JPS63295595A

JPS63295595A - ３−置換−３−オキソープロピリデン−１，１−ジホスホン酸

Info

Publication number: JPS63295595A
Application number: JP27143387A
Authority: JP
Inventors: Yasuo Isomura; 磯村　八州男; Shuichi Sakamoto; 修一坂本; Tetsushi Abe; 哲士阿部
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1986-10-27
Filing date: 1987-10-26
Publication date: 1988-12-01

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、抗炎症剤、抗リウマチ剤等の医薬として有用
な３−置換−３−オキソ−プロピリデン−１，１−ジホ
スホン酸、そのエステルまたはその非毒性塩に関する。

（従来の技術） ω−置換一アルキリデン−１＋１−ジホスホン酸誘導体
としては、ω位の置換基が置換基を有するフェニルチオ
基または未置換の窒素原子。

硫黄原子を含む５−６員複素環チオ基である化合物（特
開昭５９−４２３９５号公報）および置換基を有してい
ズもよいアゾール基である化合物（特開昭６１−４３１
９７号公報）が報告されている。

本発明は、ω位（３位）５の置−換基がオキソ基および
ピロリル基（またはピロリルアミノ基）。

フェニル基（またはフェニルアミノ基）であるプロピリ
デン−１，１−ジホスホン酸である点に化学構造上の特
徴を有・する新規化合物を提供するものである。

（発明を解決するための手段）すなわち９本発明は、つぎの一般式で示される３−置換
−３−オキソ−プロピリデン−１，１−ジホスホン酸、
そのエステルまたはその非毒性塩である。

（式中、■はアルキル基で置換されていてもよいピロリ
ル基またはアルキル基で置換されていてもよいフェニル
基、ｎは０または１を。

ａｌ、　ｎｌ、　Ｒ３およびＲ４は同一または異って水
素原子または低級アルキル基を、夫々意味する。）上記
式（Ｉ）の説明中、ピロリル基またはフェニル基に置換
されてい【もよいアルキル基は、炭素数１〜８個を有す
る直鎖または分枝状のアルキル基である。代表的なもの
を挙げると、メチル基、エチル基、フロビルｆ１．フチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基。

イソブチル基、インペンチル基、ネオペンチル基、イソ
ベキシル基などである。Ｒ１乃至Ｒ４が意味している低
級アルキル基は、炭素数１〜５個の直鎖または分枝状の
アルキル基である。好ましいものはメチル基、エチル基
、プロピル基。

イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基である。Ｒ１
乃至Ｒ４の低級アルキル基は相互に異なることができる
。また　Ｒ１乃至Ｒ４の中、たとえば任意の２個が水素
原子で他の２個が低級アルキル基であることもできる。

化合物（Ｉ）の非毒性塩としては、たとえばナトリウム
塩、カリウム塩などの無機塩、アンモニウム塩、トリエ
チルアミン塩などの有機塩基塩が挙げられる。

本発明の化合物は、つぎの反応式で示される方法によっ
て製造できる。

第３製法（Ｉｂ）第１製法：本発明の化合物ＣＩ）中、ｎが１である化合物は、一般
式（■）で示されるアミノ化合物と一般式（Ｉｎ）で示
されるカルボン酸またはその反応性誘導体とを反応させ
、ついで必要により反応生成物を加水分解することによ
って製造される。

化合物（■りの反応性誘導体としては、酸クロライド、
酸ブロマイドの如き酸ハライド；酸アジド；Ｎ−ヒドロ
キシベンゾトリアゾールやＮ−ヒドロキシスクシンイミ
ドとの活性エステル；対称型酸無水物；アルキル炭酸混
合酸無水物。

ｐ−）ルエンスルホン酸との混合酸無水物等が挙げられ
る。

化合物０１１）を遊離のカルボン酸として反応させると
きは、　Ｎ装置２シクロヘキシルカルボジイミドや１．
１′−力ルボニルジイミダゾール等の縮合剤の存在下に
実施するのが有利である。

反応は化合物（ＩＩ）と化合物（［１）またはその反応
性誘導体とをはぼ等モルあるいは一方を過剰に用い１反
応に不活性な有機溶媒、たとえばピリジン、テトラヒド
ロ７ラン、ジオキサン、エーテル、ベンゼン、トルエン
、キシレン、シ、クロルメタン、ジクロルエタン、クロ
ロホルム。

ジメチルホルムアミド、酢酸エチル、アセトニトリル等
の溶媒中で行われる。

反応性誘導体の種類によりては２反応に際し。

トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、　
Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリンや炭酸カリウム。

水酸化ナトリウム等の塩基を添加するのが反応を円滑に
進行させる上で有利な場合がある。

反応温度は１反応性誘導体の種類によりても異なり、特
に限定されない。

つぎ忙、加水分解は、化合物ＣＩ）においてＲ１−Ｒ４
の一部または全部が低級アルキル基である化合物（リン
酸エステル体）を脱エステル化する工程である。加水分
解は、水を含まない溶媒中で化合物（１）を強酸または
ハロゲン化トリメチルシリルで処理する。通常、市販の
臭化水素酸酢酸をそのまま、あるいは適宜希釈したもノ
ウクロロホルム、ペンゼ／、トルエン等ノ溶媒にハロゲ
ン化水素ガスを飽和させたもの、四塩化炭素、ジメチル
ホルムアミドクロロホルム。

トルエン等の溶媒中にヨウ化トリメチルシランを溶解さ
せたもの等が使用される。加水分解の温度は、冷却下乃
至加温下が採用されるが、たとえば、ハロゲン化トリメ
チルシリルを用いて一１０℃以下の冷却下で処理すると
きは１部分的に加水分解された目的化合物が生成する。

第２製法：この方法は、化合物ＧＶ）を化合物（Ｉｌｌ）でアシル
化し、ついで必要により反応生成物を加水分解すること
Ｋより行なわれる。アシル化は、フッリーデルクラフへ反応を用いて容易に行うことができる
。すなわち、アルキル基で置換されていてもよいピロー
ルまたはベンゼン（ＩＶ）とカルボン酸（２）のハライ
ド、無水物等とをメチレンクロ５４）”、ニトロベンゼ
ン、石油エーテル。

二硫化炭素などの溶媒中、塩化アルミニウム。

三フフ化ホウ素等のルイス酸触媒の存在下で反応させる
。その際、ピロール環の２位または３位をアシル化する
ときは、１位のイミノを保護しておくのが好ましい。こ
の場合の保護基としては、たとえばｔａｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基、フェニルスルホニル基、トリイソプロ
ピルシリル基などが用いられる。反応後、これらの保護
基の除去は、　　、ｔｓｒｔ−ブチルジメチルシリル基
、トリイソプロピルシリル基の場合は、テトラヒドロ７
ラン中、フッ化ナトリウムまたはテトラ−ｎ−ブチルア
ンモニウム７０ライドを用いて、また、フェニルスルホ
ニル基の場合は。

ジオキサン中苛性ソーダを用いて行なわれる。

つぎに、こうして得られた目的化合物ＣＩ）の加水分解
は、第１製法と同様に行うことができる。

第３製法：２本発明の目的化合物中、■がピロリル基で。

ｎが００化合物は０本製造法によっても製造することが
できる。本製造法は、たとえば、プレタン、オン、ザ、
ケミカル、ソサエティー、オプ、ジャパｙ　（ｌ１ｕ１
１．Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｃ、　Ｊａｐａｎ　）　１９７４
年。

４７巻、　１７７７頁に記載の方法に準じてピロール化
合物（Ｖ）　ＫグＩＪ　ニャール試薬（Ｖｌ）を反応さ
せて得られるピロールマグネシウム化合物（■）とカル
ボン酸（ＩＩＩ）、）リフェニルホスフィン（■）およ
び２．２′−ジピリジル　ジスルフィド（ＩＸ）とから
得られる　２−ピリジルチオエステル（Ｘ）とを反応さ
せることによって行われる。なお。

こうして得られたのがピロリル基の目的化合晋ｐは、ピ
ロリル基の窒素原子が未置換の場合は。

（発明の効果）本発明忙よって提供される化合物（Ｉ）、その塩または
そのエステルは、優れた抗炎症作用。

解熱鎮痛作用、あるいはりウマチ、関節炎、骨粗鬆症等
による骨の異常を改善する作用を有するので、抗炎症剤
、解熱剤、鎮痛剤、抗リウマチ艇剤、抗関節炎剤、抗骨組驕剤として有用である。

本発明化合物（Ｉ）及びその塩は、その１まもしくは自
体公知の薬学的に許容されうる担体。

賦形剤などと混合した医薬組成物として使用に供される
。投与は錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤等の経
口投与、注射剤、シロップ剤。

軟膏剤、半割等の非経口投与のいずれであってもよい。

投与量は投与対象、投与ルート、症状等によって異なる
が通常成人１日当り１〜５００■、好ましくは１０〜１
００　ｍｇであり、これを１日２〜４回に分けて経口又
は非経口投与する。

（実施例）つぎに、実施例により本発明の化合物およびその製造法
を説明する。

実施例　１゜テトライソプロピル　２−カルボキシエチリデン−１，
１−ジホスホネート２ｇ、トリフェニルホスフィン２．
６ｇ、　　２．２’−ジピリジルジスフイド２．２ｇ及
びトルエン１０−の混液なアルゴン雰囲気下で一晩攪拌
する。そしてその溶液を一７８℃に冷却する。ピＥ’　
−Ａｙ　２ｇ　′Ｉｋ！−トに：Ｌ　７１０　ｍｔＫ溶
解し、−４０’ＣＩＣ冷却する。エチルｉグネシウムプ
ロマイドのエーテル溶液（３Ｍｏｌ溶液）１０ｍＺを加
え３０分攪拌する。この様にして調製した溶液をさきほ
どの一７８℃の溶液に加える。１時間攪拌した後、塩化
アンモンの飽和水を加える。酢酸エチルで抽出し。

飽和食塩水で洗う。抽出液を乾燥、濃縮する。残渣をシ
リカゲルクロマトに付し、クロロホルム−メタノールで
溶出し、　　２．０ｇのテトライソプロピル３−オキソ
−３−（２−ピロリル）−プロピリデン−１，１−ジホ
スホネートを得た。このものの理化学的性状はつぎの通
りである。。

（１）　　融点　１１０°〜１１２℃（ヘキサン）（１
１）元素分析値（Ｃ＋＊ＨｓｓＮＯｙＰ＊として）Ｃ（
＠Ｈ（Ｉ　　Ｎ（＠　　　ｐ（ｅｌＪ理論値　　５０．
５５　７．８１　３．１０　１３．７２分析値　　５０
．４５　７．６４　３．１０　１３．７０（１１０質量
分析値（ｍ／ｚ　）　　　４５１　（Ｍ”　）噛り　核
磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣｌ、中）３．０〜３．７０
（３Ｈ，ｍ、　ＣＨ２Ｃｌ　）６、３０　（Ｉ　Ｈ＋　
ｍ　−ピロール環のＨ）７．０　　（２Ｈ，ｍ、　　ピ
ロール環のＨ）９．７０（ＩＨ，ｂｒ、　ＮＨ）実施例　２゜テトラインプロピル　３−オキソ−３−（２−ピロリル
）−プロピリデン−１，１−ジホスホネート１．４ｇを
四塩化炭素３０ｍＺＫ溶解し一２０℃に冷却する。ヨウ
化トリメチルシラン０．６５ｇを四塩化炭素４　ｍｌに
溶解した溶液をアルゴン雰囲気下で滴下する、滴下終了
後、　−１０・℃で３０分間攪拌し、さらに室温で１時
間攪拌する。反応液を減圧下で濃縮し、残渣に水を加え
る。クロロホルムにて抽出し。

水層なＨＰ−２０カラムに付す。水で溶出し、３−オキ
ソ−３−（２−ピロリル）−プロピリデン−１，１−ジ
ホスホン酸０．４７　ｇを得た。

この化合物の理化学的性状はつぎの通りである。

（１）元素分析値（Ｃ，Ｈ，、Ｎｏ、Ｐ、　：　２８３
．１１４として）Ｃ（ｔｅＨ（−Ｎ（＠理論値　　２９．７０　　３．９２　　４．９５実験値
　　２９．４９　　３．８７　　４．８１（１１）核磁
気共鳴スペクトル（ｄ、−ＤＭＳＯ中）δ：　２．７０
−３．６０（３Ｈ，ｍ、　ＣＨ，ＣＨ）６．２０　　　
　　（ＩＨ，ピロール環のＨ）６．９０　　　　（４）
１．　　ｂｒ、　ＰＯ３■、）６．９８　　　　　（Ｉ
Ｈ，ピロール環のＨ）７．１０　　　　　（ＩＨ，ピロ
ール環のＨ）１１．８２　　　　（ＩＨ，ｂｒ、　ＮＨ
）実施例３゜テトラインプロピル　２−カルボキシエチリデン−１，
１ジホスホネート２．０ｇ、ｐ−ｎ−へキシルアニリン
０．９ｇ、クロロホルム１０ａ＋Ａの混液に、室温でＮ
　、　Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド１．１ｇ
を加える。５〜６時間攪拌した後、不溶物を戸数し。

ｐ液を希塩酸で洗う。乾燥、濃縮し、油状物としてテト
ラインプロピル　３−　（ｐ　−ｎ−へキシルアニリノ
）−３−オキソ−プロピリデン−１，１−ジホスホネー
ト１．９ｇを得た。

（１）質量分析値（ＣＩＭａｓｓ）　５６２　（Ｍ＋１
　）（１１）核磁気共鳴スペクトル（ｃｐｃｌ、中）δ
：　０．８６（３Ｈ，ＣＨ，）２．４０〜３．０（３Ｈ，ｍ、　ＣＨ，ＣＨ）４．６０
〜５．０　（４Ｈｌｍ−ＣＭ　＜Ｈ：　Ｘ　４　）７．
２８（４Ｈ，ｑ、Ｊ＝８Ｈｚ、芳香環の■）８．６８（
ＬＨ，ｂｒ、　ＮＨ）実施例４゜テトライソプロピル　３−　（ｐ　−ｎ−へキシルアニ
リノ）−３−オキソ−プロピリデン−１，１−ジホスホ
ン酸）１．９ｇを四塩化炭素３０　ｒｎｌに溶解し。

−２０℃に冷却する。アルゴン雰囲気下でヨウ化トリメ
チルシラン３．２ｇを四塩化炭素１０　ｍｌに溶解した
溶液を滴下する。滴下終了後、−２０°〜−１０℃で２
時間攪拌する。氷水中へ反応液を分散し、ｌ規定水酸化
ナトリウム水を加えてアルカリ性とした後クロロホルム
にて抽出する。水層を濃縮し、ＨＰ−２０カラムに付す
。含水メタノールにて溶出し。

ジイソプロピル　３−（ｐ−ｎ−へキシルアニリノ）−
３−オキソ−プロピリデン−１，１−ジホスホネート　
ジナトリウム塩・２水和物０．３ｇｔ”ｌ’％た。この
化合物は、つぎの理化学的性状を示す。

（１）　　元素分析値（ＣｔｔＨｓｓＮＯｖＰｔｔｔａ
ｔ・２Ｈ，Ｏとして）Ｃ（％）Ｈ（％）　　　　ＮＣ％
）理論値　　４５．２５　　７．０５　　２．５１実験値
　　４５．２４　　６．６３　　２．７９（１１）　　
核磁気共鳴スペクトル（ＤｔＯ中）δ：　０．８３（３
Ｈ，ＣＨ，）１．６０　（２Ｈ，Ｃ旦＝０　　）２．４〜３．０　（３Ｈ，のＩ、　ＣＭ　）７．３６（
４Ｈ，ｑ、　Ｊ＝８Ｈｚ、芳香環のＨ）実施例５゜テトライソプロピル　３−（ｐ−ｎ−へキシルアニリノ
）−３−オキソ−プロピリデン−１，１−シホスホネー
ト２．４ｇを四塩化炭素３６１１１Ｚに溶解し。

アルゴン雰囲気下−１０℃にてヨウ化トリメチルシラン
３．８４−と四塩化炭素１４　ｒｎＬよりなる混液を滴
下した。滴下終了後、室温にて３０分攪拌した。

反応液を１Ｍ炭酸す）　ＩＪウム水溶液に分散し、クロ
ロホルムにて抽出した。水層を塩酸で中和し。

ＨＰ−２０カラム（３００ｍＬ）に付す。含水メタノー
ルで溶出しｅ　　３　　（ｐ　　ｎ−へキシルアニリノ
）−３−オキソ−プロピリデン−１，１−ジホスホン酸
ジナトリウム塩・１水和物０．６ｇを得た。

この化合物は、りぎの理化学的性状を示す。

（１）　　元素分析値（Ｃ＋ｓＨｍｓＮＯｖＮａ＊Ｐ＊
　・ＨｌＯとして）Ｃ（％）Ｈ（％）Ｎ（％）Ｎａ（％
）　　　Ｐ（％）理論値　３９．５６　５．４９　３．
０８　１Ｂ、３６　１２．３８実験値　３９．４０　５
．２５　３．０７（ｌｉ）　　質量分析値（ｍ／ｚ　）
　：　４３Ｂ　（Ｍ＋１　）　ＦＡＢ実施例６゜実施例３と同様にしてテトライソプロピル３−アニリノ
−゛３−オキソ−プロピリデン−１，１−ジホスホネー
トを得た。

この化合物の理化学的性状はっぎの通シである。

（１）　　量質分析値（ｍ／ｚ）　：　４７８　（Ｍ＋
１）　ＦＡＢ（１１）　　核磁気共鳴スペクトル（ｃｐ
ｃｔｓ　）δ：　１．２〜１．４８　（２４）１．　Ｏ
ＣＲ（Ｍｅ）ｔ　Ｘ　４　）２．７〜３．５６　（、３
几Ｃ０ＣＨ，ＣＭ＜　　　　）４．５〜５．１　　（４
Ｈ，ＯＣＨ（Ｍｅ）ｔ　Ｘ４　）６．９〜７．８　（５
Ｈ，［株］　　　）９．５０　　（ＩＨ，ＮＨＣＯ）実施例７゜・３Ｈ６０ラム塩　３水和物を得た。

この化合物は、りぎの理化学的性状を示す。

（１）　　元素分析値（Ｃ＠ＨｅＮ０ｔ　ＰＩＮ＆、　
−３ＨｌＯとして）Ｃ（％）Ｈ（％）　　Ｎ（％）　　
　ＮＩＬ（％）　　Ｐ（％１理論値　２３．９６　３．
３５　３．１０　２０．３８　１３．７３実験値　２３
．９６　３．１１　２．９２（１１）質量分析値（ｍ／
ｚ）　：　３９８　（Ｍ＋１）　：　ＦＡＢ実施例　８
゜実施例１で得たテトライソプロピル　３−オキソ−３−
（２−ピロリル）−プロピリデン−１，１−ジホスホネ
ート１．８ｇを無水テトラヒドロ７ラン１８ｍ１Ｋ溶解
し。

氷水冷却下、水素化ナトリウム（６０％油性）　ｏ、ｔ
ｓ　ｇを加えた。１５分後、氷水冷却下ヨウ化メチル０
．２７　ｍｌを加え、室温忙戻して１時間撹拌した。反
応液を氷水に注加し、クロロホルムで抽出した。有機層
ヲホー硝乾燥し溶媒を留去した。クロロホルム−メタノ
ールで溶出し、１．５ｇのテトラインプロピル３−オキ
ソ−３−（２−（Ｎ−メチル）ピロリル）−プロピリデ
ン−１，１−ジホスホネートを得た。

このものの理化学的性状はつぎのとおりである。

（１）質量分析値　（ＦＡＢ　　Ｍａｓｓ　）　　４６
６　（Ｍ＋　１　）（１１）核磁気共鳴スペクトル　（
ＣＤＣＩ、中）δ：　１．３　　　　（２４，Ｈ，（Ｃ
Ｈ，）２ＣＨｘ　４　）３．０〜３．７　（３Ｈ，ＣＨ
，ＣＨ）３．９２　　（３Ｈ，ａ　、ＮＣＨ，）４．８
　　（４Ｈ，Ｃ旦く３七×４）６．１０　（ＩＨ，ｄｄ、ピロール環のＨ）６．７０　
（１）Ｉ、　ｍ　、ピロール環のＨ）７．０２　（ＩＨ
，ａｄ、ピロール環のＨ）実施例　９゜すＮｃｏｃＨ，ｃＨ（ＰＯ（ＯＨ）晶Ｈｓテトライソプロピル　３−オキソ−３−（２−（Ｎ−メ
チル）ピロリル１プロピリデン−１，１−ジホスホネー
ト２ｇを四塩化炭素２０ｍＡ、ヨウ化トリメチルシラン
２．６　ｍＺの四塩化炭素５ｍＬ溶液を使用して、実施
例２．と同様に反応処理し、ＨＰ−２０カラム精製後３
−オキソ−３−（２−（Ｎ−メチル）ピロリル）プロピ
リデン−１，１−ジホスホン酸０．６ｇを得た。このも
のの理化学的性状１つぎのとおりである。

（１）質量分析値　（ＦＡＢ　Ｍａｓｓ　）　２９Ｂ　
ＣＭ＋　１　）（１１）核磁気共鳴スペクトル（Ｄ、０
中）δ：　２．９〜３．７　（３Ｈ，ｍ、　ＣＭ、ＣＭ
　）３．８６　　　（３Ｈ，ｓ、ＮＣＲ８）６．２４　
（ＬＨ，ｄｄ　、ピロール環のＨ）７．０８　（ＩＨ，
ｍ　、ピロール環のＨ）７．２４　（ＩＨ，ｄｄ、ピロ
ール環のＨ）実施例１０゜テトライソプロピル　２−カルボキシエチリデン−１，
１−ジホスホネート２．３８　ｇ　、　２．２’−ジピ
リジルジスルフィド２．４４　ｇ　、　）リフェニルホ
スフイン２．９１ｇ及びトルエン１５ｍＺの混液をアル
ゴン雰囲気下に室温で２．５時間反応させる。この溶液
を一５０℃に冷却し、フェニルマグネシウムアイオダイ
ドのエーテル溶液（２Ｍｏｌ溶液）８．３ｍＺを加える
。徐々に室温に戻しながら３時間撹拌した後、塩化アン
モニウムの飽和水を加える。酢酸エチルで抽出し、抽出
液をＩＮ苛性ソーダ、飽和食塩水で洗う。抽出液を乾燥
、濃縮する。残渣をシリカゲルクロマトに付し。

クロロホルムで溶出することにより、テトライソプロピ
ル　３−オキソ−３−フェニル−プロビリテン−１，１
−ジホスホネー）１．３０ｇを得た。

この化合物の理化学的性状は次の通りである。

（１）核磁気共鳴スペクトル（ＣＤＣＩ、中、ＴＭＳを
内部標準とする） δ：１．３０　　　（２４Ｈ，ｄ、ＣＨ（：止×４）２
．５〜３．８　（３Ｈ，ＣＨ，ＣＨ）４．５〜５．０　
　（４Ｈ，Ｃ旦く３七ｘ４）７．３〜７．７（３１（、
フェニル環のＨ）７．９〜８．１（２Ｈ，フェニル環の
Ｈ）（１１）質量分析値（ＥＩ）４６３　（Ｍ”＋　１　’）　、　４２０　、３５７　
、１０５　、７７実施例　１１゜実施例２．と同様和して（３−オキソ−３−フェニル）
プロピリチン−１，１−ジホスホン酸を得た。

この化合物の理化学的性状は次の通りである。

（１）核磁気共鳴スペクトル（Ｄ２０中、　　ＴＳＰを
内部標準とする） δ：２．９〜３．４　　（ＩＨ，ＣＨ，ＣＨ）３．４〜
３．９　　（２Ｈ，Ｃ告ＣＨ）７．４〜７．８５（３Ｈ
，フェニル環のＨ）ａ、ｏｓ　　（ｚｕ、ａｄ、フェニ
ル環のＨ）（１１）質量分析値（ＦＡＢ）

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、（Ａ）はアルキル基で置換されていてもよいピ
ロリル基またはアルキル基で置換されていてもよいフェ
ニル基を、ｎは０または１を、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３
およびＲ＾４は同一または異って水素原子または低級ア
ルキル基を、夫々意味する。）で示される３−置換−３
−オキソ−プロピリデン−１，１−ジホスホン酸、その
エステルまたはその非毒性塩。