NO873500L - Fremgangsmaate til fremstilling av pyridinio-forbindelser. - Google Patents
Fremgangsmaate til fremstilling av pyridinio-forbindelser.Info
- Publication number
- NO873500L NO873500L NO873500A NO873500A NO873500L NO 873500 L NO873500 L NO 873500L NO 873500 A NO873500 A NO 873500A NO 873500 A NO873500 A NO 873500A NO 873500 L NO873500 L NO 873500L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- lower alkyl
- hydroxyethyl
- formula
- water
- aminomethyl
- Prior art date
Links
- -1 PYRIDINIO COMPOUNDS Chemical class 0.000 title claims description 64
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 52
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 40
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 20
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 10
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000005236 alkanoylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005237 alkyleneamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 125000005740 oxycarbonyl group Chemical group [*:1]OC([*:2])=O 0.000 claims description 3
- 125000001539 acetonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 2
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 36
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 20
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 17
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- RXCNILVLOHRALM-UWBRJAPDSA-N (5r,6s)-3-(aminomethyl)-6-[(1r)-1-hydroxyethyl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound S1C(CN)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 RXCNILVLOHRALM-UWBRJAPDSA-N 0.000 description 7
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 125000000852 azido group Chemical group *N=[N+]=[N-] 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- UEAIOHHGRGSGGJ-UHFFFAOYSA-N (4-chloropyridin-2-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC(Cl)=CC=N1 UEAIOHHGRGSGGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- GOXYBEXWMJZLJB-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=C(Cl)N=C1 GOXYBEXWMJZLJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVHXYMBNPJCEHF-UHFFFAOYSA-N (6-chloropyridin-3-yl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(Cl)N=C1 SVHXYMBNPJCEHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 2-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=CC=C1Cl ABFPKTQEQNICFT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YSQIIEIEMVWLQG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-(chloromethyl)pyridin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC(Cl)=CC=N1 YSQIIEIEMVWLQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAWLCFHBPQEWCG-UHFFFAOYSA-N 5-(azidomethyl)-2-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=C(CN=[N+]=[N-])C=N1 AAWLCFHBPQEWCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 101150084411 crn1 gene Proteins 0.000 description 2
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RMEDXVIWDFLGES-UHFFFAOYSA-N methyl 6-chloropyridine-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 RMEDXVIWDFLGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N tributylstannane Chemical compound CCCC[SnH](CCCC)CCCC DBGVGMSCBYYSLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- FZCYDUZIHRNWSQ-UHFFFAOYSA-N (4-chloropyridin-2-yl)methanamine Chemical compound NCC1=CC(Cl)=CC=N1 FZCYDUZIHRNWSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichloroacetyl isocyanate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(=O)N=C=O GRNOZCCBOFGDCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKCNYHLTRZIINA-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-5-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=C(Cl)N=C1 SKCNYHLTRZIINA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMLGQXIKBPFHJZ-UHFFFAOYSA-N 3-aminobutane-1,2,4-triol Chemical compound OCC(N)C(O)CO PMLGQXIKBPFHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILTKGLWEAOKGAK-UHFFFAOYSA-M 4-chloro-1-methylpyridin-1-ium;iodide Chemical compound [I-].C[N+]1=CC=C(Cl)C=C1 ILTKGLWEAOKGAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FYBNFLRGZHGUDY-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 FYBNFLRGZHGUDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- LAOZSCRCYVBSJA-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-1,3-diazinane-2,4,6-trione Chemical compound CC1(C)C(=O)NC(=O)NC1=O LAOZSCRCYVBSJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIJAZUBWHAZHPL-UHFFFAOYSA-N 6-chloropyridine-3-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=C(Cl)N=C1 ZIJAZUBWHAZHPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000193464 Clostridium sp. Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588921 Enterobacteriaceae Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241001084338 Listeria sp. Species 0.000 description 1
- 244000151018 Maranta arundinacea Species 0.000 description 1
- 235000010804 Maranta arundinacea Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001440871 Neisseria sp. Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 1
- 241000193998 Streptococcus pneumoniae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012419 Thalia geniculata Nutrition 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005092 alkenyloxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008051 alkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N aluminum magnesium Chemical compound [Mg].[Al] SNAAJJQQZSMGQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003939 benzylamines Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000571 coke Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000002736 metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000005394 methallyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- VTENWIPSWAMPKI-UHFFFAOYSA-N methyl 4-chloropyridine-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(Cl)=CC=N1 VTENWIPSWAMPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- RCGNHGCURFGYGT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-1-ium-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)[N+]1=CC=CC=C1 RCGNHGCURFGYGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000002112 pyrrolidino group Chemical group [*]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M sodium hexanoate Chemical compound [Na+].CCCCCC([O-])=O UDWXLZLRRVQONG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229940031000 streptococcus pneumoniae Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
Description
Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte til fremstilling av penem-forbindelser med formel
hvori Ri betyr hydroksymetyl eller 1-hydroksyetyl, Z betyr en rest
hvori R2betyr eventuelt substituert laverealkyl, laverealke-
nyl, eventuelt substituert fenyl, pyridyl eller foretret hydroksy, R3og R4betyr uavhengig av hverandre hydrogen, eventuelt substituert laverealkyl, eventuelt funksjonelt modifisert karboksyl, foretret hydroksy, forestret hydroksy eller eventuelt substituert amino og m betyr et helt tall fra 1 til 4. Forbindelsen med formel I, kan anvendes til fremstilling av farmasøytiske preparater eller som virksomme legemidler.
De ovenfor og i det følgende angitte definisjoner har innen rammen av foreliggende oppfinnelsen fortrinnsvis følgende betydning: Substituert laverealkyl som substituent R2, R3og R4er eksempelvis laverealkyl substituert med hydroksy, foretret eller forestret hydroksy, karboksyl, funksjonelt modifisert karboksyl, amino, azido, eventuelt substituert fenyl eller okso.
Substituert fenyl er spesielt fenylmono- eller også disubsti- tuert med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyano og/eller karboksy.
Foretret hydroksy er eksempelvis laverealkoksy.
Forestret hydroksy er f.eks. halogen, laverealkanoyloksy eller karbamoyloksy.
Funksjonelt modifisert karboksyl er f.eks. forestret eller amidert karboksyl, som laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl- eller N,N-dilaverealkylkarbamoyl, eller cyano.
Substituert amino er eksempelvis laverealkylert amino, som laverealkylamino eller dilaverealkylamino, laverealkylenamino eller acylert amino, f.eks. laverealkanoylamino.
I foreliggende beskrivelse betyr det i forbindelse med definisjonen av gruppene resp. forbindelsene anvendte uttrykk "lavere", av de tilsvarende grupper resp. forbindelser, hvis intet annet er uttrykkelig definiert, inneholde 1 til 7, fortrinnsvis 1 til 4 karbonatomer.
Laverealkyl er f.eks. n-propyl, isopropyl, n-butyl, sec-butyl, isobutyl og i første rekke metyl eller etyl.
Laverealkenyl har 2 til 5 karbonatomer og er f.eks. allyl, metallyl eller krononyl.
Halogen som substituent er laverealkyl- eller fenylrester er fluor, klor, brom eller jod, mens halogen som pyridinring-substituent R3eller R4spesielt er klor eller brom.
Laverealkanoyloksy er f.eks. formyloksy eller acetyloksy.
Laverealkoksy er f.eks. n-propyloksy, n-butyloksy og i første rekke metoksy eller etoksy.
Laverealkoksykarbonyl er f.eks. metoksykarbonyl eller etoksykarbonyl.
N-laverealkylkarbamoyl er f.eks. N-metyl- eller N-etylkarba-moyl, mens N,N-dllaverealkylkarbamoyl f.eks. er N,N-dimetylkarbamoyl.
Laverealkylamlno er f.eks. metylamlno eller etylamlno, mens dilaverealkylamino f.eks. er dimetylamino eller dletylamlno.
Laverealkylenamlno er spesielt C4-C5-alkylenamino og betyr eksempelvis pyrrolidino eller piperidino.
Laverealkanoylamino er f.eks. formylamino, acetamino eller propionylamino.
Pyridyl er f.eks. 2-, 3- og spesielt 4-pyridyl.
I foretrukkete forbindelser med formel I betyr R-[1-hydroksyetyl, spesielt (IR)-l-hydroksyetyl, og m betyr 1 eller 2.
Foretrukkete pyridinio-rester
i forbindelse med formel II er 1-laverealkyl-, f.eks. 1-metyl- eller 1-etyl-, 1-karboksylaverealkyl-, som 1-karboksy-metyl- eller l-(2-karboksyetyl)-, 1-karbamoyllaverealkyl^, 1-N,N-dilaverealkylkarbamoyllaverealkyl- eller 1-laverealkoksy-karbonyllaverealkyl-, som 1-karbamoylmetyl-, 1-N,N-dimetyl-karbamoylmetyl-, 1-metoksykarbonylmetyl- eller 1-etoksykar-bonylmetyl-, 1-cyanolaverealkyl-, som 1-cyanometyl- 1-fenyllaverealkyl-, som 1-benzyl-, 1-pyridyl-, som l-(4-pyridyl)-, 1-acetonyl-, videre l-laverealkyl-2-laverealkoksykarbonyl-, som l-metyl-2-etylkarbonyl-, l-laverealkyl-2-
karboksy-, som l-metyl-2-karboksy-, l-laverealkyl-2-cyano, som l-metyl-2-cyano-, l-laverealkyl-2-karbamoyl-, som 1-metyl-2-karbamoyl-, 1-laverealkyl-2-N,N-dilaverealkylkarba-moyl-, som l-metyl-2-N,N-dlmetylkarbamoyl-, l-laverealkyl-2-hydroksylaverealkyl-, som l-metyl-2-hydroksymetyl-, 1-laverealkyl-2-amlnolaverealkyl-, som l-metyl-2-amlnometyl-, l-laverealkyl-2-karboksylaverealkyl-, som l-metyl-2-karboksy-metyl-, l-laverealkyl-2-laverealkoksykarbonyllaverealkyl-, som l-metyl-2-metoksy(eller etoksy)-karbonylmetyl-, og 1-laverealkyl-2-cyanolaverealkyl-, som l-metyl-2-cyanometyl-(eller cyanoetyl)-4-pyridlnio.
Foretrukkete pyridinlo-rester
i forbindelse med formel I er 1-laverealkyl-, f.eks. 1-metyl, l-laverealkyl-5-karbamoyl-, som l-metyl-5-karbamoyl-, 1-laverealkyl-5-hydroksylaverealkyl-, som l-metyl-5-hydroksymetyl-, l-laverealkyl-5-karbamoyloksylaverealkyl-, som 1-metyl-5-karbamoyloksymetyl-, og l-laverealkyl-5-aminolaverealkyl, som l-metyl-5-aminometyl-2-pyridinio.
Salter av forbindelser ifølge oppfinnelsen er i første rekke farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske salter av forbindelse med formel I. Slike salter dannes eksempelvis av de i forbindelsen med formel I tilstedeværende sure grupper, f.eks. karboksylgrupper (som substituenter av restene R2, R 3 eller R4) og er i første rekke metall- eller ammoniumsalter, som alkalimetall- og jordalkalimetall-, f.eks. natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, salt ammoniumsalter med ammoniakk eller egnede organiske aminer, som lavere-alkylaminer, f.eks. trietylamin, hydroksylaverealkylaminer, f.eks. 2-hydroksyetylamin, bis-( 2-hydroksyetyl)-amin, tris-(2-hydroksyetyl)-amin eller 2-amino-l,3-dihydroksy-3-hydrok- symetylpropan ("Tris"), basiske alifatiske estere av karbok-sylsyre, f.eks. 4-aminobenzosyre, 2-dietylaminoetylester, laverealkylenaminer, f.eks. 1-etylpiperidin, cykloalkyl-aminer, f.eks. dicykloheksylamin eller benzylaminer, f.eks. N,N'-dibenzyletylendiamin, dibenzylamin eller N-benzyl-p<->fenetylamin. Forbindelser med formel I med den basisk gruppe, f.eks. med en aminogruppe (som substituent av restene R3eller R4), kan danne .syreaddisjonssalter f.eks. med uorganiske syrer, som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller med egnede organiske karboksyl- eller sulfonsyrer, f.eks. eddiksyre, ravsyre, fumarsyre, maleinsyre, vinsyre, oksalsyre, sitronsyre, benzosyre, mandelsyre, eplesyre, askorbinsyre, metansulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre.
Til isolering eller rensning kan det også finne anvendelse for farmasøytisk uegnede salter.
Til terapeutisk anvendelse kommer bare de farmasøytisk godtagbare, ikke-toksiske salter, som derfor er foretrukket.
Oppfinnelsen vedrører spesielt forbindelser med formel I, hvori Ri betyr hydroksymetyl eller (IR)-l-hydroksyetyl, Z betyr en rest
hvori Rg betyr laverealkyl, med hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, karbamoyloksy, laverealkoksy, karboksyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, - N-laverealkyl- eller N,N-di-laverealkylkarbamoyl, cyano,.. amino., azido,. fenyl, „med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyano og/eller karboksy substituert fenyl eller okso substituert laverealkyl, laverealkenyl, fenyl, med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyano og/eller karboksy substituert fenyl, pyridyl eller laverealkoksy, R3og R4betyr uavhengig av hverandre
hydrogen, laverealkyl, med hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, karbamoyloksy, laverealkoksy, karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl-, eller N.N-dilaverealkyl-karbamoyl , cyano, amino, azido, fenyl, med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyano og/eller karboksysubstituert fenyl, eller oksosubstituert laverealkyl, karboksyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl- eller N,N-di-laverealkylkarbamoyl, cyano, laverealkoksy, halogen, laverealkanoyloksy, karbamoyloksy, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino eller laverealkanoylamino, m betyr et helt tall på 1 til 4, samt salter av forbindelse med formel I.
Oppfinnelsen vedrører hovedsakelig forbindelser med formel I, hvori ~ Ri betyr (IR )-l-hydroksyetyl, Z betyr en rest
hvori R2betyr laverealkyl, acetonyl eller med karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl eller fenyl substituert laverealkyl, R3betyr hydrogen, R4betyr hydrogen, med hydroksy, karboksy, cyano eller amino substituert laverealkyl, karboksy, karbamoyl eller cyano, og m betyr 1 eller 2, samt salter av forbindelser med formel I.
Oppfinnelsen vedrører i første rekke forbindelser med formel I, hvori Ri betyr (IR )-l-hydroksyetyl, Z betyr en rest hvori ]?2 betyr laverealkyl eller med karbamoyl substituert laverealkyl, R3betyr hydrogen og R4betyr hydrogen eller med hydroksy substituert laverealkyl, og m betyr 1 og salter av forbindelsen med formel I.
Oppfinnelsen vedrører fremfor alt i eksemplene nevnte forbindelsene med formel I.
Forbindelsene kan fremstilles etter i og for seg kjente fremgangsmåter.
De nye forbindelser fremstilles f.eks. i det en for penem-forbindelse med formel
hvori Ri og m har den under formel I angitte betydning, omsettes med en pyridiniumforbindelse med formel
hvori R2, R3og R4har den under formel I angitte betydning, i det funksjonelle grupper i disse rester eventuelt foreligger i beskyttet form, X betyr en avspaltbar gruppe og Y"betyr et anion og, hvis nødvendig, overføres beskyttete funksjonelle grupper i restene R2, R3og/eller R4til de frie funksjonelle grupper, og, hvis ønskelig, overføres en dannet fri forbindelse med formel I til et salt.
Den avspaltbare gruppe X er spesielt en lett avspaltbar med amino erstattbar avspaltbar gruppe, som laverehalogen, f.eks. fluor eller klor, sulfonyloksy, som spesielt eventuelt med halogen substituert laverealkansulfonyloksy, f.eks. metan-eller trifluormetansulfonyloksy, eller eventuelt med halogen eller laverealkyl substituert benzensulfonyloksy, f.eks. benzensulfonyloksy eller 4-brombenzensulfonyloksy eller laverealkoksysulfonyloksy, som metoksysulfonyloksy. Fore-trukne avspaltbare grupper X er fluor og klor.
Anionet Y" er spesielt et anion som begunstiger en god oppløslighet av forbindelsen med formel III, resp. Illa i reaksjonsmediet. Slike anioner er eksempelvis halogenan-ioner, som klorid, bromid og jodid, videre hydrogensulfat eller laverealkylsulfat, som metylsulfat.
Beskyttelsesgrupper i forbindelsene med formel III resp. Illa er spesielt slike som lar seg avspalte på skånende måte, dvs. uten at det finner sted uønskede bireaksjoner, eksempelvis skånende reduktivt eller solvolytisk.
Foretrukkete beskyttelsesgrupper for karboksylgrupper i restene R2»^3og/eller R4er eksempelvis eventuelt med laverealkyl, laverealkoksy, halogen eller nitro substituert benzyl, som 4-metoksy- eller 4-nitrobenzyl, videre også laverealkenyl, som allyl.
Foretrukkete beskyttelsesgrupper for aminogruppene i restene R3og/eller R4er eksempelvis eventuelt med laverealkoksy eller nitro substituert benzyloksykarbonyl, som 4-nitroben-zyloksykarbonyl, videre laverealkenyloksykarbonyl, som allyloksykarbonyl og azido.
Omsetningen av penem-forbindelsen med formel II med pyridi-niumforbindelsen med formel III resp. Illa, foregår ved værelsestemperatur eller svakt nedsatt temperatur, f.eks. ved
-10 til +30t,C, foretrukket ved ca. 0° til 20"C i et inert oppløsningsmiddel, som vann, en cyklisk eter, f.eks. tetrahydrofuran, dimetylformamid eller blandinger herav, i nærvær
av omtrent støkiometriske mengder eller et lite overskudd av en organisk eller uorganisk base, som et tertiært amin, f.eks. pyridin eller etyl laverealkylamin, f.eks. trietylamin eller etyldiisopropylamin, et alkalimetallhydroksyd, f.eks. natriumhydroksyd eller alkalimetallkarbonat, f.eks. natrium-karbonat. Fortrinnsvis holdes reaksjonsblandingens pH-verdi konstant ved ca. 7 til 9, i det den under reaksjonen fri-gjorte syre H-X nøytraliseres ved kontinuerlig tilsetning av en oppløsning av basen i et av de ovennevnte oppløsningsmid-ler eller oppløsningsmiddelblandinger. Vanligvis foregår omsetningen med støkiometriske mengder eller med et overskudd (inntil 150$ av den teoretisk nødvendige mengde) av pyridi-niumforbindelsen med formel III resp. Illa.
Beskyttete funksjonelle grupper i de ifølge fremgangsmåten oppnådde penem-forbindelser overføres på i og for seg kjent måte til de fri funksjonelle grupper. Med allylbeskyttete karboksylgrupper og/eller med allyloksykarbonylbeskyttete aminogrupper i restene R2, R3og/eller R4overføres eksempelvis med en allylgruppeakseptor i nærvær av tetrakis-trifenyl-fosfinpalladium til de fri karboksyl- og/eller aminogrupper.
Egnede akseptorer for lavere alkenylgrupper, som spesielt allylgruppen, er f.eks. aminer, som spesielt sterisk hindrede aminer, f.eks. tert.-butylamin, morfolin eller tiomorfolin, alifatiske eller cykloalifatiske p-dikarbonylforbindelser, f.eks. acetylaceton, aceteddiksyreetylester eller dimedon, (C2-C5)-laverealkankarboksylsyre, f.eks. eddiksyre, propion-syre eller heksansyre, videre salter herav, f.eks. natrium-heksanoat, samt trilaverealkyl-, som tri-n-butyltinnhydrid. Foretrukkete akseptorer er dimedon og tri-n-butyltinnhydrid.
Eventuelt substituert benzyloksykarbonyl eller benzyloksykar-bonylamino samt azido kan spaltes ved hydrogenolyse i nærvær av en metallisk hydrogeneringskatalysator, som en palladium-katalysator. Alle avspaltningsreaksjoner gjennomføres fortrinnsvis i nøytralt medium, dvs. ved ca. pH 7.
Salter av forbindelser med formel I med saltdannende grupper kan fremstilles på I og for seg kjent måte. Således kan man danne salter av forbindelser med formel I med en fri karbok-sylgruppe i resten Rg, R3og/eller R4, f.eks. ved behandling med metallforbindelser som alkalimetallsalter av egnede organiske karboksyl syrer, eller med alkali- eller jordalkali-metallsalter, f.eks. natriumhydrogenkarbonat eller med ammoniakk, eller med et egnet organiske amin, i det man fortrinnsvis anvender støkiometriske mengder eller bare et lite overskudd av det saltdannede middel. Syreaddisjonssalter av forbindelser med formel I med en fri amino-, laverealkylamino-, dilaverealkylamino- eller laverealkylenamino-gruppe, i resten R3og/eller R4får man på vanlig måte f.eks. ved behandling med en egnet syre eller et egnet anionutveks-lingsreagens.
Ved alle etterfølgende omdannelser av dannede forbindelser med formel I foretrekkes slike reaksjoner som foregår under svakt alkaliske eller spesielt nøytrale betingelser.
Utgangsforbindelsene med formel II er kjent, eksempelvis fra DOS nr. 3431980, japansk søknad nr. 56166194 [Chemical Abstracts 96, 14565u (1982)], det europeiske patent nr. 3960 og den europeiske patentsøknad nr. 82113.
Pyridiniumforbindelsene med formel III resp. Illa er likeledes kjent, eksempelvis fra Adv. Heterocycl. Chem. 3, 1 (1964) og 22, 71 (1978) samt J. Medical Chem. 25, 457 (1982), eller kan fremstilles analogt til de der omtalte fremgangsmåtene.
Forbindelsene med formel I har verdifulle farmakologisk egenskaper. Spesielt har de antibakterielle virkninger. Eksempelvis er de in vitro virksomme mot grampositive og gramnegative kokker, Inkl. Methicillin-resistente kokker, f.eks. Staphylococcus aureus, Staphylcoccus epidermidis, Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae og Streptococcus feacalis, Listeria sp. og Neisseria sp. i minimale konsentrasjoner på under 0,01 til ca. 16 pg/ml, mot gramnegative stalbakterier, som Enterobacteraceae, Haemophilus influenzae og Pseudomonas aeruginosa, i minimale konsentrasjoner på ca. 0,01 til ca. 64 pg/ml, og mot anaero-ber, som Bacteroides fragilis eller Clostridium sp. i minimale konsentrasjoner på ca. 0,01 til ca. 2 pg/ml.
De nye forbindelser kan finne anvendelse som oralt eller spesielt parenteralt appliserbare antibakterielle bredspek-trum-antibiotika, f.eks. i form av tilsvarende farmasøytiske preparater, til behandling av Infeksjoner.
De farmakologisk anvendbare forbindelser fremstilt Ifølge oppfinnelsen kan f.eks. anvendes til fremstilling av farma-søytiske preparater, som inneholder en terapeutisk virksom mengde av det aktive stoff sammen eller i blanding med uorganiske eller organiske, faste eller flytende farmasøytisk godtagbare bærestoff, som egner seg til oral eller til parenteral, dvs. f.eks. Intramuskulært, subkutant eller intraperitonealt administrering.
Til oral administrering anvender man tabletter eller gelatin-kapsler, som inneholder det virksomme stoff sammen med fortynningsmidler, f.eks. laktose, dekstrose, sukrose, mannitol, sorbitol, cellulose og/eller glysin, og smøremidler f.eks. kieseljord, talkum, stearinsyre eller salter herav, som magnesium- eller kalsiumstearat og/eller polyetylengly-kol. Tabletter inneholder likeledes bindemidler, f.eks. magnesiumaluminiumsilikat, stivelser som mais-, hvete-, ris-eller pilrotstivelse, gelatiner, tragant, metylcellulose, natriumkarboksylmetylcellulose og/eller polyvinylpyrrolidon, og, hvis ønsket, sprengmidler f.eks. stivelser, agar, alginsyre eller salter herav, som natriumalginat og/eller bruseblandinger eller adsorbsjonsmidler, fargestoffer, smaksstoffer eller søtnlngsmidler.
Til parenteral administrering egner det seg I første rekke infusjonsoppløsninger, fortrinnsvis isotoniske vandige oppløsninger eller suspensjoner, i det disse f.eks. kan fremstilles før bruk av lyofiliserte preparater, som inneholder det virksomme stoff alene eller sammen med et bæremate-rial, f.eks. mannit. Slike preparater kan være sterilisert og/eller inneholde hjelpestoffer, f.eks. konserverings-, stabiliserings-, fukte- og/eller emulgeringsmidler, oppløs-lighetsformidler, salter til regulering av det osmotiske trykk og/eller buffere.
De farmasøytiske preparater som hvis ønsket kan Inneholde ytterligere farmakologisk verdifulle stoffer, fremstilles på I og for seg kjent måte, f.eks. ved hjelp av vanlig blan-dings-, oppløsnings- eller lyofiliseringsfremgangsmåter og inneholde fra ca. 0, 1% til 100$, spesielt fra ca. 1% til ca. 50%, lyofilisater inntil 100$ av det aktive stoff.
Alt etter infeksjonstypen og tilstanden av den infiserte organisme anvender man daglig doser (oralt eller parenteralt) på ca. 200 mg til ca. 5 g til behandling av mennesker og dyr på ca. 70 kg vekt.
Oppfinnelsen skal forklares nærmere ved hjelp av noen eksempler, hvor temperaturene angis i celciusgrader.
FREMSTILLING AV UTGANGSFORBINDELSER
A. 4- klor- 2- hvdroksvmetyl- pyridin
En oppløsning av 72 g (0,42 mol) 4-klorpikolinsyremetylester ill tetrahydrofuran blandes porsjonsvis ved 0-5"C med 10g (0,26 mol) litiumaluminiumhydrid og etteromrøres i 1,5 timer ved 0-5°C. Ved tilsetning av a) 10 ml vann i 50 ml tetrahydrofuran, b) 10 ml 2N natronlut og c) 10 ml vann i 50 ml tetrahydrofuran og 100 g natriumsulfat opparbeides reaksjonsblandingen. Suspensjonen filtreres og filtratet inndampes. Resten renses kromatografisk på silikagel.
DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1) RF = 0,36;
IR (CH2C12): 3600, 1580, 1550, 1375 cm-<1>.
B. 4- klor- 2- hydroksymetyl- l- metyl- pyrldlnlum. 1odld
1,29 g (8,9 mmol) 4-klor-2-hydroksymetyl-pyridin oppløses i 5 ml acetonitril og blandes med 10 ml metyljodid og hensettes i 60 timer ved værelsestemperatur. De dannede krystaller frafUtreres og vaskes med litt acetonitril og eter.
DC (Opti UPC12, vann/acetonitril 4:1) RF = 0,38;
IR (KBr): 1632, 1570, 1496, 1430, 1400 cm-<1>.
C. 4- klor- 2- N. N- dimeetylkarbamoyl- pyrldin
En oppløsning av 35 g (0,2 mol) 4-klor-pikolinsyreklorid i 300 ml toluen blandes med et overskudd dimetylamin ved ca. 10°C. Den grøtaktige blanding inndampes til tørrhet og fordeles mellom etylacetat og natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning. Den organiske fase tørkes over natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdampes i vakuum. Resten renses kromatografisk på silikagel med toluen som elueringsmiddel.
DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1) Rf = 0,17;
IR (CH2C12): 1640, 1575, 1550, 1410 cm-<1>.
D. 4- klor- l- metyl- 2- N . N- dimetylkarbamoyl- pyr idinium. 1 odid
En oppløsning av 1,4 g (7,5 mmol) 4-klor-2-N,N-dimetylkarbamoyl-pyridin i 9,5 ml (0,146 mol) metyljodid omrøres ved 50oC i 24 timer. Det dannede krystallinske produkt isoleres ved filtrering.
DC (Opti UPC 12, vann/acetonitril 1:1) Rf = 0,36;
IR (KBr): 1655, 1600, 1410 cm"<1>
E. 4- klor- 2- klormetyl- pyridiniumklorid
En oppløsning av 25,1 g (174 mmol) 4-klor-2-hydroksymetyl-pyridin i 300 ml kloroform blandes ved ca. 20°C med 24,6 ml (338 mmol) tionylklorid. Det oppstår først en suspensjon, etter svak oppvarming unnviker svoveldioksyd og det oppstår en klar oppløsning. Reaksjonsblandingen oppvarmes i 45 minutter under tilbakeløp. Deretter avkjøles det til værelsestemperatur og fortynnes med 250 ml toluen. De utfelte krystaller frafiltreres og tørkes.
F. 2- amlnometyl- 4- klor- pyrldin. dihydroklorid
En oppløsning av 9 g (45 mmol) 4-klor-2-klormetyl-pyridiniumklorid i 250 ml 25 #-ig vandig ammoniakkoppløsning og 30 ml metanol oppvarmes i 1,5 time under tilbakeløp. Deretter avdampes metanolen i vakuum og produktet ekstraheres med etylacetat. Oppløsningen blandes med et overskudd i IM klorhydrogen i metanol i det det utkrystallierer hydroklori-det.
DC (silikagel, metylenklorid/metanl 9:1) Rf = 0,25.
G. 2- allyloksykarbonylaminometyl- 4- kIor- pyridin
6,8 g (38 mmol) 2-aminometyl-4-klor-pyridin, dihydroklorid oppløses i 70 ml vann og oppløsningens pH innstilles med IN NaOH på 9,5. Deretter tildryppes 6,7 ml (63 mmol) klormaur-syreallylester og omrøres i 1,5 time ved værelsestemperatur. Oppløsningen ekstraheres med etylacetat, den organiske fase tørkes over natriumsulfat og inndampes.
Resten renses kromatografisk på silikagel med toluen/etylacetat 4:1.
DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1) Rf = 0,66;
IR (CH2C12): 3440, 1720, 1580, 1510 cm-<1>.
H. 2- allyloksykarbonylaminometyl- 4- klor- l- metyl- pyridinium-.- lodid
En oppløsning av 4,5 g (19,8 mmol) 2-allyloksykarbonylaminometyl-4-klor-pyridin i 41 ml metyljodid hensettes I 3 dager ved værelsestemperatur. Reaksjonsblandingen inndampes, resten opptas i metanol og bringes til krystallisasjon med tilsetning av etylacetat og heksan.
DC (Opti UPC12, vann/acetronitrll 1:1) Rf = 0,3.
I. 2- klor- 5- hydroksymetyl- pyridln
En oppløsning av 8 g (46 mmol) 6-klor-nikotinsyremetylester i 100 ml tetrahydrofuran blandes porsjonsvis ved ca. 5°C med 1,15 g (30,2 mmol) litiumalluminiumhydrid og omrøres i 3,5 timer ved 10°C. Etter tilsetning av a) 1,15 ml vann, b) 1,15 ml 2N natronlut og c) 1,15 ml vann og 10 g natriumsulfat opparbeides reaksjonsblandingen. Suspensjonen filtreres og filtratet inndampes. Resten renses kromatograflsk på silikagel.
DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1) Rf = 0,2.
J . 2- klor- 5- hydroksymetyl- l- metyl- pyrldinium. 1 odid
4 g (27,8 mmol) 2-klor-5-hydroksymetyl-pyridin oppløses i 20 ml acetonitril, blandes med 37 ml metyljodid og omrøres i 95 timer ved værelsestemperatur. Suspensjonen utrøres med etylacetat, produktet frafiltreres og tørkes.
DC (Opti UPC12, vann/acetonitril 7:3) Rf = 0,71;
IR (DMS0-d6): 1622, 1509, 1434 cm-<1>.
K. 6- klor- nlkotlnsvreamid
I en suspensjon av 25 g (0,145 mol) 6-klor-nikotinsyremetylester i 450 ml etylenglykol innføres under tilsetning av 0,5 g ammoniumklorid ved 20"-40°C ammoniakkgass. Etter ca. 1,5 time frafiltreres krystallene og vaskes med etanol.
DC (silikagel, etylacetat) Rf = 0,37;
IR (KBr): 1655, 1581, 1407 cm-<1>
L. 5- karbamoyl- 2- klor- l- metyl- pyrldiniumjodld
1 g (6,4 mmol) 6-klor-nikotinsyreamid oppløses i en blanding av 6 ml acetonitril og 6 mol metyljodid og oppvarmes i bomberør i 48 timer ved 80°C. Reaksjonsblandingen bringes til værelsestemperatur og blandes med etylacetat. Det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med etylacetat.
DC (Opti UPC12, vann/acetonitril 7:3) Rf = 0,5;
IR (KBr): 1684, 1628, 1558, 1497 cm-<1>
M. 2- klor- 5- N- trlkloracetylkarbamoyloksymetyl- pyridin
3,7 g (25,7 mmol) 2-klor-5-hydroksymetyl-pyridin oppløses i 150 ml metylenklorid og blandes under nitrogen ved værelsestemperatur med 3,1 ml (25,7 mmol) trikloracetylisocyanat. Den hvite suspensjon etteromrøres i 1,5 time ved værelsestemperatur og produktet frafiltreres.
DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1) Rf = 0,56;
IR (DMS0-d6): 1728, 1589, 1569, 1461 cm"<1>
N. 5- karbamoyloksymetyl- 2- klor- pyridin
9,1 g (27,4 mmol) 2-klor-5-N-trikloracetylkarbamoyloksymetyl-pyridin oppløses ill metanol og omrøres med 60 g kieselgel ved værelsestemperatur i 24 timer. Kieselgelen frafiltreres, filtratet inndampes og resten utøres med heksan.
DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1) Rf = 0,24;
IR (DMS0-d6): 1728, 1589, 1569, 1461 cm-<1>
0. 5- karbamoyloksvmetyl- 2- klor- l- metyl- pyridinium. 1odld 1,65 g (8,84 mmol) 5-karbamoyloksymetyl-2-klor-pyridin oppvarmes i 20 ml acetonitril og 10 ml metyljodid i 22 timer ved 60°C. Reaksjonsblandingen fortynnes med etylacetat og produktet frafiltreres.
DC (Opti UPC12, vann/acetonitril 9:1) Rf = 0,38;
IR (KBr): 1728, 1700, 1591, 1500 cm-<1>
P. 2- klor- 5- klormetyl- pvridln
Tittelforbindelsen fremstilles på analog måte som angitt under punkt E.
DC (silikagel, toluen/etylacetat 1:1) Rf = 0,75;
IR (CDCI3): 1588, 1565, 1462 cm-<1>.
Q. 5- azidometyl- 2- kIor- pyridin
5 g (30,8 mmol) 2-klor-5-klormetyl-pyridin oppløses i 15 ml dimetylformamid og omrøres med 2,2 g (33,8 mmol) natriumazid ved værelsestemperatur i l__time. Reaksjonsoppløsningen fordeles mellom vann og etylacetat, den organiske fase tørkes med natriumsulfat og oppløsningsmidlet avdampes. Derved utkrystalliserer produktet.
DC (silikagel, toluen/etylacetat 4:1) Rf = 0,68;
IR (CDCI3): 2104, 1589, 1568, 1463 cm-<1>
R ♦ 5- azidometvl- 2- klor- l- metvl- pyridinlum. 1odid
4 g (23,7 mmol) 5-azidometyl-2-klor-pyridin oppvarmes i 25 ml metyljodid i 16 timer ved 60°C. Det krystallinske produkt frafiltreres og vaskes med etylacetat.
DC (Opti UPC12, vann/acetonitril) Rf = 0,28;
IR (KBr): 2101, 1622, 1569, 1495 cm-<1>
Eksempel 1: ( 5R. 6S )- 6- f( IR ) - 1 - hvdroksvetvl"!- 2- f ( 1- metyl- 4-pyridinio)- aminometyll- 2- penem- 3- karboksylat 600 mg (2,45 mmol) (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre oppløses 1 18,6 ml vann og oppløsningens pH innstilles ved 0°C med IN natronlut til 8,5. Etter tilsetning av 759 mg (2,97 mmol) 4-klor-l-metyl-pyridiniumjodid omrøres reaksjonsoppløsningen under bibehold av pH-verdien . på 8,5 i 4,75 timer ved værelsestemperatur. Deretter ekstraheres oppløsningen med etylacetat og den vandige fase lyofiliseres. Resten renses kromatografisk på 70 g Opti UPC12(elueringsmiddel H20). Tittelstoffet fås ved lyofilisering.
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 80:20) Rf = 0,45;
UV (vann) Xmax= 282 nm;
IR (DMS0-d6): 1770, 1650, 1625, 1540 cm-<1>
Eksempel 2: ( 5R. 6S)- 2- f( 1- benzyl- 4- pyridinio)- aminometyll- 6-f( IR)- l- hydroksyetyl" l - 2- penem- 3- karboksylat
En oppløsning av 263 mg (1,08 mmol) (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-l-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre 1 8,2 ml vann, innstilles med 1 ml IN natronlut til pH 8,5. Til denne oppløsning dryppes ved værelsestemperatur 500 mg (ca. 1,2 mmol) l-benzyl-4-fluor-pyridiniumjodid (oppløst i 1,6 ml vann). Ved blanding med IN natronlut holdes oppløsningens pH konstant ved 8,5. Etter 75 minutters omrøring, Innstilles oppløsningens pH på 7. Reaksjonsblandingen inndampes etter 2.5 time på rotasjonsfordamper og resten renses ved kromato-grafi på 30 g Opti UPC12kieselgel med eluerlngsmiddelsyste-met vann/acetonitril 80:20. Ved inndampning av den vandige fase får man det amorfe produkt.
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 70:30) Rf = 0,3;
UV ( vann) Xmax= 283 nm;
IR (DMS0-d6): 1770, 1650, 1620, 1550 cm-<1>
Eksempel 3: ( 5R. 6S)- 6- l"( IR)- l- hydroksvetvl1- 2- f( 2- hydroksv-metyl- l- metyl- 4- pyridinio)- amlnometyll- 2- penem-3- karboksylat
3.6 g (14,7 mmol) (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-l-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre oppløses i 100 ml vann og oppløsningens pH innstilles ved 0"C med IN natronlut til 7,7. Etter tilsetning av 5,05 g (17,7 mmol) 4-klor-2-hydroksymetyl-l-metyl-pyridiniumjodid omrøres reaksjonsoppløsningen under bibehold av pH-verdien på 7,5-7,9 I 5 timer ved værelsestemperatur. Reaksjonsoppløsningen lyofiliseres og
resten renses kromatografisk på 200 g Opti UPC12(elueringsmiddel H20). Tittelstoffet fås ved lyofilisering.
DC (Opti UPC12, vann/acetonitril 9:1) Rf = 0,42;
UV (vann) Xmax= 280 nm;
IR (DMS0-d6): 1773, 1649, 1618, 1350 cm"<1>.
Eksempel 4: ( 5R. 6S )- 6- f( IR )- 1- hvdr oksvetvll - 2- f ( 1- metyl- 2-pyrldlnio )- amlnometyI~ l - 2- penem- 3- karboksylat 800 mg (3,28 mmol) (5R,6S)-2-amiometyl-6-[(IR)-l-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre oppløses i 15 ml vann og oppløsningens pH innstilles ved 0°C med IN natronlut på 8,0. Etter tilsetning av 1,02 g (4,0 mmol) 2-klor-l-metyl-pyridi-niumjodid omrøres reaksjonsoppløsningen under bibehold av pH-verdigen på 8,5 i 3 timer ved værelsestemperatur. Deretter lyofiliseres den vandige fase. Resten renses kromatografisk på 70 g UPC12(elueringsmiddel H20). Tittelstoffet fås ved lyofilisering.
DC (Opti UPC12, vann/acetonitril 9:1) Rf =0,38;
UV (vann) Xmax= 312 nm;
IR (DMS0-d6): 1773, 1648, 1620, 1590, 1542 cm-<1>
Eksempel 5: ( 5R. 6S )- 6- f( IR)- l- hydroksyetyll- 2-\ 2 -( l- metvl- 2-pyridinoamino)- etyll- 2- peném- 3- karboksylat
300 mg (1,16 mmol) (5R,6S)-2-(2-aminometyl )-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre oppløses i 20 ml vann og oppløsningens pH innstilles ved 0oC med 0,IN natronlut på 8,0. Etter tilsetning av 534 mg (2,1 mmol) 2-klor-l-metyl-pyridiniumjodid omrøres reaksjonsoppløsningen under bibehold av pH-verdien på 8,5-9,0 i 23 timer ved værelsestemperatur. Deretter lyofiliseres den vandige fase. Resten renses kromatografIsk på 70 g Opti UPC12(elueringsmiddel H20). Tittelstoffet fås ved lyofilisering.
DC (Opti UPC12, vann/acetonitril 9:1) Rf = 0,22;.
UV ( vann) Xmax= 307 nm;
IR (DMSO-d6): 1772, 1650, 1625, 1581, 1543 cm-<1>.
Eksempel 6: ( 5R. 6S)- 6- l"( IR )- l- hydroksvetyll - 2- 1" ( 2- karboksyl- metyl- 4- pyridino )- amlnometvll- 2- penem- 3-karboksylat, natrlumsalt
1,5 g (6,14 mmol) (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-l-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre oppløses 1 20 ml vann og oppløsningens pH innstilles ved 0°C med 0, IN natronlut på 7,5. Etter tilsetning av 13,2 mg (32,6 mmol) 4-klor-l-metyl-2-metoksykarbonylpyridiniumjodid omrøres reaksjonsoppløsnin-gen under bibehold av pH-verdien på 7,5 i 16 timer ved værelsestemperatur. Deretter lyofiliseres den vandige fase. Resten renses kromatografisk på 70 g Opti UPC12(elueringsmiddel H20). Tittelstoffet fås ved lyofilisering.
DC (Opti UPC12, vann/acetonitril 9:1) Rf = 0,34;
UV ( vann) Xjjjax = 282 nm;
IR (DMS0-d6): 1775, 1627, 1347 cm-<1>.
Eksempel 7: ( 5R. 6S)- 6- f( IR)- l- hydroksyetyll- 2- f( 2- allyloksykarbonylaminometyl - 1- metyl - 4- pyr idinlo )- aminometyll- 2- penem- 3- karboksylat
1,5 g (6,1 mmol) (5R,6S)-2-aminometyl-6-[(IR)-l-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylsyre oppløses i 30 ml vann og oppløsningens pH innstilles ved 0°C med 0,1N natronlut til 8,5. Etter tilsetning av 3,2 g (8,6 mmol) 2-allyloksykarbonylaminometyl-4-klor-l-metyl-pyridiniumjodid omrøres reaksjonsoppløsningen under bibehold av pH-verdien på 8,5 i 6,5 timer ved værelsestemperatur. Deretter lyofiliseres den vandige fase. Resten renses kromatografisk på 70 g XAD2(elueringsmiddel H20). Tittelstoffet fås ved lyofilisering.
DC (Opti UPC12, vann/acetonitril 7:3) Rf = 0,3;
UV ( vann) Xjjjax = 280 nm;
IR (DMS0-d6): 1772, 1719, 1649, 1619 cm-<1>.
Eksempel 8: ( 5R. 6S)- 6- l"( lR ) - 1 - hyd roks ve tvi " 1 - 2- T ( 2 - aml no-me tyl - 1 - me tyl- 4- pyr ld in lo )- aminometyll - 2- penem-3- karboksylat
1,4 g (3,1 mmol) (5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-2-[(2-allyloksykarbonylaminometyl-l-metyl-4-pyrIdInio)-aminometyl]-2-penem-3-karboksylat oppløses i 50 ml dimetylformamid og blandes med 0,54 g (3,45 mmol) dimetylbarbitursyre. Deretter tilsettes under nitrogen 300 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium. Det omrøres i 4 timer ved værelsestemperatur. Oppløsningsmidletavdampes i høyvakuum og resten fordeles mellom mettet natriumhydrogenkarbonatoppløsning og etylacetat. Den vandige fase lyofiliseres og resten kromatograferes på 80 g Opti UPC12med vann. Tittelstoffet fås ved lyofilisering.
DC (Opti UPC12, vann/acetonitril) Rf = 0,25;
UV (vann) Xmax= 280 nm;
IR (DMS0-d6): 1773, 1649, 1618 cm-<1>.
Eksempel 9: ( 5R. 6S)- 6- f( lR ) - 1 - hvdroksvetvll - 2- f ( 5- azidometyl- l- metyl- 2- pyridinio)- aminometyl1- 2- penem- 3-karboksylat
Analogt som omtalt i eksemplene 1-8, omsettes (5R,6S)-2-amlnometyl-6-[(lR ) -1 -hy drok sy etyl] -2-penem-3-karboksylsyre med 5-azidometyl-2-klor-l-metyl-pyridiniumjodid til tittel-forbindélsen.
DC (Opti UPC12, vann/acetonitril 9:1) Rf = 0,43;
UV (vann) Xmax=315 nm;
IR (DMS0-d6): 2101, 1773, 1659, 1619, 1576 cm-<1>.
Eksempel 10: ( 5R. 6S)- 6- f( lR ) - 1 - hyd r ok sve ty li - 2- f ( 5- amlnometyl- l- metyl- 2- pyridinio) - aminometyl - 2- penem- 3-karboksylat
279 mg (0,71 mmol) (5R,6S)-6-[(IR)-l-hydroksyetyl]-2-[(5-azidometyl-l-metyl-2-pyridinio ) - aminometyl] - 2-penem-3-karboksylat, oppløst i 60 ml hydrogeneres under tilsetning av
150 mg Pd/C 10$ med hydrogen under normaltrykk og ved værelsestemperatur i 2 timer. Deretter frafiltreres kataly-satoren og produktet isoleres ved lyofilisering.
DC (Opti UPC12, vann/acetonitril 9:1) Rf = 0,39;
UV (vann) Xmax= 314 nm;
IR (DMS0-d6): 1773, 1592 cm-<1>.
Eksempel 11: På analog måte som i eksemplene 1-10, får man følgende forbindelser:
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 80:20) RF = 0,40; UV (vann) Xmax= 282 nm; IR (DMS0-d6): 1770, 1735, 1650, 1620 cm-<1> DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 80:20) Rf = 0,55; UV ( vann) Xmax= 283 nm; IR (DMS0-d6): 1775, 1710 1650, 1625 cm-<1> DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 70:30) Rf = 0,40; UV ( vann) Xmax= 283 nm; IR (DMS<0->d6): 1770, 1650, 1625 cm-<1>
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 80:20)
Rf = 0,55;
UV (vann) Xmax= 283 nm;
IR (DMS0-d6): 1770, 1730, 1650, 1625 cm-<1>
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 80:20) Rf = 0,55; UV ( vann) ^-max = 283 nm; IR (DMS0-d6): 1775, 1650, 1625 cm"<1>
DC (Opti UPC12; vann)
Rf = 0,31;
UV ( vann) Xmax= 285 nm;
IR (DMS0-d6): 1773, 1696, 1644 cm_ 1
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 1:1)
Rf = 0,50;
UV (vann) Xmax= 283 nm;
IR (DMS0-d6): 1773, 1733, 1652, 1618 cm-<1>
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 1:1) Rf = 0,50; UV (vann) Xmax<=><2>82 nm; IR (DMS0-d6): 1772, 1664, 1618 cm"<1>
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 1:1)
Rf = 0,53;
UV (vann) Xmax= 300 nm;
IR (DMS0-d6): 1773, 1651, 1620, 1584 cm-<1>
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 9:1) Rf = 0,45; UV (vann) Xmax= 283 nm; IR (DMS0-d6): 1773, 1651 crn-1
DC ^Opti UPC12; vann/acetonitril 9:1)
Rf = 0,26;
UV (vann) Xmax=283 nm;
IR (DMS0-d6): 1772, 1643, 1619, 1406 cm-<1>
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 9:1)
Rf = 0,37;
UV ( vann) Xjj,ax = 313 nm;
IR (DMS0-d6): 1774, 1687, 1651, 1621 cm-<1>
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 7:3)
Rf = 0,68;
UV ( vann) Xmax =<3>14 nm;
IR (DMS0-d6): 1772, 1658, 1619, 1594 cm-<1>
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 9:1)
Rf = 0,36;
UV ( vann) Xmax= 313 nm;
IR (DMS0-d6): 1773, 1726, 1661, 1594 cm-<1>
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 9:1)
Rf = 0,30;
UV ( vann) Xmax= 286 nm;
IR (DMS0-d6): 2120, 1773, 1642, 1622 crn-1
Eksempel 12: Analogt det som omtalt i de foregående eksempler fremstilles følgende forbindelser:
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 80:20)
Rf = 0,50;
UV ( vann) Xmax= 282 nm;
IR (DM<S>0-d6): 1770, 1650, 1625 cm-<1>
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 70:30) Rf = 0,35; UV ( vann) Xmax= 283 nm; IR (DMS0-d6): 1770, 1650, 1620 cn<T1> DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 80:20) Rf = 0,45; UV ( vann) Xmax= 282 nm; IR (DMS0-d6): 1770, 1735, 1650, 1620 cm-<1> DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 80:20) Rf = 0,60; UV ( vann) ^max = ^83 nm; IR (DMS0-d6): 1775, 1710, 1650, 1625 cm"<1> DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 70:30) Rf = 0,95; UV ( vann) Xmax= 283 nm; IR (DMS0-d6): 1770, 1650, 1625 cm-<1> DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 80:20) Rf = 0,65; UV ( vann) Xmax= 283 nm; IR (DMS0-d6): 1770, 1730, 1650, 1625 cm"<1> DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 80:20) Rf = 0,60; UV (vann) Xmax= 283 nm; IR (DMS0-d6): 1775, 1650, 1625 cm-<1>
DC (Opti UPC12; vann/acetonitril 9:1)
Rf = 0,26;
IR (DMS0-d6): 1771, 1651, 1619 cm'<1>
Eksempel 13: Tørrampuller eller vials, Inneholdende 0,5 g 6-[ (IR )-l-hydroksyetyl] - 2- [ ( 2-hydroksymetyl-l-metyl-4-pyr idi- nio)-aminometyl]-2-penem-karboksylat som virksomt stoff, fremstilles som følger:
En steril vandig oppløsning av det virksomme stoff og av manniten underkastet under aseptiske betingelser i 5 ml ampuller eller 5 ml vials, frysetørkning og ampullene resp. vialsene lukkes og undersøkes.
I steden for ovennevnte virksomt stoff kan det også anvendes samme mengde av et annet virksomt stoff ifølge de foregående eksempler.
Claims (5)
- hvori Ri og m har den ovenfor angitte betydning, omsettes med en pyridiniumforbindelse med formelhvori R2 , R3 og R4 har den ovenfor angitte betydning, i det funksjonelle grupper i disse rester eventuelt foreligger i beskyttet form, X betyr en avspaltbar gruppe og Y- betyr et anion, og hvis nødvendig overføres beskyttete funksjonelle grupper i restene R2 og R3 og/eller R4 til de frie funksjonelle grupper og hvis ønskelig overføres en dannet fri forbindelse med formel I til et salt.
- 2. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelse med formel I ifølge krav 1, hvori R^ betyr hydroksymetyl eller (1R)-1- hydroksyetyl, Z betyr en resthvori R2 betyr laverealkyl, med hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, karbamoyloksy, laverealoksy, karboksyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl- eller N,N-dilaverealkylkarbamoyl, cyano, amino, azido, fenyl, med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyano og/eller karboksy substituert fenyl eller okso substituert laverealkyl, laverealkenyl, fenyl med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyano og/eller karboksy substituert fenyl, pyridyl eller laverealkoksy, R3 og R4 betyr uavhengig av hverandre hydrogen, laverealkyl med hydroksy, halogen, laverealkanoyloksy, karbamoyloksy, laverealkoksy, karboksy, laverealoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl- og N,N-dilaverealkylkarbamoyl, cyano, amino, azidofenyl med laverealkyl, laverealkoksy, halogen, cyano og/eller karboksy substituert fenyl, eller okso substituert laverealkyl, karboksyl, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N-laverealkyl- eller N.N-dilaverealkylkarba-moyl, cyano, laverealkoksy, halogen, lavere alkanoyloksy, karbamoyloksy, amino, laverealkylamino, dilaverealkylamino, laverealkylenamino eller laverealkanoylamino, m betyr et helt tall på 1 til 4 og salter av forbindelser med formel I.
- 3. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvori betyr (IR)-l-hydroksyetyl, Z betyr en resthvori Rg betyr laverealkyl, acetonyl eller med karboksy, laverealkoksykarbonyl, karbamoyl, N,N-dilaverealkylkarbamoyl eller fenyl substituert laverealkyl, R3 betyr hydrogen, R4 betyr hydrogen med hydroksy, karboksy, cyano eller amino substituert laverealkyl, karboksy, karbamoyl eller cyano og m betyr 1 eller 2, og salter av forbindelser med formel I.
- 4. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formel I ifølge krav 1, hvori R^ betyr (IR)-l-hydroksyetyl, Z betyr en resthvori Rg betyr laverealkyl eller med karbamoyl substituert laverealkyl, R3 betyr hydrogen og R4 betyr hydrogen eller med hydroksy substituert lavere alkyl, m betyr 1 og salter av forbindelser med formel I.
- 5. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, valgt fra gruppen (5R,6S)-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-2-[(l-metyl-4-pyridinio )-aminometyl]-2-penem-3-karboksylat, ( 5R,6S )-2-[(1-benzyl-4-pyridinio)-aminometyl]-6-[(IR)-l-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylat, (5R , 6S )-2-[(l-aminokarbonylmetyl-4-pyridinio)-aminometyl]-6-[(IR)-l-hydroksyetyl]-2-penem-3-karboksylat, (5R , 6S )-6-[(IR )-l-hydroksyetyl]-2-[(1-hydroksymetyl-l-metyl-4-pyridinio )-aminometyl]-2-penem-3-karboksylat, (5R,6S )-6-[(IR )-l-hydroksyetyl]-2-[(2-karboksy-1-metyl-4-pyridinio)-aminometyl]-2-penem-3-karboksylat, ( 5R , 6S )-6 - [ (IR )-l-hydroksyetyl]-2-[(2-aminometyl-l-metyl-4-pyridinio)-aminometyl]-2-penem-3-karboksylat, (5R,6S )-6-[(lR)-l-hydroksyetyl]-2-[(l-acetonyl-4-pyridInio)-aminometyl]-2-penem-3-karboksylat, og farmasøytisk godtagbare salter herav.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH334686 | 1986-08-20 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO873500D0 NO873500D0 (no) | 1987-08-19 |
| NO873500L true NO873500L (no) | 1988-02-22 |
Family
ID=4253985
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO873500A NO873500L (no) | 1986-08-20 | 1987-08-19 | Fremgangsmaate til fremstilling av pyridinio-forbindelser. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0256990A1 (no) |
| JP (1) | JPS6351387A (no) |
| KR (1) | KR880002878A (no) |
| AU (1) | AU7721787A (no) |
| DK (1) | DK432187A (no) |
| FI (1) | FI873556A (no) |
| IL (1) | IL83578A0 (no) |
| NO (1) | NO873500L (no) |
| NZ (1) | NZ221491A (no) |
| PT (1) | PT85549B (no) |
| ZA (1) | ZA876135B (no) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0791583B1 (en) * | 1995-09-08 | 2001-04-18 | Nippon Soda Co., Ltd. | Process for producing 3-(aminomethyl)-6-chloropyridines |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| GB2118181B (en) * | 1982-04-08 | 1986-07-30 | Erba Farmitalia | Substituted penem derivatives and new process for their preparation |
| EP0109362A1 (de) * | 1982-11-16 | 1984-05-23 | Ciba-Geigy Ag | Heterocyclylverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren |
-
1987
- 1987-08-14 EP EP87810462A patent/EP0256990A1/de not_active Withdrawn
- 1987-08-17 FI FI873556A patent/FI873556A/fi not_active Application Discontinuation
- 1987-08-18 IL IL83578A patent/IL83578A0/xx unknown
- 1987-08-18 PT PT85549A patent/PT85549B/pt unknown
- 1987-08-18 NZ NZ221491A patent/NZ221491A/xx unknown
- 1987-08-19 ZA ZA876135A patent/ZA876135B/xx unknown
- 1987-08-19 JP JP62204285A patent/JPS6351387A/ja active Pending
- 1987-08-19 KR KR870009045A patent/KR880002878A/ko not_active Application Discontinuation
- 1987-08-19 AU AU77217/87A patent/AU7721787A/en not_active Abandoned
- 1987-08-19 NO NO873500A patent/NO873500L/no unknown
- 1987-08-19 DK DK432187A patent/DK432187A/da not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DK432187D0 (da) | 1987-08-19 |
| FI873556A0 (fi) | 1987-08-17 |
| NZ221491A (en) | 1989-02-24 |
| IL83578A0 (en) | 1988-01-31 |
| PT85549B (en) | 1989-11-06 |
| KR880002878A (ko) | 1988-05-12 |
| JPS6351387A (ja) | 1988-03-04 |
| ZA876135B (en) | 1988-02-22 |
| NO873500D0 (no) | 1987-08-19 |
| AU7721787A (en) | 1988-02-25 |
| EP0256990A1 (de) | 1988-02-24 |
| PT85549A (en) | 1987-09-01 |
| FI873556A (fi) | 1988-02-21 |
| DK432187A (da) | 1988-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100589544B1 (ko) | Ｐｄｆ 억제제로서의 ｎ-포르밀 히드록실아민 화합물 | |
| US4990613A (en) | (1R,5S,6S)-2-[(6,7-dihydro-5H-pyrazolo[1,2-a][1,2,4]triazolium-6-yl)]thio-6-[R-1-hydroxyethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylate and intermediate therefor | |
| DD201906A5 (de) | Verfahren zur herstellung von 7 beta-aminothiadiazolylacetylamino-3 ammoniomethyl-3-cephem-4-carbonsaeureverbindungen | |
| EP0289801B1 (en) | (1R,5S,6S)-2-(substituted thio)-6-[(R)-1-hydroxy-ethyl]-1-methyl-carbapenem-3-carboxylic-acid derivatives | |
| CA1097614A (en) | Process for the production of novel antibacterial amide compounds | |
| US4696923A (en) | 6-[1-hydroxyethyl]-2-SR8 -1-methyl-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids | |
| JPS60233077A (ja) | １‐テヘロ‐６‐〔１‐ヒドロキシエチル〕‐２‐ｓｒ↑８‐１‐カルバデチアペン‐２‐エム‐３‐カルボン酸 | |
| EP3774781A1 (en) | Novel albicidin derivatives, their use and synthesis | |
| EP0368259B1 (en) | Carbapenem derivatives | |
| US4826832A (en) | Penen compounds | |
| NO873500L (no) | Fremgangsmaate til fremstilling av pyridinio-forbindelser. | |
| JP2008521874A (ja) | グリコーゲンホスホリラーゼのインヒビターとして有用なピロロピリジン−２−カルボン酸アミド誘導体 | |
| US4489076A (en) | Cephalosporins | |
| EP3655394B1 (en) | Novel albicidin derivatives, their use and synthesis | |
| US4965260A (en) | Bicyclic beta-lactam carboxylic acids | |
| EP0842180B1 (en) | Penam sulfones as beta-lactamase inhibitors | |
| JPH075605B2 (ja) | ペネム誘導体 | |
| US4650794A (en) | 6-(1-hydroxyethyl)-2-carbamimidoyl-pen-2-em-3-carboxylic acids | |
| KR100414336B1 (ko) | 프로페닐 세팔로스포린 유도체 | |
| US4629726A (en) | Penem carboxylic acids | |
| KR910006807B1 (ko) | 카바펜엠 항생제의 제조방법 | |
| WO1997022611A1 (en) | Cephalosporin derivatives | |
| CA2264806A1 (en) | Novel .beta.-lactam compounds and process for preparing the same | |
| NO153298B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive n-methylenderivater av thienamycin | |
| NO792265L (no) | Aminotiasolforbindelser. |