JPS64923B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、新規な肝疾患治療剤に関する。 肝疾患は病原菌、ビールス、薬物、免疫性疾患
等を原因とし、急性症状及び慢性症状があり、近
年社会環境の多様化とともに急増傾向を示してい
る。肝疾患の治療剤としては一般にはビタミン
剤、ホルモン剤、代謝系薬剤等が使用されている
が、まだ満足すべき治療剤がほとんどない実情で
ある。 本発明者らは、さきに11―デオキソグリチルレ
チン酸水素マレートが潰瘍治療剤及び抗炎症剤と
して有用であることを見出した（特開昭58−8044
号公報参照）。そしてさらに研究を進めた結果、
この物質が肝疾患に対してきわめて優れた効果を
有することを見出した。 本発明は、次式 で表わされる11―デオキソグリチルレチン酸水素
マレート又はその塩を有効成分として含有する肝
疾患治療剤である。 グリチルレチン酸は偽アルドステロン作用によ
り、ナトリウム貯留及びカリウム排泄を促進し、
浮腫、低カリウム血症、高血圧症、筋無力症等の
重篤な副作用を生ずるおそれがあるが、式の化
合物はこれと異なり、これらの副作用のおそれが
なく、長期投与に適するきわめて安全な化合物で
ある。 式の化合物は、11―デオキソグリチルレチン
酸を無水マレイン酸と反応させることにより得ら
れる。この化合物は常法により薬理学的に許容さ
れる非毒性塩とすることができる。塩としては、
無機塩例えばアルカリ金属塩、アルカリ土類金属
塩又はアンモニウム塩、有機塩例えばリジン、ア
ルギニン等のアミノ酸塩、トリメチルアミン塩、
ジクロロヘキシルアミン塩などがあげられる。 式の化合物は単独で、又は普通の賦形剤、希
釈剤、補助剤と共に、散剤、顆粒剤、錠剤、カプ
セル剤、注射剤その他の製剤の形で用いられる。
これらの製剤は常法により製造できる。その場合
ビタミン、ホルモンその他適宜の薬物を配合して
製剤化してもよい。 式の化合物の使用量は、普通は１日当り、注
射剤としては１〜50mg、経口用剤としては10〜
500mgである。 式の化合物のラツトにおける急性毒性LD₅₀
は経口投与で6000mg／Kg以上、腹腔投与で67.8
mg／Kg、静脈注射で54.2mg／Kg及び皮下注射で
98.3mg／Kgであつた。 試験例 １ 急性四塩化炭素肝障害に対する被検薬の短期経
口投与の効果。 体重150ｇ前後のSPF.Wistar系雄ラツト（１群
８例）を用い、24時間絶食させたのち、0.625％
の四塩化炭素―オリーブ油溶液２ml／Kgを腹腔内
投与し、肝障害を誘発させた。被検薬は５％アラ
ビアゴム懸濁液とし、５ml／Kgを四塩化炭素投与
の30分前後及び5.5時間後に経口投与（合計２回）
した。対照群は５％アラビアゴム懸濁液のみを経
口投与した。四塩化炭素の投与24時間後に採血
し、3000rpmで10分間遠心分離して血清を採取
し、トランスアミナーゼ（GOT、GPT）を測定
した。測定は常法により、イアトロセツトTA―
Ｅ（ヤトロン社製）を用いて行つた。その結果を
第１表に示す。

【表】 試験例 ２ 急性Ｄ―ガラクトサミン肝障害に対する被検薬
の短期経口投与の効果 体重140ｇ前後のSPF.Wistar系の雄ラツト（１
群11例）を用い、24時間絶食させたのち、被験薬
を２回に分け６時間間隔で経口投与した。肝障害
誘発のためＤ―ガラクトサミン400mg／Kgを生理
食塩水に溶解し、１ml／Kgの割合で腹腔内に被検
薬投与の30分後に投与（合計２回）した。以下試
験例１と同様の操作により第２表に示す結果を得
た。

【表】

【表】 試験例 ３ 急性Ｄ―ガラクトサミン肝障害に対する被検薬
短期静注投与の効果 体重145ｇ前後のSPF.Wistar系の雄ラツト（１
群10例）を用い、24時間絶食させたのち、被検薬
を生理食塩水に溶解し、１ml／Kgの割合で６時間
間隔で静脈内投与（合計２回）した。対照群は生
理食塩水のみを静脈内投与した。肝障害誘発のた
め、Ｄ―ガラクトサミン400mg／Kgを生理食塩水
に溶解し、１ml／Kgの割合で腹腔内に被検薬投与
30分後に投与（合計２回）した。 以下試験例１と同様に処理し、第３表の結果を
得た。

【表】

【表】 試験例 ４ 急性四塩化炭素肝障害に対する被検薬１週間経
口連投における効果 体重125ｇ前後のSPF.Wistar系雄ラツト（１群
８例）を用い、被検薬を１日１回、６日間経口投
与した。６日目に１日絶食し、７日目に10％四塩
化炭素―オリーブ油溶液を２ml／Kg腹腔内投与し
肝障害を誘発させた。被検薬は四塩化炭素投与30
分前と、その６時間後に経口投与（合計２回）し
た。以下試験例１と同様に処理し、第４表の結果
を得た。

【表】 試験例 ５ 急性Ｄ―ガラクトサミン肝障害に対する被検薬
の１週間経口連投における効果 体重150ｇ前後のSPF.Wistar系雄ラツト（１群
８例）を用い、被検薬を１日１回６日間経口投与
した。６日目に１日絶食し、７日目に被検薬を２
回に分け６時間間隔で経口投与した。肝障害誘発
のためＤ―ガラクトサミン400mg／Kgを生理食塩
水に溶解し、１ml／Kgの割合で７日目の被検薬投
与30分後に投与（合計２回）した。以下試験例１
と同様に処理し、第５表の結果を得た。

【表】 試験例 ６ 慢性四塩化炭素肝障害に対する被検薬６週間経
口連投における効果 体重150ｇ前後のSPF.Wistar系雄ラツト（１群
８例）を用い、20％四塩化炭素―オリーブ油溶液
を１ml／Kgの割合で週２回６週間ラツト背部皮下
に投与することにより肝障害を惹起させた。被検
薬は１日１回６週間経口投与した。四塩化炭素最
終投与後２日目に採血し、以下試験例１と同様に
処理し、第６表の結果を得た。

【表】 処方例 １ 錠剤 １錠中に下記の成分を有する。 式の化合物のナトリウム塩 50mg 乳 糖 68mg 結晶セルロース 50mg コーンスターチ 10mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 10mgステアリン酸マグネシウム ２mg 計 190mg ２ カプセル剤 １カプセル中に下記の成分を有する。 式の化合物のナトリウム塩 50mg 乳 糖 36mg コーンスターチ 40mg 結晶セルロース 50mgステアリン酸マグネシウム ４mg 計 180mg ３ 顆粒剤 １包中に下記の成分を有する。 式の化合物のナトリウム塩 50mg 乳 糖 200mg コーンスターチ 100mg 結晶セルロース 100mg カルボキシメチルセルロースカルシウム 35mgヒドロキシプロピルセルロース 15mg 計 500mg ４ 注射剤 １アンプル中に下記の成分を有する。 式の化合物のナトリウム塩 ５mg 食 塩 ８mg蒸留水 適量 全量１ml

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次式 で表わされる11―デオキソグリチルレチン酸水素
   マレート又はその塩を有効成分として含有する肝
   疾患治療剤。