CN103450011B - 抗柯萨奇病毒的二萜酸及其制法和其药物组合物与用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及从假地枫皮（Illicium jiadifengpi B.N.Chang）中分离得到的抗柯萨奇病毒有效成分包括六个新的松香烷型二萜酸类(1‑6)化合物和七个已知的松香烷型二萜酸类(7‑13)化合物，其药效学上可接受的盐，及其制备方法，含有这类化合物的药物组合物，以及这类化合物在制备抗柯萨奇病毒制剂药物中的应用。

Description

抗柯萨奇病毒的二萜酸及其制法和其药物组合物与用途

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体而言，本发明涉及一类松香烷型二萜酸类化合物（1-13），其中包括新化合物（1-6）和已知化合物（7-13），其药效学上可接受的盐，其制备方法，含有这类化合物的药物组合物，以及这类化合物在制备抗柯萨奇病毒制剂药物中的应用。

背景技术

柯萨奇病毒属于小核糖酸病毒科的肠道病毒属。病毒基因组为单股正链RNA病毒，根据其生物学特点分为A类和B类，是一类常见的经呼吸道和消化道感染人体的病毒，尤其是B型病毒，感染后人会引起心肌炎，柯萨奇病毒还可以引起脑膜炎、轻度麻痹、胸膜痛、肋间痛、呼吸性疾病、结膜炎以及手足口综合征。但是，对于柯萨奇病毒引起的感染，到目前为止没有特效药物进行治疗，因此开发出具有特异性抗柯萨奇病毒的药物是很有必要的。我国药用植物资源丰富和数千年的用药历史，从中寻找针对抗柯萨奇病毒的药物先导化合物，进而创制成新药是具有重要的意义和实用价值。

假地枫皮（Illicium jiadifengpi B.N.Chang）为木兰科（Magnoliaceae）八角属植物，为假地枫皮的根皮和茎皮。产于广西东北部、广东北部（乳源）、湖南南部（宜章）、江西（遂川、上犹、安福）等地。《浙江植物志》、《浙江民间常用草药》均已收载，民间常用根皮和茎皮煎汤口服治疗跌打损伤，瘀血肿痛。从目前该植物化学成分研究的结果来看，该植物主要含有挥发油类、黄酮类、二萜酸类和倍半萜类等化合物。

发明内容

本发明要解决的技术问题是，提供一种新的抗柯萨奇病毒的药物，具体而言，本发明提供了六个新松香烷型二萜酸类化合物（1-6）和七个已知化合物（7-13），及其药效学上可接受的盐。

本发明要解决的另一个技术问题是，提供六个新松香烷型二萜酸类化合物（1-6）和七个已知化合物（7-13）的制备方法。

本发明要解决的再一个技术问题是，提供一种药物组合物，其包括药物有效剂量的、作为活性成分的六个新松香烷型二萜酸类化合物（1-6）和七个已知化合物（7-13）及制药领域中常用的载体。

本发明要解决的再一个技术问题是，提供上述六个新松香烷型二萜酸类化合物（1-6）和七个已知化合物（7-13）在制备抗柯萨奇病毒药物中的应用。

从上述药理活性研究结果来看，化合物1-3，5-13显示了对CVB2抑制作用，化合物1-3，5-13显示了对CVB3的抑制作用；化合物1，2，8，9，11和12显示了对CVB4的抑制作用；化合物1-6，8-12显示了对CVB6的抑制作用；且化合物1，2，8，9，11和12对以上四型都具有作用。对于到目前为止无特异性抗柯萨奇病毒药物的情况下，上述化合物是很有价值的。

我们研究首次从假地枫皮根及根皮中分离得到的松香烷型二萜酸类化合物（1-13）。

本发明化合物的药物组合物可根据本领域公知的方法制备。用于此目的时，如果需要，可将本发明化合物与一种或多种固体或液体药物赋形剂和/或辅剂结合，制成可作为药物使用的适当的施用形式或剂量形式。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、腹腔注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等，优选口服给药。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂（包括真溶液和胶体溶液）、乳剂（包括o/w型、w/o型和复乳）、混悬剂、注射剂（包括水针剂、粉针剂和输液）、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等。固体剂型可以是片剂（包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片）、胶囊剂（包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊）、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气（粉）雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。

为了将单位给药剂型制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二丙醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、月桂酸聚乙二醇甘油酯、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄耆胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。

为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子是，例如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。

为了将给药单元制成胶囊，将有效成分本发明六个新松香烷型二萜酸类化合物（1-6）和七个已知化合物（7-13）与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。

例如，将本发明六个新松香烷型二萜酸类化合物（1-6）和七个已知化合物（7-13）制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种和/或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。如稀释剂可选自水、乙醇、聚乙二醇、l,3-丙二醇、乙氧基化的异硬脂醇、多氧化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯等。另外，为了制备等渗注射液，可以向注射用制剂中添加适量的氯化钠、葡萄糖或甘油，此外，还可以添加常规的助溶剂、缓冲剂、pH调节剂等。这些辅料是本领域常用的。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明化合物药物组合物的给药剂量取决于许多因素，例如所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的性别、年龄、体重、性格及个体反应，给药途径、给药次数、治疗目的，因此本发明的治疗剂量可以有大范围的变化。一般来讲，本发明中药学成分的使用剂量是本领域技术人员公知的。可以根据本发明化合物组合物中最后的制剂中所含有的实际药物数量，加以适当的调整，以达到其治疗有效量的要求，完成本发明的预防或治疗目的。本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001～10mg/Kg体重，分2-4次服用。本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用并调整剂量。

术语与简称

CV柯萨奇病毒

ESI-MS电喷雾质谱

HMBC异核多键相关（一种测定分子中远程氢碳连接关系的二维核磁共振谱）

HPLC高效液相色谱

HRESI-MS高分辨电喷雾质谱

HSQC异核单量子相关（一种测定分子中氢碳直接相连关系的二维核磁共振谱）

TC₅₀半数有毒浓度

IC₅₀半数抑制浓度

SI选择指数，SI=TC₅₀/IC₅₀

IR红外光谱

NMR核磁共振

ROESY旋转坐标系欧沃豪斯增益谱（一种测定分子中氢原子空间位置临近关系的二维核磁共振谱）

UV紫外光谱

附图说明

图1假地枫皮的提取分离及松香烷型二萜酸（1-13）的制备流程图

具体实施方式

下面的实施例及药物活性实验用来进一步说明本发明，但这并不意味着对本发明的任何限制。

实施例1松香烷型二萜酸（1-13）的分离及结构表征

假地枫皮根及根皮10kg，粉碎，用95%EtOH（乙醇，50L）回流提取3次，每次2小时。提取液减压浓缩得到浸膏900g，用甲醇溶解后，用2kg硅藻土拌样，依次用石油醚、乙酸乙酯和甲醇回流提取，得乙酸乙酯部位47g。乙酸乙酯部位经硅胶柱（200-300目）色谱，用石油醚∶丙酮（100∶0至100∶25），二氯甲烷∶甲醇（100∶4至100∶25）进行洗脱，根据薄层板检识合并流份，得到Y1-Y5五个流份。Y1（2.3g）流份经凝胶柱分离纯化后（二氯甲烷），得Y1-1-Y1-5五个流份。Y1-2（0.5g）经凝胶柱纯化后（二氯甲烷），得到化合物7（200mg）。Y1-3（0.5g）流份用制备型HPLC（ShimadzuLC-6AD型制备液相仪，YMC-pack ODS-A色谱柱（250×20mm，5μm）分离，流动相：乙腈：0.03%三氟乙酸水（80∶20,v/v，5ml/min），得到化合物9（200mg,t_R=47minutes）。Y2（1.6g）流份经凝胶柱分离纯化（二氯甲烷），得Y2-1-Y2-3三个流份。Y2-1（0.35g）流份用制备型HPLC（Shimadzu LC-6AD型制备液相仪，YMC-pack ODS-A色谱柱（250×20mm，5μm）分离，流动相：乙腈：0.03%三氟乙酸水（80∶20,v/v，5ml/min），得到化合物13（38mg,t_R=51minutes）。Y2-3（0.4g）流份用制备型HPLC（Shimadzu LC-6AD型制备液相仪，YMC-pack ODS-A色谱柱（250×20mm，5μm）分离，流动相：乙腈：0.03%三氟乙酸水（45∶55,v/v，5ml/min），得到化合物1（13mg,t_R=55minutes），8（28mg,t_R=39minutes），10（38mg,t_R=45minutes），11（50mg,t_R=48minutes）和12（34mg,t_R=50minutes）。Y3（14g）流份经硅胶柱（200-300目）色谱，洗脱剂：石油醚：丙酮（6∶1）得到Y3-1-Y3-5五个流份。Y3-2（1.5g）流份经凝胶柱色谱分离纯化（二氯甲烷），得到Y3-2-1-Y3-2-5五个流份。Y3-2-2（0.1g）流份经重结晶（二氯甲烷：甲醇，v/v，1∶1）得到化合物2（42mg）。Y3-4（3.2g）用反相色谱柱（50μm,340g）进行分离，流动相：甲醇：水（45∶55至100∶0）进行洗脱，得到Y3-4-1-Y3-4-6六个流份。Y3-4-2（0.45g）流份用制备型HPLC（Shimadzu LC-6AD型制备液相仪，YMC-pack ODS-A色谱柱（250×20mm，5μm）分离，流动相：乙腈：0.03%三氟乙酸水（30∶70,v/v，7ml/min），得到化合物6（26mg,t_R=35minutes）。Y3-4-4（0.25g）流份经凝胶柱纯化（二氯甲烷），得到化合物5（17mg）。Y4（7.5g）流份用反相色谱柱（50μm,340g）进行分离，流动相：（5∶95至70∶30）进行洗脱，得到Y4-1-Y4-10十个流份。Y4-9（0.7g）经凝胶柱色谱分离纯化（甲醇∶水，v/v，50∶50），得到Y4-9-1-Y4-9-9九个流份。Y4-9-5（0.13g）流份用制备型HPLC（Shimadzu LC-6AD型制备液相仪，YMC-pack ODS-A色谱柱（250×20mm，5μm）分离，流动相∶乙腈∶0.03%三氟乙酸水（25∶75,v/v，7ml/min），得到化合物3（12mg,t_R=77minutes）和化合物4（10mg,t_R=80minutes）。提取分离流程图如附图1所示。

化合物1-13的结构式及鉴定方法

化合物1-13的波谱数据和理化性质

化合物1假地枫皮酸B

片状结晶,mp 165-167℃;[α]²⁰ _D+54.9°(c 0.059,CH₃OH);UV(CH₃OH)λ_max(log ε)211(4.32)nm,249(4.0)nm;IR v_max 3403,2956,2931,2870,1693,1601,1498,1468,889,831cm-1;¹H NMR and¹³CNMR,(见表1和3);negative HRESIMS m/z 313.1813[M-H]^-(计算值C₂₀H₂₅O₃,313.1809)。

化合物2假地枫皮酸C

无色结晶,mp 178-180℃;[α]²⁰ _D+135.5°(c 0.074,CH₃OH);UV(CH₃OH)λ_max(log ε)211(4.40)nm,249(4.05)nm;IR v_max 3306,2986,2954,2913,2613,1686,1632,1562,1502,1244,1055,895,824cm^-1;¹HNMR and ¹³C NMR,(见表1和3);positive HRESIMSm/z315.1959[M+H]⁺(计算值C₂₀H₂₇O₃,315.1955),m/z337.1778[M+Na]⁺(calcd for C₂₀H₂₆O₃Na,337.1774)。

化合物3假地枫皮酸D

无色针晶,mp 224-225℃;[α]²⁰ _D+40.6°(c 0.054,CH₃OH);UV(CH₃OH)λ_max(logε)210(3.42)nm,251(2.50)nm,295(2.41)nm;CD(DMSO)299(Δε－0.67)nm;IR v_max 3342,2980,2946,2854,1689,1607,1455,1211,1152,1041,959,834cm^-1;¹H NMR and¹³C NMR,(见表1和3);positive HRESIMSm/z347.1852[M+H]⁺(计算值C₂₀H₂₇O₅,347.1853),m/z369.1673[M+Na]⁺(计算值C₂₀H₂₆O₅Na,369.1672)。

化合物4假地枫皮酸E

无色针晶,mp 156-157℃;[α]²⁰ _D+53.3°(c 0.058,CH₃OH);UV(CH₃OH)λ_max(log ε)210(3.39)nm,252(2.93)nm,298(2.10)nm;CD(DMSO)311(Δε+1.68)nm;IR v_max 3417,2939,2876,2625,1677,1608,1492,1258,1203,1144,1045,959,840cm^-1;¹H NMR and¹³C NMR,(见表1和3);positive HRESIMSm/z347.1860[M+H]⁺(计算值C₂₀H₂₇O₅,347.1853),m/z369.1684[M+Na]⁺(计算值C₂₀H₂₆O₅Na,369.1672)。

化合物5假地枫皮酸F

无色结晶,mp 198-200℃;[α]²⁰ _D+114.6°(c 0.065,CH₃OH);UV(CH₃OH)λ_max(log ε)204(2.89)nm;IR v_max 3420,2958,2934,1697,1468,1379,1248,1189,1026,990,938cm^-1;¹HNMR and¹³C NMR,(见表1和3);negative HRESIMS m/z 335.2212[M-H]^-(计算值C₂₀H₃₁O₄,335.2228)。

化合物6假地枫皮酸G

片状结晶,mp 186-188℃;[α]²⁰ _D+60.4°(c 0.083,CH₃OH);UV(CH₃OH)λ_max(logε)210(3.28)nm,255(3.11)nm;IR v_max 3493,2997,2972,2937,2872,1687,1606,1566,1468,1286,1246,971,840cm^-1;¹HNMR and¹³C NMR,(见表1和3);positive HRESIMS m/z 339.1580[M+Na]⁺(计算值C₁₉H₂₄O₄Na,339.1567)。

化合物78,11,13,15-abietatetraen-19-oic acid

白色粉末，ESIMS m/z 297[M-H]^-;¹H NMR and ¹³C NMR,(见表2和3)。

化合物8angustanoic acid G

白色粉末，ESIMS m/z 299[M-H]^-;¹H NMR and ¹³C NMR,(见表2和3)。

化合物94-epi-dehydroabietic acid

白色粉末，ESIMS m/z 299[M-H]^-;¹H NMR and ¹³C NMR,(见表2和3)。

化合物10lambertic acid

白色粉末，ESIMS m/z 315[M-H]^-;¹H NMR and ¹³C NMR,(见表2和3)。

化合物11angustanoic acid F

白色粉末，ESIMS m/z 315[M-H]^-;¹H NMR and ¹³C NMR,(见表2和3)。

化合物127α-hydroxycallitrisic acid

白色粉末，ESIMS m/z 315[M-H]^-;¹H NMR and ¹³C NMR,(见表2和3)。

化合物134-epi-abietic acid

白色粉末，ESIMS m/z 301[M-H]^-;¹H NMR and ¹³C NMR,(见表2和3)。

表1化合物1-6的¹H NMR数据

^a500MHz in Pyridine-d₅；^b300MHz in CD₃OD；^c500MHz in CD₃OD；^d信号重叠；^e信号与溶剂峰重叠。

表2化合物7-13的¹H NMR数据

^a500MHz in CDCl₃；^b500MHz in CD₃OD；^c信号重叠。

表3化合物1-13的¹³C NMR数据

^a125MHz in Pyridine-d₅. ^b75MHz in CD₃OD ^c125MHz in CD₃OD ^d125MHz inCDCl₃.

药理实验

试验例1松香烷型二萜酸（1-13）抗柯萨奇病毒的活性测定

一、抗柯萨奇病毒B2型（CVB2）活性筛选

实验原理：

以Vero（非洲绿猴肾）细胞为病毒宿主，测定样品抑制柯萨奇病毒B2型引起Vero细胞病变程度。

实验材料和方法：

1.病毒株：柯萨奇病毒B2型（CVB2），由美国模式培养物集存库（ATCC）提供。

2.样品处理：样品临用前DMSO配成母液，检测时用培养液稀释成一定浓度后再作3倍稀释，共8个稀释度。

3.阳性对照药：利巴韦林（RBV），由湖北科益制药厂生产。

4.测试方法：Vero细胞种96孔培养板，24小时后感染柯萨奇病毒B2型10^-4，吸附2小时，弃病毒液，加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的维持液，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，待病毒对照组病变程度（CPE）达4+时观察各组细胞病变程度（CPE），用Reed-Muench法分别计算样品对柯萨奇病毒B2型的半数抑制浓度（IC₅₀）。

测试结果：

二、抗柯萨奇病毒B3型（CVB3）活性筛选

实验原理：

以Vero（非洲绿猴肾）细胞为病毒宿主，测定样品抑制柯萨奇病毒B3引起Vero细胞病变程度。

实验材料和方法：

1.病毒株：柯萨奇病毒B3型（CVB3），由ATCC提供。

2.样品处理：样品临用前DMSO配成母液，检测时用培养液稀释成一定浓度后再作3倍稀释，共8个稀释度。

3.阳性对照药：利巴韦林（RBV），由湖北科益制药厂生产。

4.测试方法：Vero细胞种96孔培养板，24小时后感染柯萨奇病毒B3型1/210^-5，吸附2小时，弃病毒液，按以上稀释度加入样品及阳性对照药，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，待病毒对照组病变程度（CPE）达4+时观察各组细胞病变程度（CPE），用Reed-Muench法分别计算样品对柯萨奇病毒B3型的半数抑制浓度（IC₅₀）。

测试结果：

三、抗柯萨奇病毒B4型（CVB4）活性筛选

实验原理：

以Vero（非洲绿猴肾）细胞为病毒宿主，测定样品抑制柯萨奇病毒B4型引起Vero细胞病变程度。

实验材料和方法：

1.病毒株：柯萨奇病毒B4型（CVB4），由ATCC提供。

2.样品处理：样品临用前DMSO配成母液，检测时用培养液稀释成一定浓度后再作3倍稀释，共8个稀释度。

3.阳性对照药：利巴韦林（RBV），由湖北科益制药厂生产。

4.测试方法：Vero细胞种96孔培养板，24小时后感染柯萨奇病毒B4型1/210^-3，吸附2小时，弃病毒液，加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的维持液，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，待病毒对照组病变程度（CPE）达4+时观察各组细胞病变程度（CPE），用Reed-Muench法分别计算样品对柯萨奇病毒B4型的半数抑制浓度（IC₅₀）。

测试结果：

四、抗柯萨奇病毒B6型（CVB6）活性筛选

实验原理：

以Vero（非洲绿猴肾）细胞为病毒宿主，测定样品抑制柯萨奇病毒B6型引起Vero细胞病变程度。

实验材料和方法：

1.病毒株：柯萨奇病毒B6型（CVB6），由ATCC提供。

2.样品处理：样品临用前DMSO配成母液，检测时用培养液稀释成一定浓度后再作3倍稀释，共8个稀释度。

3.阳性对照药：利巴韦林（RBV），由湖北科益制药厂生产。

4.测试方法：Vero细胞种96孔培养板，24小时后感染柯萨奇病毒B6型1/210^-4，吸附2小时，弃病毒液，加入含有不同稀释度样品及阳性对照药的维持液，同时设细胞对照孔和病毒对照孔，待病毒对照组病变程度（CPE）达4+时观察各组细胞病变程度（CPE），用Reed-Muench法分别计算样品对柯萨奇病毒B6型的半数抑制浓度（IC₅₀）。

测试结果：

Claims (13)

1.具有式1-6所示的松香烷型二萜酸类化合物及其药效学上可接受的盐；

2.一种药物组合物，其特征在于，含有有效剂量的权利要求1的任一化合物或其药效学上可接受的盐，以及药效学上可以接受的载体。

3.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自片剂、胶囊、丸剂、注射剂。

4.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自缓释制剂。

5.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自控释制剂。

6.根据权利要求2的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自微粒给药系统。

7.根据权利要求1化合物的制备方法，其来源于假地枫皮(Illicium jiadifengpiB.N.Chang)的地下部分。

8.权利要求1的任一化合物及其药效学上可接受的盐在制备抗柯萨奇病毒的药物中的应用。

9.根据权利要求8的应用，其特征在于，所述的柯萨奇病毒为CVB2型、CVB3型、CVB4型或CVB6型。

10.权利要求1的任一化合物及其药效学上可接受的盐在制备治疗柯萨奇病毒的心肌炎、脑膜炎、轻度麻痹、胸膜痛、肋间痛、呼吸性疾病、结膜炎以及手足口综合征的药物中的应用。

11.如下式所示化合物及其药效学上可接受的盐在制备抗柯萨奇病毒的药物中的应用：

12.根据权利要求11的应用，其特征在于，所述的柯萨奇病毒为CVB2型、CVB3型、CVB4型或CVB6型。

13.权利要求11的任一化合物及其药效学上可接受的盐在制备治疗柯萨奇病毒的心肌炎、脑膜炎、轻度麻痹、胸膜痛、肋间痛、呼吸性疾病、结膜炎以及手足口综合征的药物中的应用。