JPS63290875A - キノリン−３−カルボン酸誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 −の１ 本発明は優れた抗菌作用を有し医薬品として有用な新規
なキノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその薬理学的
に許容しつる塩に関するものである。

従迷！ＩＵ【 キノリンカルボン酸骨格を有する抗菌剤はノルフロキサ
シンをはじめとして数多く知られているが、本発明に係
るキノリン−３−カルボン酸誘導体は全く知られていな
い。

１ｌ（ＣＩ 合成抗菌剤は、国内外で活発に研究されており、その成
果は臨床の場に対して画期的な進歩をもたらし、適応症
は尿路感染症にとどまらずあらゆる感染症に有効である
ことが示されている。又その作用機序はＤＮＡ立体化酵
素であるＤＮＡジャイレースの阻害作用であり、抗生物
質の如きプラスミドによる耐性の伝達が起こらないこと
も知られている。しかしながら合成抗菌剤が完成された
薬物であるとは言い難く、その有用性から新しい抗菌剤
の登場が強く望まれている。

口の 本発明者らは、前述の事情を鑑み鋭意研究した結果、キ
ノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその薬理学的に許
容しつる塩が優れた抗菌作用を有することを見い出し、
本発明を完成させた。

即ち、本発明は一般式（Ｉ） （式中、Ｒ工は低級アルキル基又は炭素数３〜８のシク
ロアルキル基をＮＲ２は水素原子又は低級アルキル基を
、Ｒ３は水素原子又はハロゲン原子を表わす。） で示されるキノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその
薬理学的に許容しうる塩に関するものである。

本発明の前記一般式ＣＩ）中、Ｒ１及びＲ２で示される
低級アルキル基としては、たとえば、メチル、エチル、
ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、　５ｅｅ−
ブチル、　ｔｅｒｔ−ブチル基等が、Ｒ１で示される炭
素数３〜６のシクロアルキル基としては、たとえば、シ
クロプロピル、シクロブチル。

シクロペンチル、シクロへ皐シル基カ、Ｒ３テ示される
ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素原子等が挙
げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される化合物の薬理学的
に許容しつる塩としては、酸付加塩又はアルカリ付加塩
が挙げられ、酸付加塩としては、たとえば、塩酸、重化
水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、燐酸等の鉱酸塩、
あるいは、酢酸、マレイン酸、フマール酸、クエン酸、
シュウ酸、酒石酸等の有機酸塩が、アルカリ付加塩とし
ては、たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウム。

銀、亜鉛、鉛、アンモニウム等の無機アルカリ塩、ある
いはエタノールアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルエタノール
アミン等の有機塩基の塩等が挙げられる。

本発明の前記一般式（Ｉ）で示される新規なキ／１７７
−３−カルボン酸誘導体は、種々の方法により製造する
ことができる。

本発明に係る化合物の製造方法の第一の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物は、次の一般式（Ｉ
Ｉ） ３　Ｒ１ （式中、Ｒ工及びＲ３は前述と同意義を、Ｘはハロゲン
原子を表わす。） で示される７−ハロゲノキノリン−３−カルボン酸誘導
体と、次の一般式（ｍ） （式中、Ｒ２は前述と同意義を表わす。）で示されるピ
ペラジン誂導体とを、無溶媒下あるいは溶媒下において
反応させることにより製造することができる。

本発明の方法において使用される溶媒としては、反応を
阻害しない限りいかなるものでもよく、たトエば、水、
メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、ｎ−ブタ
ノール、３−メトキシブタノール。

イソアミルアルコール等のアルコール類、エチレンクリ
コールジメチルエーテル ジエチレングリコールジメチルエーテル（ジグライム）
、トリエチレングリコールジメチルエーテル（トリグラ
イム）等のエーテル類、アセトニトリル、ジメチルホル
ムアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルフォスホリックトリアミド等の
非プロトン性極性溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素系溶媒、あるいは、ピリジン、ピフリン，ルチ
ジン、コリジン、トリエチルアミン等の有機塩基が挙げ
られる。

又、反応は室温から２００°の範囲で行われる。

本発明の製造方法において出発原料となった前記一般式
ＣＵ）で示される７−ハロゲノキノリン−３−カルボン
酸誘導体は、たとえば、特開昭５８−３０９８４号，特
開昭５８−７４８６７号。

特開昭５９−２１２４７４号，特開昭６０−７２８８５
号，特開昭Ｅｌｌー１８６７号，特開昭６２−５９２８
３号等に既に開示されている公知物質である。尚、本発
明の方法において使用される前記一般式（ＩＩＩ）で示
されるピペラジン誘導体は新規化合物であり、その製造
法を参考例に記載した。

本発明に係る化合物の製造方法の第二の様式によれば、
前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ２が低級ア
ルキル基である化合物は、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ２が
水素原子である次の一般式（式中、Ｒ１及びＲ３は前述
と同意義を表わす。）で示される７−ビペラジノキノリ
ンー３−カルボン酸誘導体と次の一般式（Ｖ） Ｒ２−Ｙ（Ｖ） （式中、Ｒ２は前述と同意義を、Ｙはハロゲン原子を表
わす。） で示されるハロゲン化アルキルとを、溶媒中、脱酸剤と
しての塩基の存在下又は非存在下で反応させるか、次の
一般式（ＶＩ） Ｒ４−Ｃ−Ｈ（ＶＩ） （式中、Ｒ４は水素原子又は低級アルキル基を表わす。

） で示されるカルボニル化合物とを、ギ酸の存在下に反応
させることにより製造することができる。

本発明の方法のうちハロゲン化アルキルを用いる場合の
溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるものでも
よく、たとえば、アセトン、エタノール、エーテル、テ
トラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジオキサン
、ベンゼン、トルエン、クロロホルム等が挙げられ、脱
酸剤としての塩基としては、たとえば、トリエチルアミ
ン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられる。

又、本発明の方法のうち、カルボニル化合物を用いる場
合の前記一般式（ＩＶ）で示されるカルボニル化合物と
しては、ホルムアルデヒド、アセトアルデヒド、プロピ
オンアルデヒド等が挙げられ、ホルムアルデヒドはホル
ムアルデヒド水溶液（ホルマリン）として使用すること
が好ましく、又、アセトアルデヒド及びプロピオンアル
デヒドを使用する時は、ニトロベンゼンを溶媒として用
いることが好ましい。

又、反応は室温から２００＠の範囲で行われる。

この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なキノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその薬理学
的に許容しうる塩は、常法により錠剤、散剤、カプセル
剤、注射剤９点眼剤９点鼻剤又は外用剤等の製剤とする
ことができ、経口又は非経口投与することにより臨床に
供される。投与量は治療すべき症吠及び投与方法により
左右されるが成人に経口投与する場合で、通常１回５０
〜１０００ｍｇである。

支敷肚 以下、本発明を参考例及び実施例によって説明するが、
本発明はこの実施例の特定の細部に限定されるものでは
ない。

参考例 ２−フルオロメチルピペラジン １）１．４−ジベンジル−２−ピペラジンメタノール１
５．Ｏｇのジクロルメタン１５０１溶液にヘキサフルオ
ロプロペンのジエチルアミン混合試薬２２．８ｇを室温
撹拌下、滴下する。２５時間同温にて撹拌後、溶媒を留
去する。残渣をカラムクロマトグラフィー（担体：アル
ミナ、クロロホルムで溶出）により精製し黄色液体を得
る。黄色液体をエタノールに溶解し、エタノール性塩酸
を加えｐＨ２とする。析出結晶を吸引ろ取しエタノール
、エーテルで順次洗浄して、１，４−ジベンジル−２−
フルオロメチルピペラジン−二塩酸塩の微黄色結晶９．
４３ｇを得る。エタノールより再結晶して融点１８７〜
１９５°の無色針状結晶を得る。

マススペクトル　■／ｚ　：　２９８　（Ｍ”）ＮＭＲ
スペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐｐ−二２．８
９−３．ＧＯ（７Ｈ，ｍ）、３．８５（ｌ［１，ｄ、Ｊ
：目Ｈｚ）、４．３２（２Ｈ，ｓ）、４．４１（１１１
，ｄ、Ｊ：１４１１ｚ）　、４．８９（２Ｌｄ−ｄ。

Ｊ：４Ｇ、５．４Ｈ２）、７．２８−７．７３（１０１
１，ｓ）元素分析値　Ｃ工、Ｈ２３ＦＮ２・２ＨＣ１理
論値　Ｃ，６１，８３；　Ｈ，Ｉｌｉ、５３　　Ｎ、　
７．５６実験ｆａ　　Ｃ，６１，Ｇ２　；　Ｈ，６，７
２Ｎ、　７．４７２）１．４−ジベンジル−２−フルオ
ロメチルピペラジン・二塩酸塩８．９０ｇのメタノール
２２２１溶液に濃塩酸５１を加え、１０％パラジウム炭
素０．５０ｇを触媒とし、常温常圧にて接触還元する。

計算量の水素が吸収された後、触媒をろ去する。ろ液を
濃縮して、残渣をメタノールから再結晶して融点２２８
〜２３４”の２−フルオロメチルピペラジン・二塩酸塩
の無色針状結晶３゜４８ｇを得る。

マススペクトル　■／ｚ　：　１１８　（Ｍ”）ＮＭＲ
スペクトル　δ　（ＤＭＳ（ｌｄ６　）　Ｉ）Ｉ）園：
２．９５−４．１９（７Ｈ，ｍ）、４．８０（２Ｈ，ｄ
−ｄ、Ｊ＝４Ｇ、５．４■２）元素分析値　Ｃ５Ｈ１１
ＦＮ２・２ＨＣ１理論値　Ｃ，３１４３；　Ｈ，８，８
８Ｎ、！４．８８実験値　Ｃ，３１，４９；　Ｈ，Ｇ、
８９　　Ｎ、１４．６３３）２−フルオロメチルピペラ
ジン・二塩酸塩４．２８ｇのクロロホルム５０１懸濁液
に室温で１０％メタノール性アンモニアを加えｐＨ１０
とする。１．５時間撹拌後、不溶物を吸引ろ去する。

ろ液を濃縮し、昇華及び吸ｉｐ性の２−フルオロメチル
ピペラジンの淡黄色固体１．９８ｇを得る。

ＮＭＲスペクトル　δ　（ＣＤＣｌ２）　Ｉ）Ｉ）■：
２．３７−３．５５（９Ｈ，ｌ）、４．３３（１０，ｄ
−ｄ、Ｊ＝４７．５゜５．５Ｈｚ）、４．３５（ＩＨ，
ｄ−ｄ、Ｊ：４７．４．５）１ｚ）実施例１ １−７クロプロピルー８．８−ジフルオロ−７−（３−
フルオロメチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８，７，８−トリフルオロ−１，
４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０
．８０ｇ、２−フルオロメチルピペラジン０．５０ｇ及
びピリジン８１の混合物を３時間加熱還流する。冷機ピ
リジンを留去し、残渣にメタノールを加える。析出結晶
を吸引ろ取し、得られた結晶を水及び１０％水酸化す）
　ＩＪウム水溶液に溶解する。水溶液をろ過後１０％塩
酸にてｐＨ８とする。析出結晶を吸引ろ取し、クロロホ
ルム・メタノール混液から再結晶して、融点２０３〜２
０６°の黄色結晶０．２３ｇを得る。

マススペクトル　ｍ／ｚ　：　３８１　（Ｍ＋）１Ｒス
ペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）ｃｍ　　：＋７３２（ＣＯ
ＯＨ）　、ｌＧ２６（Ｃ＝０）ＮＭＲスペクトル　δ　
（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐｐｍ　：１．１０−１．３３（
４Ｂ、ｉ＋）、２．７９−３．５４（９Ｈ，鵬）、３．
９９−４．２４（ＩＨ，Ｉ）　、４．４０（２■、ｄ−
ｄ　、Ｊ：４７．５ｆｌｚ）　、７．８０（ＩＨ，ｄ−
ｄ、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、８．８８（ＩＨ，ｓ）元素分
析値　Ｃ工、Ｈ工８Ｆ３　Ｎ３０３理論値　Ｃ，５６，
６９；　Ｈ，４，１８Ｎ、１１．０２実験値　Ｃ、５Ｇ
、Ｇ２　；　Ｈ、４，８３Ｎ　、１０．９５実施例２ １−エチル−６，８−ジフルオロ−７−（３−フルオロ
メチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−
オキソキノリン−３−カルボン酸１−エチル−６，７，
８−トリフルオロ−１゜４−ジヒドロ−４−オキソキノ
リン−３−カルボン酸０．７７ｇ、２−フルオロメチル
ピペラジン０．５０ｇ及びピリジン７１の混合物を１時
間加熱還流する。冷機ピリジンを留去し、残渣にメタノ
ールを加える。析出結晶を吸引ろ取し、得られた結晶を
水及び１０％水酸化す）　ＩＪウム水溶液に溶解する。

水溶液をろ過後１０％塩酸にてｐＨ８とする。析出結晶
を吸引ろ取し、得られた結晶を常法に従い塩酸塩とする
。塩酸塩の結晶を水５１に溶解しメタノール３０１及び
エーテル５０１を加える。析出結晶を吸引ろ取し、水及
び１０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解する。水溶液を
ろ過後１０％塩酸にてｐＨ８とする。析出結晶をろ取し
、クロロホルム拳メタノール混液から再結晶して、融点
２３５〜２３８＠の淡黄色結晶０．１３ｇを得る。

マススペクトル　■／ｚ　：　３Ｇ９　（Ｍ　）ＩＲス
ペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：１７２２（
ＣＯＯＨ）　、　１Ｂ２４（Ｃ：Ｏ）ＮＭＲスペクトル
　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐｐｍ：１．４４（３Ｈ，
ｔ−ｄ　、Ｊニア、１．５［ＩＺ）　、２．９２−３．
７７（９１１，１）。

４．４０（２■、ｄ−ｄ、Ｊ：４７．５Ｈｚ）、４．４
１−４．７５（２Ｈｖ）　。

７．８４　（ＩＨ、ｄ−ｄ　、Ｊ＝１２．２Ｈｚ）、８
．８ｆｉ（ＩＨ、ｓ）元素分析値　Ｃ１７Ｈ１Ｂ　Ｒ３
Ｎ３　ｏ３理論値　Ｃ，５５，２８；　Ｈ，４，９１Ｎ
、１１．３８実験値　Ｃ，５５，０３；Ｈ，５，００Ｎ
、１１．２７実施例３ １−シクロプロピル−６，８−ジフルオロ−７−（３−
フルオロメチル−４−メチル−１−ピペラジニル）−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−８，８−ジフルオロ−７−（３−
フルオロメチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．３４ｇ、
３７％ホルマリン１１及びギ酸１１の混合物を１時間加
熱還流する。冷後反応液を１縮し残渣にメタノールを加
える。析出結晶を吸引ろ取し、得られた結晶を水及び１
０％水酸化ナトリウム水溶液に溶解する。水溶液をろ過
後５％塩酸にてｐＨ８とする。析出結晶を吸引ろ取し淡
黄色結晶０．１０ｇを得る。クロロホルム・インプロピ
ルエーテル混液より再結晶して、融点１９１〜１９５＠
の淡黄色結晶を得る。

マススペクトル　■／ｚ　：　３９５　（Ｍ＋）ＩＲス
ペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ａｍ−’　：！７２８（
ＣＯＯＨ）、ｌＧ２６（Ｃ：０）ＮＭＲスペクトル　δ
　（ＤＭＳＯ−ｄｃ；）　ｐｐ脂：１．１０−１．３０
（４■、ｌ）、２．３３（３Ｈ，Ｓ）、２．ＥｉＯ−３
，７５（７Ｈ９腸）、３．９０−４．４０（１■、ｓ＋
）、４．５７（２Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ：４７．５．［２）、
７．８１（１■、ｄ−ｄ、Ｊ：１２，２Ｈ２）　、８．
６Ｇ（ＩＨ，Ｓ）、＋４．６７（ＩＨ，ｂｒ−５）元素
分析値　Ｃ工、Ｈ２ｏＦ３Ｎ３０３理論値　Ｃ，５７，
７２；　Ｈ，５，１０Ｎ、１０Ｊ３実験値　Ｃ，５７，
４１；　Ｈ，５，１８Ｎ、１０．４９光Ｕ肱呈− この様にして製造される前記一般式（Ｉ）で示される新
規なキノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその薬理学
的に許容しうる塩は、ダラム陽性菌、ダラム陰性菌に対
して広い抗菌作用を仔し、医薬として極めて有用である
。

手続補正書（自発） 昭和６２年　９月　７７日 特許庁長官　　　小　川　邦　夫　殿 １事件の表示　昭和６２年特許願第１２３８８７号２発
明の名称　キノリン−３−カルボン酸誘導体３捕正をす
る者 事件との関係　特許出願人 ４補正の対象　明細書中「発明の詳細な説明」の欄５、
補正の内容 （＋）明細書第９頁上第３行目と同上第４行目との間に
、以下の文章を加入する。

「　本発明に係る化合物の製造方法の第三の様式によれ
ば、前記一般式（Ｉ）で示される化合物のうちＲ２が水
素原子で、Ｒ３が塩素原子である化合物は、次の様にし
て製造することかできる。

即ち、前記一般式（Ｉ）中、Ｒ及びＲ３が水素原子であ
る次の一般式（■） （式中、Ｒ１は前述と同意義を表わす。）で示される７
−ビペラジノキノリンー３−カルボン酸誘導体を次の一
般式（■） Ｒ５−ＣＯＯＨ”■） （式中、Ｒ５は低級アルキル基又はハロゲン低級アルキ
ル基を表わす。） で示されるカルボン酸誘導体の反応性誘導体（酸クロリ
ド、酸無水物、混合酸無水物等）と、塩基の存在下又は
非存在下、無溶媒あるいは溶媒中反応させることにより
アシル化して次の−（式中、Ｒ１及びＲ５は前述と同意
義を表わす。） で示される７−ビペラジノキノリンー３−カルボン酸誘
導体に導く。次いで（ＩＸ）を溶媒中塩素化剤と処理し
て、次の一般式（Ｘ） （式中、Ｒ及びＲ５は前述と同意義を表わす。） で示される８−クロロキノリン−３−カルボン酸誘導体
とし、最後にアミド部を加水分解することにより製造す
ることができる。

本発明の方法のうちアシル化の反応において使用される
溶媒としては、反応を阻害しない限りいかなるものでも
よく、たとえば、クロロホルム、ジクロルメタン、ジメ
チルホルムアミド。

テトラヒドロフラン、ベンゼン、ピリジン等が挙げられ
、使用される塩基としては、たとえば、トリエチルアミ
ン、ピリジン、炭酸カリウム等が挙げられ、反応は水冷
下から２００°の範囲で行われる。

又、本発明の方法において使用される塩素化剤としては
、塩素、スルフリルクロライド等が挙げられ、又、溶媒
としては、たとえば、メタノール、エタノール、プロパ
ツール等のアルコール類、及びクロロホルム、ジクロル
メタン。

酢酸等が挙げられ、反応は水冷下から２００゜の範囲で
行われる。

又、加水分解はそれ自体公知の方法で、酸又はアルカリ
を用いて行われ、酸性加水分解には塩酸、硫酸等の酸を
用い、アルカリ性加水分解には水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム等のアルカリを用い、これら酸又はアルカリ
は水溶液、もしくはエタノール、メタノール等の溶液、
あるいは含水有機溶媒による溶液として反応に用いるこ
とができ、反応は室温から溶媒の加熱還流温度下におい
て行われる。」 （２）明細書第１６頁上第１３行目と同上第１４行目と
の間に、以下の文章を加入する。

「実施例４ １−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３−フルオ
ロメチル−１−ピペラジニル）−１゜４−ジヒドロ−４
−オキソキノリン−３−カルボン酸φ塩酸塩 １−シクロプロピル−６，７−ジフルオロ−１，４−ジ
ヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．７５
ｇ、２−フルオロメチルピペラジン０．５０ｇｔ　　Ｌ
　　８−ジアザビシクロ［５，４，Ｏコー７−ウンデセ
ン０．６４ｇ及びアセトニトリル１５１の混合物を２．
５時間加熱還流する。冷機アセトニトリルを留去し、残
渣にエタノール・イソプロピルエーテル混液を加える。

析出結晶を吸引ろ取し、得られた結晶をクロロホルムに
溶解し不溶物をろ去する。

ろ液にイソプロピルエーテルを加え析出結晶を吸引ろ取
する。結晶にエタノールを加え、エタノール性塩酸にて
ｐＨ２とする。析出結晶を吸引ろ取し、水・エタノール
混液から再結晶して、融点２６８〜２７２°　（分解）
の微黄色結晶０．５２ｇを得る。

マススペクトル　鵬／ｚ　　：　３Ｇ３（Ｍ　）ＩＲス
ペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｖｇ−’　　：１７３
２（ＣＯＯＨ）、１６２８（Ｃ：０）ＮＭＲスペクトル
　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　ｐｐｍ　：１．０？−１，
５５（４Ｈ，■）、２．９７−４．５１（８Ｂ、＋＋＋
）、４．８５（２Ｈ，ｄ−ｄ、Ｊ：４Ｇ、５，４．５Ｈ
ｚ）、？Ｊ２（ＩＨ，ｄ。

Ｊニア、５Ｈ２）、７．９３（ＩＨ，ｄ、Ｊ：１３）１
２）、８．８Ｇ（Ｉ）ｌ。

ｓ）　、ＩＯ，０Ｇ（ＩＨ，ｂｒ） 実施例５ １−シクロプロピル−７−（４−エチル−３−フルオロ
メチル−１−ピペラジニル）−８゜８−ジフルオロ−１
，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸 １−シクロプロピル−６、８−ジフルオロ−７−（３−
フルオロメチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．５０ｇ、
）リエチルアミン０．５３ｇ　、ヨウ化エチル０．６３
ｇ及びジメチルホルムアミド１０１の混合物を５０〜６
０″で２時間撹拌後室温で２日間撹拌する。ジメチルホ
ルムアミドを留去し、残渣に水を加える。

析出結晶をろ取し、得られた結晶を水及び１０％水酸化
ナトリウム水溶液に溶解する。水溶液に５％塩酸を加え
ｐＨ８とする。析出結晶を吸引ろ取シ、クロロホルム・
イソプロピルエーテル混液から再結晶して、融点１７２
〜１７５°の淡黄色結晶０．１９ｇを得る。

マススペクトル　ｍＨｚ　：　４０９（Ｎ　）ＩＲスペ
クトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｖａ−’　：＋７３４（
ＣＯＯＨ）、ｌＧ２８（Ｃ：０）ＮＭＲスペクトル　δ
　（ＤＭＳＯ−ｄ６）　　ｐｐｌ：１．０４（３１！、
ｔ、ＪニアＨｚ）、１．１３−１．３５（４１１，ｍ）
。

２．３８−３．６Ｇ（９Ｈ，ｍ）、３．８９−５．０１
（３Ｈ，■）、７．８０（１［１，ｄ−ｄ、Ｊ：１２，
２）１ｚ）、８．６７（１１，ｓ）元素分析値　Ｃ２０
Ｇ２２　Ｆ３　Ｎ３　０３理論値　Ｃ，５８Ｊ７；　Ｈ
，５，４２；Ｎ　、１０．２８実験値　Ｃ，５８，５３
；　Ｈ，５，４３；Ｎ　、ＩＯ，ｌＢ実施例６ ８−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−
（３−フルオロメチル−１−ピペラジニル）−１，４−
ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸拳塩酸
塩 １）　　１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−フルオロメチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒ
ドロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸１．９０ｇ
のジクロルメタン５０１溶液に室温撹拌下、無水トリフ
ルオロ酢酸３．３０ｇを滴下する。３０分間同温にて撹
拌後、溶媒を留去し、残渣にエタノール・イソプロピル
エーテル混液を加える。析出結晶を吸引ろ取し、ジメチ
ルホルムアミド−エーテル混液から再結晶して融点２７
４〜２７８’　　（分解）のｌ−シクロプロピル−６−
フルオロー７−　（３−フルオロメチル−４−トリフル
オロアセチル−１−ピペラジニル）−１，４−ジヒドロ
−４−オキソキノリン−３−カルボン酸の淡黄色結晶１
．８８ｇを得る。

マススペクトル　腸／ｚ　：　４５９（Ｎ　　）ＩＨ７
，−ｊクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｙｓ−’：＋７２
Ｅｉ（ＣＯＯＩＩ）、　１７００（ＮＧＯ）　、　ＩＧ
３Ｇ（Ｃ＝０　）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−
ｄ６　）　　ＩＩＩＩＰＩ’０．９７−１．５１（４１
１、ｍ）　、２．６７−５．２６（ＩＯＨ、ｌ）　。

７．８０（ＩＮ　、ｄ　、Ｊニア、５Ｈ２）、７．９２
（ＩＨ、ｄ　、Ｊ＝１３Ｈｚ）、８．Ｇ８（ＩＨ，ｓ） 元素分析値　Ｃ２０ＨｌＢ　Ｆ５　　Ｎ３０４理論値　
Ｃ，５２，２９；　Ｈ，３，９５；Ｎ　、９．１５実験
値　Ｃ，５１，９９；　Ｈ，４，１２ｉＮ　、９．０Ｇ
２）　　ｌ−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−フルオロメチル−４−トリフルオロアセチル−１−ピ
ペラジニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン
−３−カルボン酸１゜８３ｇの１．２−ジクロルエタン
３２．６ｍｌ懸濁液に室温撹拌下、塩化スルフリル０．
５７ｇを滴下する。５分間同温にて撹拌後、反応液を水
洗する。１，２−ジクロルエタン層を乾操後濃縮し、残
渣をエーテルで洗浄すると融点２４１〜２４６＠の８−
クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−７−（３
−フルオロメチル−４−トリフルオロアセチル−ニーピ
ペラジニル）−Ｌ４−ジヒドロ−４〜オキソキノリン−
３−カルボン酸の淡黄色結晶１．８８ｇを得る。

マススペクトル　ｍＨｚ　：　４９５，４９３（Ｍ　、
ｌ：３）ＩＲスペクトル　ｐ　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−’
：１７２８（ＣＯＯＨ）、　ＩＧ９Ｇ（ＮＧＯ）　、　
ＩｌｌｉｌＧ（Ｃ＝０）ＮＭＲスペクトル　δ　（ＤＭ
ＳＯ−ｄ６）　　ｐｐｍ：０．８８−１．４０（４１，
ｍ）、２．５Ｇ−５，３９（ＩＯＨ，ｍ）。

７．９７（Ｉｎ、ｄ、Ｊ＝１１．５Ｈｚ）、８．８３（
ＩＨ，ｓ）元素分析値　Ｃ２０Ｎ１７　ＣＩ　Ｆｓ　Ｎ
３０４理論値　Ｃ，４８，［ｉ５；　Ｈ，３，４７ｉＮ
　、８．５１実験値　Ｃ，４８，４４；　Ｈ，３Ｊ！Ｉ
Ｎ　、８．３９３）８−クロロ−１−シクロプロピル−
６−フルオロ−７−（３−フルオロメチル−４−トリフ
ルオロアセチル−１−ピペラジニル）−１゜４−ジヒド
ロ−４−オキソキノリン−３−カルボン酸０．５０ｇの
５％水酸化ナトリウム水溶液８．２１１１懸濁液を４０
〜５０’で１０分間撹拌する。冷機澗塩酸を加えｐＨ１
とし、室温で２２時間撹拌する。析出結晶を吸引ろ取し
、水・エタノール混液から再結晶して融点２７０〜２７
５°　（分解）の８−クロロ−１−シクロプロピル−６
−フルオロ−７−（３−フルオロメチル−１−ピペラジ
ニル）−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−
カルボン酸の淡黄色結晶０．２８ｇを得る。

＋ マススペクトル　ｙａ／ｚ　：　３９９．３９７（Ｍ　
、１：３）ＩＲスペクトル　ｖ　　（ＫＢｒ）　ｃｍ−
１：＋７３２（ＣＯＯＨ）、ＩＣｌ３（Ｃ：Ｏ）ＮＭＲ
スペクトル　δ　（ＤＭＳＯ−ｄ５）　　９９層：０．
８４−１．３８（４Ｈ，１１）、２．７１−３．９８（
７Ｈ，ｍ）。

４．２４−４Ｊ５（Ｉ）１．履）、４．８３（２Ｈ，ｄ
−ｄ、Ｊ＝４Ｇ、５゜５Ｈｚ）、７．９８（Ｉｎ、ｄ、
Ｊ＝１１．５［１ｚ）、８．８３（ＩＨ，ｓ）元素分析
値　Ｃｌ８Ｈ１８ＣＩ　Ｆ２　Ｎ３０３理論値　Ｃ，４
９，７８；　Ｈ，４，４１；Ｎ　、９．８８実験値　Ｃ
，４９，７２；　Ｈ，４，４Ｇ；Ｎ　、９．５１　Ｊ手
＃Ｉ証有１１正書（自発） 昭和６３年　２月　ユ日 特許庁長官　　吉　１）文　毅　殿 １、事件の表示　　昭和６２年特許願第１２３８８７号
２、発明の名称　　キノリン−３−カルボン酸誘導体３
、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ５、補正の内容 （＋）明細書第８頁上第１５行目の「一般式（■）」を
「一般式（■）」と補正する。

（２）明細書第１４頁上第１行目の「ピリジン７１」を
「ピリジン７．７ｍ１Ｊと補正する。

（３）昭和６２年９月１１日付提出の手続補正書第１頁
上第１１行目の一般式（■）中のｒ　Ｆ２ＨＣ′Ｊを「
ＦＨ２Ｃ′」と補正する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は低級アルキル基又は炭素数３〜６のシ
   クロアルキル基を、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル
   基を、Ｒ＿３は水素原子又はハロゲン原子を表わす。） で示されるキノリン−３−カルボン酸誘導体、及びその
   薬理学的に許容しうる塩。