JPS63310835A - 免疫調節剤 - Google Patents

免疫調節剤

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JPS63310835A
JPS63310835A JP62146767A JP14676787A JPS63310835A JP S63310835 A JPS63310835 A JP S63310835A JP 62146767 A JP62146767 A JP 62146767A JP 14676787 A JP14676787 A JP 14676787A JP S63310835 A JPS63310835 A JP S63310835A
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JP
Japan
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substance
scm
expressed
active ingredient
value
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JP62146767A
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English (en)
Inventor
Masato Kobori
正人 小堀
Kunihiko Ishida
石田 邦彦
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 (産業上の利用分野) 本発明は、 SCM−127物質を有効成分とじて含有
する医薬、殊に免疫調節剤に関する。
(発明を解決するための手段) 本発明医薬の有効成分であるS CM−127物質は、
つぎの理化学的性状を有する化学物質である。
(i)融点:153〜158℃( ii)元素分析値(C25H30NO8PNa・ 2 
H2Oとして)CH,N    P 理論値(彌  52.53 7,58 2,45 5.
42実測値(憎  52.13 7.26 2,50 
5.14(i10赤外部吸収スペクトル:第1図(IV
) 水素核磁気共鳴スペクトル:第2図(v)炭素−1
3核磁気共鳴スペクトル:第3図(v−分子量: 51
3 (FABマススペクトルによる)(vi[l紫外部
吸収スペクトル:第4図酢酸エチルに難溶      
    ゛ぐ(X)薄層クロマトグラフィーでのRf値
:Rf値 展開溶媒 0.38  7セトニトリルー水混液(混合比5:2)
0.31   n−プロパノ−ルー水混液(、=3:1
)(但し、シリカゲル60F2.(メルク社製)薄層ク
ロマトグラフィーグレートを使用し、 UV 254 
nm  で検出した。) SCM  127物質は2本発明者等がストレプトミセ
ス属に属する微生物の培養物から分離した化合物で、そ
の製造法は後述する(参考側参照)。
本発明者等は、SCM−127物質の薬理活性を検討し
たところ、この化合物が免疫調節作用を有し、且つ毒性
が極めて低いことを見出した。
SCM−127物質は、以下の試験結果から明らかなよ
うに、宿主の感染防禦能の増強、担癌マウスの免疫抑制
状態の回復、マクロファージの抗腫瘍活性誘導等の免疫
調節作用を有し、しかも毒性が低い。したがって、SC
M−127物質は免疫調節剤として使用できるものであ
る。
(実施例) つぎに、有効成分SCM−127物質についてその薬理
作用および毒性等を試験方法と共に示す。
+1)  SCM−127物質の宿主感染防禦能増強作
用1群10匹のICRマウス(雌、8週令)に。
5X10’個のLi5teria monocytog
enesを尾静脈投与して感染させた。SCM−127
物質0.4 s mg/kg 。
090■″Ag又は1.8ff1g/kgを感染7,5
オよび3日前、計3回皮下投与し、マウスの生存数を1
2日間計測した。対照群には、生理食塩水を同様に投与
した。12日目上生存しているマウスは全て生存期間を
13日間とみなし、各々の群について平均生存日数を計
算した。
その結果を表1に示す。
表1から明らかなように、SCM−127物質投与によ
り宿主の感染防禦能は著しく増強した。
表1 12  0   0.2030 最下段を除き、生存率を示す。
※無装置対照群との有意差有り(を検定による)。
P<0.01 (2)担癌マウスにおけるナチュラルキラー活性の低下
C57BL/6マウス(雌、6週令)に、EL−4胸線
リンパ腫細胞をマウス1匹当り、2X10’個皮下移植
した。ついでSCM−127物質0.9mgAg。
1.8 rrTgAg 、を癌細胞移植後0.18目に
計2回皮下投与し、移植後13日目上、それぞれのマウ
ス牌細胞のナチュラルキラー活性を 51Crで標識さ
れたYAC−1白血病リンパ腫細胞を用いて+ ”Cr
 release法により測定した。
表2に担癌マウスにおける免疫抑制状態およびSCM−
127物質によるその免疫反応回復を示す。
表2から明らかなように、 SCM−127物質投与に
より担癌マウスのナチュラルキラー活性は著しく回復し
た。
表2 プロテオースペプトンで誘導したマウス腹腔マクロファ
ージを、試験管内で、各種希釈濃度のSCM−127物
質存在下で培養した。培養後のマクロファージの抗腫瘍
活性を51Crで標識されたP815肥満細胞腫を用い
、 ”Cr release法により測定した。その結
果は表3のとおりである。
表3から明らかなように、SCM−127物質はマクロ
ファージの抗腫瘍活性を誘導する。
表3 (4)  毒性 C57BL/6系マウスを用い、SCM−127物質を
3mg/kg皮下投与したが、死亡例はなかった。
(効果) 上記試験結果より、SCM−127物質はすぐれた免疫
増強作用を有する一方、毒性が低(・ので免疫増強剤と
して有用である。
本発明の免疫調節剤の臨床投与量は経口または主剤の場
合、活性成分として成人1日当り50〜200■、好ま
しくは80〜120I[1gであり、これを1〜4回に
分けて投与する。この投与量は。
患者の状態や他剤との併用2年令等個々の場合に応じて
適宜調節される。
投与の列形は、経口の場合2錠剤、カプセル剤、顆粒剤
、シロップ剤が用いられ、非経口の場合、主剤、注射剤
が利用できる。経口投与剤の調製に際しては用いられる
賦形剤としては乳糖、デンプン、シヨ糖、タルク、ステ
アリン酸マグネシウム、ソルビット、微結晶セルロース
カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロースが挙げられる。主剤の調製に用いられる基剤とし
ては、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、
ウイテプゾル(商品名、ダイナミツトノーベル社製)が
挙げられる。
以下にカプセル剤の調製例を示す。
カプセル剤の調製例 SCM−127物質       200 mg乳  
 糖                205 mg結
晶セルロース        5011r1gヒドロキ
シグロピルセルロース    15rrjgデンプン 
           251r@00mg 上記の組成に従〜・主薬、乳糖、結晶セルロースヲ混合
し、ヒドロキシプロピルセルロース水溶液を加えて練合
整粒し、乾燥後、デンプン。
ステアリン酸マグネシウムを加えて混合し、1号ゼラチ
ンカプセルに充填してカプセル剤を製する。
つぎに、SCM−127物質の製造法を参考例によって
説明する。
(参考例) グルコース05%、グリセリン1.0%、デキストリン
2.0%、大豆粉05%、肉エキス03%、ポリペプト
ン0.5%、イーストエキストラクト05%。
プレンハートインフユジョ/ブイヨン培地(栄研)05
2%、炭酸カルシウム02%を含む培地(pH8,0)
 120 mlを500 mt容三角フラスコに分注し
、120°C20分間滅菌したのち、寒天培地上に生育
させたストレプトミセス・パイグロスコピカス拳すフ゛
拳スピーシズφルテオラス・サフ゛・スピーシズ・ノブ
(Streptomyces hygroscopic
us sb。
sp、 1uteolus sb、sp、 nov )
と命名したSCM−127物、質産生株(微工研菌寄第
8822号)を接種し、毎分220回転のロータリー 
シェーカーで28°C248時間振盪培養する。次に、
この培養液を同様に調製した滅菌培地20本(i20m
l/ 500 ml容三角フラスコ)に4 mlずつ接
種し同様に培養する。
本培養用培地として、デキストリン1.0%、D−マン
ノース1,0%、大豆粉1.0%、ファーマメディア0
5%、硫酸マグネシウム0.05%、リン酸水素二カリ
ウム0.05%、アデカノール0.03%を含む培地(
pH7,0) 80tを1506容培養槽に入れて。
上記培養液20本全量を接種し2通気量80t/分攪拌
速度150回転/分で28°C290時間通気攪拌培養
を行う。培養終了後4Nの塩酸を加えてpH7,0に調
整したのち、ラジオライ)$600(昭和化学工業■製
)を加えて吸引濾過する。この培養P液721をダイヤ
イオンHP −20(三菱化成工業にに製)7.2tを
充填したカラムに吸着せしめ。
水22tで洗浄後50%アセトン水溶液22tで溶出す
る。
活性画分を減圧下に66まで濃縮したのち。
濃縮液をpH7,0に調整し、酢酸エチル6tを加えて
分液する。水層を分離したのち、4N水酸化ナトリウム
でpH8,0に調整し、 n−ブタノール6tを加えて
さらに分液する。n−ブタノール層を水洗後減圧濃縮す
ると8gのブタノール抽出物が得られる。
この抽出物をn−プロパツール:水=5=1混液に溶解
し、ワコーゲルC−200(和光紬薬せ、同混液でカラ
ムクロマトグラフィーな行い活性画分を集めて減圧濃縮
すると450111gの活性物質が得られる。
これをア七トニトリル:メタノール:水:イソプロパノ
ール=18:8:6:2かも成る溶液に溶解し、シリカ
ゲルクロマトグラフィー(Kieselgel 60 
(メルク社製) 41g )に供する。 同溶液で展開
、溶出する活性画分を集めて減圧濃縮すると120■の
活性物質が得られる。さらにこの物質をアセトニトリル
:水=5:1の溶液に溶解し同溶液で展開するシリカゲ
ルクロマトグラフィー (Kieselgel 60υ
ルク社製ン10g)を行 1う。活性画分を集めて減圧
濃縮すると45mgの活性物質が得られる。これをOD
S−4251−AM(i01X 250mm、センシー
ウ科学■製)を担体とするる。活性画分を集め、濃縮し
、濃縮液を30%メタノールに溶かし、 HP  20
(5mZ)を充填したカラムに吸着せしめ、水50 r
ntで洗浄後、50%アセトン水15m7で溶出し、減
圧濃縮して純粋な白色粉末として活性物質9mgを得た
。本物質は高速液体クロマトグラフィーで単一ピークを
示す。本物質の理化学的性状は前述の通りである。なお
2本物質の活性区分の確認にはカンジダアルビカンスA
TCC10234を用いる生物検定。
高速液体クロマトグラフィーを用いて行った。
【図面の簡単な説明】 第1図は、 SCM−127物質の光外部吸収スペクト
ルを示す。 第2図は、SCM−127物質の水素核磁気共鳴スペク
トルを示す。 第3図は、SCM−127物質の炭素−13核磁気共鳴
スペクトルを示す。 第4図は、SCM−127物質の紫外部吸収スペクトル
を示す。 手続補正書 昭和62年2月シ;日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、つぎの理化学的性状を有するSCM−127物質を
    有効成分として含有する免疫調節剤 (i)融点:153〜158℃ (ii)元素分析値(C_2_5H_3_0NO_8P
    N_a・2H_2Oとして)        C     H    N    P 理論値(%) 52.53 7.58 2.45 5.
    42 実測値(%) 52.13 7.26 2.50 5.
    14 (iii)赤外部吸収スペクトル:第1図 (iv)水素核磁気共鳴スペクトル:第2図 (v)炭素−13核磁気共鳴スペクトル:第3図 (vi)分子量:513
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