JPS6365678B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプレグナン系ステロイド17−エステル
の製造法に関し、さらに詳しくは、副腎皮質ホル
モン剤として極めて有用な21−ヒドロキシ−20−
ケト−プレグナン系ステロイド17−エステルを容
易かつ高収率に得ることができる新規な製造法に
関するものである。

従来のプレグナン系ステロイド17−エステルの
製造法は、列挙すれば次の如くである。

１ 酸を用いてプレグナン系ステロイド17α−ヒ
ドロキシ体を直接エステル化する方法。この場
合、11位と21位にヒドロキシ基がある場合に
は、エステル化に先立つてこれらのヒドロキシ
基を保護し、17位のヒドロキシ基をエステル化
した後、11位と21位の保護基をはずさなければ
ならない。

２ プレグナン系ステロイド17α，21−ジヒドロ
キシ体を17α，21−環状オルトエステル体とな
し、これを酸加水分解により17−エステルとな
す方法がある。酸としては無機酸、または有機
酸のいずれも使用できるが、シユウ酸またはプ
ロピオン酸などの概して弱い酸が適当とされて
いる。しかし、この場合、加水分解により17−
エステルの他に21−エステルが副生し、この不
要な21−エステルを取り除く工程が必要となる
欠点があつた。

３ 前記２の欠点を解消するため、塩酸−クエン
酸ソーダなどの酸の緩衝された水−有機性媒質
を用いることにより21−エステルの生成はある
程度減少させ得るが21−エステルの副生を完全
に抑制することは困難である。

本発明者らはプレグナン系ステロイド17−エス
テルのみを極めて容易に、かつ高収率に製造でき
る方法につき種々研究した結果、本発明を完成さ
せた。すなわち、本発明は 構造式 （式中Ｒはアルキル基、アラルキル基、シクロ
アルキル基またはアリール基を示し、R′は低級
アルキル基を示す。）を有する17α，21−ジヒド
ロキシ−20−ケト−プレグナン系ステロイドの
17，21−環状オルトエステルをスルホン酸基を有
する強酸性型イオン交換樹脂で処理することを特
徴とする 構造式 （式中Ｒは前記と同意義である。）を有する21
−ヒドロキシ−20−ケト−プレグナン系ステロイ
ド17−エステルの製造法に関するものである。本
発明の式［］、式［］における置換基Ｒのう
ち、アルキル基としては例えばメチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、
ペンチル、ヘキシルなどの炭素数１〜９個の基が
あげられる。アラルキル基は例えばベンヂル、フ
エニルエチル、フエニルプロピルなどのフエニル
基によつて置換された低級アルキル基の意味であ
る。シクロアルキル基としては例えばシクロペン
チルなどの炭素数４〜６個の基があげられ、アリ
ール基としては例えばフエニルなどがあげられ
る。前記式［］の置換基R′は低級アルキル基
例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル、ペンチルなどの炭素数
１〜５個の直鎖状または分枝状の基があげられ
る。

本発明の実施にあたつては、カラム法またはバ
ツチ法のいずれの方法によつてもよく、容易に式
［］の化合物を得ることができる。カラム法に
あつては、式［］の化合物を適当な水−有機溶
媒に溶解し、この溶液をスルホン酸基を有する強
酸性型イオン交換樹脂を充填したカラム中を通す
だけで、容易に式［］の化合物を得ることがで
きる。またバツチ法にあつては、式［］の化合
物を適当な水−有機溶媒に溶解し、この溶液に上
記陽イオン交換樹脂を加え、室温にて適当に振り
混ぜるだけで、式［］の化合物が生成する。こ
の反応液は、上記陽イオン交換樹脂を濾過するこ
とにより容易にかつ高収率に目的物を得ることが
できる。反応は、カラム法またはバツチ法いずれ
の場合も、室温にて瞬時にかつ高収率に終了す
る。また使用した上記陽イオン交換樹脂は、塩酸
で活性化すれば再び使用することができる。水−
有機溶媒としては水−アルコール、水−１，４−
ジオキサン、水−アセトン、水−DMFなどがあ
げられるが、好ましくは、水：メタノール＝１：
９がよい。本発明の有用性を列挙すれば次の如く
である。

イ 触媒（陽イオン交換樹脂）の除去が容易。す
なわち、反応釜を用いるバツチ法においては、
ただ濾過するか傾斜して触媒を除けばよく、そ
の前に何等の化学的処理を必要としない。通
常、低分子の酸又は酸類似物質を触媒として用
いた場合には、比較的沸点の低い場合には減圧
下にそれを留去したり、高沸点の場合には重炭
酸ソーダ液等で中和している。これは反応液の
後処理工程に数工程を要し複雑である。本発明
においては、このような操作を省略することが
でき経済的かつ工業的にも有意義である。

ロ カラム操作により連続操作が可能。すなわ
ち、薬品製造過程においてもつとも経済的かつ
操作の簡単なカラム法による連続操作が可能で
ある。この場合、カラムに充填したイオン交換
樹脂については原理的にイオン交換は行なわれ
ずただ触媒として働くだけであるから、長期間
の使用が可能であり、反応のつどカラムの再生
の必要はない。

ハ 触媒が容易に回収され再使用にすることが可
能。すなわち、本発明においては長期間の使用
は可能であるが、多少劣化する場合がある。そ
の場合は再生すれば再度の使用が可能である。
普通、触媒はそのつど新たに用いなければなら
ないという点からして、本発明は経済的に有利
である。

ニ 副生成物が少なく、生成物の純度が優れてい
る。これは、本発明の反応系が固相と液相の不
均一系を形成することに起因するものである。
すなわち、不均一系における触媒作用はイオン
交換樹脂内の一定の空間内で働き、生成物であ
るプレグナン系ステロイド17−エステルは直ち
に拡散によつて溶液側へ移りうる。

そのため副反応は極度に抑えられ生成物の純
度は一般に高い。

事実、本発明においては目的物であるプレグ
ナン系ステロイド17−エステルの収率は定量的
収率であつて、副生成物の21−エステルの生成
量は極めて少ない。すでに、均一系において触
媒作用によりプレグナン系ステロイド17−エス
テルから21−エステルへの転位という第２次的
な反応が起ることが報告されているが（テトラ
ヘドロンレターズNo.13 448−51（1961））、イオ
ン交換樹脂を用いる不均一系の触媒作用によ
り、上記の転位反応は抑制された。

ホ 高収率である。これはイオン交換樹脂を用い
る反応に特異な選択性がみられることに起因す
る。すなわち、当該環状オルトエステルを加水
分解したとき、プレグナン系ステロイド21−エ
ステルをほとんど副生することなく目的物であ
るプレグナン系ステロイド17−エステルのみを
生成するという選択的反応性があるからであ
る。

ヘ 本発明の実施において使用する溶剤は水−有
機溶媒の混合溶剤であつて、有機溶媒としては
アルコール、アセトン、ジオキサン、DMFな
ど出発原料を溶解し水と混和するものはすべて
使用できるが、中でももつとも安価なメタノー
ルを使用する場合がもつとも収率がよい。

この点においても本発明は経済的である。

ト イオン交換樹脂は反応容器を腐食したり、工
場内の大気又は工場廃液を汚染するものでな
い。触媒として鉱酸等を用いたときは、反応容
器の腐食及び廃液の汚染といつたことは多々見
られるところであるが、イオン交換樹脂にはこ
のようなことが全くみられない点から、安全か
つ無公害である。

本発明の式［］を有する原料化合物は公知の
方法により製造することができる。また、［］
の17α，21−環状オルトエステルは、以上の記載
から容易に理解されるとおり、反応に関与しない
部分について特に限定を要するものでない。

次に実施例を挙げて本発明を説明する。

実施例 １ ヒドロコーチゾン17，21−エチルオルトプロピ
オネート［17α，21−（1′−エトキシ−1′−エチル
−メチレンジオキシ）−11β−ヒドロキシ−４−
プレグネン−３，20−ジオン］100mgをメタノー
ル９mlに溶解す。これにイオン交換水１mlを加え
たものを反応液とする。この反応液にスルホン酸
基を有する強酸性型イオン交換樹脂200mgを入れ、
室温にて適当に振り混ぜる。反応液と上記イオン
交換樹脂を濾別したのち、反応液は減圧下に溶媒
を留去し濃縮する。これに水を加えたのち、酢酸
エチルで抽出後、抽出液を無水硫酸ナトリウムで
乾燥する。この酢酸エチル溶液は減圧下に溶媒を
留去する。得る残滓をエーテル−酢酸エチル混合
溶媒で再結晶すると目的物の92.4mgが定量的に得
られる。

mp 187〜９℃ 実施例 ２ ヒドロコーチゾン17，21−エチルオルトプロピ
オネート［17α，21−（1′−エトキシ−1′−エチル
−メチレンジオキシ）−11β−ヒドロキシ−４−
プレグネン−３，20−ジオン］400mgをメタノー
ル36mlに溶解後、イオン交換水４mlを加える。こ
の溶液を、スルホン酸基を有する強酸性型イオン
交換樹脂500mgを充填したカラム中を通す。流出
液は減圧下に溶媒を留去し濃縮す。これに水を加
え、酢酸エチルで抽出し、抽出液は無水硫酸ナト
リウムで乾燥す。さらに酢酸エチル溶液は減圧下
に溶媒を留去する。得る残滓をエーテル−酢酸エ
チル混合溶媒で再結晶すると目的物の370mgが定
量的に得られる。

mp 187〜９℃ 実施例 ３ ヒドロコーチゾン17，21−エチルオルトブチレ
ート［17α，21−（1′−エトキシ−1′−プロピル−
メチレンジオキシ）−11β−ヒドロキシ−４−プ
レグネン−３，20−ジオン］100mgを用いて実施
例１と同様に処理して、93.7mgの目的物を定量的
に得る。

mp 206〜８℃ 実施例 ４ ヒドロコーチゾン17，21−エチルオルトブチレ
ート［17α，21−（1′−エトキシ−1′−プロピル−
メチレンジオキシ）−11β−ヒドロキシ−４−プ
レグネン−３，20−ジオン］400mgを用いて実施
例２と同様に処理して、375mgの目的物を定量的
に得る。

mp 206〜８℃

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 構造式 （式中Ｒはアルキル基、アラルキル基、シクロ
   アルキル基またはアリール基を示し、R′は低級
   アルキル基を示す。）を有する17α，21−ジヒド
   ロキシ−20−ケト−プレグナン系ステロイドの
   17α，21−環状オルトエステルをスルホン酸基を
   有する強酸性型イオン交換樹脂で処理することを
   特徴とする 構造式 （式中Ｒは前記と同意義である。）を有する21
   −ヒドロキシ−20−ケト−プレグナン系ステロイ
   ド17−エステルの製造法。