JPS6396179A - 光学活性プロパノン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は中枢性の筋弛緩作用を有する光学活性なプロパ
ノン誘導体の製造法に関する。

〔従来技術〕

中枢性筋弛緩作用を有するβ−アミノプロピオフェノン
訪導体としては例えば２−メチル−１−（４−メチルフ
ェニル）−ｓ−ピペリジノ−１−フ’ｏパノン（トルペ
リゾン、　％公昭４Ｏ−２０３９０）が知られている。

このトルペリゾンは痙性麻痺や筋緊張亢進により運動麻
痺などの治僚に広く使用されている。

しかしながら、トルペリゾンは効果、持続性などの点で
必ずしも十分でなく、その改善が要望されている。

この問題解決する化合物として本発明者らはトルペリゾ
ンと比較して薬効並びにその持続性の良好な上記のプロ
パノン誘導体のラセミ体及びその光学活性体を提案した
（特願昭６１−８２１８０号）。

〔発明が解決すべき問題点〕

上記のプロパノン誘導体の光学活性体の新規な製造法の
開発がその光学活性体を工業的に製造するために期待さ
れる。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は一般式（Ｉｆ） キル基、Ｒ１２は水素原子、又は低級アルキル基をＲ１
５は水素原子又は低級アルコキシ基を示す）であり、・
Ｒ２は低級アルキル基であり、Ｒｉはピロリジノ基、ピ
ペリジノ基でありＸはｄ−又はｔ−配置を示す〕 で表わされるアルコールを酸化することを特徴とする一
般式（１） 〔式中Ｒ１ｐ　”２ｒ　”３　ｒ　”は前記と同じ〕で
表わされる光学活性プロパノ／誘導体の製造法に関する
。

上記一般式において、）’ＪＩ・ロゲノメチル基として
は例えばトリフルオロメチル基などがあげられ、低級ア
ルキル基としてはメチル、エチル、プに ロビル、ブチル、ヘンチルなどの０１〜５のアルキル基
があげられ、低級アルコキシ基としては、メトキシ、エ
トキシ、プロポキシ、ブトキシ、ベントキンなどのＣ１
〜５のアルコキシがあげられる。

本発明の製造法で製造される一般式（１）化合物として
は例えば次のものの光学活性体があげられる。

１．２−メチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−４−メトキシナフチル）−３−ピロリジノ−１−プロ
パノン ２．２−エチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−４−メトキシナフチル）−３−ピロリジノ−１−プロ
パノン。

３．２−メチル−１−（４−）リフルオロメチルフェニ
ル）−３−ピロリシノー１−プロパノン。

４．２−メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−
３−ピロリジノ−１−プロパノン。

５．２−メチル−１−（２，３−ジメチルフェール）−
５−ピペリジノ−１−プロパノン。

本発明方法を実施するには１例えば次のようにすればよ
い。

即ち、一般式（ＩＩ）で表わされるアルコール体の遊離
塩基、その塩酸塩、硫酸塩などの鉱酸塩又はそのスルホ
ン酸塩などの酸塩を溶媒中で酸化し、生成した一般式（
１）の光学活性ケトンを単離すればよい。

一般式（Ｉｔ）で表わされるアルコール体としては。

例えばｄ−又はＬ−２−メチル−１−（５，６，７，８
−テトラヒドロ−４−メトキシナフチル）−３−ピロリ
ジノ−１−プロパツール、ｄ又はｔ−２−エチル−１−
（ｓ、　６．７．８−テトラヒドロ）−４−メトキシナ
フチル）−３−ピロリジノ−１−プロパツール、ｄ−又
はｔ−２−メチル−１−（４−トリフルオロメチルフェ
ニル）−３−ピロリジノ−１−プロパツール、ｄ−又は
ｔ−２−メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−
３−ピロリジノ−１−プロパツール、ｄ−又はｔ−２−
メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−３−ピペ
リジノ−１−プロパツールなどがあげられる。

酸化剤としては１例えば無水クロム酸、過マンガン酸カ
リ、好ましくはピリジニウムクロロクロメート、ピリジ
ニウムジクロロクロメートなどがあげられる。

溶媒としては１例えば四塩化炭素、ジクロロメタンなど
があげられ、酸化剤として前２者を使用する場合さらに
アセトンも使用しうる。

反応条件は生成するケトン体がラセミ化及び分解しない
条件であれば特に制限ないが、温度約０℃〜室温程度が
好ましい。

反応時間は約１〜２０時間、好ましくは約５〜１０時間
程度がよい。

生成した一般式（１）の化合物の反応液からの単離は例
えば次のようにすればよい。即ち、クロマトグラフィー
や抽出法などにより精製し１次いで溶媒を除去すること
により一般式ＣＩ）の化合物が得られる。なお原料とし
てアルコールの遊離塩基を用いたときは、その反応液に
塩酸ガス、硫酸な鉢 どの麹酸や各種スルホン酸などを加えて一般式（１）の
化合物の酸塩とした後、クロマトグラフィー等の操作を
おこなう。

本発明で使用される一般式（ＩＩ）の化合物は１例えば
次の反応経路を経て得ることができる。

（ｉｌｌ）　　　　　　　（ＩＶ）　　　　　　　　（
Ｖ）（Ａｎｅｉ体とＳｙｎ体の混合物） 〔式中Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３は前記と同じ〕即ち、一般式（
ＩＩＩ）で表わされるケトンをホルムアルデヒドと、一
般式（ＩＶ）で表わされる化合物又はその酸付加塩とを
通常のマンニッヒ反応条件下に反応させ、一般式（Ｖ）
の化合物を得る。ここで一般式（ＩＩｌ）の化合物とし
てリフルオロメチルフェニル）−プロパノン、１−（２
，３−ジメチルフェニル）−プロパノンなどがあげられ
る。

一般式（ＩＶ）の化合物としてはピロリジン、ピペリジ
ンなどがあげられる。

一般式（”Ｖ）の化合物の還元は水素化アルミニウムリ
チウム、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチルアルミ
ニウムヒドリド（ダイバール）などの還元剤の存在下、
エーテル、ジオキサンなどのエーテル類、メタノール、
インプロピルアルコールなどのアルコール類、テトラヒ
ドロフラン、ジクロロメタン等の溶媒中ＳＯ℃〜溶媒の
濁点までの温度でおこなえばよい。

還元後の又、不斉誘導試薬を反応させた後の光学分割は
晶析法、クロマトグラフ法など１通常知られている光学
分割法によりおこなわれる。例えば、クロマトグラフ法
では、シリカゲルやアルミナなどの充填剤を用い、又ク
ロロホルム、メタノール、ベンゼン、エーテル、酢酸、
酢酸エテル、ｎ−ヘキサンなどの展開溶媒を単独又は２
種以上混合して用いておこなわれる。又、晶析法では溶
媒として、ジクロロメタンや酢酸エチルなどを用い、再
結晶法などの方法でおこなわれる。

不斉誘導試薬との反応は、ベンゼン、トルエン。

クロロホルム、テトラヒドロフランなどの溶媒中０〜５
０℃好ましくは室温付近で約０．５〜５時間好ましくは
１〜３時間程度おこなう。ここで不斉誘導試薬としては
、例えば光学活性１−（１−す７テル）エチルイソシア
ネート、光学活性１−フ改 エニルエチルインンアネート、光学活性１′−メトＡｎ
ｔ？又は５ｙｎ一体に対し約１〜２当景好ましくは１．
１〜１．５当量程度がよい。

光学活性置換基の除去は水素化アルミニウムリチウムな
どの還元剤で還元的におこなうか、又はナトリウムエト
キクドなどのナトリウムアルコキシドの存在下アルコー
ル分解することによりおこなわれる。還元は、前記の還
元工程で用いられる還元剤、溶媒を用い、０℃〜室温付
近、好ましくは約５〜１０℃の温度で１０〜５０時間程
度２こなえばよい。又、アルコール分解はメタノール。

エタノールなどの溶媒中、室温から溶媒の濁点までの温
度で実施される。なお、不斉合成試薬として光学活性ア
セチルクロリドを用いた場合は通常の酸又はアルカリ加
水分解によっても除去できる。

〔効　果〕

本発明方法により光学活性な一般式（１）の化合物が得
られる。

実施例１ ａ−２−エテル−１−（５＋　６．７．８−テトラヒド
ロ−４−メトキシナフチル）−５−ピロリジノ−１−プ
ロパノン塩酸塩。

参考例１（す（１）で得られた光学的に純粋なアミノア
ルコール体■０．４４０ｉｉ’を無水ジクロロメタン２
０ｍ１に浴解し、これにピリジニウムクロロクロメート
１７加え、さらに１時間ごと０．５２を追加して８時間
室温で反応させる。反応終了後。

反応液に乾燥塩酸ガスを含むジクロロメタンを加え、塩
酸塩にした後アルミナカラムクロマトグラフィー（ジク
ロロメタンで溶出する）で精製し。

溶媒を減圧下に留去する。残渣に０．５Ｎ塩酸とエーテ
ルとを加え、水層抽出し、さらにこの水層をジクロロメ
タンで抽出する。この有機層を無水硫酸マグネシウムで
乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。ａ−２−エチル−１
−（５，６，７，８−テトラヒドロ−４−メトキシナフ
チル−３−ピロリジノ−１−プロパノンの塩酸塩■（〔
α〕。＋３２．５°。

Ｃ＝１．ＯＯ＋　メタノール）０．２２！１５１’を得
る。

実施例２　ｔ−２−エチル−１−（５，６，７，８−テ
トラヒドロ−４−メトキンナフチル） −３−ピロリジノ−１−プロパノン塩 酸塩。

アルコール体のを用いて実施例１と同様に反応し処理す
ると光学的に純粋なｔ−２−エテル−１−（５，６，７
，８−テトラヒドロ−４−メトキシナフチル−３−ピロ
リジノ−１−プロパノンの塩酸塩■（〔α）Ｄ−ｓ３．
ｏｏ、Ｃ−＝１．ＯＯ，メタノール）を得る。

対応する原料を用い実施例１，２と同様にして次の化合
物を得る。

ｄ−２−メチル−１−（５，６，７，８−テトラヒドロ
−４−メトキシナフチル）−３−ピロリジノ−１−プロ
パノン。

ｔ−２−メチル−１−（ｓ、６，７．８−テトラヒドロ
−４−メトキシナフチル）−３−ピロリジノ−１−プロ
パノン。

ａ−２−メチル−１−（４−）リフルオロメチルフェニ
ル）−３−ピロリジノ−１−プロパノン。

ｔ−２−メチル−１−（４−）リフルオロメチルフェニ
ル）−３−ピロリジノ−１−プロパノン。

ａ−２−メチル−１−（２，５−ジメチルフェニル）−
３−ピロリジノ−１−プロパノン。

ｔ−２−メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−
５−ピロリジノ−１−プロパノン。

ａ−２−メチル−１−（２，！ｌ−ジメチルフェニル）
−３−ピペリジノ−１−プロパノン。

ｔ−２−メチル−１−（２，３−ジメチルフェニル）−
ｓ−ピペリジノ−１−プロパノン。

参考例１ （１）２−エチル−１−（５，６，７，８−テトラヒド
ロ−４−メトキシナフチル）−５−ピロリジノ−１−プ
ロパツール■ 水素化アルミニウムリチウム７ｙを無水エーテル１００
０ｍ／中に懸濁し、この溶液に対して無水エーテル５０
０ｄに溶かした２−エチル−１−（５ｒ　６ｒ　Ｌ　８
−テトラヒドロ−４−メトキクナフチル）−３−ピロリ
ジノ−１−プロパノンＳ５．６ｆを室温で滴下する。滴
下終了後、２時間加熱還流する。

反応終了後１反応液に少量の水を加え、さらに酢エテを
加えて有機層を抽出する。この有機層を無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。得られ
た残渣に少量のジクロロメタンを加え溶解した後、酢酸
エチルエステルを加える。析出した結晶を戸取し、この
粗結晶物をジクロロメタンと酢酸エチルエステルの混合
溶媒から再結晶すると無色プリズム晶としてＳｙｎ体■
（ｍＰ　１６６〜１６７．５℃）１３．５７を得る。

涙液を減圧下に濃縮し得られた残渣をアルミナカラムク
ロマトグラフィー（ｎ−ヘキサン：酢酸エチルエステル
＝：　１０　＋　１にて溶出）で精製し油状物としてＡ
ｎｔｉ体■１Ｑ、７ｆを得る。

（２）　　Ａｎｔｉ　−２−ｒ、チ＃　−１−（５７６
，７，Ｂ−テトラヒドロ−４−メトキシナフチル）−３
−ピロリジノ−１−プロピルＲ−（−）　−Ｎ−（１−
（１−ナフチル）エチル）カルバメートの合成 （１）テ得られたＡｎｔｉ　−２−エチル−１−（５＋
　６＋７．８−テトラヒドロ−４−メトキシナフチル）
−３−ピロリジノ−１−プロパツール２．９５７を無水
ペン−ｈ’　ン３　（Ｊ　ＩＩｔに溶かし、（Ｒ）　−
（−）　−１−（１−ナフチル）エチルインンアネー）
２．０２７を加え、室温で２時間撹拌する。反応終了後
１反応液を減圧下に濃縮し、残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：酢酸：
ｎ−ヘキサン＝４００：６０：５：４６５で溶出）で精
製し、第１画分としてガム状物質■を得る。第２画分と
してガム状物質■（〔α〕ゎ１６．１２．　　Ｃ＝Ｑ、
５２１　、メタノール）を得る。

（３）　　光学活性　２−エチル−１−（５，６，７，
８−テトラヒドロ−４−メトキシナフチル）−３−ピロ
リジノ−１−ゾロパノール Ｕ）　　（２）で得られたカルバメート■Ｑ、９５Ｏｆ
を無水エーテル５０ａｔＺに溶かし、水素化アルミニウ
ムリチウム０・１４０１を氷冷下加え、室温で１晩攪拌
する。反応終了後１反応液に少量の水を加え、水素化ア
ルミニウムリチウムを分解した後、エーテルで抽出する
。このエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶
媒を減圧下に濃縮すると油状残渣１．０５７を得る。こ
の波状物を７リカゲルカラムクロマトグラフイー（クロ
ロホルム−メタノール’４３ｏ、１でｍ出＞−ｒ：精製
し、油状物として光学的に純粋なアミノアルコール体■
（〔α〕っ＋９．８８°、Ｃ＝＝０．４９６．クロロホ
ルム）０．５２ｙを得る。

（ｉｉ）　（２）で得られたカルバメート■を用いて。

上記（１）と同様に反応し、処理することより、光学的
に純粋なアミノアルコール体■ （〔α）Ｄ−９，８４，Ｃ＝Ｑ、４　ｑ　８．クロロホ
ルム）を油状物として得る。

参考例２ プロピルアルコール５０ｒｘｌとの混合液にｄ塩酸０．
２４を加え８時間加熱還流する。反応終了後。

反応τ夜を減圧下に濃縮し、インゾロビルアルコールを
留去する。得られた残渣に水を加え、エテ）Ｖエーテル
で洗浄する。その水層をアンモニア水でアルカリ性とし
、エチルエーテルで抽出する。こノエチルエーテル層を
無水硫酸マグネシウムで乾燥する。乾燥剤を戸別し涙液
を減圧下に１縮する。

波状物として、１−（（４−メトキシ）　−５，６，７
゜８−テトラヒドロ−１−ナフチル）−２−エチル−５
−（１−ピロリジニル）　−１−フロパノン５．０６１
を得る。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１は式▲数式、化学式、表等があります▼で
   示される基（ここでＲ＿１＿１はトリハロゲノメチル基
   、又は、低級アルキル基、Ｒ＿１＿２は水素原子又は低
   級アルキル基を示す）又は式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼で示される基（ここでＲ＿１＿３は水素原子又
   は低級アルコキシ基を示す）であり、Ｒ＿２は低級アル
   キル基であり、Ｒ＿３はピロリジノ基又はピペリジノ基
   であり、＊はｄ−又はｌ−配置を示す〕 で表わされるアルコールを酸化することを特徴とする一
   般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、＊は前記と同じ〕で表
   わされる光学活性プロパノン誘導体の製造法。