JPWO2002066063A1 - 代謝性骨疾患治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
代謝性骨疾患とは、骨代謝異常に起因する、骨粗鬆症、腎性骨疾患、慢性関節リウマチ等の疾患を意味する。本発明は、インターロイキン18阻害剤を有効成分とする代謝性骨疾患治療剤に関する。
背景技術
代謝性骨疾患の中でも特に骨粗鬆症は患者数も多く社会的に問題となっている。
骨粗鬆症は骨量(骨に含まれるカルシウムを中心としたミネラルの量)が減少し、かつ骨組織の微細構造が変化し、そのために骨が脆くなり骨折しやすくなった病態と定義される。骨粗鬆症は原発性と続発性に分類される。前者は老化以外に原因が明確でないもので、老人性骨粗鬆症を示す。後者は原因が明確で、その原因を取り除くと改善するものを示す。しかしながら、いずれの骨粗鬆症においてもその発症への分子機序および遺伝的素因は必ずしも明らかになっていない。
骨粗鬆症の治療には、エストロゲン類、活性型ビタミンD3誘導体、カルシトニン、ビスホスホネート類、ビタミンK、カルシウム類などが用いられるが、その効果は必ずしも満足されるものではなく、新たな治療剤が求められている。
インターロイキン18(IL−18)は、マクロファージの産性するインターフェロンγ(IFN−γ)誘導因子として1995年に発見された新しいサイトカインである[Nature 378,88−91(1995)]。IL−18は、前駆体(pro IL −18)として合成された後、インターロイキン1β変換酵素[カスパーゼ1(caspase−1)]等により切断されて活性型(mature IL−18)となる。
マウスIL−18の前駆体は192個のアミノ酸よりなり、その活性型は157個のアミノ酸よりなる。また、ヒトIL−18の前駆体は193個のアミノ酸よりなり、その活性型は157個のアミノ酸よりなる。本願明細書では、特に明記しない限りIL−18は活性型を意味する。
IL−18の受容体は、IL−1受容体ファミリーに属し、IL−18RαとIL−18Rβとが知られている。
IL−18は、1型ヘルパーT細胞(Th1)やナチュラルキラー細胞(NK細胞)に作用してIFN−γの産性を誘導するほか、細胞傷害性T細胞活性を増強させることにより細胞傷害活性を増強することが知られており、Th1応答をもたらす炎症性サイトカインと考えられている。
骨代謝に関連して、骨芽細胞はIL−18を産生し、破骨細胞の形成を抑制することが報告されて(Udagawaら、J Exp Med 1997 185:1005−1012)おり、IL−18そのものを用いる骨粗鬆症治療の可能性が示唆されている。
発明の開示
本発明の目的は、代謝性骨疾患、特に骨粗鬆症の治療に用いられる新規な治療剤を提供することである。
本発明者は、IL−18の生体内での役割を明らかにするために、IL−18を過剰に産生するトランスジェニックマウス(IL−18TGマウス)を作製し、骨に及ぼす影響を検討した。
その結果、遺伝子を導入していないマウスに比較して、IL−18TGマウスでは骨粗鬆症の病態が観察され、骨粗鬆症の病態形成にIL−18が深く係っていることを見い出した。
本発明は、IL−18阻害剤を有効成分とする代謝性骨疾患、特に骨粗鬆症治療剤に関する。
以下、本発明を詳細に説明する。
発明を実施するための最良の形態
本発明に用いられるIL−18阻害剤としては、過剰に発現したIL−18の働きを抑える物質であれば特に限定されない。
本発明に用いられるIL−18阻害剤としては、例えば、IL−18前駆体から活性型IL−18への変換を阻害する物質が挙げられる。当該物質の具体例としては、システインプロテアーゼの阻害剤を挙げることができる。システインプロテアーゼの阻害剤としてはインターロイキン1β変換酵素阻害剤(カスパーゼ1の阻害剤)が好適に使用できる。
また、本発明に用いられるIL−18阻害剤としては、IL−18結合蛋白質(IL−18 binding protein)、抗IL−18抗体等のIL−18の活性を中和する物質およびIL−18受容体へのIL−18の結合を阻害する物質等が挙げられる。更に、IL−18受容体結合後のシグナル伝達の阻害剤等が挙げられる。
本発明に用いられるIL−18阻害剤としては、特に、IL−18受容体へのIL−18の結合を阻害する物質が好適に使用される。
本発明に用いられるインターロイキン1β変換酵素阻害剤としては、種々の化合物が知られており、具体例として、例えば、公開特許公報平5−255218号公報に記載のペプチド誘導体、公開特許公報平11−147873号公報に記載のスルホンアミド誘導体、公表特許公報平10−504285号公報に記載のペプチド誘導体、公開特許公報平11−147895号公報に記載のグリシン誘導体および国際出願WO97/24339号公報に記載のテトラゾール誘導体等が挙げられる。
IL−18結合蛋白質は、文献[Immunity,10,127−136(1999)]に記載の方法に準じて調製することができる。
IL−18に特異的なモノクローナル抗体は、文献[J.Immunol.Methods,217,97−102(1998)]に記載の方法に準じて調製することができる。
IL−18受容体(IL−18Rα)へのIL−18の結合を阻害する物質の具体例としては、例えば、IL−18受容体蛋白質およびIL−18の受容体に特異的なモノクローナル抗体等を挙げることができる。
上記IL−18の受容体に特異的なモノクローナル抗体は、哺乳動物由来の抗体、キメラ抗体または擬人化抗体のいずれであっても良い。
本発明に用いられるIL−18受容体蛋白質およびIL−18の受容体に特異的なモノクローナル抗体は、例えば、特開平11−100400号公報に記載の方法に準じて調製することができる。
本発明の代謝性骨疾患治療剤は、適宜、経口投与用製剤、注射剤または吸入剤等種々の製剤形態で患者に投与することができる。
また、本発明の代謝性骨疾患治療剤は、適宜、エストロゲン類等、骨粗鬆症の治療に用いられる他の薬剤と組み合わせて使用することもできる。更に、本発明に使用されるインターロイキン1β変換酵素阻害剤、IL−18結合蛋白質、抗IL−18抗体、IL−18の受容体に特異的なモノクローナル抗体等を適宜2種以上組み合わせて使用することもできる。
本発明の代謝性骨疾患治療剤の各種製剤は、常法により製造することができる。
例えば、経口投与のための剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、細粒剤および散剤等があり、これらの製剤は、本発明に用いられるIL−18阻害剤と、乳糖、コーンスターチ、結晶セルロース、ステアリン酸マグネシウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、タルク等の通常の医薬品添加物とを適宜混合し、常法により製造される。
注射剤は、常法によって製造することができ、適宜、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビット、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース等の等張化剤、亜硫酸ナトリウム、アルブミン等の安定化剤、ベンジルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸メチル等の保存剤等を製剤中に添加することができる。
注射剤は、用時溶解用の凍結乾燥製剤とすることもできる。凍結乾燥製剤は、常法によって製造することができ、適宜、上記、等張化剤、安定化剤、保存剤等を製剤中に添加することができる。
吸入剤は、常法によって製造することができ、本発明に用いられるIL−18阻害剤を生理食塩液に溶解または懸濁させ、適宜、マンニトール、塩化ナトリウム、グルコース、ソルビット、グリセロール、キシリトール、フルクトース、マルトース、マンノース等の等張化剤、亜硫酸ナトリウム、アルブミン等の安定化剤、ベンジルアルコール、パラヒドロキシ安息香酸メチル等の保存剤等を添加して調製される。
本発明に用いられるIL−18阻害剤が、IL−18受容体に特異的なモノクローナル抗体である場合には、本発明の代謝性骨疾患治療剤は、通常注射剤もしくは経口剤として用いられる。当該注射剤もしくは吸入剤の製造も常法によって行うことができる。
本発明の代謝性骨疾患治療剤の投与量は、本発明に用いられる阻害剤の種類、投与経路、患者の病態、年齢、体重などによってもそれぞれ異なるが、通常、1日当たり0.1mgから1000mgであり、これを1度にまたは2〜3回に分けて適宜投与する。
本発明の効果は、次の試験例から明らかである。即ち、IL−18TGマウスは野生型マウスに比較して血漿中IL−18濃度が有意に高値を示し(試験例1参照)、その大腿骨皮質骨の面積および厚さは低値を示した(試験例2参照)がマウスの体重は両群の間で差がなかった。従って、IL−18が直接または間接的に骨量を低下させる作用を有することが示唆され、IL〜18阻害剤は代謝性骨疾患、特に骨粗鬆症の治療剤として有用である。
試験例1
IL−18遺伝子導入マウスにおける骨粗鬆症の病態形成の確認
(1)試験方法
IL−18を過剰に産生するトランスジェニックマウス(IL−18TGマウス)を作製し、その骨標本を、遺伝子を導入していないマウスのそれと比較した。
マウスイムノグロブリンκ鎖のV−J2−C領域のシグナルペプチドおよびマウスのIL−18を連結させた相補DNA(cDNA)をIL−18の前駆体のcDNAを鋳型にしてポリメラーゼ連鎖反応(PCR法)で増幅し、作製した。このDNAをpCR2.1ベクターに組み込み、EcoRIで消化した。このIL−18およびシグナルペプチドをコードしたDNA断片をヒトEμエンハンサーおよびマウスIgVHプロモーターをコードしたpEμIgHベクターのEcoRI部位に挿入し遺伝子導入用プラスミドを完成した。
受精卵に注入する前にプラスミドをXbaIとSaIIで消化し、4.4kbのDNA断片を得た。このDNA断片をC57BL/6マウスの受精卵に注入した。誕生したマウスは4週齢で尾を切断し、ゲノムDNAを抽出した。これを以下に示す3種類のPCRプライマー
を用いてPCR法により増幅し、IL−18遺伝子導入マウスを確認した。
次いで、当該IL−18遺伝子導入マウスと野生型C57BL/6マウスと交配させることにより、ヘミ接合体IL−18TGマウスを作製した。その結果、表1に示すように、雄性のヘミ接合体IL−18TGマウスでは同腹の野生型C57BL/6マウスに比較して血漿中IL−18濃度が有意に高値を示した。
雄性のヘミ接合体IL−18TGマウスおよび同腹の雄性の野生型C57BL/6マウスを10週齢で犠牲死させ、大腿骨を摘出した。骨は常法に従ってホルマリン固定した後脱灰し、薄切標本を作製した。標本はヘマトキシリンエオジン染色を行ない、骨の形態を観察した。
(2)試験結果
図1及び図2に示すように、野生型マウスと比較して、ヘミ接合体IL−18TGマウス骨標本には骨量の減少が観察された。
試験例2
IL−18遺伝子導入マウスにおける大腿骨皮質骨の形態計測
(1)試験方法
試験例1の方法に従って作製した雄性のヘミ接合体IL−18TGマウスおよび雄性の野生型C57BL/6マウス(8〜9週齢)より左大腿骨を摘出した。同様の方法にて薄切標本(大腿骨骨幹中央部の垂直輪切り切片;厚さ3μm)を作製し,画像解析ソフト(Mac SCOPE,Mitani Corp.)を用いて皮質骨の外側周囲長,面積および厚さを計測した。
(2)試験結果
試験結果を表2に示した。
野生型マウスに対するIL−18TGマウスのデータについて有意差検定(Student t test)を実施し、結果を*印又は**印で表した。
*印 p<0.05, **印 p<0.01,
IL−18TGマウスの大腿骨骨幹中央部の皮質骨面積および厚さは野生型マウスに比較して低値を示した。
以下に、実施例を挙げて、本発明をさらに具体的に説明する。
実施例1
注射剤:
ヒトIL−18の受容体に特異的なモノクローナル抗体が溶解しているPBS(1mg/ml)を濾過滅菌した後、1アンプルに5mlずつ分注することにより、ヒトIL−18の受容体に特異的なモノクローナル抗体を含有する注射剤(5mg/アンプル)が調製される。
産業上の利用可能性
本発明に係る代謝性骨疾患のうち、骨粗鬆症治療剤は、骨粗鬆症の病態形成に深く関与するIL−18の過剰な作用発現を抑えることによって治療効果をもたらす。
【図面の簡単な説明】
図1はヘミ接合体IL−18TGマウスの大腿骨骨幹中央部皮質骨の写真である。図中の黒線の長さは100μmを示す。
図2は上記IL−18TGマウスと同腹の野生型マウスの大腿骨骨幹中央部皮質骨の写真である。図中の黒線の長さは100μmを示す。
Claims (7)
- インターロイキン18阻害剤を有効成分とする代謝性骨疾患治療剤。
- 代謝性骨疾患が骨粗鬆症である請求項1の治療剤。
- インターロイキン18阻害剤が、インターロイキン18の前駆体から活性型への変換を阻害する物質である請求項1または請求項2に記載の治療剤。
- インターロイキン18阻害剤がインターロイキン1β変換酵素阻害剤である、請求項1〜3のいずれかに記載の治療剤。
- インターロイキン18阻害剤が、インターロイキン18結合蛋白質である請求項1〜3のいずれかに記載の治療剤。
- インターロイキン18阻害剤が、インターロイキン18に特異的なモノクローナル抗体である請求項1または請求項2に記載の治療剤。
- インターロイキン18阻害剤が、インターロイキン18の受容体に特異的なモノクローナル抗体である請求項1または請求項2に記載の治療剤。
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