JPS6345284A - セファロスポリン系抗生物質の精製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、セファロスポリン化合物の精製法、殊に溶媒
を含有する固状のセファロスポリン化合物の脱溶媒化法
に関する。

従来技術及び発明が解決しようとする問題点セファロス
ポリン化合物の製造過程においてはしばしば各種の有機
溶媒（例えばテトラヒドロフラン、アセトニトリル、ア
セトン等）が使用されるが、医薬品の特性上、製品とし
て仕上げるまでに残存する有機溶媒をほぼ完全に除去し
なければならない。

医薬品の工業的脱溶媒法としては医薬品が通常熱的に不
安定なことから比較的低温（通常２０から５０℃）下で
の真空脱溶媒法や乾燥気体による気流脱溶媒法が一般的
に用いられている。

しかしながらセファロスポリン化合物は一般に有機溶媒
と強い親和性を示すため、これらの方法は脱溶媒化が不
十分となる、あるいはセファロスポリン化合物の分解が
生ずるなどの欠点を有している。

又減圧下に水蒸気流と接触させる方法（特開昭５５−１
０２５８５）や常圧下適当な温度および湿度に調整され
た加湿気体と接触させる方法など、有機溶媒を水と置換
することにより脱溶媒する方法（以後加湿脱溶媒法と称
する）が知られている。

しかしながらセファロスポリン化合物に加湿脱溶媒法を
適用する場合、長時間高湿度の雰囲気に放置するために
吸湿して飴状化したり、比較的低温下でも一部分解を生
ずることがある。即ち加１９脱溶媒法において脱溶媒を
効率よ（進めるｆこめには脱溶媒操作中セファロスポリ
ン化合物の含水率をかなり高く維持する必要があり、ま
た操作時間も多くの場合必要になる脱溶媒後の乾燥を含
めるとかなりの長時間にならざるを得ず（一般的にはセ
ファロスポリン化合物の含水率か５から１５％に達する
のを許容し、温度２０から４０℃、操作時間１０から３
０時間の条件で脱溶媒、乾燥を連続して行なう）、この
ような条件の下ではセファロスポリン化合物は飴状化し
たり、許容限度を越える分解が起るなど著しい品質劣化
を来たす。特に工業的規模で加湿脱溶媒を実施する場合
、粉体層内の含水率や温度にばらつきを生じ易く、部分
的に含水率や温度が高くなった所で飴状化などの変質が
起りがちである。このため湿潤状態で不安定な物質に対
して加湿脱溶媒法を適用するのは困難である。

問題点を解決するための手段 本発明者らはこのような問題を克服すべくセファロスポ
リン化合物の精製法、殊に脱溶媒法に関し種々検討の結
果、意外にも温度および圧力に関し超臨界状聾にある二
酸化炭素を固状（例えば結晶または粉末状）のセファロ
スポリン化合物に通すことにより乾燥状聾で効率よく有
機溶媒を抽出除去し得ることを見い出し本発明を完成す
るに至った。

即ち、本発明は有機溶媒を含有する固状のセファロスポ
リン化合物を超臨界二酸化炭素で脱溶媒することを特徴
とするセファロスポリン化合物の精製法に関する。

本発明の方法に上れば有機溶媒と親和性の強いセファロ
スポリン化合物に対して加湿することなく脱溶媒が可能
であり、又水による分解を受は易い、或いは吸湿して容
易に飴状化するようなセファロスポリン化合物に対して
し何ら問題なく本性を適用することができる。

本発明方法は加湿脱溶媒法で必要とする脱溶媒後の乾燥
工程を行わないので乾燥期間中の品質劣化を防止し得る
とともに生産性を向上させることができろ。以上の説明
のように本発明の方法は加湿脱溶媒法の適用が困難な場
合に最も効果的に適用される。

本発明方法は抽出器に固状のセファロスポリン化合物を
充填しこれに超臨界二酸化炭素を連続的にまたは断続的
に通過させ、超臨界二酸化炭素で固状のセファロスポリ
ン化合物に含まれる溶媒を抽出することにより行なわれ
る。本発明に用いられる抽出器は耐圧容器であり通常温
度調節機構を有する。耐圧性能としては二酸化炭素の臨
界圧カフ５．３ｋｇ／ａｍ”（絶対圧力）以上の圧力に
耐えることが必要であるが通常約１００から５Ｈｋｇ／
ｃ＋ｎ”である。抽出器の形状は特に限定されないがガ
ス出入口ノズル、固状のセファロスポリン化合物を充填
取り出しのためのノズルまたは蓋を宵する竪型円筒槽が
好ましい。また抽出器内には固状のセファロスポリン化
合物を保持する機構が必要であるが固状のセファロスポ
リン化合物の粒度、腐蝕性、仕込み。

取り出しの操作性、設備の経済性の観点から種々の型式
のものを選定しうる。例えば槽底部に目皿を設け、ろ布
や金属網（例、ステンレス製）を張って保持する方法、
多孔性焼結金属（例、ステンレス）やセラミック製フィ
ルターを設置する方法、底部に金Ｚ　ｉｌｉ！ｌ　（例
、ステンレス製）やろ布を張った円筒容器に固状のセフ
ァロスポリン化合物を充填しこれを抽出器内に装着する
方法などから目的に応じて最適な方式を選定し得る。

本発明の方法で用いられる装置の内置も簡単な装置の例
を第１図及び第２図に示す。

第１図は、二酸化炭素ボンベの上部からガス状の二酸化
炭素を供給する例、第２図は、二酸化炭素ボンベの底部
から直接液化二酸化炭素を供給する例を示す。

第１図、第２図においては超臨界二酸化炭素を抽出器ｌ
上部から下方へ流しているがこの逆でも構わない。この
場合は粉末状のセファロスポリン化合物のロスをなくし
また排気系の配管や弁の閉塞を防止するために容器内上
部または容器出口真近にフィルターを設置するのが好ま
しい。

本発明方法で用いられる超臨界二酸化炭素とは、臨界温
度３１　、１　℃及び臨界圧カフ５Ｊｋｇ／ｃｍ’（絶
対圧力）以上の状態にある二酸化炭素を意味する。

本発明方法で用いられる超臨界二酸化炭素は、二酸化炭
素の臨界温度３１．１℃以上であればよいが、温度の制
御性、セファロスポリン化合物の熱安定性などの点から
３５から５０℃程度が好ましい。

又超臨界二酸化炭素の圧力は二酸化炭素の臨界圧カフ５
．３ｋｇ／Ｃｍ’（絶対圧力）以上であればよいが、圧
力の制御性、経済性などの観点から８０から３００ｋｇ
／ｃｍ”（絶対圧力）程度が好ましい。また超臨界二酸
化炭素の流量は、特に制限はないが、通常固状のセファ
ロスポリン化合物１ｋｇ当り０．５から５０　ｋｇ／時
間程度が適当である。

また超臨界二酸化炭素を加湿して使用したり、あらかじ
め固状のセファロスポリン化合物の含湿度を調整した上
で脱溶媒を行なうなど従来の加湿脱溶媒法と同様の条件
をとることも出来る。例えば超臨界二酸化炭素に対して
約０．１から５％ＣＷ／Ｗ％）の水蒸気を含有させ１こ
り、固状のセファロスポリン化合物に乾燥後のセファロ
スポリン化合物得１の５から５０％（１／ｉ％）の水分
を含湿させ超臨界二酸化炭素で脱溶媒化を行なってもよ
い。

本発明方法で用いられる固状のセファロスポリン化合物
とは、溶媒を含有する固状（結晶状、粉末状）のセファ
ロスポリン化合物を意味する。ここにおいて固状のセフ
ァロスポリン化合物に含有される溶媒としては、セファ
ロスポリン化合物製造に際し一般的に使用される有機溶
媒１例えばメチルアルコール、エチルアルコール、ｎ−
プロピルアルコール、イソプロピルアルコールなどの低
級アルコール類、ジエチルエーテル、イソプロピルエー
テル、ジオキサン、テトラヒドロフランなどのエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチルなどの炭素数１から３の脂
肪酸エステル類、アセトン、メチルエチルケトン、メチ
ルイソブチルケトンなどのケトン類、ジクロルメタン、
ジクロルエタン、クロロホルム、四塩化炭素などのハロ
ゲン化炭化水素類、石油ベンジン、石油エーテル、ｎ−
ヘキサン、ノクロヘキサンなどの脂肪族炭化水素類、ベ
ンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、
アセトニトリル、プロピオニトリルなどのニトリル類が
あげられる。

本発明方法によれば、固状のセファロスポリン化合物か
ら上記の溶媒を容易にかつ効率良く脱溶媒化することが
でき、又固状のセファロスポリン化合物が複数の溶媒を
含有する場合、これらの溶媒は同時に脱溶媒することが
できる。固状のセファロスポリン化合物は、あらかじめ
粉砕して粉末状とした後月いるのが好ましい。

本方法で用いられる固状のセファロスポリン化合物は第
１世代〜第４世代のセファロスポリン化合物のいずれで
あってもよい。好ましいセファロスポリン化合物を具体
的に示せば、例えば−紋穴［式中、Ｒ１はアシル基、Ｒ
７は水素原子、アルコキシメチル基、アルキルチオメチ
ル基、アシルオキンメチル基、カルバモイルオキシメチ
ル基、アルケニル基、複素環メチル基または複素環チオ
メチル基、Ｒ５は水素原子又はエステル残基、Ｒ４は水
素原子またはメチル基、Ｚは酸素原子または硫黄原子を
示すコで表わされる化合物またはその塩である。

上記においてＲ，で示されるアシル基としては、有機カ
ルボン酸から誘導されるアシル基で、例えば一般にペニ
シリン誘導体の６位及びセファロスポリン誘導体の７位
に置換されているアノルアミノ基を構成するアシル基か
用いられる。

上記の有機カルボン酸としては、例えば直鎖。

分枝状もしくは環状の、飽和もしくは不飽和の炭素鎖中
に酸素原子もしくは硫黄原子が介在し又は介在しない脂
肪族カルボン酸：及びこれらのｎ脂肪族カルボン酸が酸
素原子もしくは硫黄原子を介して、または介さずに芳香
族炭素水素残基もしくは複素環基と結合した芳香脂肪族
カルボン酸、方谷族オキノ脂肪族カルボン酸、芳香族チ
オ脂肪族カルボン酸、複素環置換脂肪族カルボン酸、複
素環オキシ脂肪族カルボン酸、複素環チオ脂肪族カルホ
ン酸：ならびに芳香族カルボン酸；複素環カルボン酸等
の有機カルボン酸が用いられる。

ここで脂肪族カルボン酸としては、ぎ酸、酢酸。

プロピオン酸、ブタン酸、イソブタン酸、ペンタン酸、
イソペンタン酸、ピバリン酸、ヘキサン酸、ンクロヘキ
サン酸、アクリル酸、クロトン酸、シクロペンタン酢酸
。シクロヘキサン酢酸、シクロへブタン酢酸、シクロヘ
キサンプロピオン酸、シクロヘキセン酢酸、シクロへキ
サジエン酢酸、メトキシ酢酸。

シクロへキンルオキシ酢酸、メヂルチオ酢酸等が用いら
れる。

また上記の有機カルボン酸における芳香族炭化水素残基
及び芳香族基としてはフェニル、ナフチル、トリル、キ
シリル、メシチル、クメニル等が用いられ、さらに上記
の有機カルボン酸における複素環基としては、例えばフ
ラン、チオフェン、ピロール、ピラゾール、イミダゾー
ル、トリアゾール、チアゾール、イソチアゾール、２−
イミノチアゾリン。

２−才キソチアゾリン、メチレン−１，３−ジチエタン
、２．３−ジヒドロ−１，４−オキサチイイン。

１．４−ジチアンナフタレン、ジヒドロ−１，３−ジチ
イン、オキサゾール、イソオキサゾール、チアノアゾー
ル、オキサジアゾール、チアトリアゾール。

オキサトリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラジ
ン、ピリミジン、ピリダジン、ベンゾチオフェン、ベン
ゾフラン、インドール、イミダゾール、ベンズイミダゾ
ール、ベンゾチアジアゾール、ヘンズオキサゾール、プ
リン、キノリン、イソキノリン、フタラジン、ナフチリ
ジン、キノキサリン、キナゾリン。

ピロリジン、イミダプリジン、ピペリジン、ピペラジン
等のへテロ原子を環中に１個以上含む、飽和らしくは不
飽和の単環らしくは多環の複素環化合物の残基が用いら
れる。

これらの有機カルボン酸を構成する脂肪族基、芳香族炭
化水素残基及び複素環基は例えばハロゲン、ヒドロキシ
ル括、スルホ括、メルカプト基、カルボキンル基、アル
キル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アミノ基、ア
ルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、ンアノ基、アル
カノイル基、アリール置換アルカノイル基、アリールカ
ルボニル基、アルキルスルホニルアミノ基、アルカノイ
ルオキン基、アリール基置換アルカノイルオキシ基、ア
リールカルポニルオキン基、ヒドロキシイミノ基、アル
コキシイミノ基、アルカノイルオキシイミノ基、オキソ
基、チオキソ基、ウレイド基、カルバモイル基、アミジ
ノ基、ホルミル基等の適当な置換基を任意の位置に１個
以上有していてもよく、これらの置換分のうちカルボキ
シル基及びアミノ基は後記する通常セファロスポリン、
ペニシリン及びペプチドの化学の分野で用いられる適当
な保護基でそれぞれ保護されていてもよい。

上記において、アルキル基、アルキルチオ基におけるア
ルキル基、アルキルアミノ基におけるアルキル基、ジア
ルキルアミノ基におけるアルキル基、アルキルスルボニ
ルアミノ基におけるアルキル基としては、例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、　５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチ
ルプロピル、２−エチルプロピル、ｎ−ペンデル、１．
１−ジメチルプロピル。

１．２−ジメヂルブロピル、２．２−ジメヂルブロピル
などの炭素数１から６の直鎖もしくは分岐状のアルキル
基が用いられ、アルコキシ基、アルコキンイミノ基にお
けるアルコキン基としては、例えばメトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イ
ソブトキシ、ｔ−ブトキシ。

ｎ−ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチ
ルオキシ、ｎ−へキノルオキシ等の炭素数１から６の直
鎖もしくは分岐状のアルコキシ基が用いられ、アルカノ
イル基、アリール基置換アルカノイル基におけるアルカ
ノイル基、アルカノイルオキシ基におけるアルカノイル
基、アリール基置換アルカノイルオキシ基におけるアル
カノイル基、アルカノイルオキシイミノ基におけるアル
カノイル基としては、例えば、アセチル、プロピオニル
。

ブヂリル、ｎ−ペンタノイル、ｎ−ヘキサノイル、ｎ−
ヘプタノイル等の炭素数２から７のアルカノイル基が用
いられ、アリール基置換アルカノイル基におけるアリー
ル基、アリールカルボニル基におけるアリール基、アリ
ール基置換アルカノイルオキシ法におけるアリール基、
了り−ルカルボニルオキシ基におけるアリール基として
は、例えばフェニル、ナフチル、トリル、キシリル、メ
シチル等が用いられる。

さらに上記のＲｏで示されるアシル基としては、ペプチ
ド化学で使用される脱離容易なアミノ基の保護基、例え
ばｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、１ｓｏ−ボルニルオ
キシカルボニル等のアルコキシカルボニル基、例えばベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロペンジルオキン力
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル等の
アラルキルオキシカルボニル基等が用いられる他、リュ
ー・エフ・ダブリュー・マコミー（ＪＪ、１．ＭｃＯｍ
ｉｅ）編の刊行物ビブロテクティブ・グループス・イン
・オーガニック・ケミストリー（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ
　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅＩｌｉｓ
ｔｒｙ）”：プレヌム・プレス（Ｐｌｅｎｕｍ　Ｐｒｅ
ｓｓ）。

ニューヨーク（Ｎ、Ｙ、）、　１９７３年］の第２章に
リュー・ダブリュー・バートン（Ｊ、！、Ｂａｒｔｏｎ
）によって記載されている脱離容易なアミノ基の保護基
も上記のアシル基として用いることができる。

上記アシル基のうち好ましくは、Ｒ１が式Ｒ５−Ｒ８−
Ｃｏ−［式中、Ｒ６は置換基を有していてもよい複素環
基、Ｒ，はアルキレン基または式を有していてもよいア
ルキル基を示す）で表わされる基を示す］て表わされる
基、まｆこは式 ［式中、Ｒ７は置換基を有していてもよいアルカノイル
オキシ基を示す］で表わされる基である。

Ｒ６で示される置換基を有していてらよい複素環基にお
ける複素環基としては１個の窒素原子。

硫黄原子または酸素原子を含む５員複素環基であってさ
らに１個の窒素原子を含みあるいは含まないものが用い
られる。この複素環基の具体例としては、例えば、２−
チアゾリル、４−デアゾリル、５−チアゾリル、２−チ
エニル、３−チエニル、２−フリル、３−フリルなどが
用いられる。この複素環基における置換基としては、前
述のアシル基の定義における有機カルボン酸を構成する
脂肪族基、芳香族炭化水素残基及複素環基上の置換基と
同様のものが用いられ、このうちアミノ基が特に好まし
い。

Ｒ６で示されるアルキレン基としては、たとえばメチレ
ン、ジメチルメチレン、エチルメチレン。

エチレン、メチルエチレンなどの炭素数１から３のアル
キレン基が用いられる。

Ｒａ’で示される置換基を有していてもよいアルキル基
におけるアルキル基としては、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル。

イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチル
プロピル、２−エチルプロピル、ｎ−ペンチル、ｌ。

■−ツメチルプロピル、１．２−ジメチルプロピル。

２．２−ツメチルプロピルなどの炭素数Ｉから６の直鎖
もしくは分枝状のアルキル基が用いられ、これらは例え
ばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロ
ポキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、ｎ−へキ
シルオキシカルボニル等の炭素数１から６のアルコキシ
カルボニル基で１ないし２個置換されていてもよい。

アンチ−配置のいずれの立体配置もとることができるが
、特にンンー配置が好ましい。

Ｒ９で示される置換基を有していてもよいアルカノイル
オキシ基におけろアルカノイルオキシ基としては、例え
ば、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオ
キシ、ｎ−ペンタノイルオキノ。

イソベンタノイルオキン、ｎ−ヘキサノイルオキシ。

イソヘキザノイルオキノ、ｎ−ヘプタノイルオキノ等の
炭素数２から７のアルカノイルオキシ基が用いられ、こ
れらは前述したアシル基の定義における有機カルボン酸
を構成する脂肪族基、芳香族炭化水素残基及び複索環基
上の置換基と同様の置換基を有していてもよい。これら
の置換基のうち、特にアミノ基が好ましい。

特に好ましくはＲ１が式 ［式中、Ｑ、はアルキル基１式−ＣＨＩＣ０ＯＱ２でＣ
Ｈｓ 表わされろ基または式　−〇−ＣＯＯＱ、で表　Ｈ３ わされる基（式中−ＣＯＯＱ　ｔはエステル残基ヒされ
ていてもよいカルボキシル基を示す）を示す］で表わさ
れろ基である。

Ｑｌで示されるアルキル基は、例え（ｉメチル、エヂル
、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イ゛ノブ
チル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル等の直鎖もしく（よ
分岐状の炭素数１から４のアルキル基力く用０られる。

式−〇　〇　〇　Ｑ　ｔで表わされる基、又（上式ＣＩ
−１３ Ｃ−ＣＯＯＱ　！　　で表わされる基（こお；する翫 Ｈ３ −ＣＯＯＱ　ｔはエステル化されてし）てらよ０カルボ
キンル基を示し、Ｑ、で示されるエステル残基としては
、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル
、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅＣ−ブチル。

ｔ−ブチル等の直鎖又は分枝状の炭素数ｌ力Ａら４のア
ルキル基、ベンジル、フェネチル、ト１ノチル等の炭素
数７から１９のアラルキル基が用いられる。

Ｒ１で示されろアシルオキシメチル基のアシル基はＲ３
で示されろアシル基と同様のものが用いられる。

Ｒ１で示される複素環メチル基、複素環チオメチル基に
おける複素環基としては、たとえば１個の硫黄原子、窒
素原子または酸素原子を含む５ないし６員複素環基、２
から４ｇｌの窒素原子を含む５ないし６員複素環基、１
ないし２＠の窒素原子および１ｇの硫黄原子または酸素
原子を含む５ないし６員複素環基等が用いられる。

該複素環基をさらに具体的に示せば、たとえばトラゾリ
ル、Ｉ　Ｈ−１，２，３−トリアゾリルれる。

これらの複素環基は２個以下の窒素原子を含む６員環基
、ベンゼン環または１個の硫黄原子を含む５員環基と縮
合していてもよく、又任意の置換基で１〜３個置換され
ていてもよい。任意の置換基としては具体的には、例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピルなどの炭素数１から６
のアルキル基、例えばメトキンカルボニル、エトキンカ
ルボニル等のエステル化されたカルボキシ基、ヒドロキ
シ。

カルボキン、例えばジメチルアミノ等（炭素数１から６
）アルキルアミノ基１例えばピバロイルオキシメトキシ
カルボニル等の炭素数２から７のアルカノイルオキシ置
換炭素数１から６のアルコキンカルボニル、スルホ等で
置換された炭素数１から６のアルキル基、例えば塩素、
臭素等のハロゲン、メルカプト基、ヒドロキシ基、アミ
ノ基、例えばメヂルチオ、エヂルチオなどの炭素数１か
ら６のアルキルチオ基、例えばメトキシ、エトキシなど
の炭素数１から６のアルコキシ基等の置換基が用いられ
る。またピリダノニル基、ピリジル基の窒素原子はオキ
シド化されていてもよい。Ｒ２で示されるアルコキンメ
チル基としては、例えばメトキシメチル、エトキシメチ
ル、プロポキシメチルなどの炭素数１から６のアルコキ
シメチル基が用しＡられ、アルキルチオメチル基として
は、例えばメチルチオメチル、エチルチオメチル、プロ
ピルチオメチルなどの炭素数１から６のアルキルチオメ
チル基が用いられ、アルケニル基としては、ビニル。

アリル、ｌ−ブテニル等の炭素数２から４のアルケニル
基が用いられる。

Ｒ５で示されるエステル残基としては、例えば［式中、
Ｘは水素原子またはアルキル基、Ｙは水素原子、アルキ
ル基、アルコキシ基、アルケニルオキシ基またはフェニ
ル基を示す］で表わされる基、さらに例えばメトキシメ
チル、エトキンメチル、イソプロポキシメチル等のアル
コキシメチル基、例えばｌ−メトキシエチル、ｌ−エト
キシエチル等の１−アルコキシエチル基、例えばメチル
チオメチル、エチルチオメチル、１ｓｏ−プロピルチオ
メチル等のアルキルチオメチル基、ｔｅｒｔ　−ブチル
、２．２．２−）ジクロロエチル。ベンジル、ｐ−メト
キシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｌ・リチル、ベン
ズヒドリル、ビス（ｐ−メトキシフェニル）メチル、フ
ェナシル。２−メチルチオエチル、トリメチルンリル、
ジメヂルシリル、フタリジル、（２−オキソ−５−メチ
ル−１，３−）オキプレン−４−イル）メチル等が用い
られる他、リュー・エフ・ダブリュー・マコミー（Ｊ、
Ｆ、頁、ＭｃＯｍｉｅ）Ｗの刊行物ビプロテクティブ・
グループス・イン・オーガニック・ケミストリー（Ｐｒ
ｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ
　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）”ブレヌム・プレス（Ｐｌｅｎ
ｕｍＰｒｅｓｓ）、ニューヨーク（Ｎ、Ｙ、Ｘ１９７３
年）］の第５章にイ・ハスラム（Ｅ、ＩＩａｓｌａｍ）
によって記載されている上記以外の脱離容易なカルボキ
シル基の保護基もエステル残基として使用し得る。Ｘで
示されろアルキル基としては、例えばメチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル
、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチルプロピル、
２−エヂルプロピル、ｎ−ペンチル、１．１−ツメチル
プロピル、１．２−ジメチルプロピルなどの炭素数ｌか
ら６の直鎖もしくは分枝状のアルキル基、シクロペンチ
ル、フクロヘキシル。シクロヘプチルなどの炭素数５か
ら７のシクロアルキル基が用いられる。

Ｙによって示されるアルキル基としては、例えばメチル
、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、１−エチル
プロピル、２−エチルプロピル、ペンチル。

１．１−ジメチルプロピル、１．２−ジメチルプロピル
、２．２−ツメチルプロピル、ｌ−ブチルプロピル、２
−ブチルプロピル、３−メチルブチル、１゜１．２−ト
リメチルプロピル、ｌ、２．２−トリメデルプロピル、
２−メチルブチル、１，１．２．２−テトラメチルプロ
ピル、ｌ、１−ジエチルプロピル。

ヘキシル、ヘブチル、ｌ−プロピルブチル、オクチル、
１．１−ジエチル−２−メチルプロピル、ノニル、ｌ−
ブチルペンチル、１．１−ジエチル−２，２−ジメチル
プロピル、デシル、１−へキンルへブチル等の炭素数１
から１３の直鎖ししくは分枝状のアルキル基、例えばシ
クロプロピル、シクロブチル、ンクロペンチル、ンクロ
ヘキシル、シクロヘプヂル、シクロオクチル、ンクロノ
ニル、シクロデノル、ンクロウンデシル、シクロドデシ
ル等の炭素数３から１２の飽和単環状脂環式アルキル基
、例えば、ビンクロ［２，２，１］へブチル、ビシクロ
［３゜２．１］オクチル、ビシクロ［３，３，１１ノニ
ル、アダマントル等の炭素数４から１２の架橋構造を有
する脂環式アルキル基が用いられる。

さらにＹで示される炭素数１から１３の直鎖もしくは分
枝状のアルキル基は上記したシクロアルキル基、アルコ
キシカルボニル基（例えばメトキンカルボニル、エトキ
シカルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポ
キシカルボニル等の実素数１から３の直鎖ししくは分岐
状アルコキンカルボニル基）またはフェニル基等で１な
いし３１周置換されていてもよい。

Ｙで示されろアルコキノ基としては、例え：２メトキノ
、エトキシ、ｎ−プロポキン、イソプロポキノ。

ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、５ｅｃ−ブトキン、ｔ−
ブトキソ、ｎ−ベンチルオキン、２．２−ノメチルプロ
ボキシ、ｌ−メチルブトキシ、２−メチルブトキシ。

３−メチルブトキシ、ｌ−エチルプロポキシ、ｎ−ヘキ
ンルオキシ、■−メチルペンチルオキシ、２−メチルペ
ンチルオキシ、３−メチルペンチルオキシ、４−メチル
ペンチルオキシ、ｌ−エチルブトキシ、２−エチルブト
キシ、３−エチルブトキン、ｎ−へブチルオキシ。ｌ−
メチルへキンルオキシ、２−メチルへキンルオキシ、３
−メチルへキシルオキン、４−メヂルヘキシルオキシ、
５−メチルへキシルオキン、ｌ−エチルペンチルオキシ
、２−エチルペンチルオキシ、３−エチルペンチルオキ
シ、４−エヂルペンヂルオキシ、１−プロピルブトキシ
等の炭素数１から７の直鎖もしくは分枝状のアルコキン
基、例えばシクロプロポキシ、シクロブトキン、シクロ
ペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ。

シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ、シクロ
ノニルオキシ、シクロデシルオキシ、シクロウンデシル
オキシ、シクロドデシルオキシ等の炭素数３から１２の
飽和単環状脂環式アルコキシ基、例えばビンクロ［２，
２，１］へブチルオキシ、ビシクロ［３，２，１］オク
ヂルオキシ、ビンクロ［３，３゜１］ノニルオキシ、ア
ダマンチルオキシ等の炭素数４から１２の架ｇ！構造を
有する脂環式アルコキシ基が用いられる。

Ｙで示される環状（シクロ）アルコキシ基は上記した直
鎖もしくは分枝状アルキル基で置換されていてもよく、
又Ｙで示される直鎖もしくは分岐状アルコキシ基は上記
した脂環式アルキル基で置換されていてもよい。

Ｙで示されるアルケニルオキシ基としては、例えばビニ
ルオキシ、アリルオキシ、ｌ−プロペニルオキシ、ｌ−
メチル−１−プロペニルオキシ、２−メチル−１−プロ
ペニルオキシ、ｌ−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキ
ン、３−ブテニルオキシ。

ｌ−メチル−１−ブテニルオキシ、２−メチル−１−ブ
テニルオキシ、３−メチル−１−ブテニルオキシ、ｌ−
メチル−２−ブテニルオキシ、２−メチル−２−ブテニ
ルオキシ、３−メチル−２−ブテニルオキシ、ｌ−メチ
ル−３−ブテニルオキシ。

２−メチル−３−ブテニルオキシ、３−メチル−３−ブ
テニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニル
オキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシ
、１−メチル−１−ペンテニルオキシ、２−メチル−４
−ヘキセニルオキシ、３−メチル−４−へキセニルオキ
シ、４−メチル−４−へキセニルオキシ、５−メチル−
４−へキセニルオキシ、１．３−ブタンジェニルオキシ
、１．６−へブタンジェニルオキシ等の不飽和結合を１
ないし３個有していてもよい炭素数２から７の直鎖また
は分枝状のアルケニルオキシ基が用いられる。

上記一般式［＋］のうち、最も好ましくは、Ｒ。

が２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル、
Ｒ１が１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テト
ラゾール−５−イルチオメチル基、Ｒ５が式 −ＣＨ−０−Ｃ−Ｙ　　［式中の記号は前記と同；１１ Ｏ 意義を示す］で表わされる基、Ｒ４が水素原子、Ｚが硫
黄原子である。特に式 −ＣＨ−０−Ｃ−Ｙ　　で示される基のうちＸがＯ メチルＭ、Ｙがシクロへキシルオキシ基が好ましい。一
般式［１コで表わされる化合物をさらに具体的に示せば
下記の通りである。

（以　下　余　白） 本発明に用いられろセファロスポリン化合物の分子中に
スルホ基、カルボキシル基等の酸性基が含まれている場
合、自体公知の方法により医薬上許容される塩の形にし
て用いてもよく、たとえばナトリウム、カリウム等のア
ルカリ金属、例えばマグネンウム、カルンウム等のアル
カリ土類金属等の無毒性カチオン、たとえばアルギニン
、オルニチン、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ酸
、たとえばＮ−メヂルグルカミン、ノエタノールアミン
、トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメチルアミ
ノメタンなどのポリヒドロキシアルキルアミン等との塩
基塩を形成さ仕て用いてもよい。又セファ【１スポリン
化合物の分子中にアミノ基が含まれている場合には、例
えば塩酸、硫酸、リン酸などの無機酸、例えばマレイン
酸、酢酸、クエン酸。

コハク酸、洒石酸、リンゴ酸、マロン酸、フマル酸。

安息呑酸、マンデル酸、アスコルビン酸、メタンスルホ
ン酸等の有機酸等ペニシリンあるいはセファロスポリン
の分野で医薬的に許容しうる塩を形成する酸として知ら
れている酸との酸付加塩とじて用いてら良い。

固状のセファロスポリン化合物を脱溶媒化し、溶媒を含
有した超臨界二酸化炭素は、自体公知の方法、例えば活
性炭などの吸着剤で溶媒を吸岩分離する方法等により超
臨界二酸化炭素から溶媒を分離したのち、再び本発明方
法の原料用二酸化炭素として用いることらできる。

本発明方法により脱溶媒化され精製されたセファロスポ
リン化合物は抗菌剤として自体公知の方法により人また
は哺乳動物の感染症の治療及び予防のために用いられる
。

原料の固状のセファロスポリン化合物は自体公知の方法
で製造されろ。

例えば特開昭５５−７９３９３に記載の方法や特開昭５
３−２１１９２．特開昭５７−７７６９０、特開昭５８
−１８９１８６．時開５９−８９６９１、特開昭５９−
１９０９９５．特開昭５９−２２５１９１、特開昭５９
−２２５１９２．特開昭５９−２２５１９３．特開昭６
０−３８３８７．特開昭５９−１９０９９５．特開昭６
０−６７４８２゜特開昭６０−６４９８７．特開昭６０
−２１８３９４、特開昭６０−２２４６９３．特開昭６
０−２゜３９４９０等に記載の方法によりセファロスポ
リン化合物を得たのち、有機溶媒のガスを含有する不活
性ガス（例、空気、窒素）を通ずるか、有機溶媒で洗浄
することにより製造される。

発明の効果 本発明方法は、固状のセファロスポリン化合物を分解１
重合さけることなく安定に効率良（脱溶媒ずろことがで
きろ。脱溶媒化された固状のセファロスポリン化合物の
溶媒含有率は極めて低く（通常０．０５買／頁％以下に
することかできる）、しかも得られろセファロスポリン
化合物は力価の減少もなく、高純度、高品質であり、工
業用脱溶媒化法として題めて有用である。

以下に参考例、実施例及び比較例をあげて本発明方法を
詳述する。なお参考例、実施例、比較例で用いられる％
は特記のない限り重量％を示す。

参考例１ （ａ）１−クロロエチル　シクロヘキシルカーボネート
の製造 シクロヘキサノール１８．３ｇ、ピリジン１４．５ｇ、
塩化メチレン３００威溶液を、−７８℃に冷却し、攪拌
下、これに１−クロロエチルクロロホーメート２０ｄを
１０分で滴下した。滴下後冷浴を外し、室温で１６時間
攪拌した後、飽和食塩水３００Ｍ１で３回洗浄した。つ
いで無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去す
ると、無色油状物として表記化合物３３．　ｔｇ（収率
８８％）が得られた。ｂｐｌｏｏ　〜１１３℃１５〜６
ｍｍＨｇ （ｂ）１−ヨードエチル　シクロへキシルカーボネート
の製造 上記（ａ）で得られたｌ−クロロエチル　シクロへキシ
ルカーボネート１６．５ｇ、ヨウ化ナトリウム５０ｇの
アセトニトリル５００ｄ溶液を７０℃で４５分間かきま
ぜた後、減圧濃縮し、得られた残渣をエーテルで抽出し
た。抽出液を合わせ溶媒を減圧留去すると表記化合物が
淡黄色油状物として得られた。

Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　３　ＣＮ　、　′ｒ　Ｍ　Ｓ　（外
部標準））δ：０．７〜２．３（ｌＯＩｌ、ｍ）、　２
．１８（３１１，ｄ、Ｊ＝６１１ｚ）、　４．１〜４．
９（ＩＨ。

ｍ）、　６．６７（ｉｌｌ、ｑ、Ｊ＝６１１ｚ）（ｃ）
　　ｌ−（シクロへキシルオキシカルボニルオキシ）エ
チル　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）アセトアミトコ−３−［［［１−（２−ジメチルアミ
ノエチル）−１８−テトラゾール−５−イルコチオコメ
チルコセフー３−エム−４−カルボキシレート・２塩酸
塩の製造 ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−［［［１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イルコチオ］メヂル］
セフー３−エム−４−カルボン酸カリウム３６ｇをジメ
チルホルムアミド３０１７に溶解し、水冷攪拌下、この
溶液に上記（ｂ）で得られた１−ヨードエチル　シクロ
へキシルカーボネートのジメチルホルムアミド溶液５０
−を−気に加え、５分間攪拌した。反応液を氷で冷却し
た２０％食塩水１．５１２と酢酸エチル１．５Ｑの混液
中に注いだ。有機層を分取し、飽和食塩水１．５Ｑで２
回洗浄後、ＩＮ塩酸４００ｄで抽出した。この抽出液を
ダイヤイオ：ｚＭＣｌ”ｆ、ｌ、ＣＨＰ２０Ｐ（７５〜
１５０ｕ、ＥＨＩＩ。

成工業製）を用いるカラムクロマトグラフィに付し、Ｏ
，ＯＩＮ塩酸、ついで２０Ｖ／Ｖ％アセトニトリル１０
．ＯＩＮ塩酸で溶出した。目的化合物を含む溶出画分を
集め、減圧濃縮後、凍結乾燥すると無色粉末として１−
（シクロへキシルオキシカルボニルオキシ）エチル　７
β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセト
アミド］−３−［［［１−（２−ジメチルアミノエチル
）−１８−テトラゾール−５−イルコチオ］メチルコセ
フー３−エム−４−カルボキシレート・２塩酸塩９．６
ｇが得られた。

Ｉ　ＲｖＫＢｒａｍ−’−１７８Ｇ、　１７５Ｑ、　１
６８Ｑ、　１６２０゜ａｘ 得られた化合物の４ｇを下部にろ過板を有するガラス容
器に入れ、アセトン３０−を加えて攪拌により十分懸濁
させた後真空ろ過を行なって１−（シクロへキシルオキ
シカルボニルオキシ）エチル７β−［２−（２−アミノ
チアゾール−４−イル）アセトアミトコ−３−［［［１
−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テトラゾール
−５−イル］チオコメデル］セフー３−エム−４−カル
ボキシレート・２塩酸塩を分離した。引き続き乾燥空気
（温度２５°Ｃ１相対湿度５．１％）を３０分毎に攪拌
を行ないながら７時間通気しく空気流ｆｆ１ｌｏ０７，
１／分）脱溶媒を行なった。アセトン含ｍ・３．２％（
ガスクロマトグラフィーにより測定）、１−（シクロへ
キシルオキシカルボニルオキシ）エチル　７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミトコ−
３−４［［１−（２−ジメチルアミノエチル）　−１１
−１−テトラゾール−５−イル］チオ〕メチル］セフー
３−エム−４−カルボキシレート・２塩酸塩の含ｉ９９
．３％（高速液体クロマトグラフィにより測定）。

１−（シクロへキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−［［ＣＩ−（２−ジメチルアミノエ
チル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオコメチル
］セフー３−エム−４−カルボキシレート・２塩酸塩の
加水分解体　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）アセトアミド］−３−［［［１−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−１）（−テトラゾール−５−イル］
チオ］メチル］セフー３−エム−４−カルボン酸・２塩
酸塩（以下加水分解生成体と称することもある）の含量
：０．２％（脱水。

脱溶媒物換算、高速液体クロマトグラフィーにより測定
）であった。

参考例２ 参考例１において得られたアセトン３．２％を含有する
１−（シクロへキシルオキシカルボニルオキシ）エチル
　７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セトアミド］−３−［［［１−（２−ツメチルアミノエ
チル）−１８−テトラゾール−５−イル］チオ］メチル
コセフー３−エム−４−カルボキシレート・２塩酸塩　
５ｇをグラスフィルターに入れ、室温下イソプロピルア
ルコール、ｎ−ヘキサン　ｌ：ｌ混液中にバブリングさ
せた空気を２時間通気してイソプロピルアルコールとｎ
−ヘキサンを吸着させた。

定量分析の結果、アセトン含ｆｆｌ：３．２％、イソプ
ロピルアルコール含ｆｆｌ：０．６％、ｎ−ヘキサン含
量：０゜０５％（脱水、脱溶媒物話卒、ガスクロマトグ
ラフィーにより測定）であった。

参考例３ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセ
トアミド］−３−［［［１−（２−ジメチルアミノエチ
ル）−１Ｈ−テトラゾール−５−イル］チオ〕メヂル］
セフー３−エム−４−カルボン酸・２塩酸塩　５ｇをグ
ラスフィルターに入れ室温下酢酸エチル中にバブリング
させた空気を１時間通気して酢酸エチルを吸着させた。

定量分析の結果、酢酸エチルの金遣は０．１２％（脱水
、脱溶媒物基準、ガスクロマトグラフィーにより測定）
であった。

参考例４ ７β−［２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−（
Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−［１，
２，３−チアジアゾール−５−イルーチオメチル］セフ
ー３−エム−４−カルボン酸ナトリウム５ｇをエタノー
ル２０屁に！Ｐ、’Ｒｒさせた後グラスフィルターで真
空ろ過し、次いでこの結晶をメタノール２０Ｍ１で洗浄
した。洗浄後直ちに結晶に乾燥空気を３０分間通気後分
析したところメタノール含ｆｆｉ：１．７％、エタノー
ル含ｆｆｉ：１．４％（脱水、脱溶媒物基県、ガスクロ
マトグラフィーにより測定）であった。

実施例 実施例！ アセトン３．２％を含有する粉末状の１−（シクロへキ
シルオキシカルボニルオキシ）エチル　７β−［２−（
２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−３
−［［［１−（２−ジメチルアミノエチル）−１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル］チオ］メチルコセフー３−エム
−４−カルボキンレート・２塩酸塩（以後化合物−１と
称する）２０ｇを直径１４ｍｍ、高さ３００１の下部に
ろ過板を有する竪型円筒容器に充填し、容器外温と流体
人口温度を３５℃に、容器内圧力を１５０ｋｇ／ｃｍ”
に調節しながら、二酸化炭素を容器上部から下方へ粉体
層を通して流しく流ｆｆｉ：０．８ｆ２／分、標準状態
換算）アセトンの抽出除去を行なった。５時間経過後二
酸化炭素の流れを止め、装置の圧力を常圧に戻して内容
物を取り出し定量分析したところ残存アセトン含量は０
．０５％以下（ガスクロマトグラフィーにより測定、以
下の実施例、比較例においても同じ）に減少していた。

また加水分解生成体の増加は認められず、化合物−１の
含量は９９．２％であった（高速液体クロマトグラフィ
ーにより測定）。また飴状溶融体の生成も全く認められ
なかった（目視観察）。

実施例２ アセトン４．１％、イソプロピルアルコール０．６％。

ｎ−ヘキサン０．０５％を含有する粉末状の化合物＝１
　５ｇを実施例１の竪型円筒容器に充填し温度３５°Ｃ
０圧力１５０ｋｇ／Ｃｍ”　、二酸化炭素流ｍＯ，’ｔ
ａ１分（標♀状態換算値）の条件下で５時間溶媒の抽出
除去を行なった後内容物を取り出し定量分析したところ
アセトン０．００５％以下、イソプロピルアルコール０
００５％以下、ｎ−ヘキサンｏ、ｏｏｏｓ％以下にそれ
ぞれ減少していた。

実施例３ 酢酸エチル０．１２％を含有する粉末状の７β−［２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）アセトアミド］−
３−［［［１−（２−ツメチルアミノエチル）−１Ｈ−
テトラゾール−５−イル］チオコメチル］セフー３−エ
ム−４−カルボン酸・２塩酸塩５ｇを実施例１の竪型円
筒容器に充填し実施例２と同一の条件下で５時間溶媒の
抽出除去を行なった結果、酢酸エチルの含有量はｏ、ｏ
ｏｏｓ％以下に減少していた。

実施例４ メタノール１．７％、エタノール１．４％を含有する粉
末状の７β〜［２−（２−アミノデアゾール−４−イル
）−（Ｚ）−２−メトキシイミノアセトアミド］−３−
［１，２，３−チアジアゾール−５−イルーチオメチル
コセフー３−エム−４−カルボン酸ナトリウム５ｇを実
施例１の竪型円筒容器に充填し実施例２と同一の条件下
で５時間溶媒の抽出除去を行なった結果、メタノール、
エタノールともに含有量は０，０５％以下に減少してい
た。

アセトン３２％を含量する粉末状の化合物−１について
従来法による脱溶媒を行ない以下の結果を得た。

比較例１ 真空脱溶媒法 化合物−１を厚さ約５ｍｍになるようにシャーレに入れ
、こりシャーレを実験用加熱真空乾燥器に納め６０℃、
２〜３　Ｔｏｒｒの条件下で真空脱溶媒を行なった結果
、２時間経過後アセトン含量は１．２％に低下したがそ
の後は脱溶媒は進行せず６時間経過後ら１．２％のまま
であった。

比較例２ 気流脱溶媒法 化合物−１５０ｇを直径７０ｍｍの下部ろ過板付容器に
入れ（粉末高さ約３ｃｍ）、下部ろ過板を通して粉体層
に乾燥空気（相対湿度５．１％）を流し脱溶媒を行なっ
た（流量１．５（／ｍ１ｎ）。空気温度を２５０６に調
節しながら４時間脱溶媒を行なったがアセトン含量は２
．９％であり、更に空気温度を６０℃に上げ２時間脱溶
媒したところアセトン含量は１．２％に低下した。しか
しながらその後は空気温度６０℃で６時間経過後もアセ
トン含ｍは１２％のままであった。

比較例３ 加湿脱溶媒法 化合物−１３５ｇを下部にろ過板を有する直径４ｃｍの
円筒容器に充填し３０分間毎に攪拌を行ないながら温度
２５℃、相対湿度８０℃の加湿空気を下部ろ過板を通し
て粉体層に流し脱溶媒を行なった（流量ｌＱＺ分）。ア
セトン含量は６時間経過後０．８％になり１０時間後に
は０，０５％以下に減少した。しかし含水率が初期値０
．９％から１０時間後８．５％に増加しており、部分的
に飴状の溶融体の生成が観察された。直に乾燥工程に入
り、乾燥空気流量１１２／分、温度２５℃で５時間１次
に温度を４０℃まで上げ更に５時間１会計　１０時間通
気乾燥を行なった。乾燥後内容物を取り出し、先の加湿
脱溶媒で飴状化した部分より変化した小塊を篩過により
分離し重量を測定した結果、小塊の生成率は６．２％で
あった。この小塊分部のアセトン含量は０．０５％以下
になっていたが脱溶媒操作ｉｏ、２％であった加水分解
生成体が１．７％に増加しており品質劣化が顕著であっ
た。またその他の部分についてもアセトン含量は００５
％以下であったが加水分解生成体が０．７％に増加して
おり品質劣化は明らかであった。

【図面の簡単な説明】

第１図、第２図は本発明の固状のセファロスポリン化合
物の精製を行なう最も簡単な装置を示す。 ｌ・・抽出器　　　　　　５・・・加熱器２・・二酸化
炭素ボンベ　６・・圧力調節弁３・・凝縮器 ４・・高圧定量ポンプ 第１図 二酸化炭素ボンベ２から供給される二酸化炭素は１疑縮
器３で液化され、高圧定債ポンプ４て加圧液送されろ。 さらに加熱器５で所定の温度まで加熱され超臨界二酸化
炭素にされた後、固状のセファロスポリン化合物があら
かじめ充填されている抽出器ｌに入る。超臨界二酸化炭
素は固状のセファロスポリン化合物と接触して残存溶媒
を抽出した後、圧力調節弁６を通して廃棄される。 第２図 二酸化炭素ボンベ２から直接液化二酸化炭素が供給され
、高圧定量ポンプ４で加圧液送後加熱器５で超臨界二酸
化炭素にされる。以下、第１図と同様。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 有機溶媒を含有する固状のセファロスポリン化合物を超
   臨界二酸化炭素で脱溶媒することを特徴とするセファロ
   スポリン化合物の精製法。