JPS63290841A - ２−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸またはそのアルキルエステルの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は２−　（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン
酸またはそのアルキルエステルを経済的に製造する新規
な方法に関するものである。

２−　（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸および
そのアルキルエステルは、医薬中間体として有用であり
、例えば、抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤等の製造原料
として用いられる。

［従来の技術］ ２−　（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸あるい
はその誘導体は、従来から各種方法により合成されてい
るが、その代表的なプロセスは次の通りである。

１）３−ヒドロキシアセトフェノンの核水酸基をメチル
基、フェニル基等で保護し、ついでカルボニル基を水酸
基に還元したのち三臭化燐との反応により相当する１−
（３−置換フェニル）エチルプロミドとし、このものを
更にジメチルスルホキシド中、加熱下シアン化ナトリウ
ムと反応させた後、水酸化ナトリウムで加水分解するこ
とにより、２−（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン
酸の核水酸基が保護された誘導体を得る方法（米国特許
第３６００４３７号明細書参照）。

２）３−ヒドロキシフェニル酢酸エステルの核水酸基を
メチル基、フェニル基等で保護し、塩基の存在下に炭酸
ジアルキルを作用させて相当するマロン酸ジエステルを
つくり、次にこのマロン酸ジエステルをヨウ化メチルで
メチル化したのち加水分解し、ひき続き脱炭酸すること
により２−　（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸
の核水酸基が保護された誘導体を得る方法（特公昭５１
−４５５８８号参照）。

３）３−ヒドロキシアセトフェノンの核水酸基をメチル
基、フェニル基等で保護し、ついでモノクロロ酢酸エス
テルとのＤａｒｚｅｎｓ反応により相当するエポキシカ
ルボン酸エステルを得て、これを加水分解したのち脱炭
酸して２−　（３−置換フェニル）プロピオンアルデヒ
ドとなし、更に酸化して２−　（３−ヒドロキシフェニ
ル）プロピオン酸の核水酸基が保護された誘導体を得る
方法（特公昭５Ｂ　−２０２９３号および同５９−４１
９７６号参照）。

［発明が解決しようとする問題点コ このような従来法は、原料として３−ヒドロキシアセト
フェノン、３−ヒドロキシフェニル酢酸エステル等を用
いるが、いずれも高価で人手し難い物質である。また、
これらの原料化合物の核水酸基は反応性の非常に高いフ
ェノール性水酸基であり、これをそのまま反応に供する
と通常は目的とする反応が円滑に進行しなかったり副反
応を生じたりするので、従来の方法はいずれも水酸基を
アルキル基、フェニル基等であらかじめ保護して反応に
供しており、そのため目的物を得るには一連の反応を終
了した後に脱保護を行なうことになり、煩雑な操作を必
要としている。しかも方法１）では、工程数が多い上に
不安定な臭素化物を経由したり、シアン化ナトリウムの
ような猛毒物質を使用するプロセスを含む等の問題点が
ある。方法２）および３）は、最終工程で脱炭酸反応を
行ない、前の工程で導入したアルコキシカルボニル基を
結局除くことになり、経済的に不利である。

本発明の目的は、上記のような従来法のもつ欠点を解消
しようとするものである。すなわち本発明は、容易に入
手し得る安価、な原料から、複雑な中間生成物を経由せ
ず、簡単な操作で経済的に２−　（３−ヒドロキシフェ
ニル）プロピオン酸またはそのアルキルエステルを製造
する方法を提供するにある。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、２−（３−ヒドロキシフェニル）プロピ
オン酸およびそのアルキルエステルの工業的生産に適し
た製造方法を鋭意研究した結果、新規な方法により、収
率よく目的物を合成することに成功した。

すなわち本発明者らは、３−ビニルフェノールを原料と
し、核水酸基を保護することなく、パラジウム系触媒の
存在下に、一酸化炭素、および水またはアルコールと反
応させることにより、２−（３−ヒドロキシフェニル）
プロピオン酸またはそのアルキルエステルを有利に製造
し得ることを見いだすとともに、効率的かつ経済的な製
造方法を完成した。

オレフィン性不飽和化合物に一酸化炭素、および水また
はアルコールを反応させるカルボニル化方法は公知であ
るが、本発明方法の原料である３−ビニルフェノールは
オレフィン性不飽和化合物であると同時に核水酸基を有
している。この核水酸基は、同一分子内のオレフィンの
性質を変化させる作用を有すると同時に、カルボニル化
反応に直接携わる水またはアルコールと類似の化学的性
質を示す活性基であるため、当該抗水酸基の関与する副
反応が当然懸念される。通常このような活性水酸基は、
エーテル化、エステル化等により予め保護して反応に付
することが必要であり、例えば４−ビニルフェノールは
そのままではカルボニル化反応が困難なため核水酸基を
予め保護して反応させなければならないが、本発明者ら
は、３−ビニルフェノールは核水酸基を保護しなくても
目的の反応が円滑に進行すること、さらには３−エチル
フェノールなどのように同様の核水酸基を有するフェノ
ール類が多量に共存しても好適に当該反応が進行するこ
とを知見した。

本発明の方法において、３−ビニルフェノールは、公知
のいずれの方法によって製造されたものでも用いられる
。３−ビニルフェノールの工業的製造法としては、例え
ば特公昭４９−４１１８３号、同５３−４３４９１号、
特開昭５４−５５５２９号、同５５−２８９５８号、同
５７−２０８０２２号、同６１−２９３９４２号等に示
されているような３−エチルフェノールの脱水素による
方法などがある。脱水素による製造法は、触媒として例
えば酸化鉄、酸化亜鉛、酸化マグネシウム、酸化クロム
、酸化スズ、酸化チタン、酸化バリウム等を単独ないし
混合物として用い、４００〜７００℃の温度で３−エチ
ルフェノールを脱水素するものである。脱水素反応は、
通常は水、ベンゼン、トルエン、窒素、炭酸ガスなどの
希釈剤の存在下で行なわれ、原料の供給速度は、触媒を
基準として液時空間速度（ＬＨ８Ｖ）０．１〜１０ｈｒ
−１の範囲が通常採用される。このようにして得られる
脱水素反応生成物は、３−ビニルフェノール、未反応３
−エチルフェノールなどを含む混合物である。また、本
発明者らが特願昭６１−２０６８３４号明細書に記載し
たように、上記の脱水素反応を３−エチルフェノールと
４−エチルフェノールとの混合物で行い、脱水素反応混
合物中の４−ビニルフェノールを選択的に重合させて分
離除去し、３−ビニルフェノール、３−エチルフェノー
ルおよび４−エチルフェノールを含む混合物を得ること
もできる。これらの方法で得られる粗３−ビニルフェノ
ールは、蒸留法や抽出法により、必要に応じて精製され
る。

本発明の実施にあたり、高濃度の３−ビニルフェノール
を用いてカルボニル化反応に供してもよいが、３−ビニ
ルフェノールは、本来重合性の高い化合物であるため、
反応途中にその一部が重合し、目的物の収率を低下させ
たり、パラジウム系触媒の回収を困難にするなどの弊害
を生じやすいので、重合抑制作用のある安定剤ないし希
釈剤の存在下に反応を実施するのが好ましい。

このような安定剤としては、特公昭５１−２９１３７号
に示されているアルケニルフェノール類組成物の安定剤
として用いられているアルコール類およびフェノール類
、ならびに特公昭５５−１６１２９号に示されているア
ルケニルフェノールの安定化組成物において用いられて
いるエーテル類およびケトン類が挙げられる。また、希
釈剤としては、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香
族炭化水素、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ブチルなど
のエステル類等が挙げられる。

これらの安定剤ないし希釈剤のなかでもフェノール類が
すぐれた重合抑制作用を有するので好ましく、特にエチ
ルフェノール類は上記３−ビニルフェノール製造法の原
料なので、３−ビニルフェノールを化学反応に付する際
の重合抑制のための共存物質として望ましいものである
。本発明者らは、３−ビニルフェノールのカルボニル化
反応においても、３−エチルフェノール、４−エチルフ
ェノールなどのエチルフェノール類が重合抑制に優れた
効果を有すること、およびこれ等のエチルフェノール類
は抗水酸基を有しているものの副反応の原因にはならな
いことを知見した。

すなわち、本発明の好ましい実施形式においては、カル
ボニル化反応を３−エチルフェノールなどのエチルフェ
ノール類の共存下で行なう。共存させる量は、仕込み３
−ビニルフェノール１重量部に対して０．２５重量部以
上が好ましい。０．２５市量部未満では３−ビニルフェ
ノールの重合を十分抑制して反応を十分効率よく円滑に
行なうことができない。共存量は多いほど効果があるが
、反応物以外の物質が多量に共存すると反応器容積当り
の生産性が低下するので、自ずと限界がある。

従って、実用上は、エチルフェノール類の共存量は仕込
み３−ビニルフェノール１重量部に対して２０重量部以
下が適当である。反応時に共存させたエチルフェノール
類は、反応を実施したのち反応生成物から回収し、ビニ
ルフェノールの製造原料として再使用することができる
。

本発明において３−ビニルフェノールのカルボニル化反
応は、オレフィン性不飽和化合物をパラジウム系触媒の
存在下に一酸化炭素、および水またはアルコールと反応
させる公知のカルボニル化方法に準じて行なうことがで
き、水を用いたときは２−　（３−ヒドロキシフェニル
）プロピオン酸が得られ、アルコールを用いたときはそ
れに対応するアルキルエステルが得られる。

使用されるパラジウム系触媒としては、パラジウム錯体
が適当であり、パラジウムの原子価が０価から２価のも
のでハロゲン族原子、三価の燐化合物、π−アリル基、
アミン、ニトリル、オキシム、オレフィンあるいは一酸
化炭素等を配位子として含有するものが有効である。具
体例としては、ビストリフェニルホスフィンジクロロパ
ラジウム、ビストリブチルホスフィンジクロロパラジウ
ム、ビストリシクロへキシルジクロロパラジウム、π−
アリルトリフェニルホスフィンクロロパラジウム、トリ
フェニルホスフィンピペリジンジクロロパラジウム、ビ
スベンゾニトリルジクロロパラジウム、ビスシクロへキ
シルオキシムジクロロパラジウム、１，５．９−シクロ
ドデカトリエン−ジクロロパラジウム、ビストリフェニ
ルホスフィンジカルボニルパラジウム、ビストリフェニ
ルホスフィンパラジウムアセテート、テトラキストリフ
ェニルホスフィンパラジウム等を挙げることができる。

また、これらはパラジウム錯体として単離されたものを
使用する必要はなく、反応系において上記錯体を形成し
得る化合物を用いることもできる。すなわち本発明にお
いては、パラジウム塩、例えば酸化パラジウム、硫酸パ
ラジウム、塩化パラジウムと、配位子となりうる化合物
、すなわちホスフィン、ニトリル、アリル化合物、アミ
ン、オキシム、オレフィン、あるいは一酸化炭素等とを
同時に反応系に存在させてもよい。

ホスフィンとしては例えばトリフェニルホスフィン、ト
リトリルホスフィン、トリブチルホスフィン、トリエチ
ルホスフィン等、ニトリルとしては例えばベンゾニトリ
ル、プロピオニトリル等、アリル化合物としては例えば
アリルクロライド、アリルアルコール等、アミンとして
は例えばベンジルアミン、ピリジン等、オキシムとして
は例えばシクロへキシルオキシム、アセトオキシム等、
オレフィンとしては例えば１，５−シクロオクタジエン
、１，５．９−シクロドデカトリエン等が挙げられる。

配位子となり得るこれらの化合物の添加量は、パラジウ
ム１グラム原子あたり０．８〜１０モル、好ましくは１
〜４モルである。

反応に使用するパラジウム世は、３−ビニルフェノール
１モルに対して０．０００１〜０．５グラム原子、好ま
しくは０．００１〜０．１グラム原子である。

なお、上記のようなパラジウム系触媒は、助触媒を用い
なくても活性を有するが、反応速度をさらに向上させる
目的で、塩化水素、三弗化ホウ素、ヨウ素等を助触媒と
して微量添加することができる。

使用されるアルコールは特に限定されるものではなく、
例えば、メタノール、エタノール、ｎ−プロパツール、
１ｓｏ−プロパツール、ｎ−ブタノール、１ｓｏ−ブタ
ノール、ｓｅｅ　−ブタノール等などが挙げられる。ア
ルコールおよび水は反応原料であると共に溶媒としての
働きもなし、その使用量は、３−ビニルフェノール１部
に対し重量で０．５〜５０部、好ましくは１〜２０部で
ある。

カルボニル化反応は、反応温度４０〜２００℃、好まし
くは６０〜１５０℃、一酸化炭素圧力３０〜４００ｋｇ
　／　ｃＩ＃、好ましくは５（１〜３００　ｋｇ／ｃＪ
で行なう。

反応は一般に一酸化炭素の吸収がなくなるまで行えばよ
く、通常は１〜ＩＯ時間の反応で十分収率よく目的物を
得ることができる。

本発明のような３−ビニルフェノールのカルボニル化反
応では、目的物である２−（３−ヒドロキシフェニル）
プロピオン酸またはそのアルキルエステルのほかに、そ
の異性体である３−（３−ヒドロキシフェニル）プロピ
オン酸またはそのアルキルエステルも少量生成するが、
これらは通常の黒部操作によって容易に分離精製できる
。また、回収された触媒は、再度カルボニル化反応に使
用できる。

［発明の効果］ 本発明により有利に製造される２−（３−ヒドロキシフ
ェニル）プロピオン酸またはそのアルキルエステルは黒
部等によって容易に精製できる安定な化合物であり、高
純度品を必要とする医薬品等の中間原料として好ましい
ものである。

本発明において原料としては、３−エチルフェノールの
脱水素により得られる粗３−ビニルフエノールを、特に
精製することなく使用できる。すなわち、未反応３−エ
チルフェノールの含まれている３−ビニルフェノールを
カルボニル化反応に供し得る。従って、沸点差の近接し
ている３−ビニルフェノールと３−エチルフェノールと
の分離を必要としないので経済的であること、３−ビニ
ルフェノールは分離操作中に重合しやすいが、分離を要
さないので重合損失がないこと、カルボニル化反応時に
共存する３−エチルフェノールなどのエチルフェノール
類が重合を十分抑制するので第三物質の添加等による重
合抑制の必要がないこと、などの利点がある。

さらに本発明では、３−エチルフェノールと４−エチル
フェノールとの混合物を出発原料とし、その脱水素反応
物を用いて目的物を効率よく製造することができる。３
−エチルフェノールと４−エチルフェノールは沸点差が
殆どないため黒部分離が困難であるが、その混合物は容
易に製造できるので、本発明は容易に入手し得る安価な
物質を出発原料とすることができる。

以上述べたように、本発明は、新規な方法により、簡単
な操作で収率よく、しかも効率的かつ経済的に２−　（
３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸またはそのアル
キルエステルを製造することを可能にしたものである。

［実　施　例コ 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明するが
、これらは単に例示にとどまり、本発明を限定するもの
ではない。

実施例　１ ３−エチルフェノールを脱水素して３−ビニルフェノー
ルを製造する装置の脱水素工程から、下記組成の粗３−
ビニルフェノールを採取した。

３−ビニルフェノール　　　　　　２８．０重量％３−
エチルフェノール　　　　　　６２．７　　〃）　　ェ
　　ノ　　−　ル　　　　　　　　　　　　　　　０．
４　　　／’り　　し　　ゾ　−　　ル　　　　　　　
　　　　　　　　　０．６　　〃水　　そ　　の　　他
　　　　　　　　　　　　８．３〃上記粗３−ビニルフ
ェノールをｌｈｍ／Ｈｇで減圧黒部し、軽沸性および重
質分を除去して、３−ビニルフェノール３４％、３−エ
チルフェノール６６％からなる溜置を得た。この重分１
００ｇ、イソプロピルアルコール２５０ｇ、ビストリフ
ェニルホスフィンジクロロパラジウム１．０ｇ、　　ト
リフェニルホスフィン０．５ｇ、　３５％塩酸０．５ｇ
を１０１００Ｏのオートクレーブに入れ、一酸化炭素で
１２０　ｋｇ／ｃ♂に加圧し、１１０℃で３時間反応さ
せた。

オートクレーブを冷却後、残ガスを放出し、生成部を内
部標準法によりガスクロマトグラフィーで分析したとこ
ろ、３−ビニルフェノールの転化率は１００％であり、
２−　（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸イソプ
ロピルエステルの選択率が９２．１％、３−（３−ヒド
ロキシフェニル）プロピオン酸イソプロピルエステルの
選択率は５．３％であった。

この反応液を減圧下で黒部し、純度９９．０％の２−　
（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸イソプロピル
エステル４８ｇを得て、ＮＭＲによりその製造を確認し
た。

ＮＭＲ（ＴＳＭ、ＣＤＩ　３）δ（ｐｐｍ）＋１．１４
〜１．２９　（ｄｄ、　　６１１）　　、　　１．５０
（ｄ、　　３１１）　　。

３．６７　　（ｑ、　　１１１）　、　　５．０４　　
（ｍ、　　ＩＩＩ）　。

６．８４　　（ｓ、　　ＩＩＩ）　、　　６．６６〜７
．２９　　（ｍ、　　４１１）実施例　２ ３−エチルフェノールと４−エチルフェノールの混合物
を脱水素した反応液から水分を減圧下に溜去し、下記組
成の液を得た。

３−ビニルフェノール　　　　　２６．２重量％４−ビ
ニルフェノール　　　　　　８．７　　”３−エチルフ
ェノール＋４−エチルフェノール６３．９　　〃 フェノール　　　　　０．５〃 クレゾール　　　　　　０．６〃 そ　　　の　　　他　　　　　　　　　　　　０．１　
　”」二足脱水液に対して２００１）ｐＩｌｌのシュウ
酸を加え、温度１００℃で６時間反応させたところ、４
−ビニルフェノールが選択的かつ定量的に重合した。こ
の重合液を薄膜蒸発装置にかけて重合物を分離し、下記
組成の凝縮液を得た。

３−ビニルフェノール　　　　　２８．７重量％４−ビ
ニルフェノール　　　　　　ｏ、ｏ〃３−エチルフェノ
ール＋４−エチルフェノール７０．０　　　〃 フェノール　　　　　０．５　ｌ〆 クレゾール　　　　　　ｏ、７〃 そ　　　の　　　他　　　　　　　　　　　　ｏ、ｉ　
　〃上記凝縮液１００　ｇＳｓｅｃ−ブタノール２５０
ｇ。

ビストリフェニルホスフィンジクロロパラジウム１．０
ｇ、３０％の三弗化ホウ素エーテル錯体０．２ｇを１０
１００Ｏのオートクレーブに入れ、一酸化炭素で８０ｋ
ｇ／ｃＪに加圧し、反応温度７０’Ｃで、一酸化炭素の
吸収が見られなくなるまで反応させた。

この反応液を減圧下で蒸溜し、純度９８．２％の２−　
（３−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸ＳａＣ−ブチ
ルエステル３８ｇを得た。

実施例　３ 実施例１で得たと同じ３−ビニルフェノール３４％、３
−エチルフェノール６６％の溜升Ｌｏｏｇ。

１０％塩酸水溶液１００ｇ、ビストリフェニルホスフィ
ンジクロロパラジウム１．０ｇを１０１００Ｏのオート
クレーブに入れ、一酸化炭素を２００　ｋｇ／ａｔに圧
入し、反応温度１１０℃で、一酸化炭素の吸収が見られ
なくなるまで反応させた。

反応終了後、反応液を炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
したのち、減圧下で蒸溜して水および未反応フェノール
類を溜去した。残部分を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で抽出し、次いで塩酸を加えて酸性としたのちエーテル
で抽出し、エーテル層を飽和食塩水で洗浄したのち硫酸
マグネシウムで乾燥した。エーテルを減圧溜去し、純度
８３．２％の２−　（３−ヒドロキシフェニル）プロピ
４オン酸２７ｇを得た。

参考例 ４−エチルフェノールを脱水素して４−ビニルフェノー
ルを製造する装置の脱水素工程から脱水素反応液を採取
し、これを１０ｍ＋ｍ／　）（ｇで減圧黒部し、軽沸分
および重質分を除去して、４−ビニルフェノール２７％
および４−エチルフェノール７３％からなる溜升を得た
。この溜升１００　ｇを用いた他は実施例１と同様にカ
ルボニル化反応を行なったところ、反応終了時には、パ
ラジウム錯体触媒の分解により金属パラジウムの析出が
認められた。

上記反応液をガスクロマトグラフィーで分析したところ
、４−ビニルフェノールの転化率は９６％であったが、
転化した４−ビニルフェノールに対する２−（４−ヒド
ロキシフェニル）プロピオン酸イソプロピルエステルの
選択率は３．１％であり、前記実施例の３−ビニルフェ
ノールの場合に比べて、カルボニル化反応生成物の収率
は著しく低かった。

！７ １勾げ靜甫正暑を 昭和６２年６月２５日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、３−ビニルフェノールをパラジウム系触媒の存在下
   に、一酸化炭素、および水またはアルコールと反応させ
   ることを特徴とする２−（３−ヒドロキシフェニル）プ
   ロピオン酸またはそのアルキルエステルの製造方法。 ２、３−ビニルフェノールが３−エチルフェノール、ま
   たは３−エチルフェノールと４−エチルフェノールを含
   む混合物である特許請求の範囲第１項に記載の方法。