JPS63290848A - アヘン誘導体−拮抗活性を有する第三アリールエチルアミン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアヘン誘導体−拮抗特性（ｏｐｉａｔｅ−ａｎ
ｔａｇｏｎｉｓｔｉｃ　ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ）を有す
る第３７リールエチルアミン誘導体に関する。また、本
発明はこれらの化合物の塩類、およびプロドラッグ（ｐ
ｒｏｄｒｕｇｓ）、これら有効化合物の製造方法および
これらの少なくとも１種の新規化合物、またはその塩ま
たはプロドラッグを有効物質として含む薬剤に関する。

動物および人体において、受容体は影響し合う内因性オ
ピオイド、すなわち、体内に自然に生ずるオピオイド、
例えばエンケファリンを与える。

これらの内因性オピオイドの活性は多くの場合に極めて
望ましいけれども、これらの内因性オピオイドの作用を
特に無効にする多くの条件が知られている。それ故、こ
れらの内因性オピオイドに対する拮抗活性を示す化合物
は多（の症候群の治療に用いることができる。また、か
かるアヘン誘導体拮抗物質は外因性アヘン誘導体、例え
ばモルヒネの作用を拮抗するのに用いることができる。

これらの目的のために、アヘン誘導体−アゴニズム（ｏ
ｐｉａｔｅ−ａｇｏｎｉｓｍ）に関連する望ましくない
耽溺特性の危険を避けるために、作用成分（ａｇｏｎ３
ｓｔ３ｃ　ｃｏｍｐｏｎｅｎ　ｔ）なく純粋アヘン誘導
体−拮抗作用を有する物質を用いるのが好ましい。

純粋アヘン誘導体〜拮抗活性を有する数種類の化合物、
特にナロキソン、ナルトレキソン（ｎａ　Ｉ　ｔｒｅｘ
ｏｎｅ）およびナルメフェネ（ｎａｌａ＋ｅｐｈｅｎｅ
）は知られている。構造的に、これらの化合物は互いに
密接に関係し、かつ既知の外因性アヘン誘導体−作用物
’ｆｆ（ａｇｏｎｉｓｔ）モルヒネに密接に関係してい
る。

本発明は、次の一般式１で表わされる化合物およびその
塩が強い純粋アヘン誘導体−拮抗活性を有することを見
出したことに特徴を有するニ一般式１ 〔式中、Ｒ＋は水素、任意にエステル化したヒドロキシ
ル基またはメルカプト基、および−ＮＨＲ，または−Ｃ
ＯＮＨＲ９基を示し、ここにＲ９は水素、１〜６個の炭
素原子を有するアルキルまたは１〜７個の炭素原子を存
するアルキルカルボニルを示し；Ｒ２は水素、またはＲ
３が水素の場合にはＲ１の他の意味を示すことができ、
または Ｒ，およびＲｔはベンゼン環の２個の炭素原子と共に５
または６個の環原子からなり、かつ−ＮＨ−基を含む複
素環式基を構成し、必要に応じて酸素原子、硫黄原子ま
たは窒素原子を第２へテロ原子として含有することがで
き； Ｒ１は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、ア
ルコキシまたはアルキルチオ、アミノ、アルキル基にお
いて１〜４個の炭素原子を有するモノ−またはジ−アル
キルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキル基において
１〜４個の炭素原子を有するアルキル−、アルキルアミ
ノ−またはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハ
ロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、
１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、また
はアミノスルホニルを示し； ｍは１，２または３を示し； Ｒ４は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルまた
はアルコキシ、またはヒドロキシルを示し；Ｒ５は水素
、アルキル、フェニルアルキル、ヒドロキシアルキル、
メトキシアルキル、アルキルカルボニル、アルコキシカ
ルボニルまたは随意に側鎖結合したアルキル基において
１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミノカルボニル
を示し；Ｒ８は約８個の炭素原子を有する直鎖または側
鎖アルキル、アルケニルまたはシクロアルキルアルキル
またはシクロアルキルを示し： ＹはＲｔ−Ｘ−Ｒｅ基を示し、ここにＲ６は窒素原子と
Ｘ−基との間に少なくとも３個の炭素原子を持つ３〜８
個の炭素原子を有する直鎖または側鎖アルキレン鎖を示
し、Ｘはカルボニル基またはケタール化（Ｋｅｔａｌｉ
ｓｅｄ）カルボニル基、または〕ｃｎｏｕ１、ＣＨＣ山
、−ＣＨ２−、−ＣＯＮＨ−または−ＣＯ−１ｉ１ＣＨ
＋基、または酸素原子または硫黄原子を示し、およびＲ
８はアルキル基、シクロアルキル基または約１０個の炭
素原子を有するシクロアルキルアルキル基、フェニル基
またはアルキル基において１〜４個の炭素原子を有する
フェニルアルキル基を示し、このＲ。

基は１または２個以上のＲ３基で置換することができ；
またＹは次の式２８〜２ｅ： Ｈ ２ａ　　　　　　　　　　　　２ｂ　　　　　　　　　
　　　２ｃで表わされる基（式中、Ｒ１゜はＰ、と同様
の意味を有する）を示す）。　　これらの化合物のうち
の１部の化合物（すなわち、Ｒ，またはＲ２がヒドロキ
シルである化合物）はオランダ特許出願第７４０４７３
３号に記載されているが、ヒドロキシル化フェニル基を
有する化合物は知られていない。

一般式１の化合物において、 Ｒ１は水素、任意にエステル化したヒドロキシルまたは
アミノカルボニルを示し； Ｒ２は水素、またはＲ１が水素である場合に任意にエス
テル化したヒドロキシルまたはアミノカルボニルを示し
； Ｒ３は水素、または−ＣＨＲ，−ＣＨＲｓ−ＮＲ６Ｙ基
に対してオルト位に位置するメチル、メトキシまたはハ
ロゲンを示し； ｍは１を示し； Ｒ４は水素またはヒドロキシルを示し；Ｒ３は１〜３個
の炭素原子を有するアルキル基またはフェニル　エチル
を示し； Ｒ６は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、プロペニ
ル、ブテニルまたはシクロプロピルメチルを示し；およ
び Ｙはｌ？７−Ｘ−Ｒｅ基を示し、ここにＲ９はトリメチ
レンを示し、Ｘはカルボニル１．Ｃｌｌ０Ｉ＋　、−Ｃ
ＯＮＨ−１−Ｃ１，−または酸素原子を示し、およびＲ
６はシクロヘキシル、フェニルまたはハロゲン置換フェ
ニルを示し；またはＹはＲ１゜が水素またはハロゲンで
ある式２ａ、２ｄまたは２ｅの基を示す化合物およびそ
の塩およびプロドラッグが好ましい。

本発明において、特に好ましい化合物を次に示す： １．１−シクロへキシル−４−〔プロピル［２−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ〕−
１−ブタノン。

２．１−シクロへキシル−４−〔プロピル［２−（４−
ヒドロキシフェニルＬＬ−メチルエチルコアミノ〕−１
−ブタノール。

３、　４−　Ｃ２−［プロピル（４−シクロヘキシル−
４−オキソブチル）アミノコ２−メチルエチル）ベンズ
アミド。

４、　４−　［２−［プロピル（４−シクロへキシル−
４−ヒドロキシブチル）アミノコ−２−メチルエチル〕
ベンズアミド。

５、　１−シクロへキシル−４−〔プロピル［２−（３
−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ〕
−１−ブタノン。

６．１−シクロへキシル−４−〔プロピル［２−（３−
ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル〕アミノ〕−
１−ブタノール。

７．１−シクロへキシル−４−〔プロピル［２−（４−
ベンゾイルオキシフェニル）−１−メチルエチル］アミ
ノ］−１−ブタノン。

８．１−シクロへキシル−４−〔プロピル［２−（４−
アセトキシフェニル）−１−メチルエチル］アミン〕−
１−ブタノン。

９、　アンモニウム４−　（２−［プロピル（４−シク
ロへキシル−４−オキソブチル）アミノコ−２−メチル
エチル〕フエニルホスフエート。

１０、　Ｎ−（４−クロロフェニル）４−　　（２−’
［プロピル（４−シクロへキシル−４−オキソブチル）
アミノ１−２−メチルエチル］フェニルカルバメート１
１、　　Ｎ−アセチル４−　（２−［プロピル（４−シ
クロへキシル−４−オキソブチル）アミノコ２−メチル
エチル〕フエニルカルバメート。

１２．１−シクロヘキシル−４−〔プロピル［２−（４
−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチ
ル］アミノ〕−１−ブタノン。

１３．１−シクロヘキシル−４−〔プロピル［２−（４
−ヒドロキシ−２−メチルフェニル）−１−メチルエチ
ルコアミノツー１−ブタノン。

１４．１−シクロへキシル−４−〔プロピル［２−（４
−ヒドロキシフェニルχ−１−メチル−２−ヒドロキシ
エチル］アミノ］−１−ブタノン １５．１−シクロヘキシル−４−〔プロピル［２−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−エチルエチル］アミノ〕
−１−ブタノン。

１６．１−シクロヘキシル−４−〔プロピル［２−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−エチルエチルコアミノ〕
−１−ブタノール。

１７．１−シクロヘキシル−４−〔プロピル［２−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−プロピルエチル］アミノ
〕−１−ブタノン。

１８．１−シクロへキシル−４−〔プロピル［２−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−プロピルエチル〕アミノ
〕−１−ブタノール。

１９．１−シクロへキシル−４−〔プロピル［１−（２
−フェニルエチル）−２−（４−ヒドロキシフェニル）
エチル］アミノ〕−１−ブタノン ２０．１−シクロヘキシル−４−〔メチル［２−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル１アミノ〕−
１−ブタノン。

２１．１−シクロへキシル−４−〔エチル［２−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ〕−
１−ブタノン。

２２．１−シクロへキシル−４−〔エチル［２−（４−
ヒドロキシフェニル）−１＝メチルエチル］アミノ〕−
１−ブタノール。

２３．１−シクロへキシル−４−〔ブチル［２−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ〕−
１−ブタノン。

２４．１−シクロへキシル−４−〔２−プロペニル［２
−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］ア
ミノ〕−１−ブタノン。

２５．１−シクロヘキシル−４−〔２−プロペニル［２
−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルコア
ミノ〕−１−ブタノール。

２６．１−シクロヘキシル−４−〔３−ブテニル［２−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミ
ノ〕−１−ブタノン。

２７．１−シクロへキシル−４−〔３−ブテニル［２−
（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミ
ノ〕−１−ブタノール。

２８．１−シクロへキシル−４−〔シクロプロピルメチ
ル［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル］アミノ〕−１−ブタノン。

２９．１−シクロへキシル−４−〔シクロプロピルメチ
ル［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ルコアミノ〕−１−ブタノール。

３０、　４−　　（２−［プロピル（４−シクロへキシ
ルブチル）アミノコ−２−メチルエチル〕−フエノール
。

３１、Ｎ−シクロへキシル−４−〔プロピル［２−（４
−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミノ〕
ブチルアミド。

３２．４〜〔２−［プロピル（３−フェノキシプロピル
）アミノコ−２−メチルエチルツーフェノール。

３３．１−フェニル−４−〔プロピル［２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ〕−１
−ブタノン。

３４．１−フェニル−４−〔プロピル［２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−メチルエチル］−アミノ〕−１
−ブタノール。

３５、　１−（４−フルオロフェニル）−４−Ｃプロピ
ル［２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル］アミノ］−１−ブタノン。

３６、Ｎ−フェニル−４−〔プロピル［２−（４〜ヒド
ロキシフェニルＬｌ−メチルエチル］−アミノ］ブチル
アミド。

３７．１−シクロヘキシル−４−〔プロピル［２−（５
−インドリル）−１−メチルエチルコアミノ）−１−ブ
タノン。

３８、　４−　　［２−（プロピル［５−（４−フルオ
ロフェニル）ビロール−２−イル　メチル］アミン〕−
２−メチルエチル）フェノール。

３９、　４−　　（２−（プロピル（５−フェニルピラ
ゾール−３−イル　メチル）アミノコ−２−メチルエチ
ル〕フエノール。

４０、　４−　　［２−（プロピル［１−（４−クロロ
フェニル）ピラゾール−４−イルーメチル］−アミノ〕
−２−メチルエチル）フェノール。

本発明の化合物を製薬的に許容しうる酸付加塩に形成す
るのに適当な酸としては、例えば塩酸、硫酸、りん酸、
硝酸、および有機酸、例えばくえん酸、フマル酸、マレ
イン酸、酒石酸、酢酸、安息香酸、ｐ−）ルエンスルホ
ン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などを
挙げることができる。

酸グループからなる本発明の化合物を製薬的に許容しう
る塩の形態にできる適当な塩基としては、例えば水酸化
アンモニウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムおよ
び水酸化カルシウムを挙げることができる。

プロドラッグはそれ自体不活性であり、かつ体内に投与
復式１の有効物質に転化する式１の化合物の誘導体であ
る。

式１の化合物においてＲ４および／またはＲ３基が水素
以外の基を有する場合には、Ｒ４および／またはＲ３を
結合する炭素原子はキシル中心（ｃｈｉｒａｌ　ｃｅｎ
ｔｒｅｓ）である。キシル中心に関するかぎりでは、本
発明は式１の化合物の種々の鏡像体におよびラセミ化合
物に関する。

このアヘン誘導体−拮抗活性に基づいて、本発明の化合
物は内因性オピオイドが役割を果す人体の疾患および状
態の治療に極めて適当である。本発明の化合物は、例え
ば中枢神経系に関連する精神分裂病、うつ病、てんかん
および他の病気、心臓血管系に関連するショック、発作
および他の障害、潰瘍、肥満症、呼吸障害、ユニのタイ
プの腫瘍、特に神経芽細胞腫に適当である。また、本発
明の化合物は、外因性アヘン誘導体による麻酔法で定め
るのに、および補薬として外因性アヘン誘導体の常用者
における常習性を防止するのに、外因性アヘン誘導体の
過剰投与した患者の治療に用いることができる。

本発明の化合物を多数の試験試料について、後述する活
性について試験した。この場合、ナロキソンを対照物質
として用いた。

１、　　　　でのアヘン悸゛　−″ゝ （主としてμ−タイプ）アヘン誘導体受容体に対する親
和性はラット脳のホモジネートにおける〔３Ｈ］−ナロ
キソンの置換についての研究により確めた（Ｐｅｒｔお
よび５ｎｙｄｅｒ氏ｒＭｏｌｅｃｕｌａｒ　Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇＬＪ　１０　８６８〜８７９（１９７４）
）。結果をＫｆ−値で表わした。

アヘン誘導体−拮抗活性を、電気的に刺激したモルモッ
ト回腸に対する作用薬モルヒネおよびエチルケタゾシン
の効果の拮抗作用（μ−タイプおよび（実質的にバータ
イプのアヘン誘導体拮抗作用のそれぞれ）、および電気
的に刺激した二十日ネズミ輪精管に対する作用薬ロイシ
ンーエンケファリンの効果の拮抗作用（δ−タイプのア
ヘン誘導体拮抗作用）についての研究により確めた。結
果をＩ）Ａｇ−値で表わした。

アヘン誘導体−作用活性を確立するために、電気的に刺
激したモルモット回腸および二十日ネズミ輪精管に対す
る試験化合物の作用を調べた。

確かめられた作用がアヘン誘導体−アゴニズムにより生
じたか否かを確めるために、これとは逆の作用を拮抗薬
ナロキシンを用いて試験した。上述する試験をＭａｇｎ
ａｎ氏らｒＮａｕｎｙｎ　Ｓｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇ’
Ｓ　Ａｒｃｈ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　Ｊ　３１９．１
９７〜２０５（１９８２）に記載されているように、ま
たはこの文献に記載されているモルヒネによる試験に全
く類似するエチルケタゾシンによる試験について行った
。

２、　　　　でのアヘ戸町　−パ 生体内でのアヘン誘導体−拮抗作用を、マウスにおける
モルヒネ誘発無痛覚症の拮抗作用についての試験により
確めた（ＢｉａｎｃｈｉおよびＦｒａｎｃｈｅｓｃｈｉ
ｎｉ氏ｒＢｒ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒ、　Ｊ　９Ｌ２８０〜２８４＋（１９５４）。各
投与において、５匹の動物を用い、一連の投与において
試験化合物を皮下（ｓｃ）または経口（ｐｏ）投与し、
結果をＥＤＳ。値で表わした。アヘン誘導体−拮抗活性
を得るために、可能な鎮痛性活性を拮抗作用試験に用い
た最大投与量に対して調べた。

本発明の化合物はオランダ特許出願第７４０４７３３号
明細書に記載されている特別のムスカリノリテックス（
ｍｕｓｃａｒｉｎｏｌｙｔｉｃｓ）と構造関係を示す。

この理由のために、ムスカリン受容体に対する親和性を
アヘン誘導体受容体についての親和性に加えて調べた。

立 コリン作用性ムスカリン受容体に対する親和性をラット
脳のホモジネートにおける〔３Ｈ〕キヌクリジニル　ベ
ンジレート（ＱＮＢ）の置換についての研究により確め
た（Ｔａｍａｍｕｒａおよび５ｕｙｄｅｒ氏「Ｐｒｏｃ
、Ｎａｔｌ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、Ｕ、Ｓ、Ａ、　Ｊ　７
１．１７２５（１９７４））。

結果をＫｉ−値で表わした。

上述する１〜３に記載した試験から、良好なアヘン誘導
体−拮抗活性および良好なムスカリノリテックス活性の
それぞれを導びく構造的特性が著しく異なることを確め
た。この事を、次の表１において対照化合物およびユニ
の本発明の化合物について説明する。更に、表１に示す
ラセミ化合物エ　については純粋ＲおよびＳ異性体を用
いた。

また、アヘン誘導体−拮抗作用活性はＲ異性体（Ｃ）に
おけると実質的に同じであったが、しかしムスカリンテ
ックス活性はＳ異性体−包）において実質的に異なるこ
とを確めた。

本発明の化合物およびその塩並びにプロドラッグは類似
化合物の合成において知られている手段で作ることがで
きる。

それ故、本発明は、また式１（式中に示す基は上述した
と同じ意味を有する）の新規な第三アリールエチルアミ
ン誘導体およびその塩並びにプロドラッグを製造する方
法に関する。

一般に、式１の化合物を作る適当な方法は、式３の第二
アミンまたはその誘導体をＹ基またはそのフラグメント
または誘導体から成る試薬と反応させることからなる。

式中に示す基の意味によるが、式１の化合物は、特に次
の方法によって得ることができる。

式１（式中Ｙ＝Ｒｙ−Ｘ−Ｒｅ）　（７）化合物は、例
えば式３：（式中、Ｒ１〜Ｒ，および精は上記と同様の
意味を有する）で表わされるアミンを式４： ％式％（４） （式中、Ｒ１およびＲ８は上記と同様の意味を有し、Ｌ
はハロゲン原子またはトシルオキシ基を示し、およびＸ
′はカルボニル基、１．３−ジオキソラン基、ＣＩ−フ
ェニル基またはメチレン基、または酸素原子または硫黄
原子を示す）で表わされる化合物で転化することによっ
て得ることができる。

好ましくは、反応は不活性溶剤、例えばジメチルホルム
アミドまたはアセトニトリルにおいて、または溶剤なし
で０〜１８０°Ｃ１好ましくは２０〜８０°Ｃで１〜４
８時間にわたって行うことができ；または反応混合物に
塩基、例えばトリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムを
添加でき、または過剰のアミン（３）を用いることがで
き、更にＬが塩素原子である場合には、Ｎａｌを触媒と
して反応混合物に添加することができる。

必要に応じて、式１　（Ｙ＝Ｒｙ−Ｘ−Ｒｓ　、ここに
Ｘは１．３−ジオキソラン基を示す）の生成化合物を、
塩酸のような稀酸で処理して類似化合物（Ｘはカルボニ
ル基を示す）に転化することができる。

式１　（Ｙ＝Ｒｔ−Ｘ−Ｒｓ　、ここにＸはカルボニル
基を。

示す）の生成化合物は、更に還元剤、例えばＮａＣＮＢ
Ｈ，で処理することにより既知の手段（Ｊ、Ａｍ、Ｃｈ
ｅｍ。

Ｓｏｃ、　Ｊ　９３．２８９７（１９７１））でＸが　
ＣＨＯＨ基である類似化合物に転化することができる。

式ｌ　（式中、ＹはＲｙ−Ｘ−Ｒｓを示し、ここにＸは
−ＣＯＮＩ＋−または−ＣＯＮＣＩ３基を示す）の化合
物は、式： （式中、ＲＩ’＝　Ｒｓは、存在する反応性水素原子を
保護基で置換する以外は、上述するＲ１−Ｒ２と同様の
意味を有し、Ｒ＆、　Ｒ？および讃は上記と同様の意味
を有し、およびＲ′は低級アルキル基を示す）で表わさ
れるエステルを弐６または７：ＨＪ−Ｒｓ　　　　　　
　ＣＨ３ＮＨ−Ｒ１（式中、Ｒ８は上記と同様の意味を
有する）のアミンで転化し、次いで保護基を任意に除去
して得ることができる。

式５の化合物とアミン（６）または（７）との反応は不
活性溶剤、例えばトルエンまたはジメチルスルホキシド
において、または溶剤なしで塩基、例えば水素化ナトリ
ウムまたはナトリウム　メトキシドの存在で、０〜１０
０°Ｃ１好ましくは室温で１〜４８時間にわたって行う
ことができる。

出発物質として用いる式５のエステルは、弐８： （式中、Ｒ３−Ｒ２、鋼およびＲ６は上記と同様の意味
を有する）で表わされるアミンを式９：％式％（９） （式中、Ｒ’、Ｒ？およびＬは上記と同様の意味を有す
る）で表わされる化合物で転化することによって得るこ
とができる。

弐８の化合物と式９の化合物との反応は類似化合物につ
いて知られている手段で行うことができる（Ｐａｔａｉ
氏によるｒＴｈｅ　Ｃｈｅａ＋１ｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈ
ｅ　ａｓ＋ｉｎｏ　ｇｒｏｕｐ」４５〜５５ページ、イ
ンターサイエンス出版、ニューヨーク（１９６８）”）
。

式１（式中、Ｙは式２Ｌ〜２ｓ−の基を示す）の化合物
は、例えばいわゆる、マンニッヒ反応により得ることが
できる。この反応において、式３のアミンをホルムアル
デヒドで処理した後に生成した付加物を２−フェニルピ
ロール、２−フェニルチオフェンまたは２−フェニルフ
ラン誘導体で転化する。

反応は有機溶剤、好ましくはプロトン性溶剤において行
い、触媒として有機または無機酸の添加によって任意に
促進することができる０反応部度は室温と使用する溶剤
の沸点との間が好ましい。

式１（式中、Ｙは式２Ｌまたは麺　の基を示す）の化合
物は、例えば式３のアミンを式１０：Ｌ−Ｙ　　　　　
　　　　　　　（１０）（式中、Ｙは２ｄまたは２ｅ基
を示し、およびＬはハロゲン原子またはトシルオキシ基
を示す）で表わされる化合物で転化することによって得
ることができる。

式３の化合物と式１０の化合物の反応は、式３の化合物
と式４の化合物との上述する反応に類似するように行う
ことができる。

出発物質として用いる式３（式中、Ｒ，−Ｒ＆および−
は上述すると同様の意味を有する）のアミンは、例えば
式１１： のケトンを還元剤の存在で式１２： Ｈ！Ｎ−Ｒ１（１２） のアミンで既知の手段により転化して得ることができる
（　　ｒＯｒｇ、Ｒｅａｃｔ、　Ｊ　４．１７４（１９
４Ｂ）および「Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ　　９３．２８９７（１９
７１））。

式１１のケトンは１部分において知られている化金物で
あるが、新規な化合物であるかぎりにおいては、これら
の新規な化合物は類似ケトンの生成において知られてい
る手段で得ることができる。

更に、式３のアミンは式１３： のアミンを式１４： ％式％（１４） （式中、Ｌはハロゲン原子またはトシルオキシ基を示す
）の化合物で既知の手段によりモノアルキル化すること
により得ることができる（Ｐａ　ｔａ　ｉ氏によるｒＴ
ｈｅ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ａｎ＋ｉｎ
ｏ　ｇｒｏｕｐ」４５Ａ′５５ページ、インターサイエ
ンス出版、ニューヨーク（１９６８））。

また、式３のアミンは、例えばＬ−ｉＡＩＨａで還元し
た後（Ｇａｙｌｏｒｄ氏によるｒＲｅｄｕｃｔｉｏｎ　
ｗｉｔｈ　ｃｏａ＋ｐｌｅｓｍｅｔａｌ　ｈｙｄｒｉｄ
ｅｓ」５４４〜５９４ページ、インターサイエンス出版
、ニューヨーク（１９５６））　、第二アミン（３）を
所望の置換基Ｒ６により得るように、式１３のアミンを
カルボン酸塩化物で転化する（Ｚａｂｉｃｋ３１氏によ
るｒＴｈｅ　Ｃｈｅｍｔｓｔｒｙ　ｏｆ　ａｍｉｄｅｒ
ｓ」７３〜１１９ページ、インターサイエンス出版、ニ
ューヨーク（１９５６）ことによって得ることができる
。

式１３のアミンは１部分において知られている化合物で
あるが、新規な化合物であるかぎりにおいては、これら
の新規な化合物は類似アミンの生成において知られてい
る手段で得ることができる。

式中、Ｒ３〜Ｒ１゜、ｎ＋、ＸおよびＹの意味において
、それ自体知られている多くの化学的手段、例えば還元
反応、エステル化、アミド化、アルキル化、脱アルキル
化などを式１の化合物を生成する反応の最終段階として
用いることができる。

本発明を特定の例を挙げて更に説明する。例において、
化合物は高沸点油状物として得られたが、その沸点は分
解を伴うために測定できなつかだ。

化合物はＨ’　　ＮＭＲまたは”ＣＮＭＲにより特徴づ
けた。

ス新１ｔＬ ２．９２ｇ（２７，５ミリモル）の炭酸ナトリウム、４
．１３ｇ（２７，５ミリモル）の沃化ナトリウムおよび
６．４ｇ（２７，５ミリモル）の２−（３−クロロプロ
ピル）−２−シクロへキシル−１，３−ジオキソランを
、４．８３ｇ（２５ミリモル）のプロピル［２−（４−
ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミンを３
０ｙｄのジメチルホルムアミドに溶解した溶液に添加し
、生成反応混合物を８０℃の温度で１８時間にわたって
撹拌した。

冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽
出した。有機相を減圧下で蒸発した後、残留物を３０ｍ
のジメチルホルムアミドおよび４５ｄの２Ｎ塩酸の混合
物に溶解し、１時間にわたって撹拌して存在するジオキ
ソラン基を分離した。溶液をジエチルエーテルで３回抽
出し、濃アンモニアの添加により塩基にし、酢酸エチル
で３回抽出した。

生成有機相を水で３回および濃塩水で１回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸発した。生成した粗
生成物（７，７ｇ）を２００ｇのシリカゲル（メルク、
粒度０．０６３〜０．２００　ｍｎ＋）上においてジク
ロロメタン、メタノールおよび濃アンモニアの混合物（
９３：６．５：０．５の混合比）を溶離剤として用いて
クロマトグラフ的に精製した。蒸発後、５．５ｇ（１６
ミリモル）の１−シクロヘキシル−４−〔プロピル［２
−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチルコア
ミノ〕−１−ブタノン、すなわち、上述する化合物１を
得た。

上述する化合物３．　５．１２．１３．１４．１５．１
？。

１９、２０．２１．２３．２４．２６．２Ｂ、　３０．
３２．３３．３５゜および３７を同様にして得た。

上述する化合物から、次の誘導体２．４，６゜７、　８
．　９．１０．１１．１６．１８．２２．２５．２７．
２９および３４をそれ自体知られている化学的転化によ
って得た。

ス斯ｌ州Ｗ ブチルアミド １．７５ｇ（４０ミリモル）の水素化ナトリウム（油中
における５５χ分散物として）を、２０ｍ１の乾燥ジメ
チルスルホキシドおよび１０　ｍｌの乾燥トルエンの混
合物に窒素下で添加し、室温で３０分間にわたって撹拌
した。生成物混合物に、３．３ｇ　（３３ミリモル）の
シクロヘキシルアミンを少量づつ２０〜２５℃で撹拌し
ながら添加し、次いで混合物を室温において３０分間に
わたって撹拌した。９．６ｇ（３０ミリモル）のエチル
−４−［プロピル−［２−（４−メトキシフェニル）−
１−メチルエチルコアミノ−〕ブブタノニーを２０ｍ！
の乾燥ジメチルスルホキシドおよびｌＯｄの乾燥トルエ
ンに溶解した溶液を滴下し、混合物を室温で２４時間に
わたって撹拌した。

反応混合物に２００城の水を添加して温度を３０°Ｃ以
下に維持した。

水相を２Ｎ塩酸でｐＨ５に酸性にし、次いで重炭酸ナト
リウムで中性（ｐＨ７〜８）にし、ジエチルエーテルで
３回抽出した。

水相を２Ｎ水酸化ナトリウムで塩基にし、塩化メチレン
で３回抽出した。

回収した塩化メチレン相を少量の水で１回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥し、減圧下で蒸留した。

生成した粗生成物（８，５ｇ）を２５０ｇのシリカゲル
Ｑルク、粒度０．０６３〜０．２００　ａｍ）上におい
てジクロロメタン、メタノールおよび濃アンモニアの混
合物（９２，５ニア、０：０．５の混合比）を溶離剤と
して用いてクロマトグラフ的に精製した。回収フラクシ
ョンを減圧下で蒸発後、７．１ｇ（１９ミリモル）の純
粋生成物を得た。

生成した生成物を１４０１１のジクロロメタンに溶解し
た。この溶液に、−６０〜−５０℃の範囲の温度で、２
４ｇ（９５ミリモル）の三臭化硼素を７０１Ｉｄｌのジ
クロロメタンに溶解した溶液を窒素下で３０分間にわた
って滴下した。反応混合物を２時間にわたって撹拌し、
混合物を徐々に室温にした。

再び、−５０℃に冷却した後、反応混合物に５０ｄのＨ
，０、次いで５０ｍ１の濃アンモニアを滴下した。

この混合物を室温で２時間にわたって撹拌した後、混合
物をジクロロメタンで３回抽出した０回収した有機相を
硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発した。生成した
粗生成物（６，５ｇ）を６００ｇのシリカゲル（メルク
、粒度０．０４０〜０．０６３　ｍｍ）上においてジク
ロロメタン、メタノールおよび濃アンモニアの混合物（
９３：６．５：０．５の混合比）を溶離剤として用いて
フラッシュ　クロマトグラフィーによってクロマトグラ
フ的に精製した。

回収フラクションを減圧下で蒸留した後、３．７ｇ（１
０ミリモル）のＮ−シクロヘキシル−４−〔プロピル［
２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチル］
アミノー〕ブチルアミド（化合物３１）を得た。化合物
３６を同様にして得た。

エチル　フェノール ０．８ｇ（１０ミリモル）のホルマリン（濃度３７χ）
、ｌｄの氷酢酸および１．６ｇ（１０ミリモル）の２−
（４−フルホロフェニル）ビロールヲ、１．９ｇ（１０
ミリモル）のプロピル［２−（４−ヒドロキシフェニル
）−１−メチルエチルコアミノを８０ｄの無水エタノー
ルに溶解した溶液に添加した。

混合物を室温で４０時間にわたって撹拌した後、混合物
を濃アンモニアの添加によって中性にし、減圧下で蒸発
した。残留物に水および稀アンモニアを添加し、全体を
酢酸エチルで３回抽出した。

回収した有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で
蒸発した。生成した粗生成物を２００ｇのシリカゲル（
メルク、粒度１　、０６３〜０．２００圓）上において
ジクロロメタン、メタノールおよび濃アンモニア混合物
（９５，５：４．０：０．５の混合比）を溶離剤として
用いてクロマトグラフ的に精製した。

回収フラクションを減圧下で蒸発した後、１．６ｇ（４
ミリモル）の４−　（２−（プロピル［５−（４−フル
オロフェニル）ビロール−２−イルーメチル］アミノ〕
−２−メチルエチル）フェノール（化合物３８）を得た
。

一ル １．４ｇ（１６，５ミリモル）の炭酸ナトリウムを、１
゜５ｇ（７，８ミリモル）のプロピル［２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−１−メチルエチル］アミンおよび１
．８４ｇ（８，６ミリモル）の３−クロロメチル−５−
フェニル−ピラゾール塩酸塩を７．５　ｄのジメチルホ
ルムアミドに溶解した溶液に添加し、生成反応混合物を
７０℃の温度で１６時間にわたって撹拌した。

冷却後、反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで３回抽
出した。

回収有機相を稀アンモニアで２回洗浄し、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥し、減圧下で蒸発した。

生成した粗生成物を３００ｇのシリカゲル（メルク、粒
度０．０４０〜０．０６３■）上においてジクロロメタ
ン、メタノールおよび濃アンモニアの混合物（９５，５
：　４．０：０．５の混合比）を溶離剤として用いてフ
ラッシュ　りロマトグラフィーによりクスマトグラフ的
に精製した。

回収フラクシ町ンを減圧下で蒸発した後、２．４ｇ（６
，９ミリモル）の４−　（２−［プロピル（５−フェニ
ルピラゾール−３−イル−メチル）アミノ］−２−メチ
ルエチル〕フェノール（化合物３９）を得た。また化合
物４０を同様にして得た。

特許出願人　　　デュファル・インテルナチオナルレセ
ールフ・ベー・ヴエー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） 〔式中、Ｒ＿１は水素、任意にエステル化したヒドロキ
   シル基またはメルカプト基、および −ＮＨＲ＿９または−ＣＯＮＨＲ＿９基を示し、ここに
   Ｒ＿９は水素、１〜６個の炭素原子を有するアルキルま
   たは１〜７個の炭素原子を有するアルキルカルボニルを
   示し； Ｒ＿２は水素、またはＲ＿１が水素の場合にはＲ＿１の
   他の意味を示すことができ、または Ｒ＿１およびＲ＿２はベンゼン環の２個の炭素原子と共
   に５または６個の環原子からなり、かつ−ＮＨ−基を含
   む複素環式基を構成し、必要に応じて酸素原子、硫黄原
   子または窒素原子を第２ヘテロ原子として含有すること
   ができ； Ｒ＿３は水素、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、
   アルコキシまたはアルキルチオ、アミノ、アルキル基に
   おいて１〜４個の炭素原子を有するモノ−またはジ−ア
   ルキルアミノ、ヒドロキシアルキル、アルキル基におい
   て１〜４個の炭素原子を有するアルキル−、アルキルア
   ミノ−またはアルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、
   ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ
   、１〜４個の炭素原子を有するアルキルスルホニル、ま
   たはアミノスルホニルを示し； ｍは１、２または３を示し； Ｒ＿４は水素、１〜３個の炭素原子を有するアルキルま
   たはアルコキシ、またはヒドロキシルを示し； Ｒ＿５は水素、アルキル、フェニルアルキル、ヒドロキ
   シアルキル、メトキシアルキル、アルキルカルボニル、
   アルコキシカルボニルまたは随意に側鎖結合したアルキ
   ル基において１〜６個の炭素原子を有するアルキルアミ
   ノカルボニルを示し； Ｒ＿６は約８個の炭素原子を有する直鎖または側鎖アル
   キル、アルケニルまたはシクロアルキルアルキルまたは
   シクロアルキルを示し；ＹはＲ＿７−Ｘ−Ｒ＿８基を示
   し、ここにＲ＿７は窒素原子とＸ−基との間に少なくと
   も３個の炭素原子を持つ３〜８個の炭素原子を有する直
   鎖または側鎖アルキレン鎖を示し、Ｘはカルボニル基ま
   たはケタール化カルボニル基、または ＞ＣＨＯＨＮ、＞ＣＨＣ＿６Ｈ＿５、＞ＣＨ＿２、−Ｃ
   ＯＮＨ−または▲数式、化学式、表等があります▼基、
   または酸素原子または硫黄原子 を示し、およびＲ＿８はアルキル基、シクロアルキル基
   または約１０個の炭素原子を有するシクロアルキルアル
   キル基、フェニル基またはアルキル基において１〜４個
   の炭素原子を有するフェニルアルキル基を示し、このＲ
   ＿８基は１または２個以上のＲ＿３基で置換することが
   でき；またＹは次の式２ａ〜２ｅ： ▲数式、化学式、表等があります▼２ａ▲数式、化学式
   、表等があります▼２ｂ▲数式、化学式、表等がありま
   す▼２ｃ ▲数式、化学式、表等があります▼２ｄ▲数式、化学式
   、表等があります▼２ｅ で表わされる基（式中、Ｒ＿１＿０はＲ＿３と同様の意
   味を有する）を示すで表わされるアヘン誘導体−拮抗活
   性を有する第三アリールエチルアミン化合物およびその
   プロドラッグ並びに塩。 ２、一般式１において、 Ｒ＿１は水素、任意にエステル化したヒドロキシルまた
   はアミノカルボニルを示し； Ｒ＿２は水素、またはＲ＿１が水素である場合に任意に
   エステル化したヒドロキシルまたはアミノカルボニルを
   示し； Ｒ＿３は水素、または−ＣＨＲ＿４−ＣＨＲ＿５−ＮＲ
   ＿６Ｙ基に対してオルト位に位置するメチル、メトキシ
   またはハロゲンを示し； ｍは１を示し； Ｒ＿４は水素またはヒドロキシルを示し； Ｒ＿５は１〜３個の炭素水素を有するアルキル基または
   フェニルエチルを示し； Ｒ＿６は１〜４個の炭素原子を有するアルキル、プロペ
   ニル、ブテニルまたはシクロプロピルメチルを示し；お
   よび ＹはＲ＿７−Ｘ−Ｒ＿８基を示し、ここにＲ＿７はトリ
   メチレンを示し、Ｘはカルボニル、＞ＣＨＯＨ、−ＣＯ
   ＮＨ−、−ＣＨ＿２−または酸素原子を示し、およびＲ
   ＿８はシクロヘキシル、フェニルまたはハロゲン置換フ
   ェニルを示し；またはＹはＲ＿１＿０が水素またはハロ
   ゲンである式２ａ、２ｄまたは２ｅの基を示す請求項１
   記載の第三アリールエチルアミン化合物およびそのプロ
   ドラッグ並びに塩。 ３、請求項１に記載する化合物をそれ自体既知の手段で
   製造する第三アリールエチルアミン誘導体の製造方法。 ４、Ｙが−Ｒ＿７−Ｘ−Ｒ＿８基である式１の化合物を
   、式３： ▲数式、化学式、表等があります▼（３） （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿６およびｍは上記と同様の意味を
   有する）で表わされるアミンを式Ｌ−Ｒ＿７Ｘ−′−Ｒ
   ＿８（４）（式中、Ｒ＿７およびＲ＿８は上記と同様の
   意味を有し、Ｌはハロゲン原子またはトシルオキシ基を
   示し、およびＸ′はカルボニル基、１，３−ジオキソラ
   ン基、ＣＨ−フェニル基または−ＣＨ＿２−基、または
   酸素原子または硫黄原子を示す）で表わされる化合物で
   反応させて生成する請求項３記載の方法。 ５、Ｙが−Ｒ＿７−Ｘ−Ｒ＿８（ここにＸが−ＣＯＮＨ
   −または−ＣＯ−Ｎ（ＣＨ＿３）−基を示す）を示す化
   合物を、式５： ▲数式、化学式、表等があります▼（５） （式中、Ｒ＿１〜Ｒ＿５は、存在する反応性水素原子を
   保護基で置換する以外は、上述するＲ＿１〜Ｒ＿５と同
   様の意味を有し、Ｒ＿６、Ｒ＿７およびｍは上記と同様
   の意味を有する）で表わされるエステルを式６または７
   ： Ｈ＿２Ｎ−Ｒ＿８（６）ＣＨ＿３ＮＨ−Ｒ＿８（７）（
   式中、Ｒ＿８は上記と同様の意味を有する）のアミンと
   反応させ、次いで保護基をそれ自体既知の任意の手段で
   除去する請求項３記載の方法。 ６、Ｙが式２￥ａ￥、２￥ｂ￥または２￥ｃ￥の基を示
   す式１の化合物を、式３のアミン、ホルムアルデヒドお
   よび２−フェニルピロールまたは２−フェニルチオフェ
   ンまたは２−フェニルフラン誘導体のマンニッヒ反応に
   より生成する請求項３記載の方法。 ７、Ｙが式２￥ｄ￥または２￥ｅ￥の基を示す式１の化
   合物を、式３のアミンを式Ｌ−Ｙ（１０）（式中、Ｙは
   式２￥ｄ￥または２￥ｅ￥基を示し、およびＬはハロゲ
   ン原子またはトシルオキシ基を示す）で表わされる化合
   物で転化して生成する請求項３記載の方法。 ８、式１の化合物を、式１の生成化合物における１また
   は２個以上のＲ＿１〜Ｒ＿１＿０基、ＸおよびＹを請求
   項１に記載の意味の他Ｒ＿１〜Ｒ＿１＿０基、Ｘおよび
   Ｙに転化する請求項３記載の方法。 ９、請求項１に記載する少なくとも１種の化合物を有効
   物質として含む薬剤。 １０、請求項１に記載する化合物を投与に適当な形態に
   したアヘン誘導体−拮抗活性を有する薬剤の調製方法。