JPS6351387A - ピリジノ化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はピリジニオ化合物に関する。

〔発明の構成及び効果〕

本発明は、式■： （式中、Ｒ４はヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキシ
エチルを表わし、Ｚは次の基；以下余白 （基中、Ｒ２は所望により置換されていてもよい低級ア
ルキル、低級アルケニル、所望により置換されていても
よいフェニル、ピリジルもしくはエーテル化ヒドロキシ
を表わし、Ｒ３およびＲ４の各々は互いに独立に水素、
所望により置換されていてもよい低級アルキル、所望に
より官能的に変性されたカルボキシ、エーテル化ヒドロ
キシ、エステル化ヒドロキシ、または所望により置換さ
れていてもよいアミノを表わす）を表わし、更に、ｍは
１〜４の整数である） で表わされる化合物、および該式■の化合物の塩、該式
■の化合物の製造方法、そのような化合物を含有する医
薬製剤並びに医薬製剤の製法におけるそれらの使用又は
医薬中の有効成分としてそれらの使用に関する。

本発明の記載範囲内において、前記及び後記で用いられ
る定義は好ましくは次の意味を有する：置換基Ｒ２，Ｒ
，又はＲ４としての置換低級アルキルは、例えばヒドロ
キシ、エーテル化モしくはエステル化ヒドロキシ、カル
ボキシ、官能的に変性されたカルボキシ、アミノ、アジ
ド、所望により置換されたフェニルにより又はオキソに
より置換された低級アルキルである。

置換フェニルは、特に低級アルキル、低級アルコキシ、
ハロゲン、シアノにより及び／又はカルボキシにより置
換されたモノ置換又は任意にジ置換されたフェニルであ
る。

エーテル化ヒドロキシは、例えば低級アルコキシである
。

エステル化ヒドロキシは、例えばハロゲン、低級アルカ
ノイルオキシ又はカルバモイルオキシである。

官能的に変性されたカルボキシは、例えば、エステル化
もしくはアミノ化カルボキシ、例えば低級アルコキシカ
ルボニル、カルバモイル又はＮ−低級アルキル−もしく
はＮ、Ｎ−ジー低級アルキル−カルバモイル、又はシア
ノである。

置換アミンは、例えば低級アルキル化アミン・例えば低
級アルキルアミノもしくはジー低級アルキルアミノ、低
級アルキレンアミノもしくはアシル化アミノ、例えば低
級アルカノイルアミノである。

本発明の記載において、基又は化合物の定義に関して用
いられる語句「低級」は、特に別に定義しない限り、１
〜７個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する。

低級アルキルは、例えばｎ−プロピル、イソプロピル、
ｎ−ブチル、第ニブチル、イソブチル及び、特に、メチ
ル又はエチルである。

低級アルケニルは、２〜５個の炭素原子を有し、例えば
アリル、メタリル又はクロトニルである。

低級アルキル又はフェニル基の置換基としてのハロゲン
は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素であり、一方ピリジ
ン環置換基Ｒ３又はＲ４としてのハロゲンは、特に塩素
又は臭素である。

低級アルカノイルオキシは、例えばホルミルオキシ又は
アセトキシである。

低級アルコキシは、例えば、ｎ−プロポキシ、ｎ−ブト
キシ及び、特にメトキシ又はエトキシである。

低級アルコキシカルボニルは、例えばメトキシカルボニ
ル又はエトキシカルボニルである。

Ｎ−低級アルキルカルバモイルは、例えばＮ−メチル−
もしくはＮ−エチル−カルバモイルであり、一方Ｎ、Ｎ
−ジー低級アルキルカルバモイルは、例えばＮ、Ｎ−ジ
メチルカルバモイルである。

低級アルキルアミノは、例えば、メチルアミノ又はエチ
ルアミノであり、一方ジー低級アルキルアミノは、例え
ばジメチルアミノ又はジエチルアミノである。

低級アルキレンアミノは、特に０４〜Ｃ，アルキレンア
ミノであり、例えばピロリジノ又はピペリジノである。

低級アルカノイルアミノは、例えばホルミルアミノ、ア
セタミノ又はプロピオニルアミノである。

ピリジルは、例えば２−２３−及び特に４−ピリジルで
ある。

式Ｉの好ましい化合物において、Ｒ，は１−ヒドロキシ
エチル、特に（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、
更にｍは１又は２を表わす。

式■の化合物における好ましいピリジニオ基、ｌ？。

Ｈゴ は、１−低級アルキル−、例えば１−メチル−又は１−
エチル−、ニーカルボキシ−低級アルキル−１例えば１
−力ルボキシメチルーもしくは１−（２−カルボキシエ
チル）−１■−カルバモイル−低級アルキル−１１−Ｎ
　、　Ｎ−ジー低級アルキルカルバモイル−低級アルキ
ル−もしくは１−低級アルコキシカルボニル−低級アル
キル−１例えば１−力ルバモイルメチルー、１−Ｎ　、
　Ｎ−ジメチルカルバモイルメチル−１１−メトキシカ
ルボニルメチル−もしくは１−エトキシカルボニルメチ
ル−１１−シアノ−低級アルキル−１例えば１−シアノ
−メチル−１１−フェニル−低級アルキル−１例工ば１
−ベンジル−１１−ピリジル−１例えば１−（４−ピリ
ジル）−１１−アセトニル−１又は１−低級アルキルー
２−低級アルコキシカルボニル−、例えば１−メチル−
２−エトキシカルボニル−１１−低級アルキルー２−カ
ルボキシ−１例えば１−メチル−２−カルボキシ−１１
−低級アルキルー２−シアノ−１例えば１−メチル−２
−シアノ−１１−低級アルキルー２−カルバモイル−１
例えば１−メチル−２−カルバモイル−１１−低級アル
キルー２Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキルカルバモイル−１例
えばｌ−メチル−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイル−
１ｌ−低級アルキルー２−ヒドロキシ−低級アルキル−
１例えば１−メチル−２−ヒドロキシメチル−１１−低
級アルキルー２−アミノ−低級アルキル−１例えばｌ−
メチル−２−アミノメチル−１１−低級アルキルー２−
カルボキシー低級アルキル−１例えば１−メチル−２−
カルボキシメチル−１１−低級アルキルー２−低級アル
コキシカルボニル−低級アルキル−１例えばｌ−メチル
−２−メトキシ（又はエトキシ）カルボニルメチル−１
及び１−低級アルキルー２−シアノ−低級アルキル−５
例えば１−メチル−２−シアノメチル（又はシアンエチ
ル）−４−ピリジニオである。

式■の化合物における好ましいピリジニオ基、ｐ＋ 府 は、１−低級アルキル−、例えば１−メチル−１１−低
級アルキルー５−カルバモイル−１例えば１−メチル−
５−カルバモイル−１１−低級アルキルー５−ヒドロキ
シ−低級アルキル−１例えば１−メチル−５−ヒドロキ
シメチル−１■−低級アルキルー５−カルバモイルオキ
シ−低級アルキル−１例えばニーメチル−５−力ルバモ
イルオキシメチルー、及び１−低級アルキルー５−アミ
ノ−低級アルキル−１例えば１−メチル−５−アミノメ
チル−２−ピリジニオである。

本発明に係る化合物の塩は、特に医薬として許容され得
る、非毒性の式■の化合物の塩である。

そのような塩は、例えば式Ｉの化合物内に存する酸性基
、例えばカルボキシ基（基Ｒｚ、Ｒｉ及びＲ４の置換基
として）から形成され、更に特に金属もしくはアンモニ
ウム塩、例えばアルカリ金属及びアルカリ土類金属塩、
例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム又はカルシ
ウム塩であり、更に又アンモニアを用いたアンモニウム
塩又は適当な有機アミン、例えば低級アルキルアミン、
例えばトリエチルアミン、ヒドロキシ−低級アルキルア
ミン、例えば２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２
−ヒドロキシエチル）−アミン、トリス−（２−ヒドロ
キシエチル）−アミン又は２−アミノ−１，３−ジヒド
ロキシ−２−ヒドロキシ−メチルプロパン（「トリス」
）、カルボン酸の塩基性脂肪族エステル、例えば４−ア
ミノ安息香酸２−ジエチルアミノエチルエステル、低級
アルキルアミン、例えばｌ−エチルピペリジン、シクロ
アルキルアミン、例えばジシクロヘキシルアミン、又は
ベンジルアミン、例えばＮ、Ｎ’−ジベンジルエチレン
ジアミン、ジベンジルアミン又はＮ−ベンジル−β−フ
ェネチルアミンである。塩基性基、例えばアミン基（基
Ｒ３又はＲ４の置換基として）を有する式■の化合物は
、酸性付加塩、例えば無機酸、例えば塩酸、硫酸又は燐
酸と共に、あるいは又適当な有機カルボン酸又は脂肪酸
、例えば酢酸、コハク酸、フマール酸、マレイン酸、酒
石酸、シュウ酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、リ
ンゴ酸、アスコルビン酸、メタンスルホン酸又は４−ト
ルエンスルホン酸を用いて形成できる。

単離又は精製に対しても、医薬として適当でない塩を用
いることも可能である。但し医薬として許容され得る、
非毒性の塩が治療的に用いられ、従ってこれ等が好まし
い。

本発明は特に以下の基を有する式Ｉの化合物およびその
化合物の塩に関する。すなわち、式【中、ＲＩがヒドロ
キシメチル又は（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり
、Ｚが次式： （基中、Ｒ２は低級アルキル、もしくはヒドロキシ、ハ
ロゲン、低級アルカノイルオキシ、カルバモイルオキシ
、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−もしくはＮ、
Ｎ−ジー低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ
、アジド、フェニル、低級アルキル−１低級アルコキシ
ー、ハロー、シアノ−および／又はカルボキシ−１７０
フエニルにより又はオキソによって置換された低級アル
キル；低級アルケニル、フェニル、低級アルキル、低級
アルコキシ、ハロゲン、シアノによりおよび／又はカル
ボキシにより置換されたフェニル、又はピリジルまたは
低級アルコキシを表わし・Ｒ３およびＲ４の各々は互い
に独立に水素、低級アルキル、もしくはヒドロキシ、ハ
ロゲン、低級アルカノイルオキシ、カルボモイルオキシ
、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ
ニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルもしくはＮ、Ｎ
−ジー低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ、
アジド、フェニル、低級アルキル−１低級アルコキシー
、ハロー、シアノ−および／又はカルボキシ−置換フェ
ニルにより、又はオキソにより置換された低級アルキル
；カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイ
ル、Ｎ−低級アルキル−もしくはＮ、Ｎ−ジー低級アル
キル−カルバモイル、シアノ、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、低級アルカノイルオキシ、カルバモイルオキシ、ア
ミン、低級アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、
低級アルキレンアミノ又は低級アルカノイルアミノを表
わす）で表わされる基であり、 ｍは１〜４の整数である。

本発明は、更に特に以下の基を有する弐Ｉの化合物およ
び該化合物の塩に関する。すなわち、式■中、Ｒ１は（
１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｚは次式： （式中、Ｒ２は低級アルキル、アセトニル、又はカルボ
キシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ、
Ｎ−ジー低級アルキルカルバモイルによりもしくはフェ
ニルにより置換された低級アルキルを表わし、Ｒ３は水
素を表わし、Ｒ４はハロゲン、又はハロゲン、カルボキ
シ、シアノによりもしくはアミノにより置換された低級
アルキル：カルボキシ、カルバモイルもしくはシアンを
表わす） で表わされる基であり、さらにｍは１又は２である。

本発明は更に特に以下の基を有する弐Ｉの化合物および
その塩に関する。すなわち、Ｒ４が（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチルであり、Ｚが次式：（式中、Ｒ２は低級ア
ルキル又はカルバモイル−置換低級アルキルであり、Ｒ
１は水素であり、さらにＲ４は水素又はヒドロキシ−置
換低級アルキルを表わす） で表わされる基であり、さらにｍは１である。

本発明はとりわけ実施例で説明する式Ｉの化合物に関す
る。

本発明の化合物は、自体公知の方法に従って製造できる
。

新規化合物は、例えば次のように製造される二次式■： （式中、Ｒ，およびｍは式Ｉで定められた意味を有する
）で表わされるペネム化合物を、次式■：（式中、Ｒ２
、Ｒ，およびＲ４は弐Ｉで与えられた意味を有し、これ
らの基の官能基は所望により保護されており、Ｘは脱離
基であり、さらにＹｅはアニオンを表わす）で表わされ
るピリジニウム化合物と反応させ、次いで所望により５
Ｒ２、Ｒ３および／又はＲ１中の保護された基を遊離の
官能基に変換し、更に所望により、式Ｉの生成遊離化合
物を塩に変換する。

脱離基Ｘは特にアミノにより置換され得るような容易に
除去可能な脱離基であり、例えば小さな原子構造を有す
るハロゲン、例えばフッ素又は塩素、スルホニルオキシ
、例えば、特に所望によりハロゲン置換した低級アルカ
ンスルホニルオキシ、例えばメタン−もしくはトリフル
オロメタン−スルホニルオキシ、又は所望によりハロー
もしくは低級アルキル置換したベンゼンスルホニルオキ
シ、例えばベンゼンスルホニルオキシもしくは４−ブロ
モベンゼンスルホニルオキシ、又は低級アルコキシスル
ホニルオキシ、例えばメトキシスルホニルオキシである
。好ましい脱離基Ｘはフッ素又は塩素である。

アニオンｙｅは、特に反応媒質中成■又はｍａの化合物
の良好な溶解性を促進するようなアニオンである。この
ようなアニオンは、例えばハロゲンアニオン、例えばク
ロリド、プロミド及びアイオダイド、更に又硫酸水素塩
又は低級アルキルスルフェート、例えばメチルスルフェ
ートである。

弐■又はｎｌａの化合物における保護基は、特に温和な
条件のもと、還元すれば好ましくない第二の反応が起こ
ることなく、例えば穏やかな還元又は加溶媒分解により
、除去され得るような基である。

基Ｒ，，Ｒ，及び／又はＲ４中のカルボキシ基に対する
好ましい保護基は、例えば低級アルキル、低級アルキル
、ハロゲン又はニトロにより所望により置換されたベン
ジル、例えば４−メトキシ−もしくは４−ニトロ−ベン
ジル、更にまた低級アルケニル、例えばアリールである
。

基Ｒ１及び／又はＲ４中のアミノ基に対する好ましい保
護基は、例えば低級アルコキシにより又ニトロにより所
望により置換されたベンジルオキシカルボニル、例えば
４−ニトロベンジルオキシカルボニル、あるいは低級ア
ルケニルオキシカルボニル、例えばアリルオキシカルボ
ニル、及びアジドである。

式■のペネム化合物と式■又はｍａのピリジニウム化合
物との反応は、室温で又は僅かに低い温度で、例えば−
１０℃〜＋３０℃、好ましくは約Ｏ℃〜２０℃である不
活性溶剤中、例えば水、環状エーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジメチルホルムアミド又はそれ等の混合物
中、はり化学量論的量で又は僅かに過剰の有機もしくは
無機塩基、例えば第三アミン、例えばピリジン又はトリ
低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンもしくは
エチルジイソプロピルアミン、アルキル金属水酸化物、
例えば水酸化ナトリウム、又はアルカリ金属炭酸塩、例
えば炭酸ナトリウムの存在中で行われる。反応混合物の
ｐＨは、好ましくは反応中遊離になった酸Ｈ−Ｘを、上
記溶剤の一種又は混合溶剤中塩基の溶液を連続的に添加
して中和することにより約７〜９の一定状態に保つのが
好ましい。

反応は一般に、化学量論的量で又は過剰（必要な理論量
の１５０％まで）の弐■又はｍａのピリジニウム化合物
を用いて行われる。

該プロセスに従って得ることのできるペネム化合物にお
ける保護された官能基は、自体公知の方法により遊離の
官能基に変換される。基Ｒｚ、Ｒ＊及び／又はＲ４中の
アリル−保護カルボキシ基及び／又はアリルオキシカル
ボニル−保護アミノ基は、例えばテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウムの存在下、アリル基受容体を用
いてｍｌのカルボキシ及び／又はアミノ基に変換される
。

低級アルケニル基、例えば特にアリル基に対する適当な
受容体は、例えばアミン、例えば特に立体的に妨害され
たアミン、例えば第三ブチルアミン、モルホリン又はチ
オモルホリン、脂肪族もしくは脂環式β−ジカルボニル
化合物、例えばアセチルアセトン、アセト酢酸エチル又
はジメドン、０２〜Ｃ５−低級アルカンカルボン酸、例
えば酢酸、プロピオン酸又はヘキサン酸、あるいはそれ
等の塩、例えばヘキサン酸ナトリウム、及びトリー低級
アルキル−１例えばトリーｎ−ブチル−１水素化錫であ
る。好ましい受容体は、ジメドン及び水素化トリーｎ−
ブチル錫である。

所望により置換されたペンジルオキシ力ルポニル又はベ
ンジルオキシカルボニルアミノ及びアジドは、金属水素
化触媒、例えばパラジウム触媒の存在下水添分解により
分解できる。全ての除去反応は、好ましくは中性媒体中
、即ちｐＨ約７で好ましく行われる。

塩形成基を有する式ｌの化合物の塩は、自体公知の方法
により調製できる。例えば基Ｒｔ、Ｒ３及び／又はＲ４
中の遊離カルボキシ基を有する弐■の化合物の塩は、例
えば金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカ
リ金属塩を用い、あるいは又無機アルカリ金属もしくは
アルカリ土類金属塩、例えば炭酸水素ナトリウムを用い
、あるいは又アンモニウムを用いあるいは適当な有機ア
ミンを用いて、好ましくは化学量論的量又は僅かに過剰
の塩形成剤を用いて処理することにより形成できる。基
Ｒ１及び／又はＲ４中の遊離アミン、低級アルキルアミ
ノ、ジー低級アルキルアミノもしくは低級アルキルアミ
ノ基を有する式■の化合物の酸付加塩は、常法により、
例えば適当な酸もしくは適当なアニオン交換試剤を用い
て処理することにより得られる。

式Ｉの生成化合物の全てのその後の変換において、好ま
しい反応は、穏やかなアルカリ又は特に中性条件下で生
起するような反応である。

式■の出発化合物は、例えばドイツ公開公報３４３１９
８０　、日本特許出願５６１’６６１９４　（ケミカル
アブストラクト匹、　１４２５６５μ（１９８２））　
、ヨーロッパ特許３９６０及びヨーロッパ特許出＠８２
１１３から公知である。

弐■及びｍａのピリジニウム化合物は又、例えばＡｄｖ
、Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅ、Ｃｈｅｎ＋、　３　、１　
（１９６４）及び競。

７１　（１９７８）及びＪ、Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈ
ｅｍ、２５　、４５７（１９８２）から公知であるか、
又はこれ等の文献に記載された方法と同様にして製造で
きる。

式■の化合物は、価値ある薬学的特性を有する。

それ等は、特に抗菌作用を有する。例えば、メチシリン
抵抗球菌を含むダラム陽性及びダラム陰性球菌、例えば
スタフィロコッカスアウレウス、スタフィロコッカスエ
ビデルミゾイス、ストレプトコッカスピオゲネス、ヌス
レブトコソ力スニューモニエ及ヒストレプトコ７カスフ
ヱカリス、リステリアＳＰ、及びナイセリアＳＰ、に対
し、０．０１未満から約１６ｎ／１Ｒ１の最小濃度で試
験管内で有効であり、ダラム陰性桿状細菌、例えばエン
テロバクチリアーゼ、ヘモフィルスインフルエンザ及び
シュードモナスアエルギノーザに対し、約０．０１〜約
６４パ／−の最小濃度で試験管内で有効であり更に嫌気
性菌、例えばバクテロイデスフラギリス又はクロストリ
ジウムＳＰ、に対し、約０．０１〜約２μｇ／−の最小
濃度で試験管内で有効である。

新規化合物は経口又は特に、非経口的に投与可能な広い
スペクトル範囲の抗菌性抗生物質の形態で、例えば相当
する医薬製剤の形態で、感染治療に対し用いることがで
きる。

本発明の医薬として許容され得る化合物は、例えば医薬
製剤の製造において使用でき、この製剤は治療的に有効
量の有効成分と共に又は無機もしくは有機の、固体もし
くは液体の医薬として許容され得る担体と共に混合して
含有でき、この担体は、経口もしくは非経口的に適して
おり、即ち例えば筋肉内、皮下内又は腹腔的投与に適し
て゛いる。

経口投与に対し、錠剤又はゼラチンカプセル剤が用いら
れ、これ等は希釈剤、例えばラクトース、デキシトロー
ス、シュクロース、マニトール、ソルビトール、セルロ
ース及び／又はグリセリン、及び潤滑剤、例えばシリカ
、タルク、ステアリン酸又はその塩、例えばマグネシウ
ムもしくはカルシウムステアレート、及び／又はポリエ
チレングリコールと共に有効成分を含有する。錠剤は又
結合剤、例えば珪酸アルミニウムマグネシウム、澱粉、
例えばとうもろこし、小麦、米又は葛うこん澱粉、ゼラ
チン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカ
ルボキシメチルセルロース及び／又はポリビニルピロリ
ドン、及び、所望により崩壊剤、例えば澱粉、寒天、ア
ルギン酸又はその塩例えばアルギン酸ナトリウム、及び
／又は起泡剤混合物又は吸着剤、着色剤、矯味剤又は甘
味剤を含有する。

非経口投与に対しては、特に浸液剤、好ましくは等張性
溶液又は懸濁液が適当であり、これは使用前にこれ等を
調製することが可能であり、例えばそれ自身又は担体、
例えばマニトールと共に有効成分を含有する凍結した製
剤から調製できる。

このような製剤は、滅菌することができ更に／又は補助
剤、例えば保存剤、安定剤、湿潤剤及び／又は乳化剤、
溶解剤、浸透圧調製用の塩及び／又は緩衝剤を含有でき
る。

本発明の医薬製剤は、所望により他の医薬的に価値ある
物質を含有でき、それ自身公知の方法により、例えば通
常の混合、溶解又は凍結乾燥プロセスにより製造でき、
更に約０．１％〜１００％、特に約１％〜約５０％の有
効成分を、あるいは凍結乾燥の場合には１００％までの
有効成分を含有する。

感染のタイプ及び感染した器官の状態に応じて、約２０
０■〜約５ｇの日用ｉｌ（経口又は非経口）を、体重約
７０ｋｇの溢血動物（ヒト及び動物）の治療に用いる。

次の実施例は本発明を説明する為のものである。

温度は摂氏度で示される。

〔実施例〕

実験部分 出発化合物の製造 Ａ、４−クロロ−２−ヒドロキシメチルピリジン１０　
ｇ　（０，２６モル）の水素化アルミニウムリチウムを
、７２　ｇ　（０，４２モル５の４−クロロピコリン酸
メチルエステルのテトラヒドロフラン溶液ｌｌに、Ｏ℃
〜５℃で少しずつ加え、次いで全体を０℃〜５℃で１．
５時間攪拌する。反応混合物を、ａ）５０−のテトラヒ
ドロフランに溶解した１〇−の水、ｂ）２Ｎ水酸化ナト
リウム溶液１〇−及びＣ）５０−のテトラヒドロフラン
及び１００ｇの硫酸ナトリウムに溶解した水１０−を添
加して処理する。懸濁液を濾過し次いで濾液を濃縮する
。

残留物をシリカゲルによるクロマトグラフィーにより精
製する。

ＴＬＣ（シリカゲルトルエン／酢酸エチル１：１）Ｒ，
・０．３６；ＴＲ（ＣＨｚＣｌｚ）　：３６００．１５
８０．１５５０．１３７５ｃｍ−’。

１％１τΔ＾ Ｂ、ヨウ化４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−１−メ
チルピリジニウム １．２９ｇ　（８，９ミリモル）の４−クロロ−２−ヒ
ドロキシメチルピリジンを、５ｄのアセトニトリルに溶
解し、次いで１０−のヨウ化メチルを添加し次いで全体
を室温で６０時間放置する。得られた結晶を′濾別し、
次いで少量のアセトニトリル及びエーテルで洗浄する。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＬＩＰＣ＋ｚ水／アセトニトリル４
：１）Ｒｒ・０．３８；１Ｒ（ＫＢｒ）　：１６３２．
１５７０　、１４９６．１４３０．１４００（Ｊ　−’
。

Ｃ，４−クロロ−２−Ｎ、Ｎ−ジメチルカルバモイルピ
リジン 過剰のジメチルアミンを、３５ｇ（０，２モル）の４−
クロロピコリン酸クロリドのトルエン溶液３００−に、
約１０℃で添加する。ペースト状の混合物を、蒸発乾固
し次いで酢酸エチル及び炭酸水素ナトリウム溶液に分配
する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し次いで溶剤を真
空下で蒸発させる。

残留物を、溶離剤としてトルエンを用いシリカゲルでク
ロマトグラフィーにより精製する。

ＴＬＣ（シリカゲルトルエン／酢酸エチル１：１）Ｒｒ
・０．１７；１Ｒ（ＣＩＩｚＣｈ）　：１６４０．１５
７５．１５５０．１４１０ＣＩＩ＋−’。

Ｄ、ヨウ化クロロ−１−メチル−２−Ｎ、Ｎ−ジメチル
カルバモイルピリジニウム ９、５　ｄ　（０，１４６モル）のヨウ化メチルに溶解
した１、４ｇ（７，５ミリモル）の４−クロロ−２−Ｎ
。

Ｎ−ジメチルカルバモイルピリジン ５０℃で２４時間撹拌する。得られた結晶生成物を濾過
して単離する。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ＋を水／アセトニトリル１：
１）Ｒｒ＝０．３６；１Ｒ（にＢｒ）　：１６５５，　
１６００．　１４１０ｃｍ　−　’。

Ｅ．塩化４−クロロ−２−クロロメチルピリジニウム ２４、６ｄ（３３８モル）の塩化チオニルを、２５．１
ｇ（１７４ミリモル）の４−クロロ−２−ヒドロキシメ
チルピリジンのクロロホルム３００−の溶液に約２０℃
で添加する。最初に懸濁が生じ次いで僅かに加熱した後
、二酸化イオウが揮散し次いで透明な溶液を得られる。

反応混合物を４５分間加熱還流する。次いで室温に冷却
し、２５０−のトルエンで希釈する。得られた結晶を濾
別し次いで乾燥する。

Ｆ、２−アミノメチル−４−クロロピリジン、二塩酸塩 ２５％のアンモニア水溶液２５０ｍ１及び３０−のメタ
ノールに溶解した９ｇ（４５ミリモル）の塩化４−クロ
ロ−２−クロロメチルピリジニウムの溶液を、１．５時
間加熱還流する。次いでメタノールを真空下で蒸発させ
、生成物を酢酸エチルで抽出する。メタノールに溶解し
た過剰の１Ｍ塩化水素の溶液に添加すると、二塩酸塩が
晶出する。

ＴＬＣ（シリカゲル塩化メチレン／メタノール９：１）
Ｒｆ＝０．２５゜ ０．２−アリルオキシカルボニルアミノメチル−４−ク
ロロピリジン ６．８ｇ（３８ミリモル）の２−アミノメチル−４−ク
ロロピリジンニ塩酸塩を、７０−の水に溶解し、次いで
溶液のｐＨを、Ｉ　Ｎ　ＮＡＯ）Ｉを用いて９．５に言
周節する。６．７ｄ（６３ミリモル）のクロルギ酸アリ
ルエステルを、滴下し次いで全体を室温で１．５時間攪
拌する。溶液を酢酸エチルで抽出し次いで有機相を硫酸
ナトリウムで乾燥し次いで濃縮する。残留物を、トルエ
ン／酢酸エチル４：１を用いてシリカゲルでクロマトグ
ラフィー処理して精製する。

ＴＬＣ（シリカゲルトルエン／酢酸エチル１：１）Ｒｒ
＝０．６６；１Ｒ（Ｃ８□Ｃ１□）：３４４０，１７２
０．１５８０．１５１０ｃｍ−’。

Ｈ，ヨウ化２−アリルオキシカルボニルアミノメチル−
４−クロロ−１−メチル−ピリジニウム ４１１Ｒ１のヨウ化メチルに溶解した４、５　ｇ　（１
９，８ミリモル）の２−アリルオキシカルボニルアミノ
メチル−４−クロロピリジンの溶液を、室温で３日間放
置する。反応混合物を濃縮し、残留物をメタノールに吸
収させ、酢酸エチル及びヘキサンを添加して結晶化せし
める。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ＋ｚ水／アセトニトリルｌ：
ｌ）Ｒ，＝０．３゜１．２−クロロ−５−ヒドロキシメ
チルピリジン１、ｔｓｇ　（３０，２ミリモル）の水素
化アルミニウムリチウムを、１００−のテトラヒドロフ
ランに溶解した８ｇ（４６ミリモル）の６−クロロニコ
チン酸メチルエステルの溶液に約５℃で少しずつ添加し
、次いで全体を１０℃で３．５時間攪拌する。反応混合
物を、ａ）　　１．１５ｄの水、ｂ）　１．１５−の２
Ｎ水酸化ナトリウム溶液及びｃ）　　１．１５−の水及
び１０ｇの硫酸ナトリウムを添加することにより処理す
る。懸ＦＡ液を濾過し次いで濾液を濃縮する。

残留物を、シリカゲルによるクロマトグラフィー処理に
より精製する。

ＴＬＣ（シリカゲルトルエン／酢酸エチル１：１）Ｒｆ
・０．２゜Ｊ、ヨウ化２−クロロ−５−ヒドロキシメチ
ル−１−メチルピリジニウム ４　ｇ　（２７，８ミリモル）の２−クロロ−５−ヒド
ロキシメチル−ピリジンを、２０Ｗ！のアセトニトリル
に溶解し、次いで３７艷のヨウ化メチルを添・加し次い
で全体を室温で９５時間攪拌する。懸濁液を酢酸エチル
と共に攪拌し、次いで生成物を濾別し乾燥する。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ＋□水／アセトニトリル７：
３）Ｒｒ＝０．７１；１Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：１６２
２．１５０９．１４３４ｃｍ　−’。

Ｋ、６−クロロニコチン酸アミド 、０．５ｇの塩化アンモニウムを添加しながら、アンモ
ニアガスを、４５０−のエチレングリコールに溶解した
２　５　ｇ　（０，１４５モル）の６−クロロニコチン
酸メチルエステルの溶液に２０℃〜４０℃で導入する。

約１．５時間後、結晶を濾別し、エタノールで洗浄する
。　　。

ＴＬＣ（シリカゲル、酢酸エチル）Ｒｆ・０．３７；１
Ｒ（ＫＢｒ）　：１６５５．１５８１　、１４０７ｃｍ
　−’。

Ｌ、ヨウ化５−カルバモイル−２−クロロ−１−メチル
ピリジニウム １ｇ（６，４ミリモル）の６−クロロニコチン酸アミド
を、６Ｍ１のアセトニトリル及び６−のヨウ化メチル混
合物に溶解し、次いで全体を鉛容器のチューブ内で８０
℃で４８時間加熱する。反応混合物を室温に冷却し次い
で酢酸エチルを添加する。

結晶生成物を濾別し次いで酢酸エチルで洗浄する。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ＋□水／アセトニトリル７：
３）Ｒｒ・０．５；１Ｒ（ＫＢｒ）：１６８４，１６２
８，１５５８，１４９７　ｃｎ−’。

以下余白 Ｍ、２−クロロ−５−トリクロロアセチルカルバモイル
オキシメチルピリジン ３、７　ｇ　（２５，７ミリモル）の２−クロロ−５−
ヒドロキシメチルピリジンを、１５０−の塩化メチレン
に溶解し、次いで窒素下でかつ室温で３．１　ｍｌ（２
５，７ミリモル）のトリクロロアセチルイソシアナート
を添加する。白色懸濁液を室温で１．５時間攪拌し生成
物を濾別する。

ＴＬＣ（シリカゲルトルエン／酢酸エチル１：１）Ｒｒ
＝０．５６；１Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：１７２８．１
５８９，１５６９．１４６１　Ｃ１ｌ　−’。

Ｎ、５−カルバモイルオキシメチル−２−クロロピリジ
ン ９、１　ｇ　（２７，４ミリモル）の２−クロロ−５−
Ｎ−トリクロロアセチルカルバモイルオキシメチルピリ
ジンを、１１のメタノールに溶解し次いで６０ｇのシリ
カゲルと共に室温で２４時間攪拌する。シリカゲルを濾
別し、濾液を濃縮し次いで残留物をヘキサンと共に攪拌
する・ ＴＬＣ（シリカゲルトルエン／酢酸エチル１：１）Ｒｒ
・０．２４；ＩＩ？　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：１７２Ｂ
、　１５８９．１５６９．１４６１印−１゜Ｏ，ヨウ化
５−カルバモイルオキシメチル−２＝クロロ−１−メチ
ルピリジニウム ２０−のアセトニトリル及び１０ｍ１のヨウ化メチルに
溶解した１、６５　ｇ　（８，８４ミリモル）の５−カ
ルバモイルオキシメチル−２−クロロピリジンを、６０
℃で２２時間加熱する。反応混合物を酢酸エチルで希釈
し、生成物を濾別する。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣＩ２水／アセトニトリル９：
１）Ｒｒ＝０．３８；１Ｒ（ＫＢｒ）：１７１８．１７
００，１５９１．１５００　ｃｍ−’０Ｐ、２−クロロ
ー５−クロロメチルピリジン表題化合物は、Ｅで記載し
たと同様の方法で製造する。

ＴＬＣ（シリカゲルトルエン／酢酸エチル１：１）Ｒｆ
・０．７５；１Ｒ（ＣＤＣＩ　、、）　：１５８８．１
５６５．１４６２ＣＪｌｌ　−’。

Ｑ、　　５〜アジドメチル−２−クロロピリジン５　ｇ
　（３０，８ミリモル）の２−クロロ−５−クロロメチ
ルピリジンを、１５−のジメチルホルムアミドに溶解し
次いで２．２　ｇ　（３３，８ミリモル）のアジ化ナト
リウムと共に室温で１時間攪拌する。反応溶液を水及び
酢酸エチルに分配し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶剤を蒸発させる。このようにして、生成物が晶出す
る。

ＴＬＣ（シリカゲルトルエン／酢酸エチル４：１）Ｒｒ
＝０．６８；１Ｒ（ＣＤＣＩり　：２１０４．１５８９
．１５６８．１４６３０−霊。

Ｒ，ヨウ化５−アジドメチル−２−クロロ−１−メチル
ピリジニウム ４　ｇ　（２３，７ミリモル）の５−アジドメチル−２
−クロロビリジンを、２５−のヨウ化メチル中６０℃で
１６時間攪拌する。結晶生成物を濾別し次いで酢酸エチ
ルで洗浄する。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ＋□水／アセトニトリル＞ｐ
ｔ・０．２８；１Ｒ（ＫＢｒ）　：２１０２．１６２２
．１５６９．１４９５　ｃｍ−’。

６００■（２，４５ミリモル）の＜５Ｒ，６Ｓ＞−２−
アミノメチル−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
〕−２−ペネム−３−カルボン酸を、１３．５ｍｌの水
に熔解し、次いで溶液のｐＨをＩＮ水酸化ナトリウム溶
液で０℃で８．５に調節する。７５９■（２，９７ミリ
モル）のヨウ化４−クロロ−１−メチルピリジニウムを
添加した後、反応溶液を、室温で４．７５時間攪拌し、
この間ｐＨを８．５に保持する。

次いで溶液を酢酸エチルで抽出し、水相を凍結乾燥する
。残留物を７０ｇの０ｐｔｉ　ＵＰＣ＋ｚ　（？容離液
水）でクロマトグラフィー処理により精製する。表題化
合物を凍結乾燥法により得る。

ＴＬＣ（Ｏｆ）ｔｉ　ＬＩＰＣ，□水／アセトニトリル
８０：２０）Ｒｒ＝０．４５；ＵＶ　（水）λ、、、＝
２８２ｎｍＨ １Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　：１７７０．１６５０，１６
２５，１５４０　ｃＩｌｌ−’。

８．２−の水に溶解した２６３ｍｇ（１，０８ミリモル
）の（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６−（（１Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ベネム−３−カルボ
ン酸の溶液を、１−のＩＮ水酸化ナトリウムン容？夜を
用いてｐＨ８，５に調節する。５００■＜ｈｌ、２ミリ
モル）のヨウ化１−ベンジル−４−フルオロピリジニウ
ム（１，６ＩｒＩｌの水に溶解）を、この溶液に室温で
滴下する。ＩＮ水酸化ナトリウム溶液を滴下することに
より、溶液のｐＨを８．５の一定に保つ。７５分間攪拌
後、溶液のρＩＩを７に調節する。２．５時間後、反応
混合物を回転蒸発器で濃縮し、残留物を、溶離剤系水／
アセトニトリル８０　：　２０を用い３０ｇの０ｐｔｉ
　ＵＰＣ＋□シリカゲルによるクロマトグラフィーによ
り精製する。水相を濃縮して無定形生成物を得る。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ＋ｚ水／アセトニトリル７０
：３０）Ｒｒ＝０．３；ＵＶ　（水）λ−、−＝２８３
ｎｍＨ １Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　：１７７０　、１６５０　
、１６２０　、１５５０個−１゜３、６　ｇ　（１４，
７ミリモル）の（５Ｒ，６Ｓ）−２−アミノメチル−６
−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−
３−カルボン酸ヲ、１００−の水に溶解し次いで溶液の
ｐＨ４１Ｎ水酸化ナトリウム溶液を用いて０℃で７．７
・に調節する。５．０５ｇ　（１７，７ミリモル）のヨ
ウ化４−クロロ−２−ヒドロキシメチル−１−メチルピ
リジニウムを添加後、反応溶液を室温で５時間攪拌し、
この間ｐ＋＋を７．５〜７．９に保持する。反応溶液を
凍結乾燥し、残留物を２００　ｇの０ｐｔｉ　ＵＰＣ＋
ｚ　（溶離剤水）でクロマトグラフィー処理により精製
する。凍結乾燥により表題化合物を得る。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ，□水／アセトニトリル９：
１）Ｒず・０．４２；１１Ｖ　（水）λ、−，＝２８０
ｎｍＨ１Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）：１７？３，１６４９，
１６１８，１３５０　Ｃｆ１ｌ−’０８００■（３，２
８ミリモル）の（５Ｒ，６３）−２−アミノメチル−６
−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−
３−カルボン酸を、１５−の水に溶解し、次いで溶液の
ｐＨを、ＩＮ水酸化ナトリウム溶液で０℃で８．０に調
節する。

１．０２ｇ　（４，０ミリモル）のヨウ化２−クロロ−
１−メチルピリジニウムを添加後、反応溶液を室温で３
時間攪拌し、この間ｐＨを８．５に保つ。次いで水相を
凍結乾燥する。７０ｇの０ρｔｉ　ＵＰＣ＋ｚ　（溶離
剤水）でクロマトグラフィー処理し精製する。表題物質
を凍結乾燥して得る。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ＋□水／アセトニトリル９：
１）Ｒｒ＝０．３８；ＵＶ　（水）λ−，＝３１２ｎｍ
Ｈ １Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　：１７７３．１６４８．１
６２０．１５９０．１５４２Ｃｆｆｉ−’。

３００ｎｖ　（１，１６ミリモル）の（５Ｒ，６Ｓ）−
２−（２−アミノエチル）−６−［（１Ｒ）−１−ヒド
ロキシエチルクー２−ペネム−３−カルボン酸を、２０
Ｊｎｌの水に溶解し、溶液のｐｌ＋を、０．ＩＮ水酸化
ナトリウム溶液で０℃で８．０に調節する。

５３４■（２，１ミリモル）のヨウ化２−クロロ−１−
メチルピリジニウムを添加した後、反応溶液を室温で２
３時間撹拌し、この間ｐＨを８．５〜９．０に保つ。水
相を凍結乾燥する。残留物を７０ｇの０ｐｔｉ　ＵＰＣ
＋□（溶離剤水）でクロマトグラフィー処理して精製す
る。凍結乾燥により表題化合物を得る。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　［ＩＰＣ＋□水／アセトニトリル９
：１）Ｒｒ＝０．２２；ＵＶ　（水）λｍｍｘ＝３０１
ｎｒａ：１Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：１７？２．１６５０
．１６２５，１５８１．１５４３ｃｍ−’　。

１、５　ｇ　（６，１４ミリモル）の（５Ｒ，６Ｓ）−
２−アミノメチル−６−（（１Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−２−ペネム−３−カルボン酸を、２０１ｎｌの水に
溶解し、溶液のｐｉ（を、０．ＩＮ水酸化ナトリウム溶
液で０℃で７．５に調節する。１３．２■（３２，６ミ
リモル）のヨウ化４−クロロ−１−メチル−２−メトキ
シジカルボニルピリジニウムを添加後、反応溶液を室温
で１６時間攪拌し、この間ｐＨを７．５に保つ。水相を
凍結乾燥する。残留物を、７０ｇの０ｐｔｉ　ＵＰＣ，
□（溶離剤水）でクロマトグラフィー処理により精製す
る。凍結乾燥により表題化合物を得る。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ＋□水／アセトニトリル９：
１）Ｒｒ・０．３４；ＵＶ　（水）λ−−−＝２８２ｎ
ｍ； １Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄａ）　：１７７５．１６３７，１３
４７ｃａ＋　−’。

ボキシレート １．５ｇ（６，１ミリモル）の（５Ｒ，６Ｓ）−２−ア
ミノメチル−６−（（１Ｒ）−！−ヒドロキシエチル〕
−２−ペネム−３−カルボン酸を、３０ｒｎ１の水に溶
解し、溶液のｐＨを、０．　Ｉ　Ｎ水酸化ナトリウム溶
液で０℃で８．５に調節する。３．２ｇ（８，６ミリモ
ル）のヨウ化２−アリルオキシカルボニルアミノメチル
−４−クロロ−１−メチルピリジニウムを添加後、反応
溶液を室温で６．５時間攪拌し、この間ｐＨを８．５に
保つ。水相を凍結乾燥する。残留物を、７０ｇのＸ　Ａ
　Ｄｚ　（溶離剤水）でクロマトグラフィー処理により
精製する。凍結乾燥により表題化合物を得る。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ＋２水／アセトニトリル７：
３）Ｒｒ＝０．３；ＵＶ（水）λ□８・２８０ｎｍ　； １Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄＪ　：１７７２．１？１９．１６４
９．１６１９　Ｃｆｆ１−　’。

１．４ｇ（３，１ミリモル）の（５Ｒ，６Ｓ）−６−（
（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−〔（２−アリ
ルオキシカルボニルアミノメチル−１−メチル−４−ピ
リジニオ）−アミノメチル〕＝２−ペネムー３−カルボ
キシレートを、５０．ｄのジメチルホルムアミドに溶解
し、次いで０．５４ｇ（３，４５ミリモル）のジメチル
バルビッール溶液に添加する。次いで窒素雰囲気下３０
０■のテトラキス−（トリフェニルホスフィン）−パラ
ジウムを添加する。室温で全体を４時間攪拌する。

高真空下で溶剤を蒸発させ、残留物を飽和炭酸水素ナト
リウム溶液と酢酸エチルの間に分配する。

水相を凍結乾燥し次いで残留物を、水を用い８０ｇのＯ
ｐｔｉ　ＵＰＣ＋ｚでクロマトグラフィー処理する。

表題物質を凍結乾燥により得る。

ＴＬＣ（ＯｐＬｉ　ＵＰＣ＋ｚ水／アセトニトリル）Ｒ
ｒ＝０．２５；ＵＶ　（水）λーーー＝２８０ｎｎ＋Ｈ
１Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ，）　：１７？３，　１６４９，
１６１８ｃｍ−　’。

例１〜８で記載したと同様にして、（５Ｒ，６Ｓ）−２
−アミノメチル−６−　（　（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
エチルクー２−ペネム−３−カルボン酸を、ヨウ化５−
アジドメチル−２−クロロ−１−メチルピリジニウムと
反応させ表題化合物を得る。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ＋ｚ水／アセトニトリ／Ｌｚ
９：１）Ｒｒ４．４３；ＵＶ（水）λｍｓ＋ｃ”３１５
ｎｌｌｌ；１Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）　：２１０１，１７
７３，１６５９，　１６１９．　１５７６ｃｍ−　’。

６０−の水に溶解した、２７９■（０．７１ミリモル）
の（５Ｒ，６Ｓ）　−６−　（　（１Ｒ）−１−ヒドロ
キシエチル）−２−（（５−アジドメチル−ニーメチル
−２−ピリジニオ）−アミノメチルツー２−ベネム−３
−カルボキシレートを、１５０■のパラジウム／炭素１
０％を添加した後、常圧でかつ室温で水素を用い２時間
水素化する。次いで触媒を濾別し生成物を凍結乾燥によ
り単離する。

ＴＬＣ（Ｏｐｔｉ　ＵＰＣ＋□水／アセトニトリル９：
１）Ｒｒ・０．３９；ＵＶ　＜水）λ．−．＝３１４ｎ
ｍ； １Ｒ（ＤＭＳＯ−ｄｉ．）：１７７３，１５９２　Ｃ１
１−’。

例１１：例１〜１０に記載したと同様にして次の化合物
を得る： 例１２：先の実施例と同様の方法で次の化合物を製造す
る： 例１３：有効成分として各々０．５ｇの（５Ｒ，６Ｓ）
−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−〔（
２−ヒドロキシメチル−１−メチル−４−ピリジニオ）
−アミノメチル〕−２−ペネム−カルボキシレートを含
有する凍結乾燥アンプル又はバイアルを次のように製造
する： 組成（１個のアンプル又はバイアルに対し）：有効成分
　　　　　０．５ｇ マニトール　　　　０．５ｇ 有効成分及びマニトールの滅菌水溶液を、５−のアンプ
ル又は５−のバイアル中無菌状態で凍結乾燥し、次いで
アンプル又はバイアルを封止し次いで査照する。

上述の有効成分の代りに上記実施例から他の別の有効成
分の同量を用いることも可能である。

生物学的結果 本発明の代表的な以下の化合物について、種々の微生物
に対しインビトロで抗菌性のスクリーニング試験に委ね
た： （５Ｒ，６Ｓ）−２−（（１−ベンジル−ピリジニオ）
−アミノメチル）−６−（（１Ｒ）−ヒドロキシエチル
〕−２−ペネム−３−カルボキシレート（化合物Ａ）、 （５Ｒ，６Ｓ）−２−（（１−メトキシカルボニルメチ
ル−４−ピリジニオ）−アミノメチル〕＝６−（（１Ｒ
）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボ
キシレート（化合物Ｂ）、（５Ｒ，６３）−２−（（２
−カルボキシ−１−メチル−４−ピリジニオ）−アミノ
メチル〕−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー
２−ベネム−３−カルボキシレート（化合物Ｃ）、（５
Ｒ，６Ｓ）−２−（（１−メチル−２−ヒドロキシメチ
ル−４−ピリジニオ）−アミノメチル〕−６−（（１Ｒ
）、−１−ヒドロキシエチルツー２−ベネム−３−カル
ボキシレート（化合物Ｄ）、（５Ｒ，６３）−２−Ｃ（
１−アセトニル−４−ピリジニオ）−アミノメチル）−
６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチルツー２−ベネム
−３−カルボキシレート（化合物Ｅ）、 （５Ｒ，６３）−２−（（１−アミノカルボニルメチル
−４−ピリジニオ）−アミノメチル〕−６−（（１Ｒ）
−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボキ
シレート（化合物Ｆ）、（５Ｒ，６Ｓ）−２−（（５−
ヒドロキシメチル−１−メチル−２−ピリジニオ）−ア
ミノメチル〕−６−（（１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル
］−２−ペネム−３−カルボキシレート（化合物Ｇ）、
及び （５Ｒ，６Ｓ）−２−Ｃ２−（１−メトキシカルボニル
メチル−４−ピリジニオ）−アミノエチル〕−６−（（
１Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カ
ルホキシレー）　（化合［Ｈ）次の最小抑制濃度（Ｍ　
Ｉ　Ｃ）（ｎ／ａ＋ｌ）を寒天希釈法を用いて測定した
：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１はヒドロキシメチルまたは１−ヒドロキ
   シエチルを表わし、Ｚは次の基； ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （基中、Ｒ＿２は所望により置換されていてもよい低級
   アルキル、低級アルケニル、所望により置換されていて
   もよいフェニル、ピリジルもしくはエーテル化ヒドロキ
   シを表わし、Ｒ＿３およびＲ＿４の各々は互いに独立に
   水素、所望により置換されていてもよい低級アルキル、
   所望により官能的に変性されたカルボキシ、エーテル化
   ヒドロキシ、エステル化ヒドロキシ、または所望により
   置換されていてもよいアミノを表わす）を表わし、更に
   ｍは１〜４の整数である） で表わされる化合物、および該式 I の化合物の塩。 ２、前記式 I 中、Ｒ＿１がヒドロキシメチル又は（１
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチルであり、Ｚが次式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
   式、表等があります▼ （基中、Ｒ＿２は低級アルキル、もしくはヒドロキシ、
   ハロゲン、低級アルカノイルオキシ、カルバモイルオキ
   シ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカル
   ボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキル−もしくはＮ
   ，Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミ
   ノ、アジド、フェニル、低級アルキル−、低級アルコキ
   シ−、ハロ−、シアノ−および又はカルボキシ−置換フ
   ェニルにより又はオキソによって置換された低級アルキ
   ル；低級アルケニル、フェニル、低級アルキル、低級ア
   ルコキシ、ハロゲン、シアノによりおよび／又はカルボ
   キシにより置換されたフェニル、又はピリジルまたは低
   級アルコキシを表わし、Ｒ＿３およびＲ＿４の各々は互
   いに独立に水素、低級アルキル、もしくはヒドロキシ、
   ハロゲン、低級アルカノイルオキシ、カルバモイルオキ
   シ、低級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカル
   ボニル、カルバモイル、Ｎ−低級アルキルもしくはＮ，
   Ｎ−ジ−低級アルキル−カルバモイル、シアノ、アミノ
   、アジド、フェニル、低級アルキル−、低級アルコキシ
   −、ハロ−、シアノ−および／又はカルボキシ−置換フ
   ェニルにより、又はオキソにより置換された低級アルキ
   ル；カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモ
   イル、Ｎ−低級アルキル−もしくはＮ，Ｎ−ジ−低級ア
   ルキル−カルバモイル、シアノ、低級アルコキシ、ハロ
   ゲン、低級アルカノイルオキシ、カルバモイルオキシ、
   アミノ、低級アルキルアミノ、ジ−低級アルキルアミノ
   、低級アルキレンアミノ又は低級アルカノイルアミノを
   表わす）で表わされる基であり、ｍは１〜４の整数であ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物、および該式
   I 番の化合物の塩。 ３、前記式Ｉ中、Ｒ＿１が（１Ｒ）−１−ヒドロキシエ
   チルであり、Ｚが次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は低級アルキル、アセトニル、又はカル
   ボキシ、低級アルコキシカルボニル、カルバモイル、Ｎ
   ，Ｎ−ジ−低級アルキルカルバモイルによりもしくはフ
   ェニルにより置換された低級アルキルを表わし、Ｒ＿３
   は水素を表わし、Ｒ＿４はハロゲン、又はハロゲン、カ
   ルボキシ、シアノによりもしくはアミノにより置換され
   た低級アルキル；カルボキシ、カルバモイルもしくはシ
   アノを表わす） で表わされる基であり、さらにｍは１又は２である、特
   許請求の範囲第１項記載の化合物および該式 I の化合
   物の塩。 ４、前記式 I 中、Ｒ＿１が（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチルであり、Ｚが次式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿２は低級アルキル又はカルバモイル−置換
   低級アルキルであり、Ｒ＿３は水素であり、さらにＲ＿
   ４は水素又はヒドロキシ−置換低級アルキルを表わす）
   で表わされる基であり、さらにｍは１である、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物および該式 I の化合物の塩
   。 ５、（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル〕−２−〔（１−メチル−４−ピリジニオ）−ア
   ミノメチル〕−２−ペネム−３−カルボキシレートであ
   る、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ６、（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔（１−ベンジル−４−ピリ
   ジニオ）−アミノメチル〕−６−〔（１Ｒ）−１−ヒド
   ロキシエチル〕−２−ペネム−３−カルボキシレートで
   ある、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、（５Ｒ，６Ｓ）−２−〔（１−アミノカルボニルメ
   チル−４−ピリジニオ）−アミノメチル〕−６−〔（１
   Ｒ）−１−ヒドロキシエチル〕−２−ペネム−３−カル
   ボキシレートである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物。 ８、（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル〕−２−〔（２−ヒドロキシメチル−１−メチル
   −４−ピリジニオ）−アミノメチル〕−２−ペネム−３
   −カルボキシレートである、特許請求の範囲第１項記載
   の化合物。 ９、（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキシ
   エチル〕−２−〔（２−カルボキシ−１−メチル−４−
   ピリジニオ）−アミノメチル〕−２−ペネム−３−カル
   ボキシレートである、特許請求の範囲第１項記載の化合
   物及びその医薬として許容され得る塩。 １０、（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル〕−２−〔（２−アミノメチル−１−メチル−
   ４−ピリジニオ）−アミノメチル〕−２−ペネム−３−
   カルボキシレートである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物及びその医薬として許容され得る塩。 １１、（５Ｒ，６Ｓ）−６−〔（１Ｒ）−１−ヒドロキ
   シエチル〕−２−〔（１−アセトニル−４−ピリジニオ
   ）−アミノメチル〕−２−ペネム−３−カルボキシレー
   トである、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２、特許請求の範囲第１項記載の式 I の化合物又は
   その医薬として許容され得る塩を含有する医薬製剤。