JPS6363660A - １，４−ジヒドロピリジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、新規な／、クージヒドロピリジンエステル類
に関する。

（従来の技術） 循環器疾患に対する治療あるいは予防のための薬剤とし
て、種々の化合物が検討されておシ・／、弘−ジヒドロ
ピリジン類についても検討がなされている（￥ｆ表昭ｂ
ｏ−ｊｏｏコｊｊ号公報参照玉（発明が解決しようとす
る問題点） 本発明者らは、循環器疾患に更に有効な／、弘−ジヒド
ロピリジン類を得るべく種々検討を行なった。

（問題点を解決するための手段） その結果、下記一般式（１） 〔上記式中で、Ｒ１’、　Ｒａ及びＲ１はアルキル基、
Ｒ４及びＲ１は水素原子又はアルキル基を表す。〕で示
される新規なジヒドロピリジン類が循環器に対しＭ要な
作用を与えることを見出し、本発明以下、本発明の詳細
な説明する。

まず、上記一般式（１）においてＲ’　−Ｒ怠’ｆＱ　
、Ｒ４及び望のアルキル基としては、炭素数ｌ〜乙の低
級アルキル基が好ましく、ニトロ基（−Ｎｏ、）の置換
位置は通常オルト位又はメタ位である。

本発明に係る／、ダージヒドロビロ＋）シフＭｄ、、例
えば下記の方法によって製造できる。

す々わち・下記式（■）のケトカルボン酸エステル ロ１ 〔式中、Ｒ８はアルキル基、Ｒ１及びＨｅは水素原子又
はアルキル基を表わす。〕をオルト又はメタニトロベン
ズアルデヒド及びβ−アミノ−β−アルキル−アクリル
酸エステルと反応させることによって製造することがで
きる。

服造条件を以下シζ示す。

反応は希釈溶媒を用いずに行な５こともできるが、希釈
溶媒を用いる場合には、そのような茫媒として、反応に
不活性な溶媒、好ましくはメタノール、エタノール、イ
ンプロパ／−＃等の低級アル；−ル類；ジアルキルエー
テル、テトラヒドロフラン等のエーテル類；ジメチルホ
ルムアミド又はジメチルスルホキシド等を使用すること
ができる。

反応温度は通常コｏ０〜／　ｊ　Ｏ’であり、特に溶媒
の沸点が好ましい。

又、反応時間は通常１時間から２蓼時間の範囲である。

反応後、適当な溶媒あるいは溶媒の混合物を用いる再結
晶等の方法により、目的化合物を分離精製することが出
来る。

本発明に係る！、弘−ジヒドロピリジン類は実施例中に
示す化合物１１０えて下記の化合物も包含する。

本発明に係る化合物は、種々の循環器疾患の治療に用い
ることが出来るが、このような疾患の例として狭心症、
高血圧症及び不整脈を挙げることができ・これらの疾患
に対し本発明の化合物は特に有効である。

本発明に係る化合物を循環器疾患の治療剤として用いる
場合、経口、非経口の適当迄投与方法によシ投与するこ
とができる。この場合、提供される形態としては経口投
与用には、たとえば散剤、顆粒、錠剤、塘衣錠、ピル、
カプセル・液剤等、非経口投与用には、たとえば座剤、
懸濁液、液剤、乳剤、アンプルおよび注射液等が挙げら
れる。もちろん、これらを組み合わせた形態でも提供し
うる。層剤化に際しては、この分野における常法による
ことができる。また、投４量は、年令、性別、体重、感
受性差、投与方法、投与の時期・間隔、病状の程度、体
調、医薬製剤の性質、調剤の種類、有効成分の１類など
を考慮して、医師によシ決定される。たとえば、経口投
与の場合、体重／　ｌｉ　／日当シ・０、／−１０１ｎ
９程度の投与量が選ばれるが、もちろんこれに制限され
ない。

（実施例） 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが
、本発明はその要旨を超えない限り、以下の実施例に限
定されない。

実施例１ シクロペンチルアセトアセテート（Ｊ、ｕＪ、ｏ、ｏコ
ｍｏｌ　）、メチル−β−アミノクロトナート（Ｊ、ｊ
ｐ、０．０Ｊｍｏｂ　）及びｏ　−二）ロペンズアルデ
ヒド（３，Ｏコル、ｏ、ｏコｍ０１）のイソプロパツー
ル（二〇ゴ）溶液をコル時間還流した。

溶媒を減圧下に除去し、残渣をメタノールから再結晶化
し３．ｘ　ｂ　Ｉ　（収率ダｌ嗟）のダー（−一ニトロ
フェニル）−ｘ、ｂ−ジメチル−Ｊ−メトキシカルボニ
ル−／、４＜−ジヒドロピリジン刀ルボン酸シクロベン
チルエステルヲ得り。

融点／Ａｔ〜７７０℃ （Ｍ−ＩＯ２） Ｃ８・艙τｐτ尤での 計算値：　Ｃ！、４２．９９％；　Ｈ，６，０μ壬；　
Ｎ、　７．００易実測値：Ｇ、Ａ、２．３７チ；凡３．
糺２　％　；　Ｎ、Ａ、？　Ａ係工Ｒ（ｃａｃ１ａ箱−
１：Ｊダ弘０．λゾロ０．　ｌ４９ｊ、　／３８゜７４
ｔざ０．　／Ｊｌ、０．　／、３０ｊ、　／２１０゜ｌ
コ／３．１２０ｊ、　／／２０．１０２０゜ざ１．Ｏ ＮＭＲ（ＣＤσＩＪｐｐｍ　”、／−２−二〇（ｆ　Ｈ
，ｍ）、　２Ｊ　（３Ｈ，ｓ　）、　Ｌ’ｌ　（ＪＨ，
ｓ）。

３ｔ　（３ａ、ｓ　）、　　ｊｏ−ｓ、弘（／Ｈ，ｂ）
、ｒ、ｖ（−二−ｂｓ）。

７ノー７、デ（”ａ＋　　ｍ） 実施例コ シクロペンチルアセトアセテ−）　ＡＪｉ、メチルβ−
アミノクロトナート＜’−ｔＦ及び０−二トロベンズア
ルデヒド＆、０ｔｔ９ｔｌｘｏｙｒｔのイソプロパツー
ルに溶解し一ダ時間還流した。溶媒を減圧留去後、残渣
をアルミナクロマトグラフィーに付しエーテルにて溶出
させ精製し、メタノールから再結晶化して／３Ｉ（収率
Ｉ／、３％）■弘−（３−ニトロフェニル）−ａ、Ａ−
ジメチル−５−メトキシカルボニル−／、４−ジヒドロ
ビリシン−３−カルボン酸シクロペンチルエステルを得
た。

融点１ｊ−％−ｇ７℃ Ｃ□Ｈｓａ　Ｎｔ　Ｏｓとしての 計算値：αＡ　、２．９９兎；ルｂ、ｏ弘憾；Ｎ、ｔ、
ｏｏ係実測値：　Ｏ，Ａ、？、、２４％；ａＡ、Ｏｊ％
；Ｎ、７．０Ｊ％工ｘ（ａｉｌｃｌ、）ｃＩＩＬ−’　
：　３４ｔ４ｔθ、２デク０．／６り３，１６−θ。

／ｊｔｌＱ、　／ダ７０．　／３！ｔ！！、　／／コｊ
。

ｌ１０ｊ、　１０２０．９７０．９１０．１３０゜１０
ｊ、　７０Ｏ ＮＭＲ（ＯＤＣＩｓ）ｐｐｍ　：　／、／　−／、９　
（ざＨ，ｍ）、ユ３Ｊ　（ＡＨ，８）、　３．４！　（
，７Ｒ８）、　！、／　（／Ｌ　Ｓ　）、　！ＪＯ−ふ
、？（／Ｈ，１））、　ｔｇｓ（／Ｈ，Ｍ）、　７！０
−ｒ、００（ＪＨ，ｍ）、　ｆｆ、／（／Ｈ，ｓ）実施
例３ トランスーコーメチルシクロペンチルアセトアセタート
／、Ｉｆ　４＜　ｌｉ　、メチルβ−７ミノクロトナー
トｉ、ｉｓｇ、ｗ、−ニトロベンズアルデヒド／、ｊ／
ｉを１Ｏｒｎｌのイソプロパツールに溶解しコダ時間還
流した。溶媒を減圧留去し残渣をｎ−ヘキサンで熱時抽
出し、抽出物についてアルミナクロマトグラフィーな行
ないベンゼン−酢酸エチル（，７：／’）にて溶出させ
１．２．ｑｔ９（収ＩＫｊｆｆ、２％）（Ｄ４’−（、
？−ニトロフニニル）−一、６−シメチルー３−メトキ
シカルボニル−／、弘−ジヒドロピリジン−Ｊ−カルボ
ン酸トランスーーーメチルシクロベンチルエステルな得
た。

融点６６〜６ｇ℃ ０＊５ＨｓＪ＊Ｏｅとしての 計算値：　ｃ、６ｓ、ｑ　ｓ％；ａ、６．３コチ；　１
１．！：、−６７チ実測値：ｃ、ｂｓ、ｂｏ％；Ｈ，Ａ
、コ３係；Ｎ、６．７ＪチェＲ（ＣＥＯｌｓ）Ｃｍ−’
　：　３　ｔＡ３０　、　コ９４’（７，コｇｊＯ，／
Ａデ０゜／１．／３．　／ＪＪＯ，／ダ７０．　／３３
０゜ノー−〇、／１００，９１０．　ｔ６０，１２０゜
ＮＭＲ（ＣＤＯｌＪ）ｐｐｒｎ：　０２４　（／Ｈ，ｑ
　、　、ｊ＝ＡＨｚ　）、　０．９４　（ＪＨ，ｄ。

７＝＋ａｚ）、　ｔ、ｐ３−λ／　Ｊ　（Ａ　＝、コ）
、二３３（ａｇ。

ｅ　）、　Ｊ、Ａ３（ｊＨ，ａ）謎ＪＯ−ｔａ、９Ｊ（
ｊＨ，ｂ）。

１０Ａ（ｊＨ，Ｓ　）、　Ａ、＜！ｊ　（ｊＨ，ｂｓ　
）、　７２４−ざｎ。

（ＪＨ，ｒｒ、）、　　ざ、／（／！（、ｓ）参考例１ く方法〉 ｉｎ　ｖｉｖの：　雑犬をベンドパルビタールで麻酔、
人工呼吸下、左総頚動脈、左右大腿動脈及び左大、穆静
脈を露出した。右大腿動脈よシ血圧を測定し、左大腿静
脈には薬物投与用のカニユーレを挿入した。左総頚動脈
及び右大腿動脈の露出部を糸で結紮し、各結紮部の心臓
側及び末梢側にゴムチューブの各端を挿入することによ
シネ外循環回路を作製した。各回路の中程に電磁血流計
の残血的プローブを設置することにより各回路中の血流
量を測定した。

被験薬は、水に不溶なので０．１ｍ９７ｍ１の濃度の！
ｔｏｎ溶液をＯ，？％生理食塩水で７０倍希釈し１０μ
Ｉ／ゴの溶液とした。

より溶解し、ｔ　ｏ　ｔｘ９７ゴの溶液を詞芙した。

被験薬あるいは対照薬溶液の３０μｌ（０，３μ９　Ｌ
ｌａ、４）　６るいはｌｏｏμｌｃ／μｇｉ、／ａノ）
を上記体外回路中に投与し、各回路中の血流摘出し、そ
れを輪切シにすることＫよシ長さ約５龍のリングを９〜
６個を得た。３７℃に保温し、？ｊ％Ｏいｊ％ＣＯ，の
混合ガスを通気したＫｒｅｂｓ　−Ｈｅｎ５ａｌｅｉｔ
液を満したＭａｇｎｕａ槽中に動脈リングを移し、内腔
に１本の金属性フックをかけて、一本はＭａｇｎｕｓ槽
底部、他の一本はＦＤピックアップにそれぞれ糸を用い
て接続した。標本には０．ｓｆｉの静止張力をかけ、発
生する張力を測定した。

標本が安定した後、Ｍａｇｎｕｓ槽にＫＯｌを加え？を
ｌＩＯｙｌＭに上昇させることによシ標本を収縮させ、
収縮が平衡状態に達したところで対照薬（Ｎｉｃａｒｄ
ｉｐｉｎｅ）　；ｊ）るいは被験系溶液を３　Ｘ　ｉｏ
−”〜１０−”Ｍになる様、水浴中に加え、弛緩の程度
を測定した。ＫＯＪ投与前のレベルまで弛緩した場合を
弛緩率１ｏｏａ）とした。

被験薬および対照薬の溶解法はｉｎ　ｖｉｖｏの場合と
同様である。

上記の方法により、実施例／、コ及び３で得られた化合
物、対照薬二カルディビン（Ｎｉｃａｒａｉ−ｐｉｎｅ
　）並びにＭ−／３０（トランス体）及びＭ−／、７／
（シス体）　（、？、　３．　！　−）ジメチルシクロ
ヘキシル−２，６−シメチルー３−メトキシカルボニル
−ｖ−（３−ニトロフェニル）−１，弘−ジヒドロピリ
ジン−３−カルボキシレート（特表昭６０−！３００２
３ｊ号公報）〕について試験を行々つ−た。その結果を
表１及び表コに示す。

表／　　ｉａ　ｖｉｖｏでの試験結果 実施例／　　　　　０．３　　　　１０．７　　　　　
３／、０／、Ｑ　　　　　　　ｊ　２．Ｉ　　　　　　
　　　Ａ　＆、３実施例＋２　　　　０．３　　　　　
９．０　　　　　３３．コ／、０　　　２↓Ｊ　　　　
　　６ダ、３実施例３　　　０．３　　　　　ダ、ｇ　
　　　　　、？、？、、７／、ＯＪ　／、ｌ　　　　　
　　７３．１Ｍ−／３ｏ　　　　　　　Ｏ，Ｊ　　　　
　　　　Ｏ。

／、０　　　　　４１．−　　　　　　　〇Ｍ−／Ｊ／
　　　　θ、Ｊ　　　　　ＯＱ／、０　　　　　　　　
２７．０　　　　　　　　　　　！、　　り、６３Ｘ１
０””　　　ｇ　／、ｊ 実施例２　　　　ｊ　Ｘ　／Ｑ−１争　　　９．／３×
１０−１　　ざ−６ｊ 実施例ｊ　　　　ＪｘＩＯ−”　　　／３ＪＪＸ１０−
”　　　ｇ　２Ｊ Ｍ−／３０　　　　　ＪｘＩＯ−”　　　　　　ＯＪＸ
／θ−・　　　　　Ｏ Ｍ−／、７／　　　ＪＸ１０″″■０ （発明の効果） 本発明罠係るｌ、弘−ジヒドロピリジン類は、循環器疾
患に対する治療又は予防薬として有用である。

出　９　人　　三菱化成工業株式会社 代　理　人　　長谷用　　　− ほか１名

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔上記式中で、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３はアルキル基
   、Ｒ＾４及びＲ＾５は水素原子又はアルキル基を表わす
   。〕で表わされる１，４−ジヒドロピリジン類。