CN116196301B - 一种查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用 - Google Patents

一种查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种查尔酮类α‑葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用，所述查尔酮类α‑葡萄糖苷酶抑制剂为查尔酮类化合物xanthohumol G，具有显著的α‑葡萄糖苷酶抑制活性，对α‑葡萄糖苷酶的抑制作用优于阳性药，应用前景广阔。

Description

一种查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂、其制备方法及其在制备抗糖尿病药物中的应用。
背景技术
糖尿病是一种因胰岛素分泌绝对或相对不足，导致以高血糖为特征的内分泌代谢性疾病，其中90%以上为II型糖尿病。目前，临床上用于II型糖尿病治疗的口服药物主要有双胍类、α-葡萄糖苷酶抑制剂类、噻唑烷二酮类和非磺脲类胰岛素分泌促进剂等。α-葡萄糖苷酶是一种存在于小肠黏膜细胞刷状缘的糖苷代谢酶，通过竞争性地抑制α-葡萄糖苷酶将双糖降解为单糖，可延缓碳水化合物在肠道的消化，延迟来自双糖、低聚糖及多糖的葡萄糖吸收，有效推迟并减轻糖尿病人餐后血糖升高的时间及进程。
啤酒花（Humulus lupulusLinn.）是大麻科葎草属多年生攀援草本植物，主要分布于我国新疆北部，在华北、东北及浙江、山东等地也有栽培。啤酒花常以未成熟带花果穗入药。其味苦，微凉，无毒，具有健胃消食、镇静利尿之功，临床上可用于治疗消化不良、腹胀、肺结核、膀胱炎、神经衰弱、失眠。生物活性研究表明，啤酒花具有抗炎、抗菌、镇静催眠、降糖、神经保护等作用。
发明内容
本发明提供了一种查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂、其制备方法及其在制备抗糖尿病药物中的应用，以丰富现有技术中糖尿病相关药物的类型，为糖尿病提供新的治疗途径。
为了实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：
本发明一个方面提供了一种查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂在制备抗糖尿病药物中的应用。所述查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂为查尔酮类化合物xanthohumol G，其结构式如下所示：
。
本发明另一方面提供了一种查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，具体而言，所述查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂是从啤酒花的带花果穗中提取分离获得。
所述查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、取啤酒花干燥的带花果穗，利用提取溶剂浸渍提取，合并提取液，过滤，减压浓缩，得浸膏；
S2、将浸膏加入其8-10倍质量的水中制成混悬液后，依次用石油醚和二氯甲烷萃取，将二氯甲烷萃取物经硅胶柱色谱，使用石油醚-乙酸乙酯洗脱，收集馏分后利用硅胶薄层色谱检识，合并依次得到馏分A-Z；
S3、将馏分T经ODS柱色谱，使用甲醇-水梯度洗脱，收集馏分后利用硅胶薄层层析检识，合并依次得到馏分T1-T5，再将馏分T3经Sephadex LH-20凝胶柱色谱，使用二氯甲烷-甲醇等度洗脱，收集馏分后以硅胶薄层色谱检识，合并得5个馏分T3.1-T3.5，再将馏分T3.4经Sephadex LH-20凝胶柱色谱，以石油醚-二氯甲烷-甲醇等度洗脱，得5个馏分T3.4.1-T3.4.5;
S4、以甲醇-水为流动相，利用HPLC法在馏分T3.4.3中制备得到所述查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂。
具体地，步骤S3中，甲醇-水洗脱的体积比为40︰60、50︰50、60︰40、70︰30、80︰20、90︰10和100︰0，收集馏分后，利用硅胶薄层色谱检识，合并得5个馏分T1-T5。馏分T3经Sephadex LH-20凝胶柱色谱，使用体积比为(4 : 6) – (7 : 3)的二氯甲烷-甲醇等度洗脱，收集馏分后，利用硅胶薄层色谱检识，合并得4个馏分T3.1-T3.5。馏分T3.4经SephadexLH-20凝胶柱色谱，使用体积比为5：5：1石油醚-二氯甲烷-甲醇洗脱，收集馏分后，利用硅胶薄层色谱检识，合并得5个馏分T3.4.1-T3.4.5。
具体地，步骤S1中，浸渍提取的时间为60 ~ 70小时，温度为25 ℃ ~ 30 ℃，浸渍提取的次数为2 ~ 3次；所述提取溶剂选自甲醇或者乙醇中的一种或两种；更具体地，提取溶剂为80% ~ 95%乙醇。
具体地，步骤S2中，将二氯甲烷萃取物经硅胶柱色谱，使用体积比为100︰0、99︰1、98︰2、97︰3、96︰4、95︰5、90︰10、85︰15、80︰20、75︰25、70︰30、60︰40、50︰50、40︰60、30︰70 和0︰100的石油醚-乙酸乙酯洗脱，并收集馏分。
具体地，步骤S4中，所述甲醇-水的体积比为(45 : 55)– (65 : 35)，优选为56 :44。
本发明另一方面提供了一种含有上述查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂或其在药物上可接受的盐的药物组合物。
具体地，所述药物组合物还包含药学上可接受的载体、增效剂或赋形剂。
具体地，所述增效剂可以是以下物质的任一种：胰岛素、甲苯磺丁脲、氯磺丙脲、格列苯脲、格列吡嗪、格列齐特、格列美脲、格列波脲、格列喹酮、二甲双胍、盐酸二甲双胍、苯乙双胍、吡格列酮、盐酸吡格列酮、罗格列酮、马来酸罗格列酮、曲格列酮、环格列酮、恩格列酮、阿格列汀、苯甲酸阿格列汀、沙格列汀、西格列汀、磷酸西格列汀、维格列汀、利格列汀、糖-100、阿卡波糖、伏格列波糖、米格列醇、瑞格列奈、那格列奈、米格列奈、依克那肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、普林兰肽、醋酸普兰林肽等。
含有作为活性成分的本发明所述的查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂和常规药物赋形剂或辅剂的药物组合物亦包含在本发明内。通常本发明药物组合物含有的查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂重量占比为0.01-50.00 %，在单元剂型中，本发明化合物一般含量为0.01-10.00 mg，优选的，单元剂型含有0.05-1.00mg。
具体地，所述药物组合的剂型包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液、膏剂、注射剂、冲剂、滴丸或微丸中的任一种
更具体地，所述胰岛素包括低精蛋白锌胰岛素、珠蛋白锌胰岛素或精蛋白锌胰岛素中的一种或多种。
本发明活性成分的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，可将本发明的药物活性成分与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为人药或兽药使用的适当的施用形式或剂量形式。
本发明活性成分或含有它的药物组合可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、腹腔注射、鼻腔、口腔黏膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等，优选口服给药。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。例如片剂包括但不限于普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片；胶囊剂包括但不限于硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊；注射剂包括但不限于水针剂、粉针剂和输液剂。本发明的药物还可以制成本领域常见的其他剂型，例如溶液剂包括但不限于真溶液和胶体溶液；乳剂包括但不限于o/w型、w/o型和复乳；半固体剂型包括但不限于软膏剂、凝胶剂、糊剂等；混悬剂、散剂、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等。
本发明活性成分可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂以及各种微粒给药系统。
本发明与现有技术相比，具有以下优点：
（1）本发明提供了一种简单易行、重复性好、纯度高的从啤酒花中提取获得查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂xanthohumol G的方法；
（2）本发明所述的查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂xanthohumolG具有显著的α-葡萄糖苷酶抑制活性，其IC50值为239.7 μM，显著优于阳性药阿卡波糖(IC50= 594.12 μM)。
附图说明
图1为本发明查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂xanthohumolG对α-葡萄糖苷酶活性的抑制作用图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。实施例中，如无特别说明，所用手段均为本领域常规手段。
本发明的以下实例中，所用的原料均为市售产品，未经特殊处理直接使用。
实施例1
查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂xanthohumolG制备方法，包括以下步骤：
S1、将101.4kg干燥的啤酒花带花果穗以800L，95 V%的乙醇浸渍提取2次，每次72h，提取液合并减压回收溶剂，得18.2kg总浸膏。
S2、将所述总浸膏用其8倍质量的蒸馏水制成混悬液，依次用1.5倍量的石油醚和二氯甲烷各萃取3次，减压回收，得石油醚萃取物49.8 g和二氯甲烷萃取物13.7kg，将二氯甲烷萃取物经硅胶柱色谱，使用体积比为100︰0、99︰1、98︰2、97︰3、96︰4、95︰5、90︰10、85︰15、80︰20、75︰25、70︰30、60︰40、50︰50、40︰60、30︰70 和 0︰100的石油醚-乙酸乙酯洗脱，每1L 体积为1个馏分，得到280个馏分后经硅胶薄层色谱检识，合并后得26个馏分A-Z；
S3、馏分T经ODS柱色谱，以体积比为40︰60、50︰50、60︰40、70︰30、80︰20、90︰10和100︰0的甲醇-水进行梯度洗脱，每500 mL体积为1个馏分，得到25个馏分后经硅胶薄层色谱检识，合并洗脱液得5个馏分T1-T5。再将馏分T3经Sephadex LH-20凝胶柱色谱，使用二氯甲烷-甲醇（1︰1）等度洗脱，收集馏分后以硅胶薄层色谱检识，合并得5个馏分T3.1-T3.5，再将馏分T3.4经Sephadex LH-20凝胶柱色谱，使用石油醚-二氯甲烷-甲醇（5︰5︰1）等度洗脱，每100 mL 体积为1个馏分，得到15个馏分后，经硅胶薄层色谱检识，合并得5个馏分T3.4.1-T3.4.5。
S4、以体积比为56︰44的甲醇-水为流动相，利用HPLC法在馏分T3.4.3中制备得到查尔酮类化合物xanthohumol G（纯度：HPLC≥98%）。
查尔酮类化合物xanthohumol G的物理性质：黄色粉末，易溶于甲醇；核磁数据如下：
1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz)δ H:14.70(1H, s, 2′-OH), 7.75 (1H, d,J= 15.6Hz, H-α), 7.66 (1H, d,J= 15.6 Hz, H-β), 7.57 (2H,d,J= 8.1 Hz, H-2, 6), 6.84(2H, d,J= 8.1 Hz, H-3, 5), 6.07(1H, s, H-5′), 3.88 (3H, s, 6′-OCH3), 3.41(1H, d,J= 9.8 Hz, H-2″), 2.64 (1H, d,J=13.8 Hz, H-1″a), 2.45 (1H, d,J=12.8Hz, H-1″b), 1.10 (6H, s, 4″, 5″-CH3).13CNMR (DMSO-d 6, 100 MHz)δ C: 191.6 (C=O),164.9 (C-4′), 163.9 (C-2′), 160.6 (C-6′), 159.9 (C-4), 142.5 (C-β),130.5 (C-2, 6), 126.0 (C-1), 123.9 (C-α), 116.0 (C-3, 5), 106.6 (C-1′),104.7 (C-3′),91.6 (C-5′), 78.8 (C-2″), 71.8 (C-3″), 55.8 (6′-OCH3),25.6 (C-1″), 25.2 (4″-CH3), 24.6 (5″-CH3)。所述查尔酮类化合物xanthohumol G的结构式如下式所示：
。
对比例1步骤S3中用馏分S代替馏分T，其他同实施例1，所得查尔酮类化合物xanthohumol G的纯度为79%。
对比例2步骤S4中以体积比为40︰60的乙腈-水为流动相，其他同实施例1，所得查尔酮类化合物xanthohumol G的纯度为71%。
试验例1
本试验公开了上述查尔酮类化合物xanthohumol G的α-葡萄糖苷酶抑制实验。
1、实验材料和仪器
α-葡萄糖苷酶（来源于酵母）、4-硝基苯-α-D-吡喃葡萄糖苷（p-NPG）和阳性药阿卡波糖均购自上海源叶生物科技有限公司；isobavachalcone和4-hydroxyderricin购自上海永叶生物科技有限公司；PBS购自北京索莱宝科技有限公司；试剂无水Na2CO3为分析纯购自福晨（天津）化学试剂有限公司。xanthohumol G为实施例1中制备获得。
二氧化碳细胞培养箱（美国 Thermo Fisher Scientific公司）；全波长酶标仪（美国 Molecular Devices 公司）；移液器（德国Eppendorf公司）。
2、实验方法
实验分为空白组、空白对照组、实验空白组和实验组。每个待测化合物的实验分别在一块96孔板中进行，实验组及实验空白组中每孔分别加入不同浓度（500、250、125、62.5、31.25和15.625 μM）的待测化合物（xanthohumol G、isobavachalcone、4-hydroxyderricin和阿卡波糖），实验组设置3个平行复孔，分别加入100 μL PBS缓冲溶液，空白对照组设置3个平行复孔，加入120 μL PBS缓冲溶液；实验空白组设置2个平行复孔，加入120 μL PBS缓冲溶液；空白组设置3个平行复孔，加入140 μL PBS缓冲溶液；实验组及空白对照组加入20μLα-葡萄糖苷酶磷酸缓冲溶液（0.25 U/mL），37 ℃孵育15 min后取出，加入20 μL 2.5 mMp-NPG溶液，充分混匀，37 ℃孵育15 min，结束后加入40 μL 0.2 M的Na2CO3溶液中止反应（表1）。xanthohumol G、isobavachalcone、4-hydroxyderricin和阿卡波糖的α-葡萄糖苷酶抑制活性试验分别在96孔板进行。
表1α-葡萄糖苷酶抑制试验反应体系（μL）
实验组 实验空白组 空白对照组 空白组
待测化合物 20 20 - -
α-葡萄糖苷酶 （0.125 U/ml） 20 - 20 -
PBS 100 120 120 140
p-NPG（2.5 mM） 20 20 20 20
Na2CO3(0.2 M) 40 40 40 40
在405 nm处测定吸光值，根据以下公式：
抑制率(%) = [(A control-A control blank) - (A sample-A sampleblank)]/(A control-A control blank)×100%
计算出各样品对α-葡萄糖苷酶的抑制率。并用Graphpad Prism 7.00 软件计算IC50值。
3、结果
实验结果如表2所示。
表2α-葡萄糖苷酶抑制活性结果
参照图1以及表2结果表明xanthohumol G、isobavachalcone和4-hydroxyderricin均对α-葡萄糖苷酶具有明显的抑制作用，特别是xanthohumol G对α-葡萄糖苷酶的抑制活性显著优于阳性药阿卡波糖、isobavachalcone和4-hydroxyderricin，表明本发明所述的化合物xanthohumol G是天然产物中α-葡萄糖苷酶抑制活性显著的小分子，因此可以作为治疗糖尿病疾病中的药物应用。
产品实施例1
本实施例提供了一种以xanthohumol G为原料药的片剂，其组份如下：
xanthohumol G 20.0 mg
羟丙基甲基纤维素 18 g
滑石粉 0.4 g
乳糖 0.2 g
硬脂酸镁 0.2 g
无水乙醇 适量
制成100片。
取xanthohumol G与羟丙基甲基纤维素、滑石粉、乳糖、硬脂酸镁混匀后，加入无水乙醇制成软材（无水乙醇的加入量使得软材握之成团，按之即散），过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片。
产品实施例2
本实施例提供了一种以化合物xanthohumol G为原料药的胶囊剂，其组份如下：
xanthohumol G 30.0 mg
微晶纤维素 0.2g
淀粉 6 g
焦亚硫酸氢钠 0.2 g
硬脂酸镁 0.2 g
无水乙醇 适量
制成100粒。
取xanthohumol G与淀粉、微晶纤维素、焦亚硫酸氢钠混匀后，加入无水乙醇制成软材（无水乙醇的加入量使得软材握之成团，按之即散），过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，装入胶囊。
产品实施例3
本实施例提供一种以化合物xanthohumol G为原料药的颗粒剂，其组份如下：
xanthohumol G 35.0 mg
淀粉 6 g
焦亚硫酸氢钠 0.2 g
硬脂酸镁 0.2 g
无水乙醇 适量
制成100袋。
取xanthohumol G与淀粉、亚硫酸氢钠混匀后，加入无水乙醇制成软材（无水乙醇的加入量使得软材握之成团，按之即散），过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，装袋。
产品实施例4
本实施例公开一种以化合物xanthohumol G为原料药的口服液，其组份如下：
xanthohumol G 25.0 mg
蔗糖 2.0 g
亚硫酸氢钠 0.2 g
对羟基苯甲酸甲酯 0.2 g
碳酸氢钠 0.1 mL
注射用水 1000 mL
制成100支。上述组分混匀后，采用口服液常规制备方法，分装即可。
产品实施例5
本实施例提供了一种以化合物xanthohumol G为原料药的注射剂，其组份如下：
xanthohumol G 30.0 mg
维生素C 0.2 g
氯化钠 6.0 g
碳酸氢钠 0.1 mL
注射用水 1000 mL
制成100支。上述组分混匀后，采用注射剂常规制备方法，即可得100支。
产品实施例6
本实施例提供了一种以化合物xanthohumol G和阿卡波糖为原料药的片剂，其组份如下：
xanthohumol G 22.0 mg
阿卡波糖 4 g
羟丙基甲基纤维素 18 g
滑石粉 0.4 g
乳糖 0.2 g
硬脂酸镁 0.2 g
无水乙醇 适量
制成100片。取xanthohumol G、阿卡波糖和羟丙基甲基纤维素、滑石粉、乳糖、硬脂酸镁混合均匀，加无水乙醇制成软材（无水乙醇的加入量使得软材握之成团，按之即散），过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，压片。
产品实施例7
本实施例提供一种以化合物xanthohumol G和伏格列波糖为原料药的胶囊剂，其组份如下：
xanthohumol G 18.0 mg
伏格列波糖 2.5 g
微晶纤维素 0.2g
淀粉 6.0 g
焦亚硫酸氢钠 0.2 g
硬脂酸镁 0.2 g
无水乙醇 适量
制成100粒。
取xanthohumol G、伏格列波糖和淀粉、微晶纤维素、焦亚硫酸氢钠混匀后，加入无水乙醇制成软材（无水乙醇的加入量使得软材握之成团，按之即散），过24目筛，制成颗粒，干燥，加入硬脂酸镁，混匀，装入胶囊。
产品实施例8
本实施例公开一种以化合物xanthohumol G和胰岛素为原料药的注射剂，其组份如下：
xanthohumol G 35.0 mg
胰岛素 2.0 g
维生素C 0.2 g
氯化钠 6.0 g
碳酸氢钠 0.1 mL
注射用水 1000 mL
制成100支。上述组分混匀后，采用注射剂常规制备方法，即可得100支。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围限制。
应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明保护的范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (2)

1.一种查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂在制备抗糖尿病药物中的应用，其特征在于，所述查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂为查尔酮类化合物xanthohumol G，其结构式如下所示：
。
2.一种查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂的制备方法，其特征在于，所述查尔酮类α-葡萄糖苷酶抑制剂从啤酒花带花果穗中提取分离获得，其结构式如下所示：
；
包括以下步骤：
S1.取啤酒花干燥的带花果穗，利用提取溶剂浸渍提取，合并提取液，过滤，减压浓缩，得浸膏；
S2.将浸膏加入其8-10倍质量的水中混悬后，依次用石油醚和二氯甲烷萃取，将二氯甲烷萃取物经硅胶柱色谱，使用石油醚-乙酸乙酯洗脱，收集馏分后利用硅胶薄层层析检识，合并依次得到26个馏分A-Z；
S3.将馏分T经ODS柱色谱，使用甲醇-水梯度洗脱，收集馏分后利用硅胶薄层层析检识，合并依次得到5个馏分T1-T5，再将馏分T3经Sephadex LH-20凝胶柱色谱，使用二氯甲烷-甲醇等度洗脱，收集馏分后以硅胶薄层色谱检识，合并得5个馏分T3.1-T3.5，再将馏分T3.4经Sephadex LH-20凝胶柱色谱，以石油醚-二氯甲烷-甲醇等度洗脱，得5个馏分T3.4.1-T3.4.5；
S4.以甲醇-水为流动相，利用HPLC法在馏分T3.4.3中制备得到上述α-葡萄糖苷酶抑制剂；
步骤S3中，将馏分T3经Sephadex LH-20凝胶柱色谱，使用体积比为1:1的二氯甲烷-甲醇等度洗脱，收集馏分后，利用硅胶薄层色谱检识后合并得5个馏分；
步骤S1中浸渍提取的时间为60 ~ 70小时，温度为25 ℃~30℃，浸渍提取的次数为2~ 3次；
所述提取溶剂为85%~95%乙醇；
步骤S2中，将二氯甲烷萃取物经硅胶柱色谱，使用体积比为（100:0）-（0:100）的石油醚-乙酸乙酯洗脱，并收集馏分；
步骤S4中，所述甲醇-水的体积比为56:44。
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