JPH05964A - 骨疾患治療薬及び高カルシウム血症治療薬 - Google Patents
骨疾患治療薬及び高カルシウム血症治療薬Info
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 高カルシウム血症に代表されるカルシウム代
謝異常による骨疾患を効果的に治療することができる骨
疾患治療薬及び悪性腫瘍患者における高カルシウム血症
を効果的に治療することができる高カルシウム血症治療
薬を提供すること。 【構成】 インターロイキン4を有効成分として含有す
る骨疾患治療薬及び悪性腫瘍患者における高カルシウム
血症治療薬を提供した。
謝異常による骨疾患を効果的に治療することができる骨
疾患治療薬及び悪性腫瘍患者における高カルシウム血症
を効果的に治療することができる高カルシウム血症治療
薬を提供すること。 【構成】 インターロイキン4を有効成分として含有す
る骨疾患治療薬及び悪性腫瘍患者における高カルシウム
血症治療薬を提供した。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は、骨疾患治療薬及び悪性
腫瘍患者における高カルシウム血症治療薬に関する。
腫瘍患者における高カルシウム血症治療薬に関する。
【0002】
【従来の技術】骨組織は、コラーゲンとその間隔を埋め
る有機成分と、カルシウム、リンを主体とする無機成分
から成る骨基質で構成される。骨は骨芽細胞による骨形
成と破骨細胞による骨吸収が周期的に繰り返されること
により絶えず改変され、機械的刺激、各種ホルモン、局
所因子等が骨代謝に影響を及ぼしながら、骨塩量は維持
されていると考えられている。このバランスが崩れるこ
とに起因する代表的な病態が骨粗鬆症であり、骨の化学
的変化を伴うことなく骨の量が減少し、骨の力学的構造
に破綻を生じて腰椎、大腿骨等の骨折や腰背痛等の症状
を呈する全身性の代謝性骨疾患である。
る有機成分と、カルシウム、リンを主体とする無機成分
から成る骨基質で構成される。骨は骨芽細胞による骨形
成と破骨細胞による骨吸収が周期的に繰り返されること
により絶えず改変され、機械的刺激、各種ホルモン、局
所因子等が骨代謝に影響を及ぼしながら、骨塩量は維持
されていると考えられている。このバランスが崩れるこ
とに起因する代表的な病態が骨粗鬆症であり、骨の化学
的変化を伴うことなく骨の量が減少し、骨の力学的構造
に破綻を生じて腰椎、大腿骨等の骨折や腰背痛等の症状
を呈する全身性の代謝性骨疾患である。
【0003】一方、骨は体液中のミネラルの恒常性にお
いても重要である。カルシウム代謝異常には、従来よ
り、悪性腫瘍における高カルシウム血症が知られてお
り、その一部は、腫瘍が産生する液性因子に起因すると
考えられ、humoral hypercalcemia of malignancy (HH
M) と呼ばれている。HHMの多くは、高カルシウム血
症、低リン血症、尿中cAMPの高値、腎尿細管リン酸
再吸収閾値の低下等の症状を示し、悪心、嘔吐等の消化
器症状、易疲労感、錯乱、昏睡等の中枢神経症状等を呈
し進行が速く重篤である。
いても重要である。カルシウム代謝異常には、従来よ
り、悪性腫瘍における高カルシウム血症が知られてお
り、その一部は、腫瘍が産生する液性因子に起因すると
考えられ、humoral hypercalcemia of malignancy (HH
M) と呼ばれている。HHMの多くは、高カルシウム血
症、低リン血症、尿中cAMPの高値、腎尿細管リン酸
再吸収閾値の低下等の症状を示し、悪心、嘔吐等の消化
器症状、易疲労感、錯乱、昏睡等の中枢神経症状等を呈
し進行が速く重篤である。
【0004】最近になりその原因物質としてparathyroi
d hormone related protein (PTHrP) が単離された。そ
の構造は、141個のアミノ酸からなり、そのN末端は
副甲状腺ホルモン(PTH)と類似したアミノ酸構造を
有する。
d hormone related protein (PTHrP) が単離された。そ
の構造は、141個のアミノ酸からなり、そのN末端は
副甲状腺ホルモン(PTH)と類似したアミノ酸構造を
有する。
【0005】また、osteoclast activating factor (OA
F)もその原因物質と考えられ、最近ではインターロイキ
ン1と同一物質と考えられている。他にも骨吸収を促進
する物質としては、TNF−α、β、TGF−α等が知
られている。
F)もその原因物質と考えられ、最近ではインターロイキ
ン1と同一物質と考えられている。他にも骨吸収を促進
する物質としては、TNF−α、β、TGF−α等が知
られている。
【0006】悪性腫瘍における高カルシウム血症の治療
は、十分な補液とフロミド(エタクリン酸)の併用が基
本であり、カルシトニン、グルココルチコイド、インド
メサシン、ミスラマインシン等の追加投与が必要であ
る。しかし、いずれもその効果は一時的であったり、副
作用の注意が必要であったりして治療効果は低い。
は、十分な補液とフロミド(エタクリン酸)の併用が基
本であり、カルシトニン、グルココルチコイド、インド
メサシン、ミスラマインシン等の追加投与が必要であ
る。しかし、いずれもその効果は一時的であったり、副
作用の注意が必要であったりして治療効果は低い。
【0007】また、骨粗鬆症の治療においても骨形成の
促進と骨吸収の抑制を主とし、カルシウム製剤の投与、
エストロゲン、活性型ビタミンD、カルシトニン、イプ
リフラボン、ビスホスフォネートがあるが、いずれも有
効な治療薬とはなっていない。
促進と骨吸収の抑制を主とし、カルシウム製剤の投与、
エストロゲン、活性型ビタミンD、カルシトニン、イプ
リフラボン、ビスホスフォネートがあるが、いずれも有
効な治療薬とはなっていない。
【0008】
【発明が解決しようとする課題】従って、本発明の目的
は高カルシウム血症に代表されるカルシウム代謝異常に
よる骨疾患を効果的に治療することができる骨疾患治療
薬を提供することである。さらにまた、本発明の目的
は、悪性腫瘍患者における高カルシウム血症治療薬を提
供することである。
は高カルシウム血症に代表されるカルシウム代謝異常に
よる骨疾患を効果的に治療することができる骨疾患治療
薬を提供することである。さらにまた、本発明の目的
は、悪性腫瘍患者における高カルシウム血症治療薬を提
供することである。
【0009】
【課題を解決するための手段】本願発明者らは、鋭意研
究の結果、サイトカインの1つであるインターロイキン
4が骨吸収を抑制する働きを持つことを初めて発見し、
実際に高カルシウム血症マウスの血中カルシウム濃度を
正常値まで低下することに成功し、本発明を完成した。
究の結果、サイトカインの1つであるインターロイキン
4が骨吸収を抑制する働きを持つことを初めて発見し、
実際に高カルシウム血症マウスの血中カルシウム濃度を
正常値まで低下することに成功し、本発明を完成した。
【0010】すなわち本発明は、インターロイキン4を
有効成分として含有する骨疾患治療薬を提供する。さら
に、本発明は、インターロイキン4を有効成分として含
有する、悪性腫瘍患者における高カルシウム血症治療薬
を提供する。
有効成分として含有する骨疾患治療薬を提供する。さら
に、本発明は、インターロイキン4を有効成分として含
有する、悪性腫瘍患者における高カルシウム血症治療薬
を提供する。
【0011】インターロイキン4は公知の物質であり、
SeverisonらによりConA刺激マウスT細胞
株より作製されたcDNAライブラリーよりクローニン
グされている。そのマウスインターロイキン4の構造は
120のアミノ酸から成るタンパク質であり、さらにヒ
トインターロイキン4の構造がYokotaらにより決
められ129のアミノ酸から成るタンパク質である。両
者とも2カ所の糖鎖結合部位を含むことが報告されてい
る。
SeverisonらによりConA刺激マウスT細胞
株より作製されたcDNAライブラリーよりクローニン
グされている。そのマウスインターロイキン4の構造は
120のアミノ酸から成るタンパク質であり、さらにヒ
トインターロイキン4の構造がYokotaらにより決
められ129のアミノ酸から成るタンパク質である。両
者とも2カ所の糖鎖結合部位を含むことが報告されてい
る。
【0012】インターロイキン4の生理活性としては、
これまで、1)Bリンパ球増殖因子として報告されたよ
うに、抗原又は抗IgM抗体で活性化されたBリンパ球
のDNA合成を誘導し、増殖を促す。2)インターロイ
キン4はLPS刺激を受けたB細胞を選択的にIgG1
抗体産生細胞に分化させ、IgG3産生を抑制する。さ
らに、IgEの産生も高めることが知られている。その
他、3)クラスII型主要組織適合抗原(Ia抗原)の発
現誘導、4)T細胞増殖因子活性、5)肥満細胞増殖活
性、6)胸腺細胞の増殖、分化、7)Fcεレセプター
の発現、8)造血幹細胞系の増殖等が知られている。こ
のように、インターロイキン4は様々な生理活性を有す
ることが知られていた。特に体液性の免疫応答を高める
上で非常に大きな役割を持つことが強調されていた。し
かしながら、インターロイキン4が骨吸収抑制効果を有
することは知られていなかった。
これまで、1)Bリンパ球増殖因子として報告されたよ
うに、抗原又は抗IgM抗体で活性化されたBリンパ球
のDNA合成を誘導し、増殖を促す。2)インターロイ
キン4はLPS刺激を受けたB細胞を選択的にIgG1
抗体産生細胞に分化させ、IgG3産生を抑制する。さ
らに、IgEの産生も高めることが知られている。その
他、3)クラスII型主要組織適合抗原(Ia抗原)の発
現誘導、4)T細胞増殖因子活性、5)肥満細胞増殖活
性、6)胸腺細胞の増殖、分化、7)Fcεレセプター
の発現、8)造血幹細胞系の増殖等が知られている。こ
のように、インターロイキン4は様々な生理活性を有す
ることが知られていた。特に体液性の免疫応答を高める
上で非常に大きな役割を持つことが強調されていた。し
かしながら、インターロイキン4が骨吸収抑制効果を有
することは知られていなかった。
【0013】上述のように、インターロイキン4は骨吸
収を抑制する。本願発明者らは、下記実施例において具
体的に記載するように、ヌードマウスを用いた2つの動
物実験系で高カルシウム血症におけるインターロイキン
4の有効性を明らかにした。1つは、高カルシウム血症
誘起因子であるPTHrPを持続投与したヌードマウス
に対するインターロイキン4の血中カルシウム濃度上昇
抑制効果の発見であり、もう1つは、PTHrP産生腫
瘍を移植して作製した高カルシウム血症ヌードマウスに
対するインターロイキン4の投与による血中カルシウム
濃度の正常値への回復である。これらの結果より、イン
ターロイキン4は、高カルシウム血症に代表されるカル
シウム異常において骨吸収を抑制し、骨疾患の治療に有
効であることが証明された。
収を抑制する。本願発明者らは、下記実施例において具
体的に記載するように、ヌードマウスを用いた2つの動
物実験系で高カルシウム血症におけるインターロイキン
4の有効性を明らかにした。1つは、高カルシウム血症
誘起因子であるPTHrPを持続投与したヌードマウス
に対するインターロイキン4の血中カルシウム濃度上昇
抑制効果の発見であり、もう1つは、PTHrP産生腫
瘍を移植して作製した高カルシウム血症ヌードマウスに
対するインターロイキン4の投与による血中カルシウム
濃度の正常値への回復である。これらの結果より、イン
ターロイキン4は、高カルシウム血症に代表されるカル
シウム異常において骨吸収を抑制し、骨疾患の治療に有
効であることが証明された。
【0014】本発明の治療薬は、上記インターロイキン
4を有効成分とするものである。本発明の治療薬のヒト
に対する投与量はインターロイキン4の重量に換算して
約10μg/kg/日ないし約1mg/kg/日の量で
投与される。
4を有効成分とするものである。本発明の治療薬のヒト
に対する投与量はインターロイキン4の重量に換算して
約10μg/kg/日ないし約1mg/kg/日の量で
投与される。
【0015】投与経路は静脈注射、筋肉内注射又は浸透
圧ミニポンプ(Osmotic minipump)等を用いた持続投与
が好ましい。
圧ミニポンプ(Osmotic minipump)等を用いた持続投与
が好ましい。
【0016】また、治療薬の具体的な製剤例として、例
えば、アルブミンを安定化剤として微量含む生理食塩水
又はクエン酸緩衝液中にインターロイキン4を1x10
-7Mないし1x10-3M含むものを挙げることができ
る。
えば、アルブミンを安定化剤として微量含む生理食塩水
又はクエン酸緩衝液中にインターロイキン4を1x10
-7Mないし1x10-3M含むものを挙げることができ
る。
【0017】本発明の治療薬は、カルシウム代謝に異常
のある種々の疾病、例えば骨粗鬆症等の骨疾患や悪性腫
瘍患者における高カルシウム血症等の治療に有効であ
る。
のある種々の疾病、例えば骨粗鬆症等の骨疾患や悪性腫
瘍患者における高カルシウム血症等の治療に有効であ
る。
【0018】
【発明の効果】本発明により、カルシウム代謝異常によ
る骨疾患や悪性腫瘍患者における高カルシウム血症の治
療に効果的で、かつ、副作用もほとんどない新規な治療
薬が提供された。従来、持続的かつ副作用も少なく血中
カルシウム濃度を低下維持する薬剤は類例がなく、カル
シトニン、グルココルチコイド、インドメサシン、ミス
ラマイシン等に比較して本発明の治療薬は有意に強く血
中カルシウム濃度を正常値に回復する。
る骨疾患や悪性腫瘍患者における高カルシウム血症の治
療に効果的で、かつ、副作用もほとんどない新規な治療
薬が提供された。従来、持続的かつ副作用も少なく血中
カルシウム濃度を低下維持する薬剤は類例がなく、カル
シトニン、グルココルチコイド、インドメサシン、ミス
ラマイシン等に比較して本発明の治療薬は有意に強く血
中カルシウム濃度を正常値に回復する。
【0019】
【実施例】以下、この発明を実施例に基づいてより具体
的に説明するが、この発明は下記実施例に限定されるも
のではない。
的に説明するが、この発明は下記実施例に限定されるも
のではない。
【0020】実施例1 PTHrPを持続投与したヌードマウスに対するインタ
ーロイキン4の効果 薬剤を注入した浸透圧ミニポンプをヌードマウスの腹腔
の両側に埋め込んだ。以下の4つのグループに分け、持
続投与開始3日後の血中カルシウム濃度を測定した。 グループ1:600pmol/日のPTHrP(第1〜
34アミノ酸)と0.1%BSAを含む生理食塩水 グループ2:600pmol/日のPTHrP(第1〜
34アミノ酸)と5μg/日(350pmol/日)の
マウスインターロイキン4と0.1%BSAを含む生理
食塩水 グループ3:600pmol/日のPTHrP(第1〜
141アミノ酸)と0.1%BSAを含む生理食塩水 グループ4:600pmol/日のPTHrP(第1〜
141アミノ酸)と5μg/日(350pmol/日)
のマウスインターロイキン4とと0.1%BSAを含む
生理食塩水
ーロイキン4の効果 薬剤を注入した浸透圧ミニポンプをヌードマウスの腹腔
の両側に埋め込んだ。以下の4つのグループに分け、持
続投与開始3日後の血中カルシウム濃度を測定した。 グループ1:600pmol/日のPTHrP(第1〜
34アミノ酸)と0.1%BSAを含む生理食塩水 グループ2:600pmol/日のPTHrP(第1〜
34アミノ酸)と5μg/日(350pmol/日)の
マウスインターロイキン4と0.1%BSAを含む生理
食塩水 グループ3:600pmol/日のPTHrP(第1〜
141アミノ酸)と0.1%BSAを含む生理食塩水 グループ4:600pmol/日のPTHrP(第1〜
141アミノ酸)と5μg/日(350pmol/日)
のマウスインターロイキン4とと0.1%BSAを含む
生理食塩水
【0021】結果を図1に示す。図1中、aの○はグル
ープ1についての結果、□はグループ2についての結
果、bの○はグループ3についての結果、□はグループ
4についての結果を示す。図1からわかるように、PT
HrP(第1〜34アミノ酸)のみの投与では、3日
後、血中カルシウム濃度の著しい上昇が認められたが、
インターロイキン4を同時に投与したグループでは、血
中カルシウム濃度はかなり低いレベルに抑制された。同
様な効果はPTHrP(第1〜141アミノ酸)に対し
ても認められた。
ープ1についての結果、□はグループ2についての結
果、bの○はグループ3についての結果、□はグループ
4についての結果を示す。図1からわかるように、PT
HrP(第1〜34アミノ酸)のみの投与では、3日
後、血中カルシウム濃度の著しい上昇が認められたが、
インターロイキン4を同時に投与したグループでは、血
中カルシウム濃度はかなり低いレベルに抑制された。同
様な効果はPTHrP(第1〜141アミノ酸)に対し
ても認められた。
【0022】実施例2 PTHrP産生腫瘍移植マウスに対するインターロイキ
ン4の効果 ヒト肺癌細胞株(Lu−61、Lu−65A;PTHr
P産生腫瘍で高カルシウム血症を呈した腫瘍)を移植し
2カ月を経過し腫瘍重量が1.5gを越え、進行した高
カルシウム血症を呈するヌードマウスを作製した。血中
カルシウム濃度が10.5mg/dlを越えたマウスを
3匹選び、インターロイキン4を5μg/日で持続投与
できるよう浸透圧ミニポンプを用いた。投与開始3日
後、血中カルシウム濃度を測定した。
ン4の効果 ヒト肺癌細胞株(Lu−61、Lu−65A;PTHr
P産生腫瘍で高カルシウム血症を呈した腫瘍)を移植し
2カ月を経過し腫瘍重量が1.5gを越え、進行した高
カルシウム血症を呈するヌードマウスを作製した。血中
カルシウム濃度が10.5mg/dlを越えたマウスを
3匹選び、インターロイキン4を5μg/日で持続投与
できるよう浸透圧ミニポンプを用いた。投与開始3日
後、血中カルシウム濃度を測定した。
【0023】結果を図2に示す。図2中、○及び△はL
u−61についての結果を、□はLu−61Aについて
の結果を示す。図2からわかるように、正常マウスの血
中カルシウム濃度が約8mg/dlであるのに対し、ヒ
ト肺癌細胞株移植マウスでは11〜14mg/dlと高
値を示している。しかし、インターロイキン4の持続投
与開始3日後にはほとんど正常値に回復した。持続投与
終了後には再び血中カルシウム濃度が上昇した。
u−61についての結果を、□はLu−61Aについて
の結果を示す。図2からわかるように、正常マウスの血
中カルシウム濃度が約8mg/dlであるのに対し、ヒ
ト肺癌細胞株移植マウスでは11〜14mg/dlと高
値を示している。しかし、インターロイキン4の持続投
与開始3日後にはほとんど正常値に回復した。持続投与
終了後には再び血中カルシウム濃度が上昇した。
【0024】なお、上記実施例1及び2において、副作
用は観察されなかった。
用は観察されなかった。
【図1】PTHrPを持続投与したヌードマウスに対す
るインターロイキン4の効果を示す図。
るインターロイキン4の効果を示す図。
【図2】PTHrP産生腫瘍移植マウスに対するインタ
ーロイキン4の効果を示す図。
ーロイキン4の効果を示す図。
Claims (3)
- 【請求項1】 インターロイキン4を有効成分として含
有する骨疾患治療薬。 - 【請求項2】 骨粗鬆症治療薬である請求項1記載の骨
疾患治療薬。 - 【請求項3】 インターロイキン4を有効成分として含
有する、悪性腫瘍患者における高カルシウム血症治療
薬。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3173355A JPH05964A (ja) | 1991-06-19 | 1991-06-19 | 骨疾患治療薬及び高カルシウム血症治療薬 |
US07/791,386 US5246700A (en) | 1991-06-19 | 1991-11-14 | Pharmaceutical compositions for treating bone disorders |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3173355A JPH05964A (ja) | 1991-06-19 | 1991-06-19 | 骨疾患治療薬及び高カルシウム血症治療薬 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH05964A true JPH05964A (ja) | 1993-01-08 |
Family
ID=15958876
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3173355A Pending JPH05964A (ja) | 1991-06-19 | 1991-06-19 | 骨疾患治療薬及び高カルシウム血症治療薬 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5246700A (ja) |
JP (1) | JPH05964A (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0568300A2 (en) * | 1992-04-27 | 1993-11-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Interleukin-4 as a stimulator of bone formation |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5679338A (en) * | 1994-05-12 | 1997-10-21 | Osteoarthritis Science, Inc. | Use of IL-4 for inhibition of the breakdown of articular cartilage and other tissues |
US5716612A (en) * | 1994-09-07 | 1998-02-10 | Schering Corporation | Use of IL-4 for potentiation of chemotherapeutic agents |
JPWO2002066063A1 (ja) * | 2001-02-23 | 2004-06-17 | 星野 友昭 | 代謝性骨疾患治療剤 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5013824A (en) * | 1985-11-19 | 1991-05-07 | Schering Corporation | Human interleukin-4 peptides and conjugates thereof |
US5017691A (en) * | 1986-07-03 | 1991-05-21 | Schering Corporation | Mammalian interleukin-4 |
US4863726A (en) * | 1987-05-29 | 1989-09-05 | Cetus Corporation | Combination therapy using immunotoxins with interleukin-2 |
-
1991
- 1991-06-19 JP JP3173355A patent/JPH05964A/ja active Pending
- 1991-11-14 US US07/791,386 patent/US5246700A/en not_active Expired - Fee Related
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0568300A2 (en) * | 1992-04-27 | 1993-11-03 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Interleukin-4 as a stimulator of bone formation |
EP0568300A3 (en) * | 1992-04-27 | 1994-06-29 | Ono Pharmaceutical Co | Interleukin-4 as a stimulator of bone formation |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US5246700A (en) | 1993-09-21 |
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