hz)
FAB−MS m/z:363(M+H)+
実施例38
1−シクロプロピル−8−[4−(1−ヒドロキシイミノエチル)フェニル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84−0.88(2H,m),1.08−1.13(2H,m),2.35(3H,s),2.37−2.42(1H,m),2.90(3H,s),7.28(1H,d,J=7.3Hz),7.43(2H,dd,J=1.7,6.6Hz),7.82(2H,dd,J=1.7,6.6Hz),8.61(1H,s),9.39(1H,d,J=7.3Hz),14.06(1H,brs)
FAB−MS m/z:377(M+H)+
実施例39
1−シクロプロピル−8−[3−(1−ヒドロキシイミノエチル)フェニル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.89(2H,m),1.08−1.13(2H,m),2.34(3H,s),2.36−2.42(1H,m),2.90(3H,s),7.26−7.45(5H,m),8.61(1H,s),9.40(1H,d,J=7.3Hz),14.07(1H,brs)FAB−MS m/z:377(M+H)+
実施例40
1−シクロプロピル−8−[4−(1−メトキシイミノエチル)フェニル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.08−1.48(4H,m),2.68−2.75(1H,m),3.01(3H,s),3.17(3H,s),4.48(3H,s),7.85(2H,d,J=8.1Hz),7.93(1H,d,J=7.3Hz),8.10(2H,d,J=8.1Hz),8.80(1H,s),9.52(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:391(M+H)+
実施例41
1−シクロプロピル−9−メチル−8−(4−メチルアミノフェニル)−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80−0.84(2H,m),1.06−1.11(2H,m),2.38−2.44(1H,m),2.93(6H,s),6.73(2H,d,J=8.5Hz),7.29−7.33(3H,m),8.54(1H,s),9.34(1H,d,J=7.6Hz)
FAB−MS m/z:349(M+H)+
実施例42
8−(4−アセチルアミノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84−0.88(2H,m),1.11−1.16(2H,m),2.21(3H,s),2.43−2.49(1H,m),2.94(3H,s),7.38−7.44(3H,m),7.77(2H,d,J=8.6Hz),8.51(1H,s),9.38(1H,d,J=7.3Hz)
実施例43
1−シクロプロピル−8−(4−ジメチルアミノフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.80−0.84(2H,m),1.06−1.11(2H,m),2.38−2.45(1H,m),2.94(3H,s),3.07(6H,s),6.82(2H,d,J=8.8Hz),7.32−7.36(3H,m),8.53(1H,s),9.33(1H,d,J=7.6Hz)
FAB−MS m/z:363(M+H)+
実施例44
1−シクロプロピル−8−[4−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84−0.88(2H,m),1.08−1.13(2H,m),1.58(3H,d,J=6.6Hz),2.38−2.45(1H,m),2.90(3H,s),5.00−5.05(1H,m),7.28(1H,d,J=7.3Hz),7.40(2H,dd,J=1.9,6.3Hz),7.56(2H,dd,J=1.9,6.3Hz),8.60(1H,s),9.38(1H,d,J=7.3Hz),14.08(1H,brs)
FAB−MS m/z:364(M+H)+
実施例45
1−シクロプロピル−8−[3−(1−ヒドロキシエチル)フェニル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.84−1.13(4H,m),1.53−1.58(3H,m),2.40−2.47(1H,m),2.90(3H,s),5.00−5.05(1H,m),7.22−7.53(5H,m),8.60(1H,s),9.39(1H,d,J=7.3Hz)14.08(1H,brs)
FAB−MS m/z:364(M+H)+
実施例46
1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−{4−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチルアミノ]フェニル}−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル(実施例21)12mgをエタノール1mlに溶解し、水1ml、ピリジニウムp−トルエンスルホナート10mgを加え、50℃で9時間撹拌した。反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=19:1)にて精製した。得られた結晶にエタノール1ml、1N水酸化ナトリウム1mlを加え、50℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮後、水5mlに溶かし、1N塩酸で中和し、析出した結晶を濾取して、1−シクロプロピル−8−[4−(2−ヒドロキシエチルアミノ)フェニル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸1mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81−0.85(2H,m),1.10−1.15(2H,m),2.42−2.48(1H,m),2.96(3H,s),3.33−3.36(2H,m),3.82−3.85(2H,m),6.79(2H,d,J=8.8Hz),7.31−7.43(3H,m),8.46(1H,s),9.34(1H,d,J=7.6Hz)
FAB−MS m/z:379(M+H)+
実施例47
8−(4−tert−ブトキシカルボニルアミノ−3,5−ジメチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル(実施例12)14mgをTHF1mlに溶解し、3N塩酸1mlを加え、50℃で3時間攪拌した。反応液に3N水酸化ナトリウム2mlを加え、50℃で14時間攪拌した後、1N塩酸で中和した。析出した結晶を濾取して、8−(4−アミノ−3,5−ジメチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸4mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.82−0.86(2H,m),1.07−1.12(2H,m),2.27(6H,s),2.37−2.43(1H,m),2.92(3H,s),7.03(2H,s),7.31(1H,d,J=7.4Hz),8.54(1H,s),9.34(1H,d,J=7.4Hz)FAB−MS m/z:362(M+H)+
実施例48
実施例1と同様の方法により以下の化合物を合成した。
1−シクロプロピル−8−(5−ホルミルチオフェン−2−イル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.76−0.82(2H,m),1.02−1.09(2H,m),1.53(3H,t,J=7.1Hz),2.32−2.39(1H,m),2.98(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.13(1H,d,J=7.3Hz),7.37(1H,d,J=3.7Hz),7.84(1H,d,J=3.7Hz),8.44(1H,s),9.40(1H,d,J=7.3Hz),9.99(1H,s)
実施例49
8−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.75−0.79(2H,m),0.99−1.04(2H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),2.24(3H,s),2.32−2.38(1H,m),2.83(3H,s),3.84(2H,brs),4.42(2H,q,J=7.1Hz),6.69−6.71(2H,m),7.08−7.17(2H,m),8.39(1H,s),9.43(1H,d,J=7.6Hz)
実施例50
8−[4−(2−アミノ−2−カルボキシエチル)−フェニル]−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル1H−NMR(DMSO−d6)δ:0.70−0.73(2H,m),0.99−1.04(2H,m),1.30(3H,t,J=7.1Hz),2.41−2.50(1H,m),2.81(3H,s),2.92−3.49(3H,m),4.26(2H,q,J=7.1Hz),7.27−7.30(1H,m),7.42−7.48(4H,m),8.18(1H,s),9.29(1H,d,J=7.4Hz)
実施例51
1−シクロプロピル−8−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.76−0.79(2H,m),1.01−1.05(2H,m),1.41−1.45(3H,m),2.34−2.38(1H,m),2.82(3H,s),4.40−4.45(2H,m),4.81(2H,s),7.06(1H,d,J=7.6Hz),7.35−7.38(2H,m),7.51−7.53(2H,m),8.40(1H,s),9.40(1H,d,J=7.6Hz)
実施例52
8−(3−シアノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79−0.83(2H,m),1.06−1.11(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.35−2.41(1H,m),2.82(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.06(1H,d,J=7.3Hz),7.64−7.72(3H,m),7.78−7.80(1H,m),8.46(1H,s),9.48(1H,d,J=7.3Hz)
実施例53
8−(3−カルバモイルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.76−0.79(2H,m),1.02−1.05(2H,m),1.40(3H,t,J=7.1Hz),2.26−2.32(1H,m),2.79(3H,s),4.37(2H,q,J=7.1Hz),7.07(1H,d,J=7.3Hz),7.52−7.64(2H,m),7.99−8.05(2H,m),8.35(1H,m),9.36(1H,d,J=7.3Hz)
実施例54
8−(4−カルバモイルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−0.82(2H,m),1.03−1.07(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.35−2.38(1H,m),2.81(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.06(1H,d,J=7.3Hz),7.49(2H,d,J=8.3Hz),7.97(2H,d,J=8.3Hz),8.44(1H,s),9.48(1H,d,J=7.3Hz)
実施例55
8−(4−アミノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル(実施例2)54mgを酢酸3ml、水2mlの混液に溶解し、35℃でシアン酸ナトリウム19mgの水溶液2mlを加え、同温度で3時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、クロロホルムで抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール:20:1)にて精製して、1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−(4−ウレイドフェニル)−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル53mgを得た。
1H−NMR(CD3OD)δ:0.75−0.79(2H,m),1.07−1.12(2H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),2.42−2.49(1H,m),2.90(3H,s),4.38(2H,q,J=7.1Hz),7.31(1H,d,J=7.6Hz),7.39−7.42(2H,m),7.56−7.60(2H,m),8.39(1H,s),9.42(1H,d,J=7.6Hz)
実施例56
1−シクロプロピル−8−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル(実施例51)327mgをジクロロメタン11mlに溶解し、これに四臭化炭素380mgを加え、0℃に冷却し、トリフェニルホスフィン355mgを加えた後、30分間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカグルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1)で精製して、8−(4−ブロモメチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル291mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.77−0.81(2H,m),1.02−1.06(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.34−2.38(1H,m),2.82(3H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),4.57(2H,s),7.07(1H,d,J=7.6Hz),7.38(2H,d,J=8.0Hz),7.54(2H,d,J=8.0Hz),8.42(1H,s),9.46(1H,d,J=7.6Hz)
実施例57
実施例56と同様の方法により以下の化合物を合成した。
8−(3−ブロモメチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−0.82(2H,m),1.02−1.07(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.33−2.42(1H,m),2.83(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),4.57(2H,s),7.09(1H,d,J=7.3Hz),7.32−7.34(1H,m),7.43(1H,d,J=1.0Hz),7.49−7.50(2H,m),8.42(1H,s),9.48(1H,d,J=7.3Hz)
実施例58
8−(3−ブロモメチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル(実施例57)31.2mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解し、これに2.0Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液0.1mlを加え10時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:メタノール=5:1)で精製して、1−シクロプロピル−9−メチル−8−(3−メチルアミノメチルフェニル)−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル18.1mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.71−0.75(2H,m),1.03−1.08(2H,m),1.39(3H,t,J=7.1Hz),2.28−2.34(1H,m),2.75(3H,s),2.80(3H,s),4.23(2H,s),4.36(2H,q,J=7.1Hz),7.09(1H,d,J=7.3Hz),7.32(1H,d,J=7.8Hz),7.48(1H,dd,J=7.6Hz,7.8Hz),7.62(1H,d,J=7.6Hz),7.78(1H,s),8.30(1H,s),9.33(1H,d,J=7.3Hz)
実施例59
実施例58と同様の方法により以下の化合物を合成した。
1−シクロプロピル−9−メチル−8−(4−メチルアミノメチルフェニル)−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.74−0.83(2H,m),1.03−1.07(2H,m),1.42(3H,t,J=7.1Hz),2.31−2.38(1H,m),2.72(3H,s),2.79(3H,s),4.16(2H,s),4.40(2H,q,J=7.1Hz),7.03−7.08(1H,m),7.35−7.41(2H,m),7.68−7.73(2H,m),8.38(1H,s),9.29−9.33(1H,m)
実施例60
1−シクロプロピル−8−(4−シクロプロピルアミノメチルフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.41−0.51(4H,m),0.77−0.81(2H,m),1.01−1.06(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.20−2.25(1H,m),2.33−2.40(1H,m),2.82(3H,s),3.93(2H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),7.10(1H,d,J=7.3Hz),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.46(2H,d,J=8.3Hz),8.41(1H,s),9.46(1H,d,J=7.3Hz)
実施例61
実施例24と同様の方法により以下の化合物を合成した。
8−(3−アミノメチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.22−1.24(2H,m),1.56−1.58(2H,m),2.80−2.90(1H,m,3.32(3H,s),4.74(2H,s),7.81−7.82(1H,m),7.91−7.92(3H,m),8.11(1H,d,J=7.3Hz),8.89(1H,s),9.62(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:349(M+H)+
実施例62
実施例26と同様の方法により以下の化合物を合成した。
1−シクロプロピル−8−(5−ホルミルチオフェン−2−イル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.83−0.89(2H,m),1.11−1.16(2H,m),2.38−2.45(1H,m),3.05(3H,s),7.33(1H,d,J=7.6Hz),7.42(1H,d,J=3.9Hz),7.87(1H,d,J=3.9Hz),8.63(1H,s),9.34(1H,d,J=7.6Hz),10.01(1H,s)
FAB−MS m/z:354(M+H)+
実施例63
8−(3−アミノ−4−メチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81−0.86(2H,m),1.06−1.11(2H,m),2.26(3H,s),2.38−2.44(1H,m),2.90(3H,s),6.68−6.72(2H,m),7.18−7.29(2H,m),8.56(1H,s),9.34(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:349(M+H)+
実施例64
8−[4−(2−アミノ−2−カルボキシエチル)−1−フェニル]−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.26−1.30(2H,m),1.62−1.67(2H,m),2.89−2.96(1H,m),3.39(3H,s),3.79(1H,dd,J=8.8,15.1Hz),4.02(1H,dd,J=4.6,15.1Hz),5.04−5.07(1H,m),7.83−7.91(4H,m),8.17(1H,d,J=7.3Hz),8.96(1H,s),9.69(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:407(M+H)+
実施例65
1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−(4−ウレイドフェニル)−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.25−1.30(2H,m),1.61−1.66(2H,m),2.88−2.95(1H,m),3.39(3H,s),7.85−7.88(4H,m),8.15−8.16(1H,m),8.94(1H,s),8.67−9.68(1H,m)
実施例66
1−シクロプロピル−8−(4−ヒドロキシメチルフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.86(2H,m),1.09−1.11(2H,m),1.84(1H,m),2.40−2.43(1H,m),2.89(3H,s),4.82−4.84(2H,m),7.26−7.27(1H,m),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.55(2H,d,J=8.3Hz),8.60(1H,s),9.39(1H,d,J=7.3Hz),14.07(1H,s)
FAB−MS m/z:350(M+H)+
実施例67
1−シクロプロピル−9−メチル−8−(3−メチルアミノメチルフェニル)−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81−0.85(2H,m),1.08−1.13(2H,m),2.31−2.42(1H,m),2.65(3H,s),2.90(3H,s),4.23(2H,s),7.41(1H,d,J=7.6Hz),7.49(1H,d,J=8.1Hz),7.59(1H,dd,J=7.6Hz,8.1Hz),7.70(1H,d,J=7.6Hz),7.80(1H,s),8.46(1H,s),9.25(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:363(M+H)+
実施例68
1−シクロプロピル−9−メチル−8−(4−メチルアミノメチルフェニル)−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.21−1.23(2H,m),1.57−1.59(2H,m),2.86(1H,m),3.24(3H,s),3.31(3H,s),4.69(2H,s),7.82−8.09(5H,m),8.90(1H,s),9.63(1H,d,J=7.1Hz)
FAB−MS m/z:363(M+H)+
実施例69
8−(3−カルバモイルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.23−1.24(2H,m),1.57−1.59(2H,m),2.79−2.88(1H,m),3.32(3H,s),8.02−8.03(2H,m),8.11(1H,s),8.33−8.35(2H,m),8.91(1H,s),9.64(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:363(M+H)+
実施例70
8−(4−カルバモイルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.23−1.25(2H,m),1.59−1.62(2H,m),2.83−2.89(1H,m),3.33(3H,s),7.92(2H,d,J=8.3Hz),8.09(1H,d,J=8.3Hz),8.43(2H,d,J=8.3Hz),8.94(1H,s),9.66(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:363(M+H)+
実施例71
8−(3−シアノフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.85−0.89(2H,m),1.11−1.15(2H,m),2.38−2.45(1H,m),2.88(3H,s),7.21(1H,d,J=7.3Hz),7.65−7.72(3H,m),7.80−7.83(1H,m),8.64(1H,s),9.41(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:345(M+H)+
実施例72
1−シクロプロピル−8−(4−シクロプロピルアミノメチルフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.35−1.48(6H,m),1.69−1.71(2H,m),2.99(1H,brs),3.29(1H,brs),3.44(3H,s),4.93(2H,s),7.96(3H,brs),8.10(2H,brs),8.21(1H,brs),9.03(1H,s),9.76(1H,brs)
FAB−MS m/z:389(M+H)+
実施例73
実施例1と同様の方法により以下の化合物を合成した。
8−[4−(2−tert−ブトキシカルボニルアミノエチル)フェニル]−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.76−0.80(2H,m),1.02−1.07(2H,m),1.42−1.45(12H,m),2.34−2.41(1H,m),2.84(3H,s),2.89−2.93(2H,m),3.43−3.48(2H,m),4.43(2H,q,J=7.1Hz),4.95(1H,brs),7.10(1H,d,J=7.6Hz),7.34−7.36(4H,m),8.41(1H,s),9.46(1H,d,J=7.6Hz)
実施例74
実施例47と同様の方法により以下の化合物を合成した。
8−[4−(2−アミノエチル)フェニル]−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CD3OD)δ:0.81−0.85(2H,m),1.10−1.15(2H,m),2.49−2.56(1H,m),2.93(3H,s),3.08(2H,t,J=8.6Hz),3.25−3.31(2H,m),7.45(1H,d,J=7.3Hz),7.50−7.55(4H,m),8.42(1H,s),9.41(1H,d,J=7.3Hz)
実施例75
実施例15と同様の方法により以下の化合物を合成した。
1−シクロプロピル−8−[5−(ヒドロキシメチル)チオフェン−2−イル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.72−0.76(2H,m),1.02−1.06(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.31−2.37(1H,m),2.97(3H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),4.91(2H,s),7.05(1H,d,J=3.4Hz),7.13(1H,d,J=7.3Hz),7.16(1H,d,J=3.4Hz),8.39(1H,s),9.32(1H,d,J=7.3Hz)
実施例76
実施例56と同様の方法により以下の化合物を合成した。
8−[3−(1−ブロモエチル)フェニル]−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−0.82(2H,m),1.02−1.07(2H,m),1.44(3H,t,J=7.3Hz),2.10(3H,d,J=6.8Hz),2.83(3H,s),4.44(2H,q,J=7.3Hz),5.27(1H,q,J=6.8Hz),7.10(1H,d,J=7.6Hz),7.31−7.33(1H,m),7.46−7.55(3H,m),8.42(1H,s),9.48(1H,d,J=7.6Hz)
実施例77
8−[4−(1−ブロモエチル)フェニル]−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−0.82(2H,m),1.02−1.07(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.11(3H,d,J=6.8Hz),2.34−2.41(1H,m),2.84(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),5.28(1H,q,J=6.8Hz),7.10(1H,d,J=7.6Hz),7.38(2H,d,J=8.1Hz),7.59(2H,d,J=8.1Hz),8.42(1H,s),9.47(1H,d,J=7.6Hz)
実施例78
8−[5−(ブロモメチル)チオフェン−2−イル]−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.73−0.78(2H,m),1.02−1.07(2H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),2.32−2.38(1H,m),2.99(3H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),4.77(2H,s),7.15−7.27(3H,m),8.41(1H,s),9.38(1H,d,J=7.6Hz)
実施例79
8−[3−(1−ブロモエチル)フェニル]−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル46.1mgをテトラヒドロフラン2mlに溶解し、これに2.0Mメチルアミンのテトラヒドロフラン溶液0.1mlを加え10時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、得られた残渣を1N塩酸に溶解し、酢酸エチルで洗浄した。水層を減圧濃縮した後、残渣をメタノール2mlに溶解し、これに1N水酸化ナトリウム水溶液1mlを加え50℃で1時間攪拌した。反応液に1N塩酸を加えて酸性にし、析出する結晶を得て、1−シクロプロピル−9−メチル−8−[3−(1−メチルアミノエチル)フェニル]−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸8.1mgを得た。
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.43−1.47(2H,m),1.77−1.82(2H,m),2.32(3H,d,J=6.6Hz),3.03−3.10(1H,m),3.30(3H,s),3.54(3H,s),5.00−5.02(1H,m),8.05−8.20(4H,m),8.33(1H,d,J=7.3Hz),9.11(1H,s),9.85(1H,d,J=7.3Hz)
実施例80
実施例56と同様の方法により、種々のアミン試薬を用いて以下の対応するアミノ化合物を合成した。
8−[3−(1−アミノエチル)フェニル]−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.27−1.28(2H,m),1.61−1.63(2H,m),2.15(3H,d,J=6.1Hz),2.86−2.94(1H,m),3.36(3H,s),5.11(1H,brs),7.86−7.98(4H,m),8.14(1H,d,J=6.8Hz),8.94(1H,s),9.67(1H,d,J=6.8Hz)
実施例81
1−シクロプロピル−8−[3−(1−シクロプロピルアミノエチル)フェニル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.09−1.22(6H,m),1.48−1.50(2H,m),2.05(3H,d,J=6.3Hz),2.73−2.79(1H,m),2.86−2.92(1H,m),3.23(3H,s),4.85−4.90(1H,m),7.74−7.85(4H,m),8.01(1H,d,J=7.3Hz),8.80(1H,s),9.54(1H,d,J=7.3Hz)
実施例82
8−[4−(1−アミノエチル)フェニル]−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.17−1.20(2H,m),1.53−1.57(2H,m),2.07(3H,d,J=6.3Hz),2.82(1H,brs),3.28(3H,s),5.03(1H,brs),7.78(2H,d,J=7.1Hz),7.92(2H,d,J=7.1Hz),8.04(1H,d,J=6.8Hz),8.86(1H,s),9.59(1H,d,J=6.8Hz)
実施例83
1−シクロプロピル−8−[3−(シクロプロピルアミノメチル)フェニル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.27−1.36(6H,m),1.61−1.63(2H,m),2.86−2.92(1H,m),3.16−3.23(1H,m),3.36(3H,s),4.84(2H,s),7.87−7.98(4H,m),8.13(1H,d,J=7.1Hz),8.94(1H,s),9.67(1H,d,J=7.1Hz)
実施例84
8−[5−(アミノメチル)チオフェン−2−イル]−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.13−1.18(2H,m),1.53−1.59(2H,m),2.77−2.84(1H,m,3.46(3H,s),4.90(2H,s),7.65(1H,d,J=3.5Hz),7.71(1H,d,J=3.5Hz),8.14(1H,d,J=7.6Hz),8.85(1H,s),9.51(1H,d,J=7.6Hz)
実施例85
1−シクロプロピル−9−メチル−8−[5−(メチルアミノメチル)チオフェン−2−イル]−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.21−1.25(2H,m),1.60−1.65(2H,m),2.84−2.91(1H,m),3.29(3H,s),3.52(3H,s),4.93(2H,s),7.73(1H,d,J=3.2Hz),7.79(1H,d,J=3.2Hz),8.21(1H,d,J=7.3Hz),8.92(1H,s),9.58(1H,d,J=7.3Hz)
実施例86
1−シクロプロピル−8−[5−(シクロプロピルアミノメチル)チオフェン−2−イル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.09−1.13(2H,m),1.21−1.26(4H,m),1.48−1.53(2H,m),2.72−2.78(1H,m),3.10−3.15(1H,m),3.39(3H,s),4.91(2H,s),7.60(1H,d,J=3.7Hz),7.66(1H,d,J=3.7Hz),8.08(1H,d,J=7.3Hz),8.80(1H,s),9.46(1H,d,J=7.3Hz)
実施例87
1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−{4−[2−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)エチルアミノ]フェニル}−4H−キノリジン、3−カルボン酸エチル(実施例21)を出発化合物として、実施例46次いで実施例56さらに実施例79と同様の方法により8−[4−(2−アミノエチルアミノ)−フェニル]−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸を合成した。
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.16−1.20(2H,m),1.51−1.56(2H,m),2.77−2.84(1H,m),3.25(3H,s),4.12−4.15(2H,m),4.42−4.45(2H,m),7.91−8.05(5H,m),8.89(1H,s),9.61(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:378(M+H)+
参考例1
8−クロロ−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル1.00gをトルエン20mlに溶解し、ビス[トリブチルスズ(IV)]4.96ml、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド230mgを加え、アルゴン雰囲気下、3時間加熱還流した。反応終了後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=4:1)にて精製して、1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−トリブチルスタニル−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル0.48gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.72−0.76(2H,m),0.89−1.64(32H,m),2.31−2.40(1H,m),3.05(3H,s),4.42(2H,q,J=7.3Hz),7.21(1H,d,J=7.1Hz),8.37(1H,s),9.34(1H,d,J=7.1Hz)
参考例2
2−アミノ−5−ブロモピリジン3.20gをジクロロメタン10mlに溶解し、トリエチルアミン5.61g、ジ−tert−ブチルジカルボネート4.44gを加え、アルゴン雰囲気下、室温で17時間攪拌した。反応終了後、沈殿物を濾別した後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=19:1)にて精製して、(5−ブロモピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル0.93gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:1.57(9H,s),7.74−7.77(1H,m),7.96(1H,d,J=9.0Hz),8.40−8.41(1H,m),9.19(1H,s)
実施例88
(5−ブロモピリジン−2−イル)カルバミン酸tert−ブチル73mgをDMF1mlに溶解し,酸化銀(I)62mg、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(O)31mgを加え、アルゴン雰囲気下、100℃で5分間撹拌した後、1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−トリブチルスタニル−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル100mgのDMF溶液1mlを滴下し、同温度で1時間撹拌した。反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出し、有機層を水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製して、8−(6−tert−ブトキシカルボニルアミノピリジン−3−イル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル11mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78−1.46(16H,m),2.30−2.40(1H,m),3.04(3H,s),4.40−4.45(2H,m),7.05−7.70(4H,m),8.36(1H,s),9.50(1H,d,J=7.1Hz)
実施例89
実施例26と同様の方法により以下の化合物(実施例89)を合成した。
8−(6−アミノピリジン−3−イル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CDCl3)δ:0.81−0.86(2H,m),1.08−1.12(2H,m),2.37−2.45(1H,m),2.93(3H,s),4.74(2H,s),6.66(1H,d,J=8.3Hz),7.23−7.30(1H,m),7.52−7.56(1H,m),8.20(1H,d,J=2.2Hz),8.59(1H,s),9.37(1H,d,J=7.6Hz)
FAB−MS m/z:336(M+H)+
実施例90
実施例1と同様の方法により以下の化合物(実施例90−93)を合成した。
8−{4−[(tert−ブトキシカルボニルメチルアミノ)メチル]−3−フルオロフェニル}−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.77−0.82(2H,m),1.02−1.07(2H,m),1.41−1.50(12H,m),2.33−2.38(1H,m),2.83(3H,s),2.94(3H,s),4.41−4.56(4H,m),7.05−7.70(4H,m),8.42(1H,s),9.46(1H,d,J=7.3Hz)
実施例91
8−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.74−0.78(2H,m),1.01−1.06(2H,m),1.42−1.48(3H,m),2.32−2.38(1H,m),2.85(3H,s),4.03−4.46(4H,m),6.88−7.10(4H,m),8.40(1H,s),9.43(1H,d,J=7.6Hz)
実施例92
1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−{4−[(トリチルアミノ)メチル]チオフェン−2−イル}−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.73−0.77(2H,m),1.02−1.07(2H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),2.32−2.38(1H,m),2.99(3H,s),3.40(2H,s),4.38−4.45(2H,m),7.18−7.57(18H,m),8.40(1H,s),9.39(1H,d,J=7.6Hz)
実施例93
1−シクロプロピル−8−{4−フルオロ−3−[(トリチルアミノ)メチル]フェニル}−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.79−0.83(2H,m),1.04−1.08(2H,m),1.45(3H,t,J=7.1Hz),2.35−2.42(1H,m),2.87(3H,s),3.44(2H,s),4.45(2H,q,J=7.1Hz),7.11−7.61(19H,m),8.44(1H,s),9.50(1H,d,J=7.3Hz)
実施例94
実施例47と同様の方法により以下の化合物(実施例94−96)を合成した。
1−シクロプロピル−8−(3−フルオロ−4−メチルアミノメチルフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:2.00−2.04(2H,m),2.35−2.40(2H,m),3.61−3.68(1H,m),4.06(3H,s),4.11(3H,s),5.56(2H,s),8.37−8.43(2H,m),8.76−8.86(2H,m),9.73(1H,s),10.43(1H,d,J=7.1Hz)
FAB−MS m/z:381(M+H)+
実施例95
8−(4−アミノメチルチオフェン−2−イル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:2.08−2.12(2H,m),2.48−2.53(2H,m),3.72−3.78(1H,m),4.41(3H,s),5.65(2H,s),8.83(1H,s),9.07−9.11(2H,m),9.79(1H,s),10.45(1H,d,J=7.6Hz)FAB−MS m/z:355(M+H)+
実施例96
8−(3−アミノメチル−4−フルオロフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.42−1.43(2H,m),1.77−1.79(2H,m),3.01−3.08(1H,m),3.52(3H,s),5.02(2H,s),7.84−8.27(4H,m),9.11(1H,s),9.82(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:367(M+H)+
実施例97
実施例26と同様の方法により以下の化合物(実施例97)を合成した。
8−(4−アミノ−3−フルオロフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.18−1.24(2H,m),1.53−1.58(2H,m),2.78−2.86(1H,m),3.28(3H,s),7.66−8.10(4H,m),8.93(1H,s),9.63(1H,d,J=7.1Hz)
FAB−MS m/z:353(M+H)+
実施例98
実施例1と同様の方法により以下の化合物(実施例98−104)を合成した。
1−シクロプロピル−9−メトキシ−4−オキソ−8−{3−[(トリチルアミノ)メチル]フェニル}−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.75−0.80(2H,m),0.96−1.01(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.55−2.62(1H,m),3.45(2H,s),3.48(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.20−7.33(10H,m),7.47−7.62(9H,m),7.73(1H,s),8.27(1H,s),9.40(1H,d,J=7.6Hz)
実施例99
1−シクロプロピル−8−(5−ホルミルチオフェン−2−イル)−9−メトキシ−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.76−0.80(2H,m),1.03−1.08(2H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),2.60−2.67(1H,m),3.81(3H,s),4.44(2H,q,J=7.1Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.79(1H,d,J=4.1Hz),7.84(1H,d,J=4.2Hz),8.21(1H,s),9.28(1H,d,J=7.6Hz),10.0(1H,s)
実施例100
1−シクロプロピル−8−(5−ホルミルフラン−2−イル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.73−0.77(2H,m),1.06−1.11(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.33−2.40(1H,m),3.07(3H,s),4.29(2H,q,J=7.1Hz),7.05(1H,d,J=3.9Hz),7.42−7.46(2H,m),8.43(1H,s),9.40(1H,d,J=7.6Hz),9.79(1H,s)
実施例101
1−シクロプロピル−8−[4−フルオロ−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−チオフェン−2−イル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.73−0.77(2H,m),1.03−1.08(2H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),1.56−1.90(6H,m),2.32−2.39(1H,m),3.00(3H,s),3.58−3.62(1H,m),3.90−3.96(1H,m),4.43(2H,q,J=7.1Hz),4.73(1H,d,J=12.9Hz),4.80−4.81(1H,m),4.89(1H,d,J=13.4Hz),7.03(1H,s),7.14(1H,d,J=7.5Hz),8.42(1H,s),9.38(1H,d,J=7.6Hz)
実施例102
実施例15と同様の方法により以下の化合物を合成した。
1−シクロプロピル−8−(5−ヒドロキシメチルチオフェン−2−イル)−9−メトキシ−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.74−0.78(2H,m),1.00−1.04(2H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),2.05(1H,brs),2.59−2.64(1H,m),3.77(3H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),4.93(2H,d,J=6.1Hz),7.08(1H,d,J=3.9Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.62(1H,d,J=2.7Hz),8.18(1H,s),9.25(1H,d,J=7.8Hz)
実施例103
1−シクロプロピル−8−(5−ヒドロキシメチルフラン−2−イル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.70−0.74(2H,m),1.02−1.07(2H,m),1.43(3H,t,J=7.3Hz),2.31−2.38(1H,m),3.00(3H,s),4.43(2H,q,J=7.3Hz),4.76(2H,s),6.55(1H,d,J=3.4Hz),6.87(1H,d,J=3.7Hz),7.48(1H,d,J=7.6Hz),8.37(1H,s),9.37(1H,d,J=7.6Hz)
実施例104
1−シクロプロピル−8−[4−フルオロ−5−(テトラヒドロピラン−2−イルオキシ)−チオフェン−2−イル]−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル(実施例101)318mgをテトラヒドロフラン5mlに溶解し、エタノール5ml、ピリジニウムパラトルエンスルホネート43.0mgを加え3時間加熱還流した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液にあけ、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した後無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液;クロロホルム:酢酸エチル=5:1)にて精製し、1−シクロプロピル−8−(4−フルオロ−5−ヒドロキシメチルチオフェン−2−イル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル230mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.73−0.77(2H,m),1.03−1.08(2H,m),1.44(3H,t,J=7.1Hz),2.31−2.37(1H,m),2.99(3H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),4.88(2H,s),7.02(1H,s),7.11(1H,d,J=7.3Hz),8.42(1H,s),9.38(1H,d,J=7.6Hz)
実施例105
実施例56と同様の方法により以下の化合物(実施例105−108)を合成した。
8−(5−ブロモメチルチオフェン−2−イル)−1−シクロプロピル−9−メトキシ−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.75−0.79(2H,m),1.00−1.05(2H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),2.59−2.66(1H,m),3.79(3H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),4.78(2H,s),7.21(1H,d,J=3.7Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.60(1H,d,J=3.9Hz),8.18(1H,s),9.26(1H,d,J=7.8Hz)
実施例106
8−(5−ブロモメチル−4−フルオロチオフェン−2−イル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル1H−NMR(CDCl3)δ:0.74−0.78(2H,m),1.04−1.08(2H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),2.32−2.38(1H,m),2.99(3H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),4.70(2H,s),7.00(1H,s),7.10(1H,d,J=7.5Hz),8.43(1H,s),9.38(1H,d,J=7.6Hz)
実施例107
8−(5−ブロモメチルフラン−2−イル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.70−0.74(2H,m),1.03−1.08(2H,m),1.43(3H,t,J=7.3Hz),2.33−2.39(1H,m),3.02(3H,s),4.25(2H,q,J=7.3Hz),4.59(2H,s),6.63(1H,d,J=3.4Hz),6.87(1H,d,J=3.4Hz),7.46(1H,d,J=7.6Hz),8.39(1H,s),9.39(1H,d,J=7.8Hz)
実施例108
1−シクロプロピル−8−(4−エチルアミノメチルフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.78(2H,m),1.02(2H,m),1.23(3H,t,J=7.1Hz),1.43(3H,t,J=7.1Hz),2.34(1H,m),2.78−2.83(5H,m),3.94(2H,m),4.43(2H,q,J=7.1Hz),7.07−7.54(5H,m),8.41(1H,s),9.44(1H,d,J=7.5Hz)
実施例109
実施例58と同様の方法により以下の化合物(実施例109−111)を合成した。
8−(5−アミノメチルフェニルチオフェン−2−イル)−1−シクロプロピル−9−メトキシ−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.75−0.78(2H,m),0.98−1.03(2H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),2.58−2.64(1H,m),3.77(3H,s),4.16(2H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),7.02(1H,d,J=3.9Hz),7.39(1H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,d,J=3.9Hz),8.18(1H,s),9.27(1H,d,J=7.8Hz)
実施例110
8−(5−アミノメチルフラン−2−イル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル
1H−NMR(CDCl3)δ:0.69−0.73(2H,m),1.02−1.07(2H,m),1.43(3H,t,J=7.3Hz),2.32−2.38(1H,m),3.01(3H,s),3.99(2H,s),4.42(2H,q,J=7.3Hz),6.43(1H,d,J=3.2Hz),6.87(1H,d,J=3.4Hz),7.49(1H,d,J=7.6Hz),8.37(1H,s),9.37(1H,d,J=7.6Hz)
実施例111
8−(5−アミノメチル−4−フルオロチオフェン−2−イル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチル1H−NMR(CDCl3)δ:0.73−0.76(2H,m),1.02−1.07(2H,m),1.41−1.45(3H,m),2.31−2.38(1H,m),2.99(3H,s),4.11(2H,s),4.40−4.45(2H,m),7.01(1H,s),7.13(1H,d,J=7.6Hz),8.40(1H,s),9.36(1H,d,J=7.6Hz)
実施例112
実施例26と同様の方法により以下の化合物(実施例112−115)を合成した。
8−(5−アミノメチルチオフェン−2−イル)−1−シクロプロピル−9−メトキシ−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.14−1.18(2H,m),1.51−1.56(2H,m),3.13−3.19(1H,m),4.14(3H,s),4.92(2H,s),7.66(1H,d,J=3.4Hz),8.19(1H,d,J=3.7Hz),8.44(1H,d,J=6.8Hz),8.60(1H,s),9.39(1H,d,J=7.6Hz)
FAB−MS m/z:371(M+H)+
実施例113
8−(5−アミノメチルフラン−2−イル)−1シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.01−1.05(2H,m),1.43−1.48(2H,m),2.65−2.72(1H,m),3.38(3H,s),4.72(2H,s),7.03(1H,d,J=3.7Hz),7.42(1H,d,J=3.7Hz),8.41(1H,d,J=7.6Hz),8.68(1H,s),9.37(1H,d,J=7.6Hz)
FAB−MS m/z:339(M+H)+
実施例114
8−(5−アミノメチル−4−フルオロチオフェン−2−イル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.14−1.18(2H,m),1.53−1.58(2H,m),2.77−2.83(1H,m),3.45(3H,s),4.86(3H,s),7.50(1H,s),8.08(1H,d,J=7.3Hz),8.88(1H,s),9.52(1H,d,J=7.1Hz)
FAB−MS m/z:373(M+H)+
実施例115
1−シクロプロピル−8−(4−エチルアミノメチルフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.18(2H,m),1.44(2H,m),1.53(3H,t,J=7.1Hz),2.81(1H,m),3.25(3H,s),4.2(2H,m),4.63(2H,s),7.2(1H,brs),7.77−8.04(5H,m),8.86(1H,s),9.58(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:377(M+H)+
実施例116
実施例47と同様の方法により以下の化合物(実施例116)を合成した。
8−(3−アミノメチルフェニル)−1−シクロプロピル−9−メトキシ−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.06−1.10(2H,m),1.35−1.40(2H,m),3.01−3.08(1H,m),3.75(3H,s),4.63(2H,s),7.78−7.86(2H,m),8.04−8.11(3H,m),8.62(1H,s),9.42(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:365(M+H)+
実施例117
実施例79と同様の方法により以下の化合物(実施例117−120)を合成した。
1−シクロプロピル−8−(3−ジメチルアミノメチルフェニル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.20−1.23(2H,m),1.53−1.57(2H,m),2.79−2.85(1H,m),3.24(6H,s),3.29(3H,s),4.69(2H,s),7.85−7.97(4H,m),8.08(1H,d,J=7.1Hz),9.61(1H,d,J=6.6Hz)
FAB−MS m/z:377(M+H)+
実施例118
8−[3−(tert−ブチルアミノメチル)フェニル]−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.20−1.23(2H,m),1.53−1.58(2H,m),1.80(9H,s),2.80−2.86(1H,m),3.29(3H,s),4.63(2H,s),7.78−7.90(4H,m),8.07(1H,d,J=7.1Hz),8.87(1H,s),9.60(1H,d,J=7.1Hz)
FAB−MS m/z:406(M+H)+
実施例119
1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−8−(3−ピペラジン−1−イルメチルフェニル)−4H−キノリジン−3−カルボン酸
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.20−1.23(2H,m),1.55−1.57(2H,m),2.80−2.82(1H,m),3.28(3H,s),4.03−4.31(8H,m),4.88(2H,s),7.87−7.98(4H,m),8.05(1H,d,J=7.3Hz),8.88(1H,s),9.61(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:419(M+H)+
実施例120
1−シクロプロピル−8−(4−フルオロ−5−メチルアミノメチルチオフェン−2−イル)−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸1H−NMR(CF3COOD)δ:1.15−1.16(2H,m),1.52−1.56(2H,m),2.78−2.80(1H,m),3.23(3H,s),3.44(3H,s),4.81(2H,s),7.52(1H,d,J=2.0Hz),7.87(1H,brs),8.07(1H,d,J=5.8Hz),8.87(1H,s),9.52(1H,d,J=6.4Hz)
FAB−MS m/z:387(M+H)+
実施例121
実施例1、さらに実施例15、56、58、79と同様な方法を順次に実施して、3−ホルミル−4−メトキシフェニルボロン酸から、8−(3−アミノメチル−4−メトキシフェニル)−1−シクロプロピル−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸を合成した。
1H−NMR(CF3COOD)δ:1.06(2H,m),1.43(2H,m),2.69(1H,m),3.19(3H,s),4.12(3H,s),4.57(2H,brs),7.22(2H,brs),7.35(1H,d,J=8.7Hz),7.59(1H,d,J=2.2Hz),7.73(1H,dd,J=8.7Hz,J=2.2Hz),7.94(1H,d,J=7.3Hz),8.72(1H,s),9.44(1H,d,J=7.3Hz)
FAB−MS m/z:379(M+H)+
実施例122
8−クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチルを原料として用い、実施例24と同様な合成方法で8−(4−アミノメチルフェニル)−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸を合成した。
1H−NMR(CF3COOD)□:1.13−1.18(2H,m),1.48−1.53(2H,m),2.80(1H,m),3.25(3H,s),4.66(2H,s),7.35(1H,brs),7.54−7.70(4H,m),8.30(1H,s),9.30−9.45(1H,m)
FAB−MS m/z:367(M+H)+
実施例123
8−クロロ−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチルを原料として用い、実施例1と同様の方法により1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−8−{4−[(トリチルアミノ)メチル]チオフェン−2−イル}−4H−キノリジン−3−カルボン酸エチルを合成した。
1H−NMR(CDCl3)δ:0.73−0.77(2H,m),1.02−1.07(2H,m),1.43(3H,t,J=7.1Hz),2.32−2.38(1H,m),2.99(3H,s),3.40(2H,s),4.38−4.45(2H,m),7.20−7.60(17H,m),8.35(1H,s),9.30−9.45(1H,m)
実施例124
実施例123化合物から実施例47と同様の方法により8−(4−アミノメチルチオフェン−2−イル)−1−シクロプロピル−7−フルオロ−9−メチル−4−オキソ−4H−キノリジン−3−カルボン酸を合成した。
1H−NMR(CF3COOD)δ:2.07−2.12(2H,m),2.45−2.54(2H,m),3.70−3.79(1H,m),4.38(3H,s),5.60(2H,s),8.83−9.11(2H,m),9.75(1H,s),10.10(1H,m)
FAB−MS m/z:373(M+H)+
本発明の化合物は、グラム陽性菌、グラム陰性菌、嫌気性菌、抗酸菌等によってひきおこされる人間や動物の局所性感染症、または全身性感染症を治療するのに有用な抗菌剤である。本発明の化合物は、単独で、もしくは医薬上許容される補助剤、希釈剤、結合剤等とともに、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセル剤、注射剤、クリーム、軟膏剤、液剤、パウダー剤等のような一般的な医薬組成物の形で使用することができる。本発明の化合物は、単独で、あるいは2またはそれ以上の異なった化合物の混合物としても使用可能であり、投与量は症状、年齢、体重等によって異なるが、全身的投与の場合には通常成人1日当たり体重1kgにつき0.05〜100mg、好ましくは、0.1〜50mgを投与することができ、局所的治療における有効成分の濃度は0.01〜5%、好ましくは、0.1〜3%が最適である。
次に処方例を示すが、本発明はこれらのみに限定されるものではない。
処方例1
各々が、次の成分を含有する錠剤を常法により作った。
本発明により提供される化合物のインビトロの抗菌活性はCHEMOTHERAPY Vol.29,p.76−79,1981記載の寒天平板希釈法を用いる日本化学療法学会標準法及び嫌気性菌についてはCHEMOTHERAPY Vol.27,559−590,1979記載の方法により試験し、菌の発育が阻止された最小濃度をもってMIC(μg/ml)とした。その結果を表1〜5に示す。
なお、レボフロキサシンを比較する抗菌剤とした。レボフロキサシンは、キノロン系の市販抗菌剤であり、広く処方されている。
レボフロキサシンの構造式を以下に示す。
上記表1〜5に示された結果から分るように、本発明によれば、グラム陽性菌、グラム陰性菌又は嫌気性菌に対して強力な抗菌作用をする新規4−オキソキノリジン抗菌剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
図1は、反応図式1を示す。
図2は、反応図式2を示す。
図3は、反応図式3を示す。
図4は、反応図式4を示す。
図5は、反応図式5を示す。
図6は、反応図式6を示す。
図7は、反応図式7を示す。
Claims (2)
- 請求項1に記載の化合物又はその薬理学的に許容し得る塩を有効成分として含有することを特徴とする抗菌剤。
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