JPS6360726B2

JPS6360726B2 -

Info

Publication number: JPS6360726B2
Application number: JP53066601A
Authority: JP
Priority date: 1977-06-02
Filing date: 1978-06-02
Publication date: 1988-11-25
Also published as: SE431214B; EP0007932B1; SE441802B; WO1978000005A1; DE2853480C2; DE2853480T1; EP0007932A1; SE7706431L; GB2035798B; JPS5417110A; GB2035798A

Description

【発明の詳細な説明】この発明は生物学的に活性な物質、特に医薬、
を担持させた磁性ポリマー粒体およびその製造方
法に関する。また、この発明は、磁性ポリマー粒
体の使用、生物学的好ましくは医療的に活性な物
質を限定された領域内に保持する方法、および磁
性ポリマー粒体を用いて患部を治療する方法に関
する。

生物学的好ましくは医療的に活性な物質の担体
としての磁性ポリマー粒体は、磁場をかけること
により集中せしめられるため、多くの技術的およ
び医療分野に有用である。

この発明は、生物学的好ましくは医療的に活性
な物質の担体としての磁性ポリマー粒子を提供す
るものであり、この粒子は、その孔隙中に磁性物
質が析出された多孔質ポリマー粒子であり、この
ポリマーには、生物学的に活性な物質が担持され
ている。

更にこの発明は、生物学的好ましくは医療的に
活性な物質の担体としての磁性ポリマー粒子の製
造方法を提供するものであり、この方法において
は、生物学的に活性な物質を担持する多孔質ポリ
マーおよび／または重合可能なモノマーの粒子が
磁性粒子および必要に応じて担持されない生物学
的に活性な物質のコロイド溶液に接触せしめら
れ、必要に応じて存在するモノマーが重合され、
必要に応じて溶媒が除去され、磁性物質および必
要に応じて存在する担持されない生物学的に活性
な物質がポリマー粒子の孔隙内に析出され、そし
て、医療的に活性な物質が末だポリマー粒子に担
持されていない場合に、得られた磁性ポリマーに
医療的に活性な物質が担持される。

この発明は、また、生物学的好ましくは医療的
に活性な物質の担体としての磁性ポリマー粒子の
使用方法を提供するものであり、前記物質は多孔
質ポリマー粒子に担持され、磁性特性は粒状また
はコロイド溶液の形の磁性物質で処理することに
より前記粒子に付与される。

更にこの発明は、生物学的好ましくは医療的に
活性な物質を限定された領域内に保持する方法を
提供するものであつて、この方法においては、前
記物質は、粒状またはコロイド溶液の形の磁性物
質で処理されることにより磁性特性が付与された
多孔質ポリマー粒子の形の担体により担持され
る。

最後に、この発明は、患部を治療する方法を提
供するものであり、この方法においては、有効量
の生物学的に活性な物質が磁性多孔質ポリマー粒
体の形の担体に結合した状態で患部に供給され、
そして磁場をかけることによつて患部に集中せし
められる。

使用されるポリマーとしては、例えば、多糖類
好ましくはアガロースまたは澱粉がある。他の適
切なポリマーはアクリルポリマーである。ポリマ
ーは生物的適合性を有すべきであろう。ポリマー
が生分解性であるならば、哺乳動物の治療に使用
されるとき、特別の利点がある。例えば澱粉は器
管内で酵素により分解される。

磁性物質は、粒状またはコロイド溶液、好まし
くはコロイド状フエライトの形で使用される。コ
ロイドフエライトは、ポリマーの薄膜（約25Å）
により囲まれた限外顕微鏡的粒径のフエライト粒
子として市販されているものを使用し得る。この
ポリマー薄膜によつて、磁場内の粒子が互いに接
着することが防止される。担体液の分子とのラン
ダムな衝突（ブラウン運動）は粒子をコロイド溶
液に保持する。

この発明によると、既に形成された、生物学的
配位子と結合した多孔質ポリマーを、磁性物質の
コロイド溶液と接触せしめることによつて、非常
に有利な状態で、コロイド磁性物質を含む磁性ポ
リマー粒子が製造される。

任意に磁性物質の溶媒を除去した後、前記磁性
物質は、恐らくポリマーの孔隙内に析出すること
によつてポリマー内に残留し、それによつて、ポ
リマーは磁性特性を得る。このようにして、前も
つて製造されたポリマー粒子は後に磁性とされ得
るのである。前もつて生物学的配位子と置換され
ているポリマーは市販されているものが用いら
れ、この事はこの発明の方法を極めて有利にして
いる。もし磁性が付与されたポリマーが末だ配位
子と結合していないならば、前記ポリマーは、後
に生物学的に活性な物質と接触せしめられ、それ
によつて、前記物質は担体としてのポリマーに担
持される。

この発明の製造方法の他の態様においては、磁
性ポリマー粒子は、磁性物質のコロイド溶液の存
在下で例えばアクリルモノマーの重合により製造
される。その場合、前記磁性物質は生成したポリ
マー格子内に残留する。他の方法は、例えばアク
リルモノマーを同時に磁性物質とアガロースのコ
ロイド溶液と接触せしめることであり、その場
合、アクリルモノマーは重合される。このように
形成された磁性ポリマー粒子に対し、例えばいわ
ゆるBrCN法によつて、生物学的配位子が結合さ
れる。

この発明の製造方法の更に他の態様において
は、架橋剤、磁性物質のコロイド溶液および医療
的に活性な物質の存在下においてモノマーの重合
を行なうことにより、ポリマー粒子が製造され
る。この方法では、磁性物質と医療的に活性な物
質との両方がポリマー格子内に閉じ込められる。
その方法に対しては、粒状磁性物質の替りに、磁
性物質のコロイド溶液を用いることが便利であ
る。この方法は、例えば、架橋剤、酵素（例えば
トリプシン）およびフエロフルイド
（Ferrofluid、フエライト粒子のコロイド溶液、
商標名）の存在下でのアクリルモノマーの重合に
より実施できる。

磁性ポリマー粒子はまた、粒状磁性物質を重合
可能なモノマーまたはアガロースや澱粉のような
多糖類の溶液と接触せしめることにより製造し得
る。その場合、磁性ポリマーはポリマーの格子と
結合するであろう。これらの磁性ポリマー粒子
は、次いで、生物学的に活性な物質と接触せしめ
られ、それによつて、前記生物学的に活性な物質
は磁性ポリマー粒子に担持されるであろう。

コロイド磁性物質を含むこの発明の磁性ポリマ
ー粒子は、例えば幾つかの異なつた酵素の混合物
から酵素を分離するためのいわゆる親和力クロマ
トグラフイに使用し得る。このためには、例え
ば、特別抑制剤または一般的抑制剤またはコフア
クターである酵素抑制剤が磁性ポリマー粒子に担
持される。特別抑制剤とは、１つの特定の酵素に
対する抑制剤を意味し、大ていの抑制剤がそうで
あり、一方、一般抑制剤は異なつた幾つかの酵素
のための抑制剤である。これらの抑制剤を有する
ポリマー粒子が幾つかの異なつた酵素の溶液に加
えられると、抑制剤は酵素と結合し、或る程度の
時間撹拌した後には、溶液内または溶液外で磁場
をかけることによつて、目的の酵素を分離するこ
とができる。磁性粒子は磁石に集まり、溶液の残
りは除去される。次いで、公知の方法により、磁
性担体に結合した抑制剤から酵素が除去され得
る。この使用例として、後に磁化されたセフアロ
ース（Sepharosc）（スエーデン、Pharmacia社
から市販）があり、これには、一般抑制剤である
アデノシン−燐酸塩が吸着されている。更に、後
に磁化された2′，5′−ADP−セフアロース（スエ
ーデン、Pharmasia社から市販）に吸着された６
燐酸ブドウ糖脱水素酵素が好適に使用されてい
る。

この発明の磁性ポリマー粒子として、更に、免
疫吸着剤として使用し得る。人間の血清アルブミ
ンに対する抗体がセフアロースと結合され、磁性
物質のコロイド溶液による処理によつて磁化され
る。磁性担体に担持された抗体の助けにより、人
間の血清アルブミンは採取され得る。

以上説明したように、磁性物質は、様々な用途
に応じて、粒状またはコロイド溶液の形で使用さ
れ得る。しかし、コロイド溶液の場合には、既に
述べたように、前もつて形成されたポリマーが後
に磁化され得るので、特に有利である。

この発明はまた、生物学的好ましくは医療的に
活性な物質を限定された領域に保持するための有
利な方法を提供する。その場合、この発明の方法
に依らずに同じ物質を用いた場合よりも極めて少
量の活性物質を用いることが必要である。

この使用例として、例えばトロンビ
（thrombi.）の治療があり、プラズミンのような
蛋白質分解酵素が、異なつた基体、それらの中で
はフイブリン（トロンビン）を溶解する能力によ
り知られている。これらの蛋白質分解酵素をこの
発明の磁性ポリマー粒子に担持せしめることによ
り、酵素は濃縮され、外部または内部の磁場によ
り生体内に保持される。このことはトロンビの治
療における活性物質の局部的濃縮をもたらし、そ
れによつて、蛋白質分解酵素の投与量が従来の方
法に比べかなり減少できる。

トロンビの治療に適用された例と類似の形にお
いて、一般的な局部治療が実施でき、その場合、
例えばサイトスタテイクム（cytostaticum）の
ような活性物質は担体に対する可逆の弱い結合に
より結合され、活性になる地点で解放されるかま
たは、担体に強固に結合され、結合状態で活性で
ある。この方法においては、活性物質が所望の地
点に濃縮されると同時に、器管の他の部分におけ
る活性物質の有害な効果が避けられる。

更に他の医療用途は、析出された活性物質のい
わゆる遅放出である。析出活性物質は磁場の適用
により器管内に保持され、ゆつくり拡散するの
で、この発明の磁性ポリマー粒子に結合した例え
ばインシユリンまたはステロイドの供給により、
極めて大きな利点が得られる。

この発明の磁性粒子が使用される更に他の分野
は、一般化学特に有機化学反応においてであり、
そこでは、反応する物質が最初にこの発明の担体
に担持され、その場合磁場の適用により物質と担
体との間で極めて緊密な接触が実現できる。この
ことは、二次反応なしに、即ち高効率での高度の
反応を生ぜしめ、低濃度での作業が可能である。
更に、２つ以上の成分間での相互作用が磁場の適
用により促進される。

この発明の極めて有望な態様においては、微生
物が、コロイドフエライト溶液とともに、多糖類
のようなポリマー物質のゲル内に焼かれた。磁性
により不動な微生物がそれによつて得られた。

赤血球をコロイドフエライト溶液で処理するこ
とにより、生物学的物質の生適合性担体が得られ
る。次いでこれらの担体に所望の物質が担持され
る。最初に腎臓形であつた血球は丸くなるであろ
う。リポソーム（Liposome）もまたコロイドフ
エライト溶液により処理され得る。この溶液はリ
ポソーム中の玉ねぎ形層の脂肪酸および水中に浸
透する。

この発明の磁性ポリマー粒子の製造法は、以下
の実施例により例示されるが、この発明はこの実
施例により何ら限定されるものではない。

実施例前もつて0.1モルの燐酸ナトリウム緩衝液（PH
7.5）で膨潤され、そして水洗された5′−AMP−
（または2′，5′−ADP）−セフアロース−4B
（Pharmacia）１ｇがコラム内に充填された。次
いで6.5mlのフエロフルイド（ベース、H₂O：磁
気飽和200G；商標A05、米国、マサチユーセツ
ツ州バーリントン、フエロフルイデイツクスコ
ーポレーシヨン製）をコラム内にポンプで送り、
50ml／hrの流量で（通常は室温）４時間循環させ
た。ガラスフイルターを用い１の水で洗浄した
後、PH7.6の0.1モルトリス−HCl緩衝液、５ミリ
モルのEDTAおよび１ミリモルの２−メルカプ
トエタノール中の100mgの牛の血清アルブミンと
ともに４℃で一晩温置した。次いで200mlの１モ
ルNaClおよび200mlの同じ緩衝液で洗浄した。そ
して、暗かつ色のゲルビーズが磁化され使用する
ため準備された。

フエライト粒子が単にゲルに吸着するかまたは
ビーズの内部に析出するかどうかの問題は残つて
いる。（なお、ポリアクリルアミドの格子内への
フエロフルイドの入り込みは容易に実現できる。）
どの場合でも、緩衝液による洗浄後にゲルの磁性
特性は不変である。例えばエタノールまたは40％
のエチレングリコールによる洗浄によつても、フ
エライト粒子は除去されなかつた。そして、磁場
内での使用が繰返された。弱い永久磁石を適用し
た時ですら、それらは急速沈殿を行なわしめるに
充分強かつた。

Claims

【特許請求の範囲】１多糖類またはアクリルポリマーからなる多孔
質ポリマーと、該多孔質ポリマーの孔隙中に分散
された粒状磁性物質と、該多孔質ポリマーに担持
された医薬とを具備してなる医薬を担持した磁性
ポリマー粒体。２多糖類またはアクリルポリマーからなる多孔
質ポリマーもしくは医薬を予め担持させた該多孔
質ポリマーに対し、磁性物質のコロイド状溶液も
しくは磁性物質と医薬とのコロイド状溶液を接触
させ、ついで溶剤を選択的に除去することを特徴
とする医薬を担持した磁性ポリマー粒体の製造方
法。