JPS6333391A

JPS6333391A - 新規なリピドａ単糖類縁体としての硫黄誘導体

Info

Publication number: JPS6333391A
Application number: JP61177278A
Authority: JP
Inventors: Akira Hasegawa; 明長谷川; Makoto Kiso; 木曾　真; Kazuyuki Morihara; 森原　和之
Original assignee: TOHO YAKUHIN KOGYO KK
Current assignee: TOHO YAKUHIN KOGYO KK
Priority date: 1986-07-28
Filing date: 1986-07-28
Publication date: 1988-02-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野及び従来の技術〕本発明はリピドＡの単糖類縁体として、その分子構造内
に硫黄原子を有する化合物を新たに提供することに関す
る。

ダラム陰性細胞壁外膜に局在するリポ多糖が内毒素の主
成分として抗腫瘍性の外に様々な生物活性を発現するこ
とが知られ、更にリポ多糖のこれらの特異な活性は、そ
の構成４分であるリピドＡ部分に大部分が由来すること
が判明し、その化学構造式が２個のグルコサミンが結合
し、かつ、その各グルコサミン骨格にはリン酸基および
ろ一ヒドロキシミリスチン酸誘導体がアミド及びエステ
ル結合しているという特異なものであることが確定した
のは１９８３年頃のことである。

本発明者らは、このリピドＡの生物活性が発現する最小
化学構造部分を究明する意図の下に種々な単糖類縁体を
合成し、併せてそれらの薬理作用を検討中であった。

本発明は薬理学的にも従来のリビドＡ単糖体類縁体に、
多少の強弱の差はあっても、共通して認められるリムス
ル活性、マイトゲン活性、腫瘍壊死誘発性、インターフ
ェロン誘導性等に加えて、特にコロニー刺激因子（Ｃ８
Ｆ）作用が強く認められる下記式で示される新規化合物
を提供しようとするものである。

すなわち、２−デオキシ−４−０−ホスホノ−３−Ｏ−
テトラデカノイル−２−（５−テトラデカノイルオキシ
テトラデカナミド）−１−チオーβ−Ｄ−グルコビラノ
ースを提供しようとするものである。

〔製造法の概要〕

あらかじめＣ−ａ、　ｂ　−０位をインプロピリデン基
そしてＣ−１位−〇をベンジル基で保護したＤ−グルコ
ピラノシド誘導体を脱ベンジル化させてアセチルチオ基
に変換し、次いでイソプロビリデ／基を外してＣ−６位
水酸基を本発明者らが特に苦心選択したトリクロルエト
キシカルボニル基で保護し、次にＣ−４位水酸基はこれ
亦苦心選択したビス−（２，２，２−１７クロロエチル
）−ホスホノ基を導入した後にすべての保護基を離脱し
て目的物に到達するという極わめて狭い選択下に漸く達
成された製法によるものである。

実施例（１）２−デオキシ−４，６−０−インプロピリデン−
３−０−テトラデカノイル−２−（３−テトラデカノイ
ルオキシテトラデカナミド）−Ｄ−グルコビラノースの
製造〔公知出発化合物の脱ベンジル化〕例えばＭ、Ｋｉ　ｓｏ、Ｈ＋ｌ５ｈｉｄａ　＆　Ａ、　
Ｈａｓｔｙｍｍ　；　Ａｑｒｉ　ｔ。

ＢｉｏＬ　Ｃｋｚｍ、　４１３、／＞２５１〜２５２　
（１９８４）で公知のベンジル　２−デオキシ−４，６
−０−イソプロピリデン−３−０−テトラデカノイル−
２−（３−テトラデカノイルオキシテトラデカナミド）
−β−Ｄ−グルコピラノシド（５，２ｆ）を１：４＝ベ
ンゼン：メタノール（１００ｇ／）に溶解し、あらかじ
め予備還元を行なった１０％パラジウム炭素（５？）を
加え、水素気流下室温にて一夜攪拌する。触媒をＰ別し
、ベンゼンにてよく洗浄、ｐ液、洗液を合せて減圧濃縮
して得られた残渣をカラムクロマト（Ｗａｌｏｙｅｌ　
　Ｃ２００）　Ｋ供し、２００：１＝ジクロロメタン：
メタノール流出部より連記の化合物（４，５１，９８％
）を得る。

融点１２０〜１２２℃　〔α）Ｄ−２”（Ｃ１，１、ク
ロロホルム）（２）　１−８−アセチル−２−デオキシ−ａ、　６−
０−インプロピリデン−３−０−テトラデカノイル−２
−（５−テトラデカノイルオキシテトラデカナミド）−
１−チオーβ−Ｄ−グルコビラノースの製造〔Ｃ−１位
水酸基のアセチルチオ基への変換〕前工程の化合物（１，Ｓｌ’）と四塩化炭素（０，９２
）を無水ジクロロメタン（３０１／）に溶解し、−６０
°Ｃにて無水ジクロロメタン（１５Ｍ１！Ｌ）に溶解し
たベキサメチルホスホラストリアミド（０，６２２）を
ゆっくり滴加し、同温度にて６時間攪拌する。これにカ
リウムチオアセテート（０，８７５’）を加え、室温に
て一夜攪拌する。反応液をクロロホルム抽出し、水洗、
芒硝乾燥、減圧濃縮して得られたシラツブをカラムクロ
マト（Ｗａｌｏ　ｇｅｌ　　Ｃ−２００）に供し、８：
１＝ヘキサン：酢酸エチル流出化合物をメタノールより
再結晶して連記の化合物（０，６５１，５２％）を得る
。

融点７７〜７９℃　〔α］Ｄ−２，４２（０１，１、ク
ロロホルム）（３）　１−８−アセチル−２−デオキシ−３−Ｏ−テ
トラデカノイル−２−（３−テトラデカノイルオキシテ
トラデカナミド）−１−チオ−β−り一グルコビラノー
スの製造〔脱イソプロピリデン化〕前工程の生成物（１，２ｆ）をジクロロメタン（２０ｓ
ｔ／）に溶解し、アセトン（５ｏ肩ｌ）、ＨＢＦ４（０
，６ｇ／、　４．２％溶液）を加え、室温にて３０分間
門拌する。反応終了を薄層クロマト（クロロホルム：メ
タノール＝２０：１）にて確認後トリエチルアミン（Ｏ
ｉ８ａｔ７）を加え、反応液を減圧濃縮して得られた残
渣をカラムクロマト（Ｗａｋｏ　ｇｅｌＣ−２００）に
供し、２００　：　１＝ジクロロメタン：メタノール流
出部よシ連記の化合物（１，ＩＰ、９８％）を得る。

融点１０７°Ｃ〔α）、　＋　Ｚ８°（Ｃ１，１３、ク
ロロホルム）（４）　１−８−アセチル−２−デオキシ−５−Ｏ−テ
トラデカノイル−２−（３−テトラデカノイルオキシテ
トラデカナミド）−６−０−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）−１−チオーβ−Ｄ−グルコビラ
ノースの製造［Ｃ−６位水酸基）２．２．２−トリクロ
ロエトキシカルボニル化〕前工程の生成物（１，４？）
を１＝１＝無水ピリジン：無水ジクロロメタン（２５ｇ
／）に溶解し、−６０’Ｃにて無水ジクロロメタン（２
０ｇ？）に溶解した２、　２．２−　）リクロロエトキ
シカルボニルクｏ　ライ）’　（ＣＣＪ３Ｃ１ＨＢＯＯ
Ｏ（ＥＪ、０．５９　）　’１０．ｔ、同温度にて１５
分間攪拌する。反応液にメタノールを加え、減圧濃縮し
て得られた残渣をクロロホルムに溶解し、２Ｎ塩酸洗浄
、水洗、芒硝乾燥する。溶媒を減圧濃縮して得られたシ
ラツブをカラムクｏマ）　（Ｗａｋｏｙｔｌ　　Ｃ−２
００）に供し、８：１＝ヘキサン：酢酸エチル流出化合
物を１，４−ジオキサンより凍結乾燥して連記の化合物
（０，９１，５４％）を得る。

融点８７〜８８℃　（ａ　）Ｄ　＋ｏ、　８”　（ＣＯ
−９５、クロロホルム）（５）　１−８−アセチル−４−０−（ビス−（２，２
゜２−）ジクロロエチル）−ホスホノ］　−２−デオキ
シ−３−０−テトラデカノイル−２−（５−テトラデカ
ノイルオキシテトラデカナミド）−６−〇−（２，２，
２−ト！ｊ　クロロエトキシカルボニル）−１−チオー
β−Ｄ−グルコビラノースの製造〔Ｃ−４位水酸基のビ
ス−（２，２，２−トリクロロエチル）−ホスホノ化〕前工程の生成物（０，９９１）を１：１＝無水ピリジン
：無水ジクロロメタン（２ｇｌ）に溶解し、水冷下ジメ
チルアミノピリジン（ＤＭＡＰ、０．２３２）及びビス
−（２，２，２−）ジクロロエチル）−ホスホノクロリ
ゾ−）（１，５１）を加え、室温にて一夜攪拌する。反
応液をクロロホルムにて抽出し、クロロホルム層を２Ｎ
塩酸洗浄、水洗、芒硝乾燥、溶媒留去して、得られるシ
ラツブをカラムクロマト＜ｗａｈｏｑｔｔ　　Ｃ−２０
０）　ニ供ｆ。流出液として８：１＝ヘキサン：酢酸エ
チルヲ用イ連記の化合物を得る。エタノールより再結晶
する（０、８９５　ｆ、６８％）。

融点６３〜６５°Ｃ〔α）Ｄ＋６．７１’（Ｃ１，１６
、クロロホルム）（６）　１−　Ｓ−アセチル−２−デオキシ−４−〇−
ホスホノー５−０−テトラデカノイル−２−（３−テト
ラデカノイルオキシテトラデカナミド）−１−チオーβ
−Ｄ−グルコビラノースの製造〔Ｃ−４位置換基の脱ビ
ス−２，２，２−）ジクロロエチル化及びＣ−６位置換
基の脱２．２．２−　）　ＩＪクロロエトキシカルボニ
ル化〕前工程の生成物（０，２５’）を酢酸（５ゴ）に溶洗浄
してｐ液と洗液を合せて濃縮する。得られた残渣をカラ
ムクＣｌマド（Ｗａｋｏ　ｇｅｌ　　Ｏ−２００）に供
し、ジクロロメタン流出化合物を１，４−ジオキサンよ
シ凍結乾燥して連記の化合物（０，１ｆ、７６％）を得
る。

融点１９４〜１９５°Ｃ〔α）Ｄ＋　１０．４１’　（
Ｃ１，０、クロロホルム）なお、Ｃ−４位−〇−ホスホノ化はモリブデンによるリ
ン酸発色により確認され、またジアゾメタンによるリン
酸基のメチル化により下記するＮＭＲデータでその構造
を確認した：ＮＭＲ（ｃＤｃ１３　）δ：　０．８８　（〜１．９Ｈ
，ＣＨ３）、１．０−１．８　（ｍ、　６＋Ｈ，ＯＨ２
）　、２．１５−２．５（ｍ、６Ｈ，ＣＯ止庶）　、２
．３４　（Ｓ、３Ｈ。

５ＡＣ）、３．５５−５．８０　＜ｍ１９Ｈ，Ｈ−５、
Ｈ−６）、３．７０．５．７３．３．７４．５．７８〔
２ｄ、６）１．　Ｐ−（ｏｃａ３）２　〕、４．２６（
〜ｑ、１Ｈ１Ｈ−２）、４．５２（〜ｑ、１Ｈ，Ｈ−４
）、５．０〜５．２２　（ｆｆｉ、　３Ｈ，Ｈ−１、Ｈ
−３、Ｈ−５−（６−チトラデカノイルオキシテトラデ
カノイル基）〕、〕５．ｓ−６．０　（ｍ、　　１Ｈ，
ＮＨ）。

（７）最終工程−目的化合物２−デオキシ−４−０−ホ
スホノ−３−０−テトラデカノイル−２−（５−テトラ
デカノイルオキシテトラデカナミド）−１−チオーβ−
Ｄ−グルコビラノースの製造〔Ｃ−１位Ｓのアセチル基
の離脱〕前工程の生成物（０，０７ｆ）を２：１＝エタノール：
ジクロロメタン（１５ｍｌ）に溶解し、−５０°Ｃにて
ナトリウムメチルアルコラ−）（Ｎ（２０ＣＨ３，０，
００５５’）を加え、同温度にて５０分間攪拌する。反
応液にイオン交換樹脂ｌＲ１２０（Ｈ＋）を加え中和す
る。樹脂を炉別し、クロロホルムにてよく洗浄し、炉液
と洗液を合せて濃縮する。得られた生成物を１，４−ジ
オキサンより凍結乾燥して連記の目的化合物（０，０６
１１９０％）を得る融点２０６〜２０８°Ｃ（α）Ｄ＋
　１２．５°（ＣＯ６８クロロホルム）ＩＲｖ回’（−Ｉ！’　、３７００−３１００（Ｏ焦Ｎ
Ｈ）、１７２０．１７１０　（エステル）、１６６０．
１５４０（アミド）。

〔発明の効果〕

前記したように本発明の化合物は天然リピドＡが本来具
有しているリムスル活性、マイトゲン活性、ｍ瘍壊死誘
発性、インターフェロン誘発性などを一層強く発現する
ことに加えて、特にコロニー刺激因子活性を強力に発現
するという特長を有する極めて興味ある物質といえる。

（特許出願人　東宝薬品工業株式会社ほか１名）（代理人　弁理士　糟谷　安）

Claims

【特許請求の範囲】

１、２−デオキシ−４−Ｏ−ホスホノ−３−Ｏ−テトラ
デカノイル−２−（３−テトラデカノイルオキシテトラ
デカナミド）−１−チオ−β−Ｄ−グルコピラノース