JPS63275588A - ベンゾピラン〔４，３−ｄ〕−チアゾール誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬 - Google Patents

ベンゾピラン〔４，３−ｄ〕−チアゾール誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬

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JPS63275588A
JPS63275588A JP63073054A JP7305488A JPS63275588A JP S63275588 A JPS63275588 A JP S63275588A JP 63073054 A JP63073054 A JP 63073054A JP 7305488 A JP7305488 A JP 7305488A JP S63275588 A JPS63275588 A JP S63275588A
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ヴィヴィアナ　フリゲニ
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、抗アレルギー活性、抗アナフイラキシー活性
及び抗関節炎活性を有する化合物、より詳しくはそのよ
うな活性を有するオキサミン酸誘導体、その製法及びそ
の医薬用途に関する。
従来の技術 クロモリン（Ｃｒｏｍｏｌｙｎ　ｓメルクインデックス
第１０版に２５８０、第３７１頁）又はクロモグリク酸
二ナトリウム（ｄｉｓｏｄｉｕｍ　　ｃｒｏｍｏｇｌｙ
ｃａｔｅ。
英国特許第１，１４４，９０６号−フィノンズ（Ｆｉｓ
ｏｎｓ）に記載）として知られる化合物は、アレルギー
性反応中に生じ、抗原−抗体相互作用により誘発される
オータコイド（ａｕｔａｃｏｉｄｓ　）の遊離を阻害す
る性質を有している。この性質により、クロモグリク酸
二ナトリウムは、治療において、特にぜん息性の疾病に
おける抗アレルギー薬として使用されている。しかしな
がら、上記化合物は、経口投与後吸収されないものであ
り、この欠点のためその適用範囲がかなり限定されてい
る。
この欠点を解決すべく、クロモグリク酸二ナトリウムの
構造を少しずつ変更して多数の化合物が製造され、その
結果当該粗化合物とは構造的にも化学的にも異なる化合
物が得られた。そのような化合物として、フェニルオキ
サミン酸誘導体〔ジャーナル　オブ　メディカル　ケミ
ストリー（Ｊ。
Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｗ、、　）　２１　（９）　、９３０
、（１９７８）〕及び４−アリール−２−チアゾリルー
オキサミン酸〔英国特許出願第２，０２３，５８０号−
ベーリンガー・インゲルハイム（Ｂ　ｏｅｈｒｌ　ｎｇ
ｅｒＩ　ｎｇｅｌｈｅｉｍ）及び欧州特許第４４４４２
号−ＢＡＳＦ）を挙げることができる。
発明の開示 本発明は、下記一般式（Ｉ）の化合物を提供するもので
ある。
〔式中、Ｒはヒドロキシ基、水素原子又はハロゲン原子
、Ｃ３−Ｃ，アルキル基又はアルコキシ基を示し、Ｒ７
はヒドロキシ基、ＯＲ２基又はＲ３Ｒ，基を示し、Ｒ２
は、ｃ、−Ｃ，アルキル基、ベンジル基又は一般式 （ＣＨ２−ＣＨ２−０）ｎ−Ｒｓ　　（式中、ｎは１〜
４の整数を示し、Ｒ５は水素原子又はＣ１−０４アルキ
ル基を示す。）で表わされる基を示し、Ｒ３及びＲ４は
同−又は相異なって水素原子、Ｃ，−Ｃ４アルキル基、
ベンジル基又はフェニル基を示すか、或は、Ｒ３及びＲ
４はそれらが結合する窒素原子と共に１−ピロリジニル
基、１−ピペリジニル基、１−ピペラジニル基又は４−
メチル−１−ピペラジニル基を形成する。〕更に、本発
明は、上記一般式（Ｉ）においてＲ１がヒドロキシ基で
ある化合物と医薬用に適した無毒性の有機又は無機塩基
との塩及び一般式（Ｉ）においてＲ１が塩基性官能基を
含むものである化合物と医薬用に適した無毒性の有機又
は無機酸との塩を提供するものである。
上記塩基の代表例としては、ナトリウム、カリウム又は
カルシウムの水酸化物、メチルアミン、イソプロピルア
ミン、ヘキシルアミン、ジエチルアミン、エタノールア
ミン、２−ヒドロキシメチル−２−アミノ−１，３−プ
ロパンジオール、グリシン、アラニン、バリン、ロイシ
ン、イソロイシン、セリン、スレオニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、アルギニン、リジン、シスチン、シ
スティン、メチオニン、フェニルアラニン、チロシン、
トリプトファン、ヒスチジン等を例示できる。また、前
記酸としては、塩酸、臭化水素酸、安息香酸、４−ヒド
ロキシ安息香酸、クエン酸、酒石酸、コハク酸等が好適
である。
特に断らない限り、一般式（Ｉ）における各置換基は、
下記のものが好ましい。
アルキル基：直鎖又は分枝のＣ，−Ｃａアルキル基。
アルコキシ基：Ｃ１−Ｃ，アルコキシ基。
アルコキシカルボニル基：アルコキシ部分が炭素数１〜
４であるアルコキシカルボニル基。
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子。
一般式（Ｉ）の化合物の好ましい具体例としては、下記
の一般式で表わされるものを例示できる。
上記各式中、Ｘは、一般式 〔式中、Ｒは上記と同一の意味を有するが、好ましくは
水素原子、塩素もしくは臭素原子、ヒドロキシ基、メト
キシ基又はエトキシ基を示す。〕で表わされる基を示す
。
Ｒ３及びＲ４は、同−又は相異なって水素原子、メチル
基又はエチル基を示すか、或はＲ３及びＲ１がそれらが
結合する窒素原子と共に１−ピペリジニル基、１−ピペ
ラジニル基又は４−メチル−１−ピペラジニル基を形成
するのが好ましい。
上記一般式（Ｉ）の化合物は、抗アレルギー活性、抗ア
ナフイラキシー活性及び抗関節炎（ａｎｔ　１−ａｒｔ
ｈｒｉｔｉｃ）活性を有しており、医薬分野で使用する
ことができる。
一般式（Ｉ）の化合物の製造は、有機化学において公知
の方法により行なうことができる。例えば、出発物質と
して、下記一般式 〔式中、Ｒは上記と同一の意味を有する。〕で表わされ
る化合物を使用できる。この一般式（ＩＩ）の２−アミ
ノ−４Ｈ−（１）−ベンゾピラン（４，３−ｄ）−チア
ゾール類は、公知化合物である〔ニス・ケンブタ−（Ｓ
　、　　Ｋ　ｅｍｐｔｅｒ）ら、Ｚ、　Ｃｈｅｍ、、よ
旦、４６０、（１９７０））か、又は公知方法に従い容
易に合成できる。一般式（ｎ）の化合物と一般式 〔式中、Ｒ２は上記と同一の意味を有する。〕で表わさ
れるシュウ酸誘導体とを、有機又は無機塩基及び溶媒（
これは有機塩基であってもよい）の存在下に反応させる
と、一般式（Ｉ）のエステル（Ｒ＋　＝ＯＲ２）が得ら
れる。
このエステルから、一般式（Ｉ）の他の化合物が公知の
反応に従い製造できる。例えば、Ｒ１がＯＲ２である一
般式（Ｉ）のエステルを加水分解することにより対応す
る酸（Ｒ，＝ＯＨ）が得られ、該酸は必要に応じて薬学
的に許容される塩基と反応させて塩とすることができる
。また、Ｒ１がＯＲ２である一般式（Ｉ）の化合物とア
ンモニア又は適当なアミンとを反応させることにより、
一般式（Ｉ）の化合物中Ｒ１が夫々ＮＨ２又は／Ｎ＼ Ｒ３Ｒ，である化合物が得られ、これら化合物は、塩基
性基を含んでいる場合、薬学的に許容される酸と反応さ
せて塩とすることができる。一般式（Ｉ）の他のエステ
ルは、上記酸から公知方法に従い得ることもできるし、
エステル交換によっても得ることができる。
本発明化合物は、興味深い抗アレルギー作用、抗アナフ
イラキシー作用及び抗関節炎作用を有している。本発明
の化合物は、クロモグリク酸二ナトリウム等の公知化合
物よりも活性が高いが、その抗アレルギー活性及び抗ア
ナフイラキシー活性は、特に一般式（Ｉ）の化合物中Ｒ
７がヒドロキシ基又はＯＲ２基である化合物において顕
著である。一方、一般式（Ｉ）の化合物中Ｒ４がＲ３Ｒ
４基である化合物は抗関節炎活性に関し、特に好ましい
ものである。
抗アレルギー作用及び抗アナフイラキシー作用抗アレル
ギー作用及び抗アナフイラキシー作用に関して行われた
薬理試験により、一般式（Ｉ）の化合物は、実験動物に
おいて実験的に誘発したアレルギー性病態の発現を阻害
する作用を持つことが明らかになった。この阻害作用は
、顕著で且つ選択性の高いものであった。
実験動物に本発明の化合物を大全に投与した場合でさえ
、心臓循環系機能、呼吸器系機能等の主要調節機能に重
大な変化は認められなかった。
更に、中枢神経系特有の協調機能 （ｃｏｏｒｄｉｎａｔｉｏｎ　　ｆｕｎｃｔｉｏｎ）に
影響を与えず、興奮性又は鎮静性の作用は出現しなかっ
た。
最後に、ヒスタミン、セロトニン、ブラジキニン、５Ｒ
３−Ａ等のアレルギー病理学で周知の体液性及び組織性
のオータコイドに対する直接的拮抗薬理作用は、インビ
トロ及びインビボのいずれにおいても認められなかった
。
本発明の化合物の薬理作用は、 ａ）受身皮膚アナフィラキシ−実験モデル、ｂ）特異抗
原の吸入による気管支収縮の出現に特有の全身性感作の
実験モデル を実験動物で惹起して行なった２つのシリーズの別々の
実験で示された。
第一の試験は、ブース　ジエイ、（Ｇｏｏｓｅ　　Ｊ。
）及びブレイア　エイ、エム、ジエイ、エヌ。
（Ｂｌａｉｒ　　Ａ、Ｍ、Ｊ、Ｎ、）（イムノロジー（
Ｉ　ｍｍｕｐ−ｏｌｏｇｙ　）　、１６．７４９、（ｉ
９６９））並びにビナフィ　アール、エイ−（Ｂｉｎａ
ｇｈｉ　　ＲｏＡ、）及びベナセーラフ　ビー、　　（
Ｂ　ｅｎａｃｅｒｒａｆＢ、　）ジャーナル　オブ　イ
ムノロジー（Ｊ。
Ｉ　ｍｍｕｎｏｌ、　）　、９２．９２０、（１９６４
））に従って、ラットを用いて行った。この試験の完遂
に必要な同種細胞親和性血清の生産は、モタ　アイ、（
Ｍｏｔａ　１．　）　　（イムノロジー（ｌ　ｍｍｕｎ
ｏｌｏｇｙ　）　、ヱ、６８１、（１９６４）］の方法
により得られた。
第二の試験は、アジュバント及びアレルゲンとしてオバ
ルブミンを非経口投与することにより、４〜５週間感作
されたモルモットを用いて行った。
気管支収縮特有の徴候が出現するまで該アレルゲンをエ
アゾール吸入させた後、引き全反応（ｔｒｉｇｇｅｒ　
ｒｅａｃｔｉｏｎ）を惹起した。
これら２種の試験において、本発明の化合物の特異的阻
害活性は、３種の投与経路（経口（Ｏ５）、腹腔内（ｉ
、ｐ、）、静脈内（ｉ、ｖ、））で、用量依存性であり
、明確な再現性を有するものであった。
例えば、ラットの受身皮膚アナフィラキシ−試験で得ら
れたＥＤｓｏ値は、２−エトキシエチル［４Ｈ−（１］
−ベンゾピラノ（４，３−ｄ）チアゾール−２−イル〕
オキサメートについて、２ｍｇ／ｋｇ１０ｓ及び１．７
ｍｇ／ｋｇ／ｉ、　ｐ、であった。同じ実験で、公知の
参照化合物は、下記の結果を示した： ４−フェニル−チアゾールオキサミン酸Ｅ　Ｄ５０＝　
２．８ｍｇ／ｋｇ／　ｏ　ｓ　；　３．５ｍｇ／ｋｇ／
　ｉ　。
ｐ・ ４−（４−メトキシフェニル）−チアゾールオキサミン
酸 Ｅ　Ｄ５０＝　２．９ｍｇ／ｋｇ／　ｏ　ｓ　；　２．
６ｍｇ／ｋｇ／　ｉ　。
ｐ。
４−（２−フリル）−チアゾールオキサミン酸ＥＤ５ｇ
−３，１ｍｇ／ｋｇ／　ｏ　ｓ　；　３．２ｍｇ／ｋｇ
／　ｉ　。
ｐ。
抗関節炎作用 ニューボールド　ビー、ビー、　　（Ｎ　ｃｖｂｏｕ　
ＩｄＢ、　Ｂ、　’）　　（プリティッシュ　ジャーナ
ル　オブ７７−７　ニア　０ジー（Ｂｒｉｔ、Ｊ、　　
Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　）、１９６３．２１．１２７）
に従って、死滅した牛酪菌（ブチリカム　マイコバク７
１Ｊ　７、Ｂ　ｕｔｙｒｉｃｕｍ　　ｍｙｃｏｂａｃｔ
ｅｒｉａ）をパラフィンオイル中に添加して得られた０
、５％溶液をラットの足踏下に注射することによって惹
起されたフロイント（Ｆ　ｒｅｕｎｄ　）実験関節炎に
ついて試験し、抗関節炎作用を評価した。
フロイントの実験関節炎で活性である化合物は、リュー
マチ様関節炎の治療に臨床的に極めて有用であることが
わかっている。
本発明の化合物の薬理試験に用いられたフロイント関節
炎の実験モデルにより、薬理活性の評価だけでなく、被
検化合物の作用機序についての示唆を得ることも可能で
ある。
実際、この実験モデルにおいて、２つの段階が考慮され
得る。即ち、主に特異的炎症機序によって支持される段
階（第一段階）及び主に免疫機序によって支持される段
階（第二段階）である。
本発明の化合物の薬理試験は、マイコバクテリア接種の
前日から２１日間連続的に０．０６ｍｍｏ９／ｋｇ／日
を実験動物に腹腔内投与することにより行われた。
赤血球沈降速度（ＶＥＳ）及び後肢体積の変化を測定し
て、薬理活性を測定した。
接種の場所であった後肢が第一段階を表わし、他方、接
種の約１２Ｂ１に病理的プロセスが開始する反対側の肢
が、第二段階を表わす。
例えば、（４Ｈ−［１］−ベンゾピラノ〔４゜３−ｄ〕
チアゾール−２−イル〕オキサミドを用いてマイコバク
テリア接種動物を治療した場合、ＶＥＳが２２％阻害さ
れ、反対側の後肢の体積増加が３９％阻害された（第二
段階）。
同じ試験で、クロモリン（Ｃｒｏｍｏｌｙｎ　）として
知られる化合物は、抗関節炎作用を示さなかった。
薬理学的投与量（ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ　ｄ
ｏｓｅ）と耐量（ｔｏｌｅｒａｔｅｄ　ｄｏｓｅ）との
比は、全ての本発明化合物において抗アレルギー及び抗
アナフイラキシー活性及び抗関節炎活性について高度に
有利なものであることが判明した。好適な治療量 （ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ　ｄｏｓｅ）は、組成物にも
よるが、５〜５００ａ＋ｇ／日の範囲にあると考えられ
る。本発明化合物の治療用途としては、関節炎及びリュ
ーマチの経過を伴う症候群の治療、アナフィラキシ−反
応及び承認されたアレルギーの性質を有する他の各種病
理学的症候群、例えば、枯草熱及び気管支ぜん息等の上
部気道（ｕｐｐｅｒ　ｒｅｓｐｉｒａｔｏｒｙｔｒａｃ
ｔｓ）に局在定位されるもの、例えばじんま疹、湿疹性
皮膚炎（ｄｅｒｍａｔｉｔｉｓ　　ｅｃｚｅ＊ａｔｏｉ
ｄｅｓ）　、掻痒及びアレルギー性結膜炎等の皮膚組織
や表面粘膜に局在定位されるもの等の治療を挙げること
ができる。
本発明は、一般式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容
される塩を活性成分として含有する医薬組成物に関する
ものでもある。これら医薬組成物は、該活性成分と共に
薬学的に許容される担体、例えば、固体状又は液体状の
、有機又は無機の薬学的賦形剤を含有しており、局所、
経口、非経口及び直腸投与又は吸入に適した剤形とする
ことができる。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、
先割、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、坐剤等の固形剤、溶
液、サスペンション、エマルジョン等の液剤又はクリー
ム、軟膏のような半固形剤とすることができる。また、
これらは、投与後の薬物の遊離が長期に亘るような製剤
とすることもできる。
賦形剤に加えて、本発明医薬組成物は、保存剤、安定剤
、湿潤剤、乳化剤、浸透圧を調整する塩、緩衝剤、着色
剤、矯味矯臭剤等を含有していてもよい。
本発明医薬組成物は、公知方法に従って製造され、また
他の相溶性のある治療成分を含有させてもよい。
実施例 本発明を更に詳しく説明するため下記に実施例を掲げる
。
実施例１ ２−エトキシエチル　［４Ｈ−（１）−ベンゾピラン［
４，３−ｄ］チアゾール−２−イル〕オキサメートの製
造 ２−アミノ−４Ｈ−［１）−ベンゾビラン〔４゜３−ｄ
〕チアゾール（６，２ｇ、３０．４ミリモル）をピリジ
ン（６０ｍＱ）に懸濁させた懸濁液に、撹拌下５℃にて
２−エトキシエチル−オキサリルクロライド＜６．３ｇ
、３４．９ミリモル）を滴下した。滴下終了後、混合物
を一夜室温にて撹拌し、次いで水中に注いだ、混合物を
濃塩酸で酸性化し、ジクロルメタンで抽出した。有機層
を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。得ら
れた固体残渣（１０，１ｇ）をエタノール（７５０ｍＱ
）から結晶化させて、２−エトキシエチル　（４Ｈ−（
１）−ベンゾビラン（４，３−ｄ〕チアゾール−２−イ
ル〕オキサメート７．５ｇ（収率７１％）を得た。
融点１７１〜１７４℃ ’Ｈ−ＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯｄｓ　）：δ（ｐ
ｐｍ） １．１　（ｔ、３Ｈ）　、３．５　（ｑ、２Ｈ）、３．
７　（ｍ、２Ｈ）　、４．４　（ｍ、２Ｈ）、５．５　
（ｓ、２Ｈ）、 ６、９−８．０　（ｍ、　４Ｈ） 実施例２ （４Ｈ−［１）−ベンゾビラン（４，３−ｄ）チアゾー
ル−２−イル〕オキサミドの製造実施例１と同様にして
得られた２−エトキシエチル（４Ｈ−（１３−ベンゾピ
ラン（４，３−ｄ）チアゾール−２−イル〕オキサメー
ト（６ｇ１１７．２ミリモル）をアンモニアのメタノー
ル溶液（１６％、９０ｍＱ）中に懸濁させ、−夜室温に
て撹拌した。溶媒を蒸発させ、固体残渣（４，４ｇ）を
酢酸（１３０ｍＱ）から結晶化させた。この結晶性生成
物を枦取し、温メタノール（１００ｍＱ）に数分間懸濁
させた。濾過することにより、〔４Ｈ−（１）−ベンゾ
ピラン（４，３−ｄ）チアゾール−２−イル〕オキサミ
ド　３．３ｇ（収率７０％）を白色固体として得た。
融点２１０℃（分解） ’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：δ（ｐ
ｐｍ） ５．５　（ｓ、２Ｈ）、 ６、８−８．０　（ｍ、　４Ｈ） 実施例３ （４Ｈ−（１）−ベンゾピラノ（４，３−ｄ）チアゾー
ル−２−イル〕オキサミン酸の製造実施例１と同様にし
て得られた２−エトキシエチル　（４Ｈ−（１）−ベン
ゾピラノ（４，３−ｄ〕チアゾール−２−イル〕オキサ
メートを０、ＩＮのＮａＯＨ溶液（８，６ｍＱ）中に懸
濁させ、完全に溶解するまで（４５分）４０℃にて激し
く撹拌した。
冷却濾過後、溶液をＩＮＨＣ９で酸性化した。
沈澱を枦取し、ハライドテストが陰性になるまで水洗し
た。
こうして［４Ｈ−［１］−ベンゾピラノ〔４゜３−ｄ〕
チアゾール−２−イル］オキサミン酸０．１３５ｇ　（
収率８５％）を黄色固体として得た。
融点２３５〜２３６℃（分解） ’ＨＮＭＲ（６０ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄｓ　）：δ（ｐ
ｐｍ） ５．５　（Ｓ、２Ｈ）、 ６．８−７．９　（ｍ、４Ｈ） 実施例４ １）　　２−エトキシエチル　（４Ｈ−（１）−ベンゾ
ピラノ（４，３−ｄ）チアゾール−２−イル〕オキサメ
ートを含有する顆粒剤 活性成分１００ｇ、ラクトース１５５ｇ、コーンスター
チ１４０ｇ及び結晶性セルロース８０ｇの混合物を撹拌
し、該混合物をヒドロキシプロピルセルロース２０ｇを
水４００ｍＱに溶解させた溶液を用いて混練、造粒し、
５０℃にて１時間乾燥させた。次いで１２メツシユのス
クリーンを通過させて顆粒を得、これを５０℃にて１０
時間乾燥した。
２）２−エトキシエチル　［４Ｈ−（１３−ベンゾピラ
ノ（４，３−ｄ：］］チアゾールー２−イル〕オキサメ
ーを含有する坐薬 活性成分５ｇ又は１５ｇとウィテプゾール（Ｗｉｔｅｐ
ｓｏｌ　）　　（Ｒ）　Ｗ　−３５１８０ｇの混合物を
加熱し、６０℃にて溶融させ、溶融物を型に流し込んで
各坐薬の重量を１．５ｇ又は３ｇとした。冷却して固化
させて坐薬を得た。
３）２−エトキシエチル　［４Ｈ−（１１−ベンゾピラ
ノ（４，３−ｄ）チアゾール−２−イル〕オキサメート
を含有する錠剤 活性成分１００ｇ、ラクトース８０ｇ１コーンスターチ
７０ｇ及び結晶性セルロース４０ｇの混合物を公知方法
に従い造粒した。この造粒物をステアリン酸マグネシウ
ム４ｇと混合し、錠剤化装置により重さ各２ｏｏｍｇの
錠剤に成形した。
４）　　（４Ｈ−（１）−ベンゾピラノ　（４，３−ｄ
：１チアゾール−２−イル）オキサミドを含有するカプ
セル 活性成分１００ｇ、ラクトース１００ｇ、コーンスター
チ６０ｇ１結晶性セルロース４０ｇ及びステアリン酸マ
グネシウム６ｇの混合物を混合し、カプセル化装置を用
いて１カプセル当り２００　ｍｇとなるように硬カプセ
ルに充填した。
５）　　（４Ｈ−（１３−ベンゾピラノ　（４，３−ｄ
：１チアゾール−２−イル〕オキサミン酸を含有するア
ンプル（注射液） 活性成分１０重量部、ピロ亜硫酸ナトリウム２重量部、
エチレンジアミン四酢酸二ナトリウム塩１重ｎ部及び塩
化ナトリウム１７重量部を充分量の水に溶解させ、二度
蒸留水（ｄｏｕｂｌｅｄｉｓｔｉｌｌｅｄ　　ｗａｔｅ
ｒ）を加えて２０００重量部とした。この溶液を濾過し
、１　ｍＱアンプルに充填し各アンプルをシール後殺菌
した。各アンプルは、５ｍｇの活性成分を含有する。
６）　　（４Ｈ−（１）−ベンゾピラノ［４，３−ｄ）
チアゾール−２−イル］オキサミドを含有する吸入エア
ロゾル組成物 活性成分１〜２０部、大豆レシチン０．２０〜４部及び
噴射剤ガス混合物（フレオン１１．１２及び１４）１０
０部までをエアロゾル容器に計測パルプを用いて充填し
た。１回当りの投与量は、活性成分１〜２０ｍｇを与え
るように調整できる。
（以　上）

Claims (9)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒはヒドロキシ基、水素もしくはハロゲン原子
    、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルキル基又はアルコキシ基を示し、
    Ｒ＿１はヒドロキシ基、ＯＲ＿２基又は▲数式、化学式
    、表等があります▼基を示し、Ｒ＿２は、Ｃ＿１− Ｃ＿６アルキル基、ベンジル基、又は一般式−（ＣＨ＿
    ２−ＣＨ＿２−Ｏ）ｎ−Ｒ＿５〔式中、ｎは１〜４の整
    数を示し、Ｒ＿５は水素原子又はＣ＿１−Ｃ＿４アルキ
    ル基を示す。〕で表わされる基を示し、Ｒ＿３及びＲ＿
    ４は同一又は相異なって水素原子、Ｃ＿１−Ｃ＿４アル
    キル基、ベンジル基又はフェニル基を示すか、或は、Ｒ
    ＿３及びＲ＿４はそれらが結合する窒素原子と共に１−
    ピロリジニル基、１−ピペリジニル基、１−ピペラジニ
    ル基又は４−メチル−１−ピペラジニル基を形成する。 〕 で表わされる化合物又はその薬学的に許容される酸もし
    くは塩基との塩。
  2. （２）Ｒが、水素原子、塩素原子、臭素原子、ヒドロキ
    シ基、メトキシ基又はエトキシ基である請求項１記載の
    化合物。
  3. （３）Ｒ＿１が、ＯＲ＿２基である請求項１記載の化合
    物。
  4. （４）Ｒ＿１が、ヒドロキシ基を示す請求項１記載の化
    合物及びその無毒性の医薬用に適した有機もしくは無機
    塩基との塩。
  5. （５）Ｒ＿１が▲数式、化学式、表等があります▼基を
    示す請求項１記載の化合物。
  6. （６）Ｒ＿３及びＲ＿４が同一又は相異なって水素原子
    、メチル基又はエチル基を示すか、或は、Ｒ＿３及びＲ
    ＿４はそれらが結合する窒素原子と共に１−ピペリジニ
    ル基、１−ピペラジニル基又は４−メチル−１−ピペラ
    ジニル基を形成する請求項１記載の化合物。
  7. （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ及びＲ＿１は請求項１におけると同一の意味
    を有する。〕 で表わされる化合物の製造法であって、一般式▲数式、
    化学式、表等があります▼（II） 〔式中、Ｒは請求項１におけると同一の意味を有する。 〕 で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中、Ｒ＿２は請求項１におけると同一の意味を有す
    る。〕 で表わされる化合物とを、有機もしくは無機塩基及び溶
    媒（これは有機塩基であってもよい）の存在下で反応さ
    せることにより、上記一般式（ I ）中Ｒ＿１がＯＲ＿
    ２である化合物を得、これを、必要に応じて、加水分解
    するか、アンモニアと反応させるか又はアミンと反応さ
    せることを特徴とする製造法。
  8. （８）治療的に有効な量の請求項１記載の化合物と薬学
    的に許容される担体とを含有するアレルギー及びアナフ
    ィラキシー病の治療用医薬。
  9. （９）治療的に有効な量の請求項１記載の化合物と薬学
    的に許容される担体とを含有する関節炎治療用医薬。
JP63073054A 1987-03-25 1988-03-25 ベンゾピラン〔４，３−ｄ〕−チアゾール誘導体、その製造方法及び該誘導体を含有する医薬 Pending JPS63275588A (ja)

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