JPS638385A - 化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、下記の化学式を有する　３．７−ジヒドロ−
３−ｎ−プロピル−ＩＩ＋−プリン−２，６−ジオン（
エンプロフィリン）の新しい製造方法に関ずろ。

ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３ エンプロフィリンとその製造方法は、とりわけ米国特許
４，３２５，９５６号において開示されている。

これらの方法の一つは以下の反応工程を包含する。

この方法は、いくつかの問題点を有している。

すなわち、 ■、大口の溶媒が必要で、大規模な工程での使用が不可
能であること、 ２、中間生成物を分離しなければならず、製品をより高
価にしていること、 ３、工程がいろいろな容器中で行われるため合成の時間
が長くなること。

従って、本発明は上記従来法より容易で、速く、安価な
エンプロフィリンの新しいコ１１製法を提供する二ｔを
目的とする。

エンプロフィリンは意外にもウラシルから２段階の工程
で調製できることがイつかった。即ち、最初の工程は、
単一の容器中で蟻酸の謀介によりウラシルをアミドに変
換するこ七を包含し、２番目の工程はアミドを閉環反応
してエンプロフィリンを形成することである。

従って、本発明は下記工程： ａ）蟻酸中で６−アミノ−１−ｎ−プロピル−２，４−
（Ｉｌｌ、３１１）−ピリミジンジオンを亜硝酸すトリ
ウムと触媒の存在下に処理して６−アミノ−５−ホルム
アミド−１−ｎ−プロピル−２，４−（ｌ　ＩＩ　、　
３　ＩＩ　）−ピリミジンジオンを生成さＵ゛、そして ｂ）生成した６−アミノ−５−ホルムアミド−１−ｎ−
プロピル−２，４−（Ｉｌｌ、３＋１）−ピリミジンジ
オンに閉環反応を行って、３．７−ジヒドロ−３−ｎ−
プロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを生成さける ことを特徴とする　３．７−ジヒドロ−３−ｎ−プロピ
ル−１Ｈ−プリン−２，６ロージオンの製造方法を提供
するものである。

本発明の方法での蟻酸の使用は、特に重要である。蟻酸
は以下の役割を果たす。即ち；１、溶媒として作用する
。蟻酸は反応に含まれる全物質に対し良好な溶媒である
。これらの物質は他の殆どの溶媒に対して非常に溶解し
にくい。

２、Ｎ０部分の形成において、亜硝酸ナトリウムから亜
硝酸を生成するための酸として作用づ”る。

３゜触媒により、ニトロソ化合物の存在下で水素と二酸
化炭素とに分解されることにより還元剤として作用する
。水素ガスはニトロソ化合物からジアミンへの還元に使
用ずろ。

４、ジアミンからホルムアミドを形成することにより試
薬として作用する。

工程ａ）で使用される触媒は、Ｐｔ／Ｃ％ｐｔｏｔ、Ｐ
ｄ／Ｃまたはｌ？ｈ／　Ｃで、好ましくはＰｔ／Ｃであ
る。

工程ａ）での反、応は、通常３０〜１００℃、好ましく
は３０〜５０℃の穏やかな加熱で行なわれる。

工程ａ）の化合物、６−アミノ−５−ホルムアミド−１
−ｎ−プロピル−２，４−（Ｉｌｌ、３１１）−ピリミ
ジンジオンを、工程ｂ）で使用する萌に分離してもよい
が、分離セ°ずに直接使用ずろこともできる。

工程ｂ）の閉環反応はぜｉ用方法、例えば６−アミノ−
５−ホルムアミド−１−ｎ−プロピル−２，４−（Ｉｌ
ｌ、３＋１）−ピリミジンジオンに水酸化ナトリウム溶
液（４５％）を加え混合物を穏やかに加熱（８０〜１０
０℃）する方法、融点に加熱する方法、ポリホスホラス
酸またはスルフオランのような溶媒中で加熱する方法、
等により行なわれる。

生成したエンプロフィリンの析出は、塩酸を加えること
により行なわれ、さらに慣用方法で後処理される。

下記の複数の処理例により本発明を説明するが、これに
制限されるらのではない。

実施例　１ ６−アミノ−５−ホルムアミド−１−プロピル−２，４
−（Ｉｌｌ、３１１）−ピリミジンジオンの調製ａ）亜
硝酸ナトリウム（２１，０９）を水２０Ｍ（に溶解し、
蟻酸（１５（１り中の６−アミノ−１−ブロビル−２，
４−（１Ｈ、　３１１）−ピリミジンジオン（５０ｇ）
の懸濁液に加えた。Ｐｔ０ｙ（０，２ｇ）を加え、反応
混合物を８０°Ｃに加熱した。二酸化炭素の発生が観察
された。触媒を濾去した。冷却により生成物を沈澱させ
、濾取し、水とエタノールで洗浄した。収ｆｆｌ　５３
．５４／　（８５％）。

ｂ）表題の化合物の調製は、実施例１ａの記載に従って
行なったが、ト１！媒はｐｔｏ、の代イつりにＩ’ｄ／
ＣまたはＲｈ／Ｃを使用した。

Ｃ）亜硝酸ナトリウム（１２７ｋＶ　）を水２０祿に溶
解し、蟻酸（１４００＆！７）中の６−アミノ−！−プ
ロピルー２．４−　（Ｉｌｌ、　３１１）−ピリミジン
ジオン（３００＆ｇ）の懸濁液に加えた。ＰＶＣ５％を
加え、反応混合物を４０〜８０℃に加熱した。触媒を濾
去し、蟻酸を留去し、エタノールＣ８１Ｃ８１Ｏを加え
た。冷却により生成物を沈澱させ、遠心分離し、水／エ
タノールで洗浄し、直接実施例２で使用した。

実施例　２ ３．７−ジヒドロ−３−プロピル−Ｉｌｌ−プリン−２
，６−ジオン（エンプロフィリン）の製造６−アミノ−
５−ホルムアミド−！−プロピルー２．４−（ｉｌｌ、
３１１）−ピリミジンジオン（４５０ｋｇ　）に水酸化
ナトリウム液４５％（１３０ｋｇ　）と水との溶液を加
えた。混合物を加熱し、塩酸の添加により生成物を析出
させた。反応混合物を冷却し、生成物を遠心分離し、エ
タノール／水で洗浄した。これを水酸化ナトリウム液４
５％（ｌ：ｌ　Ｏ＆？　）と水に溶解した。活性炭（ｔ
ｏｋｇ）処理後、ｐＨを５〜６になるよう塩酸を添加す
ることにより、生成物を析出させ、遠心分離し、水で洗
浄し、恒■１に達するまで真空下に乾燥した。収量約２
４８　ｋｇ。得られた生成物はＮＭＲにより表題の化合
物であると同定された。

特許出願人　　アクチェボラゲット・ドラコ外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）（ａ）蟻酸中で６−アミノ−１−ｎ−プロピル−２
   ，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを亜硝酸ナト
   リウムと触媒の存在下に処理して６ −アミノ−５−ホルムアミド−１−ｎ−プ ロピル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを
   生成させ、そして （ｂ）生成した６−アミノ−５−ホルムアミド−１−ｎ
   −プロピル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオ
   ンに閉環反応を行って、３，７−ジヒドロ−３−ｎ−プ
   ロピル−１Ｈ−プリン−２，６−ジオンを生成させる ことを特徴とする３，７−ジヒドロ−３−ｎ−プロピル
   −１Ｈ−プリン−２，６−ジオンの製造方法。 ２）蟻酸により中間的に、６−アミノ−１−ｎ−プロピ
   ル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンを６−
   アミノ−５−ホルムアミド−１−ｎ−プロピル−２，４
   −（１Ｈ，３Ｈ）−ピリミジンジオンに変換することを
   特徴とする特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３）工程（ａ）で触媒としてＰｔ／Ｃ、ＰｔＯ＿２、Ｐ
   ｄ／ＣまたはＲｈ／Ｃを使用することを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ４）６−アミノ−１−ｎ−プロピル−２，４−（１Ｈ，
   ３Ｈ）−ピリミジンジオンから６−アミノ−５−ホルム
   アミド−１−ｎ−プロピル−２，４−（１Ｈ，３Ｈ）−
   ピリミジンジオンを形成する化学反応における蟻酸の使
   用。